RU2448717C1 - Method for making anticoagulant-fibrinolytic heparin preparation - Google Patents
Method for making anticoagulant-fibrinolytic heparin preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2448717C1 RU2448717C1 RU2011115514/15A RU2011115514A RU2448717C1 RU 2448717 C1 RU2448717 C1 RU 2448717C1 RU 2011115514/15 A RU2011115514/15 A RU 2011115514/15A RU 2011115514 A RU2011115514 A RU 2011115514A RU 2448717 C1 RU2448717 C1 RU 2448717C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- heparin
- leucine
- anticoagulant
- fibrinolytic
- making
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения антикоагулянтно-фибринолитических средств на основе гепарина, которые могут быть использованы в области медицины, физиологии, биохимии, фармакологии.The invention relates to a method for producing anticoagulant fibrinolytic agents based on heparin, which can be used in the field of medicine, physiology, biochemistry, pharmacology.
Известен способ получения фибринолитического и протеолитического комплекса гепарина с ферментом трипсином, полученным в соотношении 1:6, с последующим осаждением комплекса в кислой среде (pH 2,0) и лиофильным высушиванием продукта.A known method of producing a fibrinolytic and proteolytic complex of heparin with the trypsin enzyme obtained in a ratio of 1: 6, followed by precipitation of the complex in an acidic environment (pH 2.0) and freeze drying of the product.
Однако использование трипсина придает полученному продукту токсичные протеолитические свойства.However, the use of trypsin gives the resulting product toxic proteolytic properties.
[Mansfeld V, Hladovec J. Studien über Reactionen des Kristallisierten Trypsins.II.Beziehung zwischen der Aktivität des Heporins und Trypsins - "Collection of Czechoslovak chemical communication", 1957, т.21, №5, c.1209].[Mansfeld V, Hladovec J. Studien über Reactionen des Kristallisierten Trypsins. II. Beziehung zwischen der Aktivität des Heporins und Trypsins - "Collection of Czechoslovak chemical communication", 1957, v.21, No. 5, p. 1209].
Известен способ получения средства на основе гепарина и аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), проявляющего антикоагулянтно-фибринолитические свойства.A known method of obtaining funds based on heparin and adenosine triphosphoric acid (ATP), exhibiting anticoagulant fibrinolytic properties.
Согласно способу указанный комплекс получают путем соединения водных растворов гепарина и АТФ в соотношении 1:1-20 (мол.), инкубирования при 35-37,5°С в течение 50-60 мин, а после доведения смеси фосфатным буфером до pH 3,9-4,2 добавляют 6-кратный объем охлажденного ацетона. Смесь выдерживают на холоде и после охлаждения комплекса проводят центрифугирование при 3000 g в течение 30 мин. Полученный осадок, представляющий комплекс гепарин-АТФ, лиофильно высушивают.According to the method, this complex is obtained by combining aqueous solutions of heparin and ATP in a ratio of 1: 1-20 (mol.), Incubation at 35-37.5 ° C for 50-60 minutes, and after adjusting the mixture with phosphate buffer to pH 3, 9-4.2 add a 6-fold volume of chilled acetone. The mixture is kept in the cold and after cooling the complex, centrifugation is carried out at 3000 g for 30 minutes. The resulting precipitate, which is a heparin-ATP complex, is freeze-dried.
Известный способ имеет следующие недостатки:The known method has the following disadvantages:
- получаемый препарат можно применять только внутримышечно,- the resulting drug can be used only intramuscularly,
- он обладает дополнительным побочным действием за счет использования коммерческого препарата АТФ, при передозировке которого возникают брадикардия, гипотензия, бронхоспазм.- it has an additional side effect due to the use of the commercial drug ATP, in case of an overdose of which bradycardia, hypotension, bronchospasm occur.
[Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Николаева Л.С., Изв. РАН. сер. биол. 2005. №2. С.221, "Гемостазиологическая характеристика комплекса гепарина с АТФ"].[Lyapina L.A., Pastorova V.E., Nikolaeva L.S., Izv. RAS. ser. biol. 2005. No2. P.221, "Hemostasiological characteristics of the complex of heparin with ATP"].
Способ получения комплексов гепарина с аминокислотами, взятый за прототип, характеризуется следующим. Водный раствор гепарината натрия последовательно наносят на колонку с катионообменной смолой (на 15-20 мин), а затем полученный раствор выдерживают с анионно-обменной смолой (10-15 мин), после чего к полученному фильтрату при перемешивании добавляют водный раствор аминокислоты в соотношении 1:1,1, осаждают полученный комплекс органическим растворителем - спиртом или ацетоном, отделяют осадок центрифугированием, после чего его лиофильно высушивают.The method of obtaining complexes of heparin with amino acids, taken as a prototype, is characterized by the following. An aqueous solution of sodium heparinate is successively applied to a column with a cation exchange resin (for 15-20 minutes), and then the resulting solution is kept with an anion exchange resin (10-15 minutes), after which an aqueous solution of the amino acid is added to the resulting filtrate with stirring in the ratio of 1 : 1,1, the resulting complex is precipitated with an organic solvent - alcohol or acetone, the precipitate is separated by centrifugation, after which it is freeze-dried.
Выход в расчете на исходную антикоагулянтную активность составляет от 100 до 120%. Полученное таким образом средство проявляет антикоагулянтные, антилипидемические свойства.The yield based on the initial anticoagulant activity is from 100 to 120%. Thus obtained product exhibits anticoagulant, antilipidemic properties.
Однако способ получения препарата достаточно сложен, требует дорогостоящих материалов и оборудования. Кроме того, получаемые препараты нестабильны и через 17-20 дней хранения наступает потеря активности при хранении при комнатной температуре, а получаемые комплексы обладают только антикоагулянтным и незначительным антилипемическим действием. Фибринолитические и фибриндеполимеризационные свойства целевого продукта отсутствуют.However, the method of obtaining the drug is quite complicated, requires expensive materials and equipment. In addition, the resulting preparations are unstable and after 17-20 days of storage there is a loss of activity when stored at room temperature, and the resulting complexes have only anticoagulant and slight antilipemic effect. Fibrinolytic and fibrindepolymerization properties of the target product are absent.
[Патент США №3577534, опубл. 1970].[US Patent No. 3577534, publ. 1970].
Задачей изобретения является создание простого способа получения комплексного средства на основе гепарина, обладающего антикоагулянтно-фибринолитическим действием.The objective of the invention is to provide a simple method for producing a complex agent based on heparin with anticoagulant fibrinolytic effect.
Поставленная задача решается способом получения антикоагулянтно-фибринолитического средства на основе высокомолекулярного гепарина, заключающимся во взаимодействии водных растворов гепарина и лейцина при перемешивании в молярном соотношении 1:3-4, образовавшийся продукт замораживают при температуре не выше -10°С и лиофильно высушивают.The problem is solved by the method of obtaining an anticoagulant-fibrinolytic agent based on high molecular weight heparin, which consists in the interaction of aqueous solutions of heparin and leucine with stirring in a molar ratio of 1: 3-4, the resulting product is frozen at a temperature of no higher than -10 ° C and freeze-dried.
Обычно перемешивание ведут в течение 25-30 мин.Usually, mixing is carried out for 25-30 minutes.
Преимущественно используют 0,8-1,0% водный раствор гепарина и 0,3-1,0% раствор лейцина.Mainly use 0.8-1.0% aqueous solution of heparin and 0.3-1.0% solution of leucine.
Гепарин относится к естественным антикоагулянтам прямого действия, т.е. непосредственно влияет на факторы свертывания крови (XII, XI, X, IX, VII и II). Противосвертывающее действие гепарина проявляется in vitro и in vivo. Противосвертывающее действие гепарина осуществляется при его внутривенном, внутримышечном, подкожном введении. Однако он действует относительно кратковременно.Heparin is a direct-acting natural anticoagulant, i.e. directly affects blood coagulation factors (XII, XI, X, IX, VII and II). The anticoagulant effect of heparin appears in vitro and in vivo. The anticoagulant effect of heparin is carried out with its intravenous, intramuscular, subcutaneous administration. However, it is relatively short-lived.
Лейцин - алифатическая незаменимая аминокислота, которая входит в состав всех природных белков и применяется для лечения болезней печени, анемий и других заболеваний. Лейцин является специфическим источником энергии на клеточном уровне.Leucine is an essential aliphatic amino acid that is part of all natural proteins and is used to treat liver diseases, anemia and other diseases. Leucine is a specific source of energy at the cellular level.
Комплексный препарат гепарин-лейцин имеет иную структуру, чем составляющие его компоненты. Методом пересекающегося электрофореза было доказано участие кислых - карбоксильных и сульфогрупп гепарина в комплексообразовании с лейцином. Установлено, что при использовании химически чистых препаратов высокомолекулярного гепарина и L-лейцина полная реакция их взаимодействия протекает при добавлении избытка аминокислоты (соотношение 1:3-1:4), в связи с чем все кислые (сульфатные и карбоксильные) группы гепарина были связаны с аминогруппами лейцина.The complex preparation heparin-leucine has a different structure than its constituent components. By the method of intersecting electrophoresis, the participation of acidic - carboxyl and sulfo groups of heparin in complexation with leucine was proved. It was found that when using chemically pure preparations of high molecular weight heparin and L-leucine, the complete reaction of their interaction occurs when an excess of amino acid (ratio 1: 3-1: 4) is added, and therefore all acidic (sulfate and carboxyl) groups of heparin were associated with amino groups of leucine.
Молярное соотношение 1:3-4 является оптимальным для проявления максимальной антикоагулянтной активности комплекса гепарина с L-лейцином, что доказано методом компьютерного моделирования по универсальной компьютерной программе расчета химических равновесий AUTOEQUIL, данных pH-метрии физиологических растворов: гепарин-L-лейцин и кальций-гепарин-L-лейцин. При получении продукта проводят периодическое перемешивания образовавшейся смеси при комнатной температуре в течение 25-35 мин.The molar ratio of 1: 3-4 is optimal for the manifestation of the maximum anticoagulant activity of the complex of heparin with L-leucine, which is proved by computer simulation according to the universal computer program for calculating chemical equilibria AUTOEQUIL, data of pH-measurement of physiological solutions: heparin-L-leucine and calcium- heparin-L-leucine. Upon receipt of the product, periodic mixing of the resulting mixture is carried out at room temperature for 25-35 minutes.
Полученный согласно предложенному способу комплекс гепарина и лейцина обладает высокой антикоагулянтной и фибриндеполимеризационной активностью, а также стабильностью при хранении. Полученный комплекс не обладает протеолитическими свойствами, что придает ему безопасность при применении. Полученный комплекс стабилен, сохраняет свои свойства при +4-6°С в течение не менее 2-х лет.Obtained according to the proposed method, the complex of heparin and leucine has a high anticoagulant and fibrinopolymerization activity, as well as storage stability. The resulting complex does not have proteolytic properties, which makes it safe for use. The resulting complex is stable, retains its properties at + 4-6 ° C for at least 2 years.
Пример 1Example 1
1%-ный раствор высокомолекулярного гепарина (10 мг в 1 мл дистиллированной воды) и 0,8%-ный раствор лейцина (0,8 мг в 0,1 мл дистиллированной воды) перемешивают, при этом достигается молярное соотношение гепарина и лейцина, равное 1:4, (или эквивалентное этому соотношение 1 мг лейцина на 170 ME активности высокомолекулярного гепарина), при котором происходит образование наиболее активного комплекса. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30-35 мин, далее замораживают при -10°С и лиофильно высушивают. Получают белый негигроскопичный порошок - комплексный препарат гепарина с лейцином. Выход комплексного препарата - 17 мг, 79-82% (по весу) или 250-290% антикоагулянтной активности от исходной.A 1% solution of high molecular weight heparin (10 mg in 1 ml of distilled water) and a 0.8% solution of leucine (0.8 mg in 0.1 ml of distilled water) are mixed, while achieving a molar ratio of heparin to leucine equal to 1: 4, (or the equivalent ratio of 1 mg of leucine per 170 IU activity of high molecular weight heparin), in which the formation of the most active complex occurs. The mixture is stirred at room temperature for 30-35 minutes, then frozen at -10 ° C and freeze-dried. Get a white non-hygroscopic powder - a complex preparation of heparin with leucine. The yield of the complex preparation is 17 mg, 79-82% (by weight) or 250-290% of the anticoagulant activity from the initial one.
Полученный продукт при нанесении на нестабилизированные фактором XIIIa пластины фибрина обнаруживает высокую суммарную фибринолитическую активность, равную 100 мм2, фибриндеполимеризационную активность, равную 92 мм2.The resulting product, when applied to fibrin plates unstabilized by factor XIIIa, exhibits a high total fibrinolytic activity of 100 mm 2 , fibrin depolymerization activity of 92 mm 2 .
При добавлении к нормальной плазме крови крыс целевого продукта установлены высокая антикоагулянтная активность, составляющая 286% по сравнению с контролем (0,85%-ный раствор NaCl), высокая суммарная и фибриндеполимеризационная, фибринолитическая активность, составляющая соответственно 144 и 90 мм. Протеолитического действия препарата не обнаружено.When the target product was added to normal blood plasma in rat blood plasma, a high anticoagulant activity was established, amounting to 286% compared with the control (0.85% NaCl solution), high total and fibrindepolymerization, fibrinolytic activity, respectively 144 and 90 mm. The proteolytic effect of the drug was not found.
Полученный целевой продукт (комплексный препарат гепарина с лейцином) обладает максимальным фибриндеполимеризационным, суммарным фибринолитическим и антикоагулянтным действием при его добавлении к плазме крови крыс.The obtained target product (a complex preparation of heparin with leucine) has a maximum fibrin-depolymerization, total fibrinolytic and anticoagulant effect when it is added to rat blood plasma.
Пример 2Example 2
Аналогично примеру 1 получают продукт с молярным соотношением гепарина и лейцина, равным 1:2, используя 0,8% раствор высокомолекулярного гепарина (0,8 мг в 1 мл дистиллированной воды - 105 ME активности гепарина) и 0,3% раствор лейцина (0,3 мг в 0, 1 мл дистиллированной воды) (или эквивалентное этому соотношение гепарина в единицах активности к количеству лейцина как - 346 ME активности высокомолекулярного гепарина:1,0 мг лейцина.)Analogously to example 1, a product is obtained with a molar ratio of heparin and leucine equal to 1: 2 using a 0.8% solution of high molecular weight heparin (0.8 mg in 1 ml of distilled water - 105 IU of heparin activity) and 0.3% solution of leucine (0 3 mg in 0.1 ml of distilled water) (or the equivalent ratio of heparin in units of activity to the amount of leucine as - 346 IU activity of high molecular weight heparin: 1.0 mg of leucine.)
Комплексный препарат обнаруживает умеренную суммарную фибринолитическую активность, равную 36 мм2, фибриндеполимеризационную активность, равную 30 мм2. При добавлении к нормальной плазме крови крыс установлены низкая антикоагулянтная активность, составляющая 115% по сравнению с контролем (0,85%-ный раствор NaCl), принятым за 100%, суммарная и фибриндеполимеризационная, фибринолитическая активность, составляющая соответственно 56 и 42 мм2. Протеолитического действия препарата не обнаружено.The complex preparation detects moderate total fibrinolytic activity equal to 36 mm 2 , fibrindepolymerization activity equal to 30 mm 2 . When rats were added to normal blood plasma, low anticoagulant activity was established, amounting to 115% compared with the control (0.85% NaCl solution), taken as 100%, the total and fibrindepolymerization, fibrinolytic activity, respectively 56 and 42 mm 2 . The proteolytic effect of the drug was not found.
Пример 3Example 3
Аналогично примеру 1 получают продукт с молярным соотношением высокомолекулярного гепарина и лейцина, равным 2:1, для чего готовят 0,5%-ный раствор высокомолекулярного гепарина (10 мг в 2 мл дистиллированной воды) и 0,2%-ный раствор лейцина (0,97 мг в 0,5 мл дистиллированной воды) или вводят соотношение единиц активности гепарина на количество лейцина как - 44760 ME активности высокомолекулярного гепарина:1,0 мг лейцина, перемешивают при комнатной температуре в течение 30-35 мин, далее замораживают при -10°С и лиофильно высушивают.Analogously to example 1, a product is obtained with a molar ratio of high molecular weight heparin and leucine equal to 2: 1, for which a 0.5% solution of high molecular weight heparin (10 mg in 2 ml of distilled water) and a 0.2% solution of leucine (0 , 97 mg in 0.5 ml of distilled water) or enter the ratio of units of heparin activity per amount of leucine as - 44760 ME of high molecular weight heparin activity: 1.0 mg of leucine, mix at room temperature for 30-35 min, then freeze at -10 ° C and freeze-dried.
Комплексообразование - слабое, получают немного порошка - примерно 1,0 мг. Комплексный препарат, полученный при таком соотношении компонентов, не обладает фибриндеполимеризационным действием, но проявляет антикоагулянтную активность при добавлении к плазме крови крыс.Complexation is weak, a little powder is obtained - about 1.0 mg. The complex preparation obtained with this ratio of components does not have a fibrindepolymerization effect, but exhibits anticoagulant activity when rats are added to the blood plasma.
Установлено, что при концентрациях гепарина ниже 0,8% и лейцина ниже 0,3% и выше 1,0% выход целевого продукта малый и не обнаруживаются искомые активности.It was found that at concentrations of heparin below 0.8% and leucine below 0.3% and above 1.0%, the yield of the target product is small and the desired activity is not detected.
Таким образом, в отличие от прототипа целевой продукт, содержащий соединение гепарин-лейцин в молярном соотношении 1:3-4, получаемый предлагаемым способом, проявляет одновременно суммарное фибринолитическое, фибриндеполимеризационное и антикоагулянтное действие как в отсутствие плазмы, так и при добавлении к плазме крови. Комплексы, имея аналогичные составы с прототипом, значительно различаются по свойствам, полученным за счет щадящего (безопасного для структуры молекул) режима получения комплексного препарата и нового соотношения компонентов. В процессе не использовалась обработка исходного гепарина с ионообменными смолами, не использовались органические растворители для осаждения комплекса.Thus, in contrast to the prototype, the target product containing the heparin-leucine compound in a molar ratio of 1: 3-4, obtained by the proposed method, exhibits both the total fibrinolytic, fibrindepolymerization and anticoagulant effects both in the absence of plasma and when added to blood plasma. The complexes, having similar compositions with the prototype, vary significantly in properties obtained due to the gentle (safe for the structure of molecules) mode of obtaining a complex preparation and a new ratio of components. The process did not use the treatment of the initial heparin with ion-exchange resins, and did not use organic solvents to precipitate the complex.
Предлагаемый способ позволяет получать комплексы с улучшенными свойствами, в полученном препарате антикоагулянтная активность на 150-190% превышает ту же активность исходного высокомолекулярного гепарина. Полученный препарат дополнительно обладает фибринолитической, фибриндеполимеризационной и антитромбоцитарной активностью, не проявляет побочного отрицательного протеолитического действия, продукт безопасен при возможной передозировке, так как в его состав входят природные компоненты, не проявляющие протеолитического действия. Его можно применять перорально, что также является его преимуществом. Препарат стабилен, срок хранения не менее 2-х лет. Благодаря своим свойствам целевой продукт в организме будет способен как предупреждать и снижать уровень тромбообразования, так и вызывать лизис свежих венозных тромбов при пероральном применении.The proposed method allows to obtain complexes with improved properties, in the resulting preparation the anticoagulant activity is 150-190% higher than the same activity of the original high molecular weight heparin. The resulting preparation additionally has fibrinolytic, fibrindepolymerization and antiplatelet activity, does not show a negative side proteolytic effect, the product is safe in case of possible overdose, as it contains natural components that do not exhibit proteolytic effects. It can be used orally, which is also its advantage. The drug is stable, a shelf life of at least 2 years. Due to its properties, the target product in the body will be able to both prevent and reduce the level of thrombosis, and cause lysis of fresh venous blood clots when taken orally.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011115514/15A RU2448717C1 (en) | 2011-04-20 | 2011-04-20 | Method for making anticoagulant-fibrinolytic heparin preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011115514/15A RU2448717C1 (en) | 2011-04-20 | 2011-04-20 | Method for making anticoagulant-fibrinolytic heparin preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2448717C1 true RU2448717C1 (en) | 2012-04-27 |
Family
ID=46297420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011115514/15A RU2448717C1 (en) | 2011-04-20 | 2011-04-20 | Method for making anticoagulant-fibrinolytic heparin preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2448717C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2592975C1 (en) * | 2015-06-30 | 2016-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный университет" | METHOD OF PRODUCING COMPOSITIONS BASED ON HIGH-MOLECULAR HEPARIN WITH AMINO ACIDS AND 3-d METALS |
| RU2606836C2 (en) * | 2015-03-12 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Anticoagulant, antiplatelet and fibrin-depolymerization complex based on heparin, method of its production and use |
| RU2616526C1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-04-17 | Людмила Анисимовна Ляпина | Anticoagulant |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3577534A (en) * | 1968-06-20 | 1971-05-04 | Canada Packers Ltd | Stable orally active heparinoid complexes |
| WO1994004181A1 (en) * | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Repligen Corporation | Heparin neutralization with multimeric peptides |
| EA004045B1 (en) * | 1998-12-09 | 2003-12-25 | Вектура Лимитед | Improvements in or relating to powders |
-
2011
- 2011-04-20 RU RU2011115514/15A patent/RU2448717C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3577534A (en) * | 1968-06-20 | 1971-05-04 | Canada Packers Ltd | Stable orally active heparinoid complexes |
| WO1994004181A1 (en) * | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Repligen Corporation | Heparin neutralization with multimeric peptides |
| EA004045B1 (en) * | 1998-12-09 | 2003-12-25 | Вектура Лимитед | Improvements in or relating to powders |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2606836C2 (en) * | 2015-03-12 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Anticoagulant, antiplatelet and fibrin-depolymerization complex based on heparin, method of its production and use |
| RU2592975C1 (en) * | 2015-06-30 | 2016-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный университет" | METHOD OF PRODUCING COMPOSITIONS BASED ON HIGH-MOLECULAR HEPARIN WITH AMINO ACIDS AND 3-d METALS |
| RU2616526C1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-04-17 | Людмила Анисимовна Ляпина | Anticoagulant |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4552760A (en) | Method for stabilizing tissue plasminogen activator and a stable aqueous solution or powder containing the same | |
| CA2938469A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising erythrocytes encapsulating a plp-dependent enzyme and its cofactor | |
| JPH0525470B2 (en) | ||
| JPS6230A (en) | Remedy for malignant tumorous anemia | |
| RU2448717C1 (en) | Method for making anticoagulant-fibrinolytic heparin preparation | |
| PT89534B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTICOAGULANT PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AS ACTIVE INGREDIENT PROTEIN C OR PROTEIN C ACTIVATED COMBINED WITH HEPARIN | |
| US4446316A (en) | Dextran derivative of fibrinolysin | |
| PT96016B (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical composition for the subcutaneous or intramuscular application containing polypeptides | |
| PL86966B1 (en) | ||
| MXPA04010579A (en) | An injection made from ixeris sonchifolia. | |
| RU2454237C1 (en) | High-molecular heparin composition with anticoagulant, anti-platelet, fibrinolytic and fibrin depolymerisation properties | |
| US3663690A (en) | Mucolytic composition and method of treatment of broncho-pulmonary disorders therewith | |
| JPS6042207B2 (en) | Method for extracting plasminogen-type active compounds from placenta | |
| US4966774A (en) | Superoxide dismutase composition | |
| JP2003512392A (en) | Platelet stabilization method | |
| Prydz | Studies on proconvertin (factor VII) V. Biosynthesis in suspension cultures of rat liver cells | |
| RU2456993C1 (en) | High-molecular heparin composition with anticoagulant, anti-platelet, fibrinolytic and fibrin depolymerisation properties | |
| JP2003339853A (en) | Stable dialysis agent | |
| Osterlund et al. | Effect of a peptide stabilizing factor on liver ATP citrate lyase | |
| US20050143283A1 (en) | Activated protein c formulations | |
| RU2606836C2 (en) | Anticoagulant, antiplatelet and fibrin-depolymerization complex based on heparin, method of its production and use | |
| RU2457248C2 (en) | Method for commercial production of thrombin | |
| EP0151996A2 (en) | Process for the Preparation of a double-chain plasminogen activator | |
| JPH0195774A (en) | Modified superoxide dismutase | |
| JPH04198195A (en) | Method for stabilizing cpb-i and pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160421 |