RU2434852C1

RU2434852C1 - N, n', n', - trisubstituted isoselenoureas

Info

Publication number: RU2434852C1
Application number: RU2010125213/04A
Authority: RU
Inventors: Алексей Николаевич Прошин (RU); Алексей Николаевич Прошин; Игорь Викторович Серков (RU); Игорь Викторович Серков; Сергей Олегович Бачурин (RU); Сергей Олегович Бачурин
Original assignee: Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран)
Priority date: 2010-06-21
Filing date: 2010-06-21
Publication date: 2011-11-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to N,Se-substotuted of N'-1-(alkyl(hetero)aryl)-N'-1-(alkyl(hetero)aryl)isoselenourea:

, where R¹ represents alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl; R² - hydrogen or lower alkyl; R³, R⁴ can be similar or different and independently represent aryl, heteroaryl; R⁵ represents hydrogen or lower alkyl; m=0-2, n=1-3; X represents anion residue of inorganic or organic acid, symbol "*" means possibility of presence of chiral carbon atom.

EFFECT: obtaining N,Se-substotuted of N'-1-(alkyl(hetero)aryl)-N'-1-(alkyl(hetero)aryl)isoselenourea, possessing neuroprotective action.

8 ex

Description

Изобретение относится к элементорганической химии, конкретно к новым биологически активным соединениям - N,Se-замещенным N′-1-(алкил(гетеро)арил)-N′-1-(алкил(гетеро)арил)изоселеномочевинам:The invention relates to organoelemental chemistry, specifically to new biologically active compounds - N, Se-substituted N′-1- (alkyl (hetero) aryl) -N′-1- (alkyl (hetero) aryl) isoselenoureas:

,

,

где R¹ представляет алкил, циклоалкил, алкенил, арил; R² - водород или низший алкил; R³, R⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо означают арил, гетероарил; R⁵ представляет водород или низший алкил; m=0-2, n=1-3; X представляет собой анионный остаток неорганической или органической кислоты, знак "*" обозначает возможность наличия хирального атома углерода.where R ¹ represents alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl; R ² is hydrogen or lower alkyl; R ³ , R ⁴ may be the same or different and independently mean aryl, heteroaryl; R ⁵ represents hydrogen or lower alkyl; m = 0-2, n = 1-3; X represents an anionic residue of an inorganic or organic acid, the symbol "*" indicates the possibility of the presence of a chiral carbon atom.

Используемый в определениях и последующем описании термин "низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и аналогичные.As used in the definitions and the following description, the term “lower alkyl” means a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, examples of which are methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. .

Термин "алкил" означает незамещенную или замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Заместителями в алкильной группе могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.The term “alkyl” means an unsubstituted or substituted straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 12 carbon atoms. Substituents in the alkyl group can be halogens (e.g. fluorine, chlorine and the like), alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy and the like), cyano, nitro, trihalogenomethyl (e.g. trifluoromethyl and the like), optionally substituted amino groups (e.g. amino, dimethylamino , acetylamino, N-piperidino and the like), acyl groups (e.g. formyl, acetyl, benzoyl and the like), carboxamide groups (e.g. N, N-diethylcarboxamide and the like), carboxy groups, carbalkoxy groups and the like.

Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-8 кольцевыми атомами углерода (например, циклопропил, циклогексил и аналогичные).The term "cycloalkyl" means a cyclic saturated hydrocarbon group with 3-8 ring carbon atoms (for example, cyclopropyl, cyclohexyl and the like).

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную группу. Заместителями в фенильной группе могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.The term “aryl” means an unsubstituted or substituted phenyl group. Substituents in the phenyl group may be halogens (e.g. fluorine, chlorine and the like), lower alkyl groups (e.g. methyl, ethyl and the like), lower alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy and the like), cyano, nitro, trihalogenomethyl (e.g. trifluoromethyl and the like), optionally substituted amino groups (e.g. amino, dimethylamino, acetylamino, N-piperidino and the like), acyl groups (e.g. formyl, acetyl, benzoyl and the like), carboxamide (e.g. N, N-diethylcarboxamide and the like) , carboxy groups , Carbalkoxy and the like.

Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше.The term “aralkyl” means the aryl described above, to which the alkyl group described above is attached.

Термин "гетероарил" означает 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные фуран, тиофен, пиррол, индол, пиридин, хинолин и т.д.The term “heteroaryl” means a 5- or 6-membered N-, O- or S-heteroaromatic ring. Examples of suitable substituents include optionally substituted furan, thiophene, pyrrole, indole, pyridine, quinoline, etc.

Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод.The term "halogen" means chlorine, fluorine, bromine or iodine.

Термин "алкокси" означает означает группу AlkO, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа (например, метокси, этокси и аналогичные)The term “alkoxy” means an AlkO group in which the alkyl moiety is such as the above alkyl group (eg, methoxy, ethoxy and the like)

В последнее время химия селеноорганических соединений является одним из бурно развивающихся направлений элементорганической химии. Исследованиями последних лет было показано, что селен является важным компонентом в функционировании многих биологических систем (Z.Pedrero et al. Analyt. Chim. Acta, 2009, 634, 135-152). Низкая концентрация селена в плазме является фактором риска при различных патологических процессах: рак (L.Patrick. Alt. Med. Rev., 2004, 9, 239-258; A.Goel et al. Cancer Biol. Ther., 2006, 5, 529-535), сердечно-сосудистые заболевания (E.M.Alissa, S.M.Bahijri, G.A.Ferns. Med. Sci. Monit, 2003, 9, RA9-RA18), а также остеоартрит и СПИД (P.Zagrodzki. Post. Hig. Med. Dosw., 2004, 58, 140-149). Как следствие, за последние 10 лет органические производные селена перестали быть экзотическими соединениями, и наблюдается лавинообразный рост публикаций в научной литературе, посвященных как синтезу селенсодержащих органических соединений, так и изучению их химических, физико-химических и биологических свойств. При этом они интересны не только как химические соединения с уникальными свойствами, но и как биологически активные вещества, проявляющие, например, антиоксидантную (G.Mugesh et al. Chem. Rev., 2001, 101, 2125-2180) и антибактериальную (S.W.May. Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11, 1261-1269) активности.Recently, the chemistry of organo-selenium compounds is one of the rapidly developing areas of organoelement chemistry. Recent studies have shown that selenium is an important component in the functioning of many biological systems (Z. Pedrero et al. Analyt. Chim. Acta, 2009, 634, 135-152). Low plasma selenium concentration is a risk factor in various pathological processes: cancer (L. Patrick. Alt. Med. Rev., 2004, 9, 239-258; A. Goel et al. Cancer Biol. Ther., 2006, 5, 529-535), cardiovascular diseases (EMAlissa, SMBahijri, GAFerns. Med. Sci. Monit, 2003, 9, RA9-RA18), as well as osteoarthritis and AIDS (P. Zagrodzki. Post. Hig. Med. Dosw., 2004, 58, 140-149). As a result, over the past 10 years, organic derivatives of selenium have ceased to be exotic compounds, and there has been an avalanche-like increase in publications in the scientific literature on both the synthesis of selenium-containing organic compounds and the study of their chemical, physicochemical, and biological properties. Moreover, they are interesting not only as chemical compounds with unique properties, but also as biologically active substances that exhibit, for example, antioxidant (G. Mugesh et al. Chem. Rev., 2001, 101, 2125-2180) and antibacterial (SWMay . Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11, 1261-1269) activity.

Существует целый ряд способов синтеза селенсодержащих соединений, однако синтез N,N′,N′-тризамещенных и Se,N,N′,N′-тетразамещенных изоселеномочевин до сих пор не описан. В настоящее время в химии лекарственных препаратов всё чаще используется биоизостерная трансформация молекул, смысл которой заключается в замене определенного фрагмента структуры другим фрагментом, как правило, стерически подобным (R.Sheridan. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, 42, 103-108). Целью такого изменения является получение нового соединения, обладающего свойствами, характерными для вещества-прототипа, но с измененным профилем биологического действия. Описаны правила биоизостерной трансформации, ведущей к появлению новых типов соединений, являющихся улучшенными аналогами известных препаратов (G.Patani. Chem. Rev., 1996, 95, 3147-3176).There are a number of methods for the synthesis of selenium-containing compounds, however, the synthesis of N, N ′, N′-trisubstituted and Se, N, N ′, N′-tetrasubstituted isoselenated ureas has not yet been described. Currently, in the chemistry of drugs, bioisostere transformation of molecules is increasingly used, the meaning of which is to replace a specific fragment of the structure with another fragment, usually sterically similar (R. Sheridan. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, 42, 103- 108). The purpose of this change is to obtain a new compound having properties characteristic of the prototype substance, but with a modified biological profile. The rules of bioisostere transformation are described, leading to the emergence of new types of compounds, which are improved analogues of known drugs (G. Patani. Chem. Rev., 1996, 95, 3147-3176).

Изоселеномочевины являются биоизостерными аналогами изотиомочевин - класса соединений, широко применяемых в синтезе лекарственных препаратов и обладающих широким фармакологическим спектром действия. Заявляемые соединения являются биоизостерными аналогами тио- и изотиомочевин, которые проявляют свойства ингибиторов iNO синтазы (G.H.Jin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 3088-3092) и обладают ярко выраженным протекторным действием (С.О.Бачурин et al. Пат. РФ № 2252936 // Бюл. изобр. и открытий. 2005. №15). В современной литературе имеются данные, что замена атома серы на атом селена приводит к резкому изменению фармакологического профиля вещества (H.Heimgartner. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2008, 183, 840-855).Iso-selenoureas are bioisostere analogs of isothioureas, a class of compounds widely used in the synthesis of drugs and having a wide pharmacological spectrum of action. The claimed compounds are bioisostere analogues of thio- and isothioureas, which exhibit the properties of iNO synthase inhibitors (GHJin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 3088-3092) and have a pronounced protective effect (C.O. Bachurin et al. Pat. RF No. 2252936 // Bull. Inventions and discoveries. 2005. No. 15). There is evidence in the modern literature that replacing a sulfur atom with a selenium atom leads to a sharp change in the pharmacological profile of a substance (H. Heimgartner. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2008, 183, 840-855).

Заявляемые соединения являются биоизостерными аналогами тио- и изотиомочевин и могут быть использованы в различных областях медицины. Биологическую активность синтезированных соединений изучали в опытах по ингибированию глутамат-зависимого захвата ⁴⁵Са²⁺ в синаптосомы коры мозга крыс. Показано, что изоселеномочевины ингибируют глутамат-индуцированный захват кальция в синаптосомы коры мозга крыс.The inventive compounds are bioisostere analogues of thio- and isothioureas and can be used in various fields of medicine. The biological activity of the synthesized compounds was studied in experiments on the inhibition of glutamate-dependent uptake of ⁴⁵ Ca ²⁺ into rat cortex synaptosomes. Isoselenosureas have been shown to inhibit glutamate-induced calcium uptake into synaptosomes of rat cerebral cortex.

N,Se-Замещенные N′-1-(алкил(гетеро)арил)-N′-1-(алкил(гетеро)арил)-изоселеномочевины общей формулы были получены двумя способами.N, Se-Substituted N′-1- (alkyl (hetero) aryl) -N′-1- (alkyl (hetero) aryl) -isoselenoureas of the general formula were obtained in two ways.

Способ 1. К раствору соответствующего формамида (0.04 М) в безводном толуоле (100 мл) при 0°С и интенсивном перемешивании прибавляли Et₃N (0.16 М) и селен (порошок, 0.04 М). Затем в течение 30 мин к реакционной смеси прикапывали 20%-ный раствор фосгена в толуоле (0.06 М), после чего реакционную смесь кипятили 8 ч. Затем суспензию фильтровали, промывали толуолом (2×50 мл), органический слой упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - петролейный эфир. Полученный изоселеноцианат (0.01 М) растворяли в 10 мл толуола, прибавляли соответствующий вторичный амин (0.01 М) и кипятили 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, выпавший осадок Se-незамещенной изоселеномочевины отфильтровывали. Полученную изоселеномочевину (0.005 М) растворяли в 10 мл безводного ацетона и прикапывали алкилйодид (0.007 М). Выпавшие кристаллы гидройодида N,Se-замещенной N′-1-(алкил(гетеро)арил)-N′-1-(алкил(гетеро)арил)изоселеномочевины отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Соединения получаются в виде гидройодидов, которые путем подщелачивания могут быть переведены в свободные основания. Для этого гидройодид изоселеномочевины (0.2 мМ) суспендировали в 4 мл бензола, прибавляли раствор бикарбоната натрия (0.4 мМ) в 2 мл воды и перемешивали при комнатной температуре до растворения суспензии (~15 мин). Органический слой отделяли и упаривали. Получали N,Se-замещенные N′-1-(алкил(гетеро)арил)-N′-1-(алкил(гетеро)арил)изоселеномочевины в виде основания, из которых могут быть синтезированы соли с неорганическими или органическими кислотами.Method 1. Et ₃ N (0.16 M) and selenium (powder, 0.04 M) were added to a solution of the corresponding formamide (0.04 M) in anhydrous toluene (100 ml) at 0 ° C with vigorous stirring. Then, a 20% solution of phosgene in toluene (0.06 M) was added dropwise to the reaction mixture for 30 min, after which the reaction mixture was boiled for 8 h. Then, the suspension was filtered, washed with toluene (2 × 50 ml), and the organic layer was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the eluent was petroleum ether. The obtained isoselenocyanate (0.01 M) was dissolved in 10 ml of toluene, the corresponding secondary amine (0.01 M) was added and boiled for 1 h. The reaction mixture was cooled, the precipitate of Se-unsubstituted isoselen urea was filtered off. The resulting isoselen urea (0.005 M) was dissolved in 10 ml of anhydrous acetone and alkyl iodide (0.007 M) was added dropwise. Precipitated crystals of N, Se-substituted N′-1- (alkyl (hetero) aryl) -N′-1- (alkyl (hetero) aryl) isoselen urea hydroiodide were filtered off and recrystallized from dioxane. The compounds are obtained in the form of hydroiodides, which can be converted into free bases by alkalization. For this, isoselen urea hydroiodide (0.2 mmol) was suspended in 4 ml of benzene, a solution of sodium bicarbonate (0.4 mmol) in 2 ml of water was added, and stirred at room temperature until the suspension was dissolved (~ 15 min). The organic layer was separated and evaporated. N, Se-substituted N′-1- (alkyl (hetero) aryl) -N′-1- (alkyl (hetero) aryl) isoselen ureas were obtained in the form of a base, from which salts with inorganic or organic acids can be synthesized.

Способ 2. К кипящему раствору соответствующего формамида (0.04 М) и Et₃N (0.16 М) в безводном хлористом метилене (100 мл), содержащему молекулярные сита (4Å), прикапывали раствор трифосгена (0.02 М) в безводном хлористом метилене (40 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь кипятили дополнительно 2.5 ч, добавляли селен (порошок, 0.08 М) и кипятили еще 7 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - петролейный эфир. Последующие реакции с изоселеноцианатом проводили, как описано в способе 1.Method 2. To a boiling solution of the corresponding formamide (0.04 M) and Et ₃ N (0.16 M) in anhydrous methylene chloride (100 ml) containing molecular sieves (4Å), a solution of triphosgene (0.02 M) in anhydrous methylene chloride (40 ml) was added dropwise. ) for 1 hour. The reaction mixture was boiled for an additional 2.5 hours, selenium (powder, 0.08 M) was added and boiled for another 7 hours. The reaction mixture was cooled, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the eluent was petroleum ether. Subsequent reactions with isoselenocyanate were carried out as described in method 1.

Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The following are examples that illustrate but do not limit the invention.

Пример 1. N-(4-изо-Пропилфенил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевинаExample 1. N- (4-iso-propylphenyl) -N ′, N′-dibenzylisoselenosurea

К раствору N-(4-изопропилфенил)формамида (6.52 г, 0.04 М) в безводном толуоле (100 мл) при 0°С и интенсивном перемешивании прибавляли Et₃N (16.2 г, 0.16 М) и селен (порошок, 3.16 г, 0.04 М). Затем в течение 30 мин к реакционной смеси прикапывали раствор фосгена в толуоле (30 г 20%-ного раствора в толуоле, 0.06 М), после чего реакционную смесь кипятили 8 ч. Затем суспензию фильтровали, промывали толуолом (2×50 мл), органический слой упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - петролейный эфир. Полученный 4-изопропил-фенилизоселеноцианат (2.24 г, 0.01 М) растворяли в 10 мл толуола, прибавляли дибензиламин (1.97 г, 0.01 М) и кипятили 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, выпавший осадок N′-(4-изопропилфенил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевины отфильтровывали. Светло-желтый порошок, т.пл.=135-137°С. Масс-спектр (m/z): 422 (М+Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 7.35 (14Н, м, Н_аром), 5.20 (4Н, с, 2×СН₂), 2.91 (1H, м, СН), 1.28 (6Н, д, J 3.5 Гц, 2×СН₃).To a solution of N- (4-isopropylphenyl) formamide (6.52 g, 0.04 M) in anhydrous toluene (100 ml) at 0 ° C with vigorous stirring was added Et ₃ N (16.2 g, 0.16 M) and selenium (powder, 3.16 g, 0.04 M). Then, a solution of phosgene in toluene (30 g of a 20% solution in toluene, 0.06 M) was added dropwise to the reaction mixture for 30 minutes, after which the reaction mixture was boiled for 8 hours. The suspension was then filtered, washed with toluene (2 × 50 ml), organic the layer was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the eluent was petroleum ether. The resulting 4-isopropyl-phenylisoselenocyanate (2.24 g, 0.01 M) was dissolved in 10 ml of toluene, dibenzylamine (1.97 g, 0.01 M) was added and the mixture was refluxed for 1 h. The reaction mixture was cooled, and the precipitate formed was N ′ - (4-isopropylphenyl) -N ′ , N′-dibenzylisoselenone urea was filtered off. Light yellow powder, mp = 135-137 ° C. Mass spectrum (m / z): 422 (M + H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 7.35 (14Н, m, Н _arom ), 5.20 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 2.91 (1H, m, СН), 1.28 (6Н, d, J 3.5 Hz, 2 × CH ₃ ).

Аналогично из N-(4-толил)формамида и дибензиламина была получена N-(4-толил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевина. Серовато-коричневый порошок, т.пл.=85-87°С. Масс-спектр (m/z): 394 (М+Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 7.35 (14Н, м, Н_аром), 5.20 (4Н, с, 2×СН₂), 2.33 (3Н, с, ArCH₃).Similarly, from N- (4-tolyl) formamide and dibenzylamine, N- (4-tolyl) -N ′, N′-dibenzylisoselenomerea was obtained. Dun powder, mp = 85-87 ° C. Mass spectrum (m / z): 394 (M + H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 7.35 (14H, m, N _arom ), 5.20 (4H, s, 2 × CH ₂ ), 2.33 (3H, s, ArCH ₃ ).

Аналогично из N-(4-толил)формамида и бис-(4-метоксибензил)амина была получена N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевина. Желтоватое масло. Масс-спектр (m/z): 454 (М+Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 7.10 (12Н, м, Н_аром), 5.21 (4Н, с, 2×СН₂), 3.85 (6Н, с, 2×ОСН₃), 2.25 (3Н, с, ArCH₃).Similarly, from N- (4-tolyl) formamide and bis- (4-methoxybenzyl) amine, N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea was obtained. Yellowish oil. Mass spectrum (m / z): 454 (M + H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 7.10 (12Н, m, Н _arom ), 5.21 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 3.85 (6Н, s, 2 × ОCH ₃ ), 2.25 (3Н, s, ArCH ₃ ) .

Аналогично из N-(4-изопропилфенил)формамида и N-(4-фторбензил)-N-(1-фенил-1-этил)амина была получена N-(4-изопропилфенил)-N′-(4-фторбензил)-N′-(1-фенил-1-этил)изоселеномочевина. Светло-желтый порошок, т.пл.=165-167°С. Масс-спектр (m/z): 454 (М+Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 7.20 (13Н, м, Н_аром), 6.22 (1H, кв, СН), 4.78 (1H, д, J 17.0 Гц, СНН), 4.62 (1Н, д, J 17.0 Гц, СНН), 2.85 (1H, м, СН), 1.65 (3Н, д, J 7.2 Гц, СН₃), 1.18 (6Н, д, J 7.3 Гц, 2×СН₃).Similarly, from N- (4-isopropylphenyl) formamide and N- (4-fluorobenzyl) -N- (1-phenyl-1-ethyl) amine, N- (4-isopropylphenyl) -N ′ - (4-fluorobenzyl) - was obtained N ′ - (1-phenyl-1-ethyl) isoselenourea. Light yellow powder, mp = 165-167 ° C. Mass spectrum (m / z): 454 (M + H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 7.20 (13Н, m, Н _arom ), 6.22 (1H, q, CH), 4.78 (1H, d, J 17.0 Hz, С Н Н), 4.62 (1Н, d, J 17.0 Hz , CH H ), 2.85 (1H, m, CH), 1.65 (3H, d, J 7.2 Hz, CH ₃ ), 1.18 (6H, d, J 7.3 Hz, 2 × CH ₃ ).

Пример 2. N-(3-Хлор-4-метилфенил)-N′-(4-хлорбензил)-N′-[2-(1Н-индол-3-ил)-этил]изоселеномочевинаExample 2. N- (3-Chloro-4-methylphenyl) -N ′ - (4-chlorobenzyl) -N ′ - [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] isoselen urea

К кипящему раствору N-(3-хлор-4-метилфенил)формамида (6.78 г, 0.04 М) и Et₃N (16.2 г, 0.16 М) в безводном хлористом метилене (100 мл), содержащему молекулярные сита (4Å), прикапывали раствор трифосгена (5.92 г, 0.02 М) в безводном хлористом метилене (40 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь кипятили дополнительно 2.5 ч, добавляли селен (порошок, 6.32 г, 0.08 М) и кипятили еще 7 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - петролейный эфир. Получали 7.1 г 3-хлор-4-метилфенилизоселеноцианата, выход 76%. Полученный изоселеноцианат (2.3 г, 0.01 М) растворяли в 10 мл толуола, прибавляли N-(4-хлорбензил)-N-[2-(1Н-индол-3-ил)-этил]амин (2.85 г, 0.01 М) и кипятили 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропанола. Получали 3.5 г N-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(4-хлорбензил)-N′-[2-(1Н-индол-3-ил)-этил]изоселеномочевины, выход 68%. Серовато-желтый порошок, т.пл.=181-183°С. Масс-спектр (m/z): 516 (М+Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 8.21 (1Н, уш.с, NH), 6.96 (12Н, м, Н_аром), 5.22 (2Н, с, NCH₂Ar), 3.92 (2Н, т, J 6.2 Гц, NCH ₂CH₂), 3.10 (2Н, т, J 6.2 Гц, NCH₂CH ₂), 2-20 (3Н, с, СН₃).To a boiling solution of N- (3-chloro-4-methylphenyl) formamide (6.78 g, 0.04 M) and Et ₃ N (16.2 g, 0.16 M) in anhydrous methylene chloride (100 ml) containing molecular sieves (4 Å) were added dropwise. a solution of triphosgene (5.92 g, 0.02 M) in anhydrous methylene chloride (40 ml) for 1 h. The reaction mixture was boiled for an additional 2.5 hours, selenium (powder, 6.32 g, 0.08 M) was added and boiled for another 7 hours. The reaction mixture was cooled, filtered, the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the eluent was petroleum ether. 7.1 g of 3-chloro-4-methylphenylisoselenocyanate were obtained, yield 76%. The resulting isoselenocyanate (2.3 g, 0.01 M) was dissolved in 10 ml of toluene, N- (4-chlorobenzyl) -N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] amine (2.85 g, 0.01 M) was added and boiled for 1 h. The reaction mixture was cooled, the precipitate was filtered off and recrystallized from isopropanol. 3.5 g of N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (4-chlorobenzyl) -N ′ - [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] isoselenated urea were obtained, yield 68%. Grayish-yellow powder, mp = 181-183 ° С. Mass spectrum (m / z): 516 (M + H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 8.21 (1Н, br.s, NH), 6.96 (12Н, m, Н _arom ), 5.22 (2Н, s, NCH ₂ Ar), 3.92 (2Н, t, J 6.2 Hz, NC H ₂ CH ₂ ), 3.10 (2H, t, J 6.2 Hz, NCH ₂ C H ₂ ), 2-20 (3H, s, CH ₃ ).

Аналогично из N-(3-хлор-4-метилфенил)формамида и N-(4-трет-бутилбензил)-N-((R)-1-фенилэтил)амина была получена N-(3-Хлор-4-метилфенил)-N′-(4-трет-бутилбензил)-N′-((R)-1-фенилэтил)изоселеномочевина. Светло-желтый порошок, т.пл.=163-165°С. [α]_D ²⁰=+145.8° (с 1.8, CHCl₃), [α]₅₄₆ ²⁰=+171.6° (с 1.8, CHCl₃). Масс-спектр (m/z): 452 (М+Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 7.28 (14Н, м, NH, СНСН₃, Н_аром), 4.57 (2Н, с, СН₂), 2.33 (3Н, с, CH₃Ar), 1.73 (3Н, д, J 7.1 Гц, CHCH ₃), 1.34 (9Н, с, 3×СН₃).Similarly, from N- (3-chloro-4-methylphenyl) formamide and N- (4-tert-butylbenzyl) -N - ((R) -1-phenylethyl) amine, N- (3-chloro-4-methylphenyl) was obtained -N ′ - (4-tert-butylbenzyl) -N ′ - ((R) -1-phenylethyl) isoselen urea. Light yellow powder, mp = 163-165 ° C. [α] _D ²⁰ = + 145.8 ° (s 1.8, CHCl ₃ ), [α] ₅₄₆ ²⁰ = + 171.6 ° (s 1.8, CHCl ₃ ). Mass spectrum (m / z): 452 (M + H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 7.28 (14Н, m, NH, С Н СН ₃ , Н _arom ), 4.57 (2Н, s, СН ₂ ), 2.33 (3Н, s, CH ₃ Ar), 1.73 (3Н, d , J 7.1 Hz, CHC H ₃ ), 1.34 (9H, s, 3 × CH ₃ ).

Пример 3. Гидройодид Se-метил-N-(4-изопропилфенил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевиныExample 3. Hydroiodide Se-methyl-N- (4-isopropylphenyl) -N ′, N′-dibenzylisoselenomerea

N-(4-Изопропилфенил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевину (2.1 г, 0.005 М) растворяли в 10 мл абс. ацетона и прикапывали метилйодид (1 г, 0.007 М). Выпавшие кристаллы гидройодида Se-метил-N-(4-изо-пропилфенил)-N,N-дибензилизоселенмочевины отфильтровали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 1.85 г (85 %). Светло-коричневый порошок, т.пл.=142-145°С. Масс-спектр (m/z): 435 (М-Me+2Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 11.35 (1Н, уш. с, NH), 7.32 (14Н, м, Н_аром), 5.22 (4Н, с, 2×СН₂), 2.74 (1Н, м, СН), 2.12 (3Н, с, SeCH₃), 1.25 (6Н, д, J 3.5 Гц, 2×СН₃).N- (4-Isopropylphenyl) -N ′, N′-dibenzylisoselenosurea (2.1 g, 0.005 M) was dissolved in 10 ml of abs. acetone and methyl iodide (1 g, 0.007 M) was added dropwise. The precipitated crystals of Se-methyl-N- (4-iso-propylphenyl) -N, N-dibenzylisoseleniumurea hydroiodide were filtered off and recrystallized from dioxane. Yield 1.85 g (85%). Light brown powder, mp = 142-145 ° C. Mass spectrum (m / z): 435 (M-Me + 2H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 11.35 (1Н, br.s, NH), 7.32 (14Н, m, Н _arom ), 5.22 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 2.74 (1Н, m, СН), 2.12 (3H, s, SeCH ₃ ), 1.25 (6H, d, J 3.5 Hz, 2 × CH ₃ ).

Аналогично был получен гидройодид Se-метил-N-(4-толил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевины. Выход 79%. Светло-коричневый порошок, т.пл.=85-87°С. Масс-спектр (m/z): 394 (М-Me+2Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 11.37 (1Н, уш. с, NH), 7.30 (14Н, м, Н_аром), 5.27 (4Н, с, 2×СН₂), 2.23 (3Н, с, ArCH₃), 2.10 (3Н, с, SeCH₃).In a similar manner, Se-methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-dibenzylisoselenomerea hydroiodide was obtained. Yield 79%. Light brown powder, mp = 85-87 ° C. Mass spectrum (m / z): 394 (M-Me + 2H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 11.37 (1Н, br.s, NH), 7.30 (14Н, m, Н _arom ), 5.27 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 2.23 (3Н, s, ArCH ₃ ), 2.10 (3H, s, SeCH ₃ ).

Аналогично был получен гидройодид Se-метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевины. Выход 81%. Светло-коричневый порошок, т.пл.=95-98°С. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 11.44 (1Н, уш. с, NH), 7.07 (12Н, м, Н_аром), 5.25 (4Н, с, 2×СН₂), 3.67 (6Н, с, 2×ОСН₃), 2.35 (3Н, с, ArCH₃), 2.11 (3H, c, SeCH₃).In a similar manner, Se-methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea was obtained. Yield 81%. Light brown powder, mp = 95-98 ° С. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 11.44 (1Н, br.s, NH), 7.07 (12Н, m, Н _arom ), 5.25 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 3.67 (6Н, s, 2 × OCH ₃ ), 2.35 (3H, s, ArCH ₃ ), 2.11 (3H, s, SeCH ₃ ).

Аналогично был получен гидройодид Se-метил-N-(4-изопропилфенил)-N′-(4-фторбензил)-N-(1-фенил-1-этил)изоселеномочевины. Выход 76%. Желтоватое масло. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 11.30 (1Н, уш. с, NH), 7.20 (13Н, м, Н_аром), 6.22 (1H, кв, СН), 5.22 (1Н, д, J 16.2 Гц, СНН), 5.12 (1Н, д, J 16.2 Гц, СНН), 2.91 (1Н, м, СН), 2.02 (3Н, д, J 7.2 Гц, СН₃), 1.98 (3Н, с, SeCH₃), 1.22 (6Н, д, J3.5 Гц, 2×СН₃).Similarly, Se-methyl-N- (4-isopropylphenyl) -N ′ - (4-fluorobenzyl) -N- (1-phenyl-1-ethyl) isoselen urea was obtained. Yield 76%. Yellowish oil. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 11.30 (1Н, br.s, NH), 7.20 (13Н, m, Н _arom ), 6.22 (1H, q, CH), 5.22 (1Н, d, J 16.2 Hz, С Н Н ), 5.12 (1Н, d, J 16.2 Hz, СН Н ), 2.91 (1Н, m, СН), 2.02 (3Н, d, J 7.2 Hz, СН ₃ ), 1.98 (3Н, s, SeCH ₃ ), 1.22 (6H, d, J3.5 Hz, 2 × CH ₃ ).

Аналогично был получен гидройодид Se-метил-N-(3-хлор-4-метил-фенил)-N′-(4-хлорбензил)-N′-[2-(1Н-индол-3-ил)-этил]изоселеномочевины. Выход 82%. Белые кристаллы, т.пл.=130-132°С. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 8.71 (1Н, уш.с, NH), 7.69 (1Н, уш.с, NH), 7.29 (12Н, м, Н_аром), 5.34 (2Н, с, NCH₂Ar), 4.33 (2Н, т, J 6.2 Гц, NCH ₂CH₂,), 3.23 (2Н, т, J 6.2 Гц, NCH₂CH ₂), 2.29 (3Н, с, СН₃), 2.17 (3Н, с, SeCH₃).In a similar manner, Se-methyl-N- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -N ′ - (4-chlorobenzyl) -N ′ - [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] isoselen urea was obtained . Yield 82%. White crystals, mp = 130-132 ° С. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 8.71 (1H, broad s, NH), 7.69 (1H, broad s, NH), 7.29 (12H, m, N _arom ), 5.34 (2H, s, NCH ₂ Ar), 4.33 (2H, t, J 6.2 Hz, NC H ₂ CH ₂ ,), 3.23 (2H, t, J 6.2 Hz, NCH ₂ C H ₂ ), 2.29 (3H, s, CH ₃ ), 2.17 (3H, s , SeCH ₃ ).

Аналогично был получен гидройодид Se-метил-N-циклопропил-N′-(4-фторбензил)-N′-бензилизоселеномочевины. Выход 66%. Желтоватое масло. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 9.86 (1H, уш. с, NH), 7.30 (7Н, м, Н_аром), 7.04 (2Н, т, J 8.6 Гц, Н_аром), 5.07 (4Н, с, 2×СН₂), 2.98 (1Н, м, СН), 2.05 (3Н, с, SeCH₃), 0.85 (4Н, м, СН ₂ СН ₂)In a similar manner, Se-methyl-N-cyclopropyl-N ′ - (4-fluorobenzyl) -N′-benzylisoselenine urea hydroiodide was obtained. Yield 66%. Yellowish oil. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 9.86 (1H, br s, NH), 7.30 (7Н, m, Н _arom ), 7.04 (2Н, t, J 8.6 Hz, Н _arom ), 5.07 (4Н, s, 2 × CH ₂ ), 2.98 (1H, m, CH), 2.05 (3H, s, SeCH ₃ ), 0.85 (4H, m, CH ₂ CH ₂ )

Аналогично был получен гидройодид Se-метил-N-этил-N′-(фуран-2-илметил)-N′-бензилизоселеномочевины. Выход 64%. Желтоватое масло. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 9.31 (1Н, уш. с, NH), 7.37 (6Н, м, Н_аром), 6.58 (1Н, т, J 3.2 Гц, Н_аром), 6.38 (1Н, дд, J 3.2, 3.2 Гц, Н_аром), 5.08 (2Н, с, СН₂), 5.06 (2Н, с, СН₂), 2.51 (2Н, кв, J 7.4 Гц, NCH₂), 2.05 (3Н, с, SeCH₃), 1.20 (3Н, т, J 7.4 Гц, NCH₂CH ₃).In a similar manner, Se-methyl-N-ethyl-N ′ - (furan-2-ylmethyl) -N′-benzylisoselenosurea hydroiodide was obtained. Yield 64%. Yellowish oil. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 9.31 (1H, br.s, NH), 7.37 (6Н, m, Н _arom ), 6.58 (1Н, t, J 3.2 Hz, Н _arom ), 6.38 (1Н, dd, J 3.2 , 3.2 Hz, N _arom ), 5.08 (2Н, s, СН ₂ ), 5.06 (2Н, s, СН ₂ ), 2.51 (2Н, q, J 7.4 Hz, NCH ₂ ), 2.05 (3Н, s, SeCH ₃ ), 1.20 (3H, t, J 7.4 Hz, NCH ₂ C H ₃ ).

Пример 4. Гидройодид Se-этил-N-(4-изопропилфенил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевиныExample 4. Hydroiodide Se-ethyl-N- (4-isopropylphenyl) -N ′, N′-dibenzylisoselenomerea

N-(4-Изопропилфенил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевину (2.1 г, 0.005 М) растворяли в 10 мл абс. ацетона и прикапывали этилйодид (1.1 г, 0.007 М). Выпавшие кристаллы гидройодида Se-этил-N-(4-изопропилфенил)-N′,N′-дибензилизоселеномочевины отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 1.82 г (81%). Светло-коричневый порошок, т.пл.=138-140°С. Масс-спектр (m/z): 450 (М+Н), 422 (М-Et+2Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 11.28 (1Н, уш. с, NH), 7.25 (14Н, м, Н_аром), 5.23 (4Н, с, 2×СН₂), 2.84 (1Н, м, СН), 2.59 (2Н, кв, J7.3 Гц, SeCH₂), 1.27 (3Н, т, J 7.3 Гц, SeCH₂CH ₃), 1-24 (6Н, д, J3.5 Гц, 2×СН₃).N- (4-Isopropylphenyl) -N ′, N′-dibenzylisoselenosurea (2.1 g, 0.005 M) was dissolved in 10 ml of abs. ethyl iodide (1.1 g, 0.007 M) was added dropwise. The precipitated crystals of Se-ethyl-N- (4-isopropylphenyl) -N ′, N′-dibenzylisoselenine urea hydroiodide were filtered off and recrystallized from dioxane. Yield 1.82 g (81%). Light brown powder, mp = 138-140 ° С. Mass spectrum (m / z): 450 (M + H), 422 (M-Et + 2H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 11.28 (1Н, br.s, NH), 7.25 (14Н, m, Н _arom ), 5.23 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 2.84 (1Н, m, СН), 2.59 (2H, q, J7.3 Hz, SeCH ₂ ), 1.27 (3H, t, J 7.3 Hz, SeCH ₂ C H ₃ ), 1-24 (6H, d, J3.5 Hz, 2 × CH ₃ ).

Аналогично был получен гидройодид Se-этил-N-(4-изопропилфенил)-N′-(4-фторбензил)-N′-(1-фенил-1-этил)изоселеномочевины. Выход 75%. Желтоватое масло. Масс-спектр (m/z): 454 (М-Et+2Н). ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 11.25 (1Н, уш. с, NH), 7.20 (13Н, м, Н_аром), 6.28 (1Н, кв, СН), 5.23 (1Н, д, J 16.2 Гц, СНН), 5.13 (1H, д, J 6.2 Гц, СНН), 2.91 (1Н, м, СН), 2.53 (2Н, кв, J 7.4 Гц, SeCH₂), 2.01 (3Н, д, J 7.2 Гц, СН₃), 1.29 (3Н, т, J 7.4 Гц, SeCH₂CH ₃), 1.22 (6Н, д, J 3.5 Гц, 2×СН₃).Similarly, Se-ethyl-N- (4-isopropylphenyl) -N ′ - (4-fluorobenzyl) -N ′ - (1-phenyl-1-ethyl) isoselenated urea was obtained. Yield 75%. Yellowish oil. Mass spectrum (m / z): 454 (M-Et + 2H). PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 11.25 (1Н, br.s, NH), 7.20 (13Н, m, Н _arom ), 6.28 (1Н, q, СН), 5.23 (1Н, d, J 16.2 Hz, С Н Н ), 5.13 (1H, d, J 6.2 Hz, СН Н ), 2.91 (1Н, m, СН), 2.53 (2Н, q, J 7.4 Hz, SeCH ₂ ), 2.01 (3Н, d, J 7.2 Hz, СН ₃ ), 1.29 (3H, t, J 7.4 Hz, SeCH ₂ C H ₃ ), 1.22 (6H, d, J 3.5 Hz, 2 × CH ₃ ).

Аналогично был получен гидройодид Se-этил-N-аллил-N′,N′-дибензилизоселеномочевины. Выход 63%. Кристаллизующееся масло. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 10.30 (1Н, уш. с, NH), 7.35 (10Н, м, Н_аром), 5.80 (1Н, м, NCH₂ CH=CH₂), 5.20 (2Н, м, NCH₂CH=CH ₂), 5.12 (4Н, с, 2×СН₂), 4.40 (2Н, м, NCH ₂CH=CH₂), 2.40 (2Н, кв, J 7.2 Гц, SeCH₂), 1.20 (3Н, т, J 7.2 Гц, SeCH₂CH ₃).Similarly, Se-ethyl-N-allyl-N ′, N′-dibenzylisoselenine urea hydroiodide was obtained. Yield 63%. Crystallizing oil. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 10.30 (1Н, br.s, NH), 7.35 (10Н, m, Н _arom ), 5.80 (1Н, m, NCH ₂ CH = CH ₂ ), 5.20 (2Н, m, NCH ₂ CH = CH ₂ ), 5.12 (4H, s, 2 × CH ₂ ), 4.40 (2H, m, N CH ₂ CH = CH ₂ ), 2.40 (2H, q, J 7.2 Hz, SeCH ₂ ), 1.20 (3H , t, J 7.2 Hz, SeCH ₂ C H ₃ ).

Пример 5. Se-Метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевинаExample 5. Se-Methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselenium urea

Гидройодид Se-метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевины (120 мг, 0.2 мМ) суспендировали в 4 мл бензола, прибавляли раствор бикарбоната натрия (34 мг, 0.4 мМ) в 2 мл воды и перемешивали при комнатной температуре до растворения суспензии (~ 15 мин). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaCl (5 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄. Осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Получали Se-метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевину. Выход 76 мг (81%), светло-желтое масло. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 6.91 (12Н, м, Н_аром), 4.55 (4Н, с, 2×СН₂), 3.75 (6Н, с, 2×ОСН₃), 2.26 (3Н, с, ArCH₃), 1.85 (3Н, с, SeCH₃).Hydroiodide Se-methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea (120 mg, 0.2 mmol) was suspended in 4 ml of benzene, sodium bicarbonate solution (34 mg, 0.4 mmol) was added ) in 2 ml of water and stirred at room temperature until the suspension is dissolved (~ 15 min). The organic layer was separated, washed with saturated NaCl (5 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The desiccant was filtered off, the filtrate was evaporated. Se-methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselenated urea was obtained. Yield 76 mg (81%), light yellow oil. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 6.91 (12Н, m, Н _arom ), 4.55 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 3.75 (6Н, s, 2 × ОCH ₃ ), 2.26 (3Н, s, ArCH ₃ ) 1.85 (3H, s, SeCH ₃ ).

Пример 6. Гидрохлорид Se-метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевиныExample 6. Se-methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea hydrochloride

Se-Метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевину (47 мг, 0.1 мМ) растворяли в 1 мл ацетона, прибавляли 100 мкл 1М водного раствора HCl, перемешивали 30 мин и упаривали в вакууме водоструйного насоса. Получали гидрохлорид Se-метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевины. Выход 40 мг (88%), светло-желтое кристаллизующееся масло. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 12.62 (1Н, уш. с, NH), 7.05 (12Н, м, Н_аром), 5.20 (4Н, с, 2×СН₂), 3.68 (6Н, с, 2×ОСН₃), 2.34 (3Н, с, ArCH₃), 2.13 (3Н, с, SeCH₃).Se-Methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea (47 mg, 0.1 mmol) was dissolved in 1 ml of acetone, 100 μl of a 1M aqueous HCl solution was added, stirred for 30 min and evaporated in vacuo a water-jet pump. Received Se-methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea hydrochloride. Yield 40 mg (88%), light yellow crystallizing oil. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 12.62 (1Н, br.s, NH), 7.05 (12Н, m, Н _arom ), 5.20 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 3.68 (6Н, s, 2 × OCH ₃ ), 2.34 (3H, s, ArCH ₃ ), 2.13 (3H, s, SeCH ₃ ).

Пример 7. Пикрат Se-метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевиныExample 7. Picrate Se-methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea

Se-Метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевину (47 мг, 0.1 мМ) растворяли в 1 мл хлороформа, прибавляли пикриновую кислоту (23 мг, 0.1 мМ), перемешивали 3 ч и упаривали. Получали пикрат Se-метил-N-(4-толил)-N′,N′-бис-(4-метоксибензил)изоселеномочевины. Выход 54.6 мг (78%), желтое кристаллизующееся масло. ПМР-спектр (CDCl₃); δ, м.д.: 9.05 (2Н, с, Н_пикр), 7.05 (12Н, м, Н_аром), 4.96 (4Н, с, 2×СН₂), 3.79 (6Н, с, 2×ОСН₃), 2.33 (3Н, с, ArCH₃), 2.12 (3Н, с, SeCH₃).Se-Methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea (47 mg, 0.1 mmol) was dissolved in 1 ml of chloroform, picric acid (23 mg, 0.1 mmol) was added, stirred for 3 hours and evaporated. Received picrate Se-methyl-N- (4-tolyl) -N ′, N′-bis- (4-methoxybenzyl) isoselen urea. Yield 54.6 mg (78%), yellow crystallizing oil. PMR spectrum (CDCl ₃ ); δ, ppm: 9.05 (2Н, s, Н _picr ), 7.05 (12Н, m, Н _arom ), 4.96 (4Н, s, 2 × СН ₂ ), 3.79 (6Н, s, 2 × ОCH ₃ ) 2.33 (3H, s, ArCH ₃ ); 2.12 (3H, s, SeCH ₃ ).

Пример 8. Нейротропная активность N,N′,N′-тризамещенных изоселеномочевинExample 8. Neurotropic activity of N, N ′, N′-trisubstituted isoselenomereas

Нейропротекторное действие новых соединений исследовалось на Р₂-фракции синаптосом коры мозга крыс. N,N′,N′-Тризамещенные изоселеномочевины изучались в тесте по глутамат-индуцированному захвату изотопа ⁴⁵Са²⁺ в синаптосомы. Гидройодид Se-этил-N-(4-изопропилфенил)-N,N′-дибензилизоселеномочевины в концентрации 100 мкМ ингибировал захват ⁴⁵Са²⁺ в синаптосомы на 25 % лучше по сравнению с контролем.The neuroprotective effect of the new compounds was studied on the P ₂ fraction of rat cortex synaptosomes. N, N ′, N′-trisubstituted isoselone ureas were studied in the test for glutamate-induced uptake of the ⁴⁵ Ca ²⁺ isotope into synaptosomes. Hydroiodide Se-ethyl-N- (4-isopropylphenyl) -N, N′-dibenzylisoselenomerea at a concentration of 100 μM inhibited the uptake of ⁴⁵ Ca ²⁺ into synaptosomes by 25% better compared to the control.

Claims

N, Se-Substituted N′-1- (alkyl (hetero) aryl) -N′-1- (alkyl (hetero) aryl) isoselenourea:

where R ¹ represents alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl; R ² is hydrogen or lower alkyl; R ³ , R ⁴ may be the same or different and independently mean aryl, heteroaryl; R ⁵ represents hydrogen or lower alkyl; m = 0-2, n = 1-3; X represents the anionic residue of an inorganic or organic acid, the * indicates the presence of a chiral carbon atom.