RU2438689C9 - Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) - Google Patents
Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2438689C9 RU2438689C9 RU2008102593/15A RU2008102593A RU2438689C9 RU 2438689 C9 RU2438689 C9 RU 2438689C9 RU 2008102593/15 A RU2008102593/15 A RU 2008102593/15A RU 2008102593 A RU2008102593 A RU 2008102593A RU 2438689 C9 RU2438689 C9 RU 2438689C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cell proliferation
- cancer
- active fraction
- inenol
- composition
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фракции для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией. Активная фракция экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе. Способ получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции (варианты). Применение активной фракции для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией (варианты). Применение композиции для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту эффективного количества активной фракции (варианты). Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту эффективного количества композиции. Вышеописанная фракция эффективна для лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток. 10 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение в целом относится к активной фракции экстракта млечного сока (латекса) растений семейства Euphorbiaceae в полярном растворителе, к одному или более содержащимся в ней соединениям, а также к использованию указанной фракции и/или указанных соединений, предпочтительно, в лечении рака. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим указанную активную фракцию и/или указанные соединения, а также к их использованию для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией/ангиогенезом, в особенности, для лечения рака.
В частности, активную фракцию настоящего изобретения получают из бутанольного экстракта млечного сока растений Euphorbia tirucalli Linnaeus.
В частности, настоящее изобретение относится к использованию 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола для получения композиции или лекарственного средства эффективных для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, или для лечения заболеваний, относящихся к клеточной пролиферации.
Уровень техники
Все больше и больше исследований посвящается проблеме рака и борьбы с ним, в качестве особого примера заболевания, сопровождающегося нежелательной клеточной пролиферацией или ангиогенезом.
Euphorbia tirucalli L. - это растение семейства Euphorbiaceae, произрастающее в Восточной Африке и Азии, широко известное также как aveloz или карандашное дерево, milkbush, esqueleto, graveto do cao, figueira do diabo, dedo do diabo, pau-pelado, Sao Sebastiao tree, espinho-de-cristo, coroa-de-cristo, espinho-de-judeu, espinho italiano, pau-sobre-pau, arvore de coral. Это растение, части которого, например листья и кора, используются в современной медицине.
Однако многие растения семейства Euphorbiaceae, особенно Euphorbia tirucalli L, выделяют токсичный, раздражающий и едкий млечный сок. Этот млечный сок может вызывать повреждение и отек кожи и слизистой оболочки, раздражение, резь в глазах, отек века и даже проблемы со зрением. Проглатывание млечного сока может вызвать тошноту, рвоту, диарею, и в больших количествах может даже оказаться смертельным. На самом деле, млечный сок aveloz богат терпенами, включая сложные эфиры форбола и ингенола. Форболовые эфиры являются сильными раздражителями, и сообщается, что они способствуют возникновению опухолей (Khan, A. Q. et al., Euphoreinolf a New PentacyclicTriterpene from Euphorbia tirucalli Planta Medica, 1989; 55: 290-291). По результатам клинических исследований сообщается, что, предпочтительно, форбол aveloz, 4-деоксифорболовый эфир, усиливал заражение вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), вызывая разрушение ДНК иммунных клеток, а также вызывая подавление иммунной системы в целом (MacNeil, A. et al., Activation of Epstein-Barr Virus Lytic Cycle by the Latex of the Plant Euphorbia tirucalli, Br. J. Cancer, 2003; 88 (10): 1566-9). Сообщалось также, что помимо данного химического соединения экстракт aveloz также понижал способность некоторых иммунных клеток (Т-клеток) уничтожать ВЭБ. ВЭБ является членом семейства вируса герпеса, который является одним из наиболее распространенных человеческих вирусов. После первичного поражения ВЭБ создает латентную на протяжении всей жизни инфекцию в клетках В. Инфекция ВЭБ может вызвать мононуклеоз, а некоторые переносчики ВЭБ могут привести к развитию рака, такого как, например, лимфома Беркита или раковая карцинома nosefaringeous. Таким образом, из вышесказанного ясно, что указанный млечный сок агрессивен по отношению к человеческому организму и, следовательно, рассматривается и рекомендуется как вещество, с которым следует избегать любых контактов.
Таким образом, вопреки всем техническим предубеждениям, заявитель доказал, что специфическая активная фракция экстракта указанного млечного сока, так же, как и одно или более соединений, входящих в его состав, оказывают эффективное противораковое действие, как будет описано ниже.
Раскрытие изобретения
В одном аспекте объектом настоящего изобретения является активная фракция экстракта млечного сока растений семейства Euphorbiaceae в полярном растворителе. Способ ее получения является одним из аспектов настоящего исследования.
Подходящие полярные растворители известны как растворители с высокой или средней полярностью, особенно растворители с дипольным моментом от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80, а также диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18. Спирты, такие как бутанол, являются особенно подходящими.
Растения семейства Euphorbiaceae, которые особенно пригодны для настоящего изобретения, относятся к роду Euphorbia; конкретнее, млечный сок, используемый при получении активной фракции, добывается из растения Euphorbia tirucalli L.
Указанная активная фракция демонстрирует противораковое действие, что показано в исследованиях ниже, но не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L, полученной в полярном растворителе. При этом указанный полярный растворитель обладает значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18, а указанная фракция содержит молекулы с молекулярным весом от приблизительно 500 до приблизительно 600.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена с использованием в качестве полярного растворителя спирта.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена с использованием в качестве полярного растворителя н-бутанола.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена из млечного сока, который был только что получен.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к активной фракции, в состав которой входят соединения 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя. При этом на первой стадии осуществляют экстрагирование млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе, имеющем дипольный момент от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрическую проницаемость от приблизительно 15 до приблизительно 18.
В одном предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу получения активной фракции, указанной выше, с использованием в качестве полярного растворителя н-бутанола.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу получения активного экстракта из только что полученного млечного сока.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, в состав которой включена активная фракция, полученная из млeчнoгo coкa pacтeния Euphorbia tirucalli L с испoльзовaниeм полярного растворителя.
В одном предпочтительном варианте вышеуказанная активная фракция находится в упомянутой композиции в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к композиции, которая включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к композиции, которая включает эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, а также фармацевтически приемлемые наполнители.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя или к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, где указанное заболевание представляет собой рак.
В наиболее предпочтительном варианте вышеуказанное заболевание относится к раку, выбранному из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению композиции, включающей активную фракцию, полученную из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя или к композиции, включающей по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucall L c иcпoльзoвaниeм пoляpнoго pacтвopитeля.
В предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, в состав которой включена активная фракция, полученная из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L c использованием полярного растворителя, при этом вышеуказанная активная фракция может находиться в упомянутой композиции в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, в состав которой включено по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, в состав которой включено эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, а также фармацевтически приемлемые наполнители.
В одном предпочтительном варианте изобретение относится к вышеуказанным способам лечения, в которых заболеванием является рак.
Наконец, в наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к способам лечения, которые обсуждались выше, в которых указанный рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 показана хроматограмма, иллюстрирующая разделение полученных после ВЭЖХ фракций методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 8:2 по весу гексан:этилацетат.
На фигурах 2 и 3, соответственно, показаны кривые концентрация/активность исследуемой активной фракции и доксорубицина, химиотерапевтического продукта, используемого в качестве позитивного контроля для клеток в различных концентрациях (от 250 до 0,25 мкг/мл). На графиках проиллюстрирована в процентах зависимость роста клеток от концентрации исследуемого экстракта.
Осуществление изобретения
Получение активной фракции бутанольного экстракта из Euphorbia tirucalli L.
Готовится смесь млечного сока Euphorbia tirucalli L, желательно свежеполученного, с гексаном, например, 1:1 по весу. Появляется осадок. Декантированная твердая фракция (или даже ее смесь с жидкой фракцией) смешивается с н-бутанолом, желательно при достаточном перемешивании, чтобы обеспечить эффективную экстракцию компонентов, так как более полярные вещества имеют большее сродство к бутанолу, в то время как менее полярные вещества имеют большее сродство к гексану.
Отделение фракции бутанола (с помощью ВЭЖХ, жидкость-жидкостной хроматографии, колоночной хроматографии или эквивалентными способами) позволяет извлекать содержащиеся там соединения в групповых шкалах, главным образом по размеру. При разделении колоночной хроматографией на силикагеле Sephadex G75 с использованием смеси гексан:этилацетат (от 0% до 100%), из бутанольной фракции экстракта млечного сока выделяются восемь фракций.
Полученные фракции, в данном разделении предпочтительно фракционируемые по молекулярному весу, далее подвергаются тонкослойной хроматографии на силикагеле со смесью 8:2 по весу гексан:этилацетат. Полученная хроматограмма изображена на фигуре 1.
Видно, что фракция 7 четко определена, показывая безусловное наличие компонентов с более высокой полярностью, с растворимостью и характеристиками сродства к субстрату. Как известно квалифицированному специалисту, фракции 6 и 8 могут также содержать незначительные количества компонентов, найденных во фракции 7, из-за характеристик самого процесса фракционирования.
Указанную фракцию 7 подвергали тестированиям, с целью подтверждения ее противоракового действия, как раскрыто ниже.
Примеры
Модель in-vitro для оценки антипролиферативной активности опухолевых клеточных линий человека с использованием пробы сульфородамина В.
Для проведения теста были отобраны раковые клеточные линии MCF-7, NCI-ADR, OVCAR-03, PC 03, 786-0 и HT-29, выращенные в RPMI/SFB (RPMI относится к RPMI 1640 - среда культивирования Roswell Park Memorial Institute, как описано в J. Surg. Oncol. 1969; 1 (2); 153-66; SBF относится к инактивированной эмбриональной бычьей сыворотке) с 5% SFB; упомянутые клеточные линии были предоставлены Национальном Институтом Рака NCI, Соединенные Штаты Америки (Таблица 1).
| Таблица 1 | ||
| Список клеток для оценки антипролиферативной активности. | ||
| Тип клетки | Код | Тип культуры |
| Легкое | NCI 460 | Соблюден |
| Молочная железа | MCF-7 | Соблюден |
| NCI ADR* | ||
| Толстая кишка | НТ 29 | Соблюден |
| Почка | 786-0 | Соблюден |
| Яичник | OVCAR-3 | Соблюден |
| Предстательная железа | PC-3 | Соблюден |
| * Клеточные линии, проявляющие резистентность фенотипа к комплексным лекарствам. | ||
Клетки хранились в 25 см2 колбах с 5 мл RPMI/SFB при 37°С под 5% СO2 при 100% атмосферной влажности, реплицировались каждый раз, когда образовывался слой, достигающий приблизительно 80% конфлюэнтности (степени смыкания монослоя).
Определение антипролиферативной активности исследуемых веществ.
100 мкл клеток в RPMI/SFB/гентамицине инокулировали при соответствующих плотностях инокуляции (установленных заранее с помощью кривых роста) в 96 ячейках.
После 24 часов инкубации при 37°С в 5% растворе СO2 и 100% атмосферной влажности добавляли исследуемое вещество (0,25 до 250 мкг/мл) в объеме 100 мкг/мл. В этот момент контрольная плашка фиксировалась для определения поглощения в момент добавления исследуемого вещества (значение Т0 - представлено в прилагаемом графике сплошной линией на нулевой отметке). После 48 часов инкубации остальные плашки фиксировались для определения содержания протеина.
Растворение образца
Для получения готовых растворов образцы растворяли в натрий диметилсульфоксиде (DMSO) в концентрации 100 мг/мл. Для добавления к экспериментальным ячейкам, такие растворы разводили в 400 раз в RPMI/SFB/гентамицине.
Колориметрическое исследование с сульфородамином В (SRB).
Данное исследование проводилось в соответствии с Skehan et al. - New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J Natl Cancer Inst 82: 1107- 1112 (1990).
После 48 часов инкубации клетки фиксировали с 50 мкл трихлоруксусной кислоты (ТС) при 50% и 4°С. Для завершения фиксации клеток плашки инкубировали в течение 1 часа при 4°С.
После фиксации трихлоруксусной кислотой плашки четырежды промывали дистиллированной водой для удаления остатков TСA, среды культивирования, эмбриональной бычьей сыворотки и вторичных метаболитов, и затем выдерживали при комнатной температуре до полного высушивания.
После этого плашки окрашивали добавлением 50 мкл сульфородамина (SRB) при 0,4% (вес/объем), растворенного в 1% уксусной кислоте, и инкубировали 30 минут при 4°С. Затем их промывали последовательно 4 раза 1%-ной уксусной кислотой. Остаток промывного раствора удаляли, а плашки затем снова сушили при комнатной температуре. Красящий агент, связанный с клеточными протеинами, растворяли с помощью трис(гидроксиметил)аминометанового буфера (Trizmabase®, производство Sigma Aldrich Fine Chemicals, USА), с 10 мкмМ концентрацией и рН 10,5 в течение 5 минут в ультразвуке. Спектрофотометрическое считывание поглощения производилось при 560 нм в ELISA считывателе.
Анализ результатов
Рассчитывали средние значения поглощения, с учетом их соответствующего поглощения в пустом (контрольном) опыте, и определяли ингибирование роста (GI) каждого протестированного образца с помощью приведенной ниже формулы. Полученные результаты анализировали, считая, что:
- если Т>С, стимулируется рост клеток;
- если Т≤Т0, но <С, проявляется цитостатическая активность (ингибирование роста) и используемая формула принимает вид 100×[(Т-Т0)/(С-Т0)];
- если Т<Т0, проявляется цитоцидальная активность (смерть клеток) и используемая формула принимает вид 100×[(Т-Т0)/(С-Т0)];
где Т представляет собой среднее поглощение обработанной клетки, С означает клеточный контроль и T0 - это контроль клеток на день добавления.
Наконец, можно также вычесть полученный результат из 100%, получив таким образом процент ингибирования роста (GI).
Графики на фигурах 2 и 3, соответственно, представляют кривые концентрации/активности исследуемой активной фракции и доксорубицина, химиотерапевтического продукта, используемого в качестве позитивного контроля для клеток в различных концентрациях (от 250 до 0,25 мкг/мл), соотнося процент роста клеток и концентрацию исследуемого экстракта.
Образцы считаются активными, когда они демонстрируют ингибирование роста более 50% (представлен на графике линией на отметке 50) в концентрационно-зависимой форме и предпочтительно демонстрируя клеточную селективность (разная активность между клеточными линиями или специфическая активность для одной из клеточных линий).
Значения IC50 (концентрация, ингибирующая рост на 50%) были определены с помощью сигмоидальной нелинейной регрессии, при использовании анализа с программным обеспечением GraphPad Prism (от компании GraphPad Software Inc., San Diego CA, США); доксорубицин является позитивным контролем.
Фигура 2 доказывает, сама по себе и по сравнению с позитивным контролем, эффективность активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbiaceae в полярном растворителе, в данном случае н-бутаноле, в отношении противоракового действия.
В рамках другого аспекта настоящего изобретения, несколько отдельных соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, предпочтительно, обнаруженные в качестве компонентов указанной активной фракции, сами обладают противораковым действием.
Изобретение также относится к указанным соединениям и их применению, отдельно или в комбинации друг с другом или с другими соединениями, для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака, а также к их использованию при получении композиций и препаратов, применяемых при лечении упомянутых заболеваний.
Нижеследующие соединения особенно эффективны среди указанных соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, с соответствующими пространственными структурами:
Соединение 1: 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол (молекулярный вес 524)
Соединение 2: 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол (молекулярный вес 550)
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически активное количество фракции экстракта в полярном растворителе, предпочтительно, н-бутане, из млечного сока растения Euphorbiaceae, предпочтительно, Euphorbia tirucalli L, совместно с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Композиции по настоящему изобретению могут включать от приблизительно 0,001% до 95% активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae, полученной, как описано выше.
В другом аспекте настоящего изобретения рассматриваются фармацевтические композиции, включающие эффективные количества одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащиеся в полученной активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae, как раскрыто, и фармацевтически приемлемые наполнители.
В другом аспекте настоящего изобретения оно относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически активное количество одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, и фармацевтически приемлемые наполнители.
Фармацевтически приемлемые наполнители для приготовления композиций по настоящему изобретению могут включать все известные в данной области, такие как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальция фосфат, сульфат кальция, маннитол, сорбитол, этанол, глицерин, вода и другие. Для приготовления данных фармацевтических препаратов можно обратиться в качестве ссылки к работе Remington's Pharmaceutical Sciences, от издателя Mack Publishing, США.
Достаточное количество, не исключая каких-либо других, одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, как указано, особенно одного или более соединений 1 и 2 в композициях по настоящему изобретению, составляет между приблизительно 0,1 мг и 2000 мг, предпочтительно, между приблизительно 10 мг и 100 мг.
Композиции по настоящему изобретению могут вводиться перорально (включая формы с немедленным и/или контролируемым высвобождением), парентерально (внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интратекально, подкожно или гиподермально и внутрикожно), через слизистую оболочку (легких, подъязычно, назально, конъюктивно, ректально, вагинально), а также местно.
Подходящими формами выпуска для композиций по настоящему изобретению, не ограничиваясь только ими, являются: раствор, сироп, эликсир, суспензия, эмульсия, лосьон, мазь, крем, паста, аэрозоль, порошок, пилюля, таблетка, капсула, суппозиторий, овулярные или глазные капли.
Композиции по данному изобретению могут также включать помимо активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae в полярном растворителе и/или одного или более содержащихся в ней соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, и/или одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, другие активные компоненты, используемые против того типа пролиферативных клеток, с которыми желают бороться. Опытному специалисту известно, как принять решение относительно добавления других эффективных активных компонентов.
В рамках другого варианта осуществления настоящего изобретения существует способ лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, особенно способ лечения рака, при котором пациент, нуждающийся в указанном лечении, получает достаточное количество:
(1) активной фракции млечного сока растения Euphorbiaceae, полученной с использованием полярного растворителя, и/или
(2) одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащихся в указанной активной фракции и/или
(3) одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, или
(4) композиции, включающей любое из перечисленного выше или их сочетания.
В рамках еще одного аспекта настоящего изобретения существует возможность применения активной фракции млечного сока растения из семейства Euphorbiaceae, предпочтительно, Euphorbia tirucalli L, экстрагированного с использованием полярного растворителя, предпочтительно, бутанола. Эта возможность заключается в том, что данная фракция может быть использована для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака. Настоящее изобретение также включает использование одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащихся в указанной активной фракции. Эти соединения могут быть использованы для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака. Настоящее изобретение также включает использование одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака.
Настоящее изобретение относится к пролиферативным клеткам любого животного организма, предпочтительно, человека.
Квалифицированный специалист сможет найти другие равноценные способы применения настоящего изобретения на основе описания и примеров, представленных в настоящей заявке, не выходя за границы, установленные формулой изобретения, представленной ниже.
Claims (22)
1. Активная фракция экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе, который обладает значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18 для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая вещества с молекулярным весом от приблизительно 500 до приблизительно 600.
2. Фракция по п.1, в которой указанный полярный растворитель представляет собой спирт.
3. Фракция по п.2, в которой указанный полярный растворитель представляет собой н-бутанол.
4. Фракция по п.1, в которой указанный млечный сок представляет собой свежеполученный млечный сок.
5. Фракция по пп.1-4, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.
6. Способ получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, в котором на первой стадии осуществляют экстрагирование млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя со значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18.
7. Способ по п.6, в котором указанный полярный растворитель представляет собой н-бутанол.
8. Способ по п.6, в котором указанный млечный сок является свежеполученным.
9. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции по пп.1-5.
10. Композиция по п.9, в которой указанная активная фракция присутствует в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.
11. Композиция по п.9, включающая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадека-тетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.
12. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции по пп.1-5, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додека-триеноил)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
13. Применение активной фракции по пп.1-5 для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
14. Применение активной фракции по пп.1-5, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додекатриения)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
15. Применение по п.13 или 14, в котором указанное заболевание представляет собой рак.
16. Применение по п.15, в котором рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.
17. Применение композиции по п.9 или 12 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
18. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества активной фракции по пп.1-5.
19. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества активной фракции по пп.1-5, в которой веществам и являются 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.
20. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества композиции по пп.9-12.
21. Способ по пп.18-20, в котором указанное заболевание представляет собой рак.
22. Способ по п.21, в котором указанный рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008102593/15A RU2438689C9 (ru) | 2005-06-28 | 2005-06-28 | Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008102593/15A RU2438689C9 (ru) | 2005-06-28 | 2005-06-28 | Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008102593A RU2008102593A (ru) | 2009-08-10 |
| RU2438689C2 RU2438689C2 (ru) | 2012-01-10 |
| RU2438689C9 true RU2438689C9 (ru) | 2012-03-10 |
Family
ID=41048862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008102593/15A RU2438689C9 (ru) | 2005-06-28 | 2005-06-28 | Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2438689C9 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2558435T3 (en) * | 2010-04-16 | 2017-08-14 | Leo Pharma As | ORTHOROMBIC CRYSTALLINIC INGENOLMBUTATE |
| ES2408507B1 (es) * | 2011-10-04 | 2014-04-21 | Vivacell Biotechnology España, S.L | Método de aislamiento de ingenol. |
-
2005
- 2005-06-28 RU RU2008102593/15A patent/RU2438689C9/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Fatope МО et al. Selectively cytotoxic diterpenes from Euphorbia poisonii//J. Med. Chem., 1996, 39, 1005-1008. * |
| Pieters Luc et al. Isolation of a dihydrobenzofuran lignan from south American dragon's blood (Groton spp.) as an inhibitor of cell proliferation //J. of Natural Products, 1993, 56, (6), 899-906. Giner JL et al. Nonpolar components of the latex of Euphorbia peplus //J. Nat. Prod., 2000, 63 (2), 267-269, PMID: 10691725. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2438689C2 (ru) | 2012-01-10 |
| RU2008102593A (ru) | 2009-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10143673B2 (en) | Active fraction of a polar solvent extract from the latex of euphorbiaceae plants | |
| JP5486744B2 (ja) | ムユヨの花、トゲバンレイシの葉、及びウコンの根の抽出物を含む、肝炎を治療するための組成物 | |
| AU2003236377B2 (en) | Water soluble extract from plant of Solanum genus and the preparation process thereof, and pharmaceutical composition containing the water soluble extract | |
| HRP20040225A2 (en) | Artichoke leaf extracts | |
| US4460578A (en) | Pharmaceutical composition for topical use based on a total extract of Hedysarum fructescens willd | |
| RU2438689C9 (ru) | Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) | |
| Ajibade et al. | Histopathological and toxicological effects of crude saponin extract from Phyllanthus niruri, L (Syn. P. franternus. Webster) on organs in animal studies | |
| KR100414187B1 (ko) | 흰점박이꽃무지 추출물 및 이의 용도 | |
| EP1395270B1 (de) | Verwendung von phyllanthusbestandteilen zur herstellung eines arzneimittels zur prävention oder behandlung von infekten durch resistente hepatitis b-viren | |
| Ahad et al. | Comparative pharmacological potential of Ceriops decandra (Griff.) and Ceriops tagal Linn: medicinal plants of the Sundarbans | |
| Boggula | Evaluation of in vitro anti oxidant activity of dried roots of abrus precatorius | |
| Pokale et al. | Piper longum (Linn.) restores ovarian function in Letrozole induced PCOS in Rats: Comparison with Metformin and Clomiphene citrate | |
| Juliette-Ornely et al. | Chemical screening, antioxidant potential and antiangiogenic effect of Microporus Xanthopus (fr.) Kuntze, Ganoderma Orbiforme (fr.) Ryvarden and Polyporus Fasciculatus (pat) lloyd, medicinal mushrooms from Gabon | |
| KR100411370B1 (ko) | 면역증강 및 생리활성 효과를 갖는 씀바귀 추출물 | |
| Basa’ar et al. | Screening of supercritical fluid extract of Gymnema sylvestre R. Br. roots for phytochemical and pharmacological analysis | |
| US20120070521A1 (en) | Method of extraction from withania somnifera and one or more fractions containing pharmacologically active ingredients obtained therefrom | |
| EP1508334B1 (en) | Water soluble extract from plant of solanum genus and the preparation process thereof, and pharmaceutical composition containing the water soluble extract | |
| KR102214014B1 (ko) | 구골나무 잎 추출물을 포함하는 항산화용 또는 항암용 조성물 | |
| Naik et al. | Role of Natural plant extracts for potential Antileishmanial targets–In-depth review of the molecular mechanism | |
| KR102378839B1 (ko) | 비알콜성 지방간 예방 또는 치료용 흑삼 추출물 및 이의 제조방법 | |
| NZ565359A (en) | Active fraction of polar solvent extract from the latex of euphorbiaceae plants | |
| KR20030020811A (ko) | 천연물을 이용한 미백 화장료 | |
| Punetha et al. | Pharmacognostical Evaluation And Phytochemical Screening Ofcamellia Sinensis Leaves And Vedanga Seeds | |
| AU2012258411A1 (en) | Active fraction of a polar solvent extract from the latex of euphorbiaceae plants | |
| Dubey et al. | Anogeissus latifolia-an overview |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20100513 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20110426 |
|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170629 |