RU2429822C1 - Peritoneal dialysate - Google Patents
Peritoneal dialysate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2429822C1 RU2429822C1 RU2010109397/15A RU2010109397A RU2429822C1 RU 2429822 C1 RU2429822 C1 RU 2429822C1 RU 2010109397/15 A RU2010109397/15 A RU 2010109397/15A RU 2010109397 A RU2010109397 A RU 2010109397A RU 2429822 C1 RU2429822 C1 RU 2429822C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vitamin
- peritoneal dialysate
- ion
- peritoneal
- vitamins
- Prior art date
Links
Landscapes
- External Artificial Organs (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Данное изобретение относится к перитонеальному диализату, применяемому при перитонеальном диализе.This invention relates to peritoneal dialysate used in peritoneal dialysis.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Перитонеальный диализ представляет собой терапевтическую процедуру, при которой продукты жизнедеятельности извлекаются из жидкостей организма через брюшину и переносятся в перитонеальный диализат и которая проводится за счет впрыскивания в течение заданного времени перитонеального диализата в достаточном количестве в брюшную полость ренопривного пациента с острой или хронической почечной недостаточностью. Дополнительно он регулирует баланс компонентов различных жидкостей организма. В основном, перитонеальный диализ выполняется с применением жидкого раствора, называемого перитонеальным диализатом.Peritoneal dialysis is a therapeutic procedure in which waste products are extracted from body fluids through the peritoneum and transferred to the peritoneal dialysate, and which is carried out by injecting a sufficient amount of peritoneal dialysate into the abdominal cavity of a renoprivalent patient with acute or chronic renal failure. Additionally, it regulates the balance of components of various body fluids. Basically, peritoneal dialysis is performed using a liquid solution called peritoneal dialysate.
В качестве одного примера жидких растворов приведен диализный раствор для постоянного амбулаторного перитонеального диализа (CAPD). Сообщалось о диализном растворе, который, как правило, содержит соль молочной кислоты в качестве щелочного агента и гидрокарбонат с целью поддержания значения pH, соответствующего жидкости организма, а также композиции электролитов, таких как натрия хлорид, кальция хлорид и магния хлорид, и дополнительно содержит глюкозу в качестве осмотического агента для сохранения осмотического давления выше, чем у жидкости организма с целью сохранения ультрафильтрации диализного раствора (Патентная Ссылка 1).As one example of a liquid solution, a dialysis solution for continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) is shown. A dialysis solution has been reported, which typically contains a lactic acid salt as an alkaline agent and bicarbonate to maintain a pH value corresponding to body fluids, as well as a composition of electrolytes such as sodium chloride, calcium chloride and magnesium chloride, and additionally contains glucose as an osmotic agent to maintain osmotic pressure higher than that of body fluids in order to preserve ultrafiltration of the dialysis solution (Patent Link 1).
Патентная Ссылка 1: Опубликованная Нерассмотренная Заявка Японии № 2000-51348Patent Link 1: Japanese Published Unexamined Application No. 2000-51348
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ ДОЛЖНЫ БЫТЬ РЕШЕНЫ С ПОМОЩЬЮ ИЗОБРЕТЕНИЯPROBLEMS THAT SHOULD BE SOLVED BY THE INVENTION
Однако перитонеальный диализат, содержащий глюкозу, как описано в Патентной Ссылке 1, имеет такую проблему, как гипергликемия, связанная с тем, что наличие глюкозы в высокой концентрации оказывает воздействие на весь организм и метаболизм. В частности, поскольку за последнее время заметно выросло количество случаев почечной недостаточности, обусловленной диабетом, имеется опасение в отношении применения глюкозы для перитонеального диализата, так как она может усугублять почечную недостаточность.However, a peritoneal dialysate containing glucose, as described in Patent Reference 1, has a problem such as hyperglycemia due to the fact that the presence of glucose in high concentration affects the entire body and metabolism. In particular, since there has been a marked increase in the number of cases of renal failure due to diabetes in recent years, there is concern about the use of glucose for peritoneal dialysate, since it can aggravate renal failure.
Кроме того, когда раствор глюкозы регулируют, чтобы иметь значение рН от 6,0 до 7,5, с целью получить значение от нейтрального до щелочного, близкое к физиологическому состоянию, подгруппа глюкоз полимеризуется друг с другом или вступает в реакцию с остаточными следовыми веществами во время стерилизации при высокой температуре, с окрашиванием вследствие этого раствора глюкозы. В частности, когда в растворе остается малое количество аминокислоты, происходит выраженная реакция потемнения Майяра, и дополнительно, образуются продукты распада глюкозы, обладающие цитотоксичностью в отношении брюшины.In addition, when the glucose solution is adjusted to have a pH of 6.0 to 7.5, in order to obtain a neutral to alkaline value close to the physiological state, the subgroup of glucose polymerizes with each other or reacts with residual trace substances in sterilization time at high temperature, with staining as a result of this glucose solution. In particular, when a small amount of amino acid remains in the solution, a marked Maillard darkening reaction takes place, and additionally, glucose decomposition products are formed that are cytotoxic to the peritoneum.
Применение глюкозы имеет недостаток, состоящий в том, что глюкоза разрушается при нейтральном рН или слабощелочном рН, что повышает 5-гидроксиметилфурфурол (5-HMF), муравьиную кислоту, альдегиды и прочее, следовательно, понижая значение рН с течением времени. Данные продукты распада обладают цитотоксической активностью и могут способствовать развитию осложнений, таких как амилоидоз и ускоренное развитие артериосклероза.The use of glucose has the disadvantage that glucose breaks down at a neutral pH or slightly alkaline pH, which increases 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF), formic acid, aldehydes, etc., therefore, lowering the pH over time. These decay products have cytotoxic activity and can contribute to the development of complications, such as amyloidosis and the accelerated development of arteriosclerosis.
С целью подавить вышеупомянутую реакцию, значение рН перитонеального диализата уменьшают до приблизительно 5,0, но пациент, подвергающийся перитонеальному диализу при низком рН, постоянно подвержен воздействию кислого раствора высококонцентрированной глюкозы. Дополнительно, поскольку, благодаря своему карбонильному радикалу, глюкоза вступает в реакцию со свободными аминокислотами аминокислоты, пептидами и протеинами или фосфолипидами брюшины, брюшина повреждается за счет долговременного применения высококонцентрированного раствора глюкозы. Это может привести к старению брюшины и даже перитонеальному склерозу.In order to suppress the aforementioned reaction, the pH of the peritoneal dialysate is reduced to approximately 5.0, but a patient undergoing peritoneal dialysis at low pH is constantly exposed to an acidic solution of highly concentrated glucose. Additionally, since, due to its carbonyl radical, glucose reacts with the free amino acids of an amino acid, peptides and proteins or phospholipids of the peritoneum, the peritoneum is damaged due to the long-term use of a highly concentrated glucose solution. This can lead to aging of the peritoneum and even peritoneal sclerosis.
Чтобы решить данные проблемы, предложен глюкозозамещающий осмотический агент. Например, в животном мире широко распространена трегалоза, и она представляет собой стабильный дисахарид, который легко метаболизируется в организме, а также применяется для профилактики спаек в месте хирургических операций. Патентная Ссылка 2 раскрывает перитонеальный диализат, содержащий трегалозу в качестве осмотического агента. Патентная Ссылка 3 раскрывает перитонеальный диализат, содержащий трегалозу в качестве осмотического агента и глюкозу в качестве источника энергии.To solve these problems, a glucose-substituting osmotic agent has been proposed. For example, trehalose is widespread in the animal kingdom, and it is a stable disaccharide that is easily metabolized in the body and is also used to prevent adhesions at the surgical site. Patent Reference 2 discloses a peritoneal dialysate containing trehalose as an osmotic agent. Patent Reference 3 discloses a peritoneal dialysate containing trehalose as an osmotic agent and glucose as an energy source.
Один из авторов данного изобретения раскрыл перитонеальный диализат, в котором в качестве осмотического агента выбран таурин (Патентная Ссылка 4). Таурин представляет собой небелковую аминокислоту и, как было подтверждено, препятствует изменениям осмотического давления жидкости организма посредством повышения его внутриклеточной концентрации, защищая, тем самым, клетки. Дополнительно нагрузочным тестом было подтверждено, что таурин в значительной степени безопасен для людей. В дополнение, пациент, подвергаемый перитонеальному диализу, имеет низкую концентрацию таурина в плазме крови и мышцах в результате ингибирования синтеза, и, таким образом, обеспечение пациента таурином посредством среды диализата является эффективным. Таурин также может обладать вторичными эффектами улучшения функции кровообращения и жирового обмена и диуретической активности, а также является пригодным для перитонеального диализа.One of the inventors of the present invention has disclosed a peritoneal dialysate in which taurine is selected as the osmotic agent (Patent Reference 4). Taurine is a non-protein amino acid and, as has been confirmed, inhibits changes in the osmotic pressure of body fluids by increasing its intracellular concentration, thereby protecting cells. Additionally, a stress test confirmed that taurine is largely safe for humans. In addition, the patient undergoing peritoneal dialysis has a low concentration of taurine in the blood plasma and muscles as a result of inhibition of synthesis, and thus providing the patient with taurine via a dialysate medium is effective. Taurine may also have secondary effects of improving blood circulation and fat metabolism and diuretic activity, and is also suitable for peritoneal dialysis.
Патентная Ссылка 2: Опубликованная Нерассмотренная Заявка Японии HEI 07-323084Patent Link 2: Japanese Published Pending Application HEI 07-323084
Патентная Ссылка 3: Опубликованная Нерассмотренная Заявка Японии № 2002-282354Patent Link 3: Japanese Published Unexamined Application No. 2002-282354
Патентная Ссылка 4: Опубликованная Нерассмотренная Заявка Японии № 2005-531630Patent Reference 4: Published Pending Application of Japan No. 2005-531630
Однако, как описано в Патентных Ссылках 2-4, нельзя сказать, что перитонеальный диализат является совершенной заменой перитонеальному диализату, содержащему глюкозу, который является типом диализата, на сегодняшний день применяющимся наиболее часто. Перитонеальный диализат, описанный в Патентной Ссылке 3, обычно применяется со смесью глюкозы, которую использовали в течение долгого времени, и трегалозы, но остаются проблемы, потенциально вызываемые применением глюкозы, такие как повреждение брюшины и гипергликемия.However, as described in Patent Links 2-4, it cannot be said that the peritoneal dialysate is a perfect replacement for the peritoneal dialysate containing glucose, which is the type of dialysate used today most often. The peritoneal dialysate described in Patent Reference 3 is typically used with a mixture of glucose that has been used for a long time and trehalose, but problems that are potentially caused by the use of glucose, such as peritoneal damage and hyperglycemia, remain.
Несмотря на то что перитонеальный диализат, описанный в Патентных Ссылках 2 и 4, не содержит глюкозу, он должен содержать осмотический агент в относительно высокой концентрации, если применяется только один осмотический агент. В таком случае, если диализат быстро поступает в кровь благодаря ослаблению в брюшине, что, вероятно, вызвано частым диализом, не вызывает сомнений возможность, допускающая высокие уровни агента, нарушающего метаболизм в организме. В дополнение, нельзя отрицать, что когда одно вещество принимает на себя всю осмотическую активность, возможность вызвать изменение в рН и реакцию содержащегося материала в результате непредусмотренных экстракорпоральных факторов или интракорпоральных факторов во время диализа может представлять собой риск для диализного пациента. На сегодняшний день, перитонеальный диализат, содержащий осмотические агенты, не являющиеся глюкозой, не может применяться повсеместно в первую очередь потому, что недостаточно подтверждена его биологическая безопасность при долговременном применении.Although the peritoneal dialysate described in Patent Links 2 and 4 does not contain glucose, it should contain an osmotic agent in a relatively high concentration if only one osmotic agent is used. In this case, if the dialysate quickly enters the blood due to a weakening in the peritoneum, which is probably caused by frequent dialysis, there is no doubt the possibility of allowing high levels of an agent that disrupts the metabolism in the body. In addition, it cannot be denied that when one substance assumes all osmotic activity, the possibility of causing a change in the pH and reaction of the contained material as a result of unintended extracorporeal factors or intracorporeal factors during dialysis can be a risk for the dialysis patient. To date, peritoneal dialysate containing osmotic agents that are not glucose cannot be used everywhere primarily because its biological safety is not sufficiently confirmed with long-term use.
Безопасность перитонеального диализата для применения у пациента с хронической почечной недостаточностью, по существу, требует наличия соответствующих осмолярной модели и характеристик для перитонеального диализа, и функции адекватного лечения пациента с почечной недостаточностью без появления различных повреждающих воздействий, вызванных включением глюкозы. Дополнительно, он должен гарантировать достаточную безопасность. То есть он должен быть исключительно стабильным для того, чтобы обеспечивать и поддерживать оптимальное осмотическое давление и рН для обеспечения безопасности организма.The safety of peritoneal dialysate for use in a patient with chronic renal failure essentially requires the presence of an appropriate osmolar model and characteristics for peritoneal dialysis, and the function of adequately treating a patient with renal failure without the appearance of various damaging effects caused by the incorporation of glucose. Additionally, it must guarantee sufficient security. That is, it must be extremely stable in order to ensure and maintain optimal osmotic pressure and pH to ensure the safety of the body.
В связи с данной ситуацией авторы данного изобретения исследовали решение вышеуказанных проблем посредством одновременного применения таурина и трегалозы в качестве осмотических агентов. Таурин и трегалоза могут оба безопасно поддерживать метаболическую активность крови, даже когда концентрация крови временно повышена из-за ослабления брюшины или других причин. В то время, когда концентрация каждого вещества может быть понижена без отдельного применения одного из веществ в высокой концентрации, любое влияние на метаболизм может быть уменьшено для того, чтобы повысить безопасность. В качестве осмотических агентов оба вещества являются эквивалентными и аддитивно вовлечены в осмотическое давление, но метаболически они отличаются друг от друга, так что безопасность и стабильность могут быть синергично повышены посредством сохранения их при низкой концентрации соответственно.In connection with this situation, the authors of the present invention investigated the solution of the above problems by the simultaneous use of taurine and trehalose as osmotic agents. Taurine and trehalose can both safely support the metabolic activity of the blood, even when the blood concentration is temporarily elevated due to weakening of the peritoneum or other causes. At a time when the concentration of each substance can be reduced without the separate use of one of the substances in high concentration, any effect on metabolism can be reduced in order to increase safety. As osmotic agents, both substances are equivalent and additively involved in osmotic pressure, but they are metabolically different from each other, so that safety and stability can be synergistically enhanced by maintaining them at a low concentration, respectively.
С целью решения вышеуказанных проблем настоящее изобретение стремится предоставить перитонеальный диализат, обладающий малой перитонеальной цитотоксичностью, являющийся нейтральным (рН от 6,5 до 7,5), обладающий немногочисленными побочными эффектами и превосходной физико-химической стабильностью, вызывающий малое биологическое нарушение и являющийся способным к удовлетворительному достижению эффекта очищения крови от выводимой мочевины или азотсодержащих соединений производных мочевины, подлежащих воздействию, и дегидратационного эффекта посредством включения в качестве осмотического агента многочисленных безопасных естественных ингредиентов, не являющихся глюкозой.In order to solve the above problems, the present invention seeks to provide a peritoneal dialysate having low peritoneal cytotoxicity, is neutral (pH 6.5 to 7.5), has few side effects and excellent physicochemical stability, causes little biological disturbance and is capable of satisfactory achievement of the effect of blood purification from eliminated urea or nitrogen-containing compounds of urea derivatives to be exposed, and dehydration effect by the inclusion of an osmagent in numerous safe natural ingredients that are not glucose.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМMEANS FOR SOLVING PROBLEMS
Для того чтобы достичь вышеописанную цель, в соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат включает следующие отличительные признаки.In order to achieve the above objective, in accordance with the present invention, peritoneal dialysate includes the following distinctive features.
Перитонеальный диализат настоящего изобретения отличается содержанием от 0,05 до 3,5% мас./об. таурина и от 0,1 до 6,5% мас./об. трегалозы и имеет рН от 6,5 до 7,5.The peritoneal dialysate of the present invention differs from 0.05 to 3.5% w / v. taurine and from 0.1 to 6.5% wt./about. trehalose and has a pH of 6.5 to 7.5.
Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется применением таурина и трегалозы в качестве осмотических агентов и обладает осмотическим давлением от 300 до 680 мОсм/л, присущим внеклеточной жидкости.Additionally, the peritoneal dialysate of the present invention is characterized by the use of taurine and trehalose as osmotic agents and has an osmotic pressure of 300 to 680 mOsm / l inherent in extracellular fluid.
Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием таурина, трегалозы, аминокислот, минералов, витаминов и щелочного агента.Additionally, the peritoneal dialysate of the present invention is characterized by the content of taurine, trehalose, amino acids, minerals, vitamins and an alkaline agent.
Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием аминокислот, выбранных из L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина, L-аргинина, L-триптофана, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-треонина, L-глютамина, L-глютаминовой кислоты и L-карнитина, и по меньшей мере L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина и L-аргинина, и обладает концентрацией аминокислот от 0,4 до 5,0% по общей массе.Additionally, the peritoneal dialysate of the present invention is characterized by an amino acid content selected from L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-valine, L-tyrosine, L-arginine, L-tryptophan, L-lysine, L-methionine, L- phenylalanine, L-threonine, L-glutamine, L-glutamic acid and L-carnitine, and at least L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-valine, L-tyrosine and L-arginine, and has a concentration amino acids from 0.4 to 5.0% by total weight.
Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием в качестве минералов трех или более разновидностей, выбранных из трехвалентного железа, иона меди, иона кальция, иона магния, иона цинка, иона хрома, иона селена и иона марганца.Additionally, the peritoneal dialysate of the present invention is characterized by the content of minerals of three or more varieties selected from ferric iron, copper ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, chromium ion, selenium ion and manganese ion.
Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием в качестве витаминов, по меньшей мере, четырех или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.Additionally, the peritoneal dialysate of the present invention is characterized by the content of at least four or more varieties selected as vitamins from Vitamin A, Vitamin D3, Vitamin E, Vitamin B1, Vitamin B2, nicotinic acid, Vitamin B6 and its derivatives, folic acid, vitamin B12, pantothenic acid, vitamin C and its derivatives, where the total amount of vitamins is from 10 to 40 mg.
Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием бикарбоната в качестве щелочного агента, где значение его рН доводят до 6,5-7,5 при применении.Additionally, the peritoneal dialysate of the present invention is characterized by the content of bicarbonate as an alkaline agent, where its pH is adjusted to 6.5-7.5 when used.
ДЕЙСТВИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
Настоящее изобретение составлено в соответствии с изложенным выше относительно следующих эффектов.The present invention is made in accordance with the foregoing with respect to the following effects.
В соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат, пригодный для применения при перитонеальном диализе, может быть получен путем смешивания обоих осмотических агентов одновременно с регулированием соотношения концентрации таурина в диапазоне от 0,05 до 3,5% мас./об., а трегалозы от 0,1 до 6,5% мас./об., таким образом чтобы осмотическое давление могло быть произвольно отрегулировано в пределах диапазона, способного гарантировать степень дегидратации, достаточную для диализа в объеме, не вызывающем потерю воды. Перитонеальный диализат, полученный путем смешивания осмотических агентов в вышеуказанном соотношении концентраций, может синергично защищать и предохранять перитонеальную ткань путем действия защиты и восстановления ткани и клеток за счет ясно выраженных функций осмотических агентов, в то же время предоставляя эффект осмотического давления благодаря достоинству каждого содержащегося в нем вещества, следовательно, предотвращая развитие нарушения. Более стабильное и надежное осмотическое давление может удерживаться в ответ на непредвиденные нарушения, вызванные наличием только одного осмотического агента.In accordance with the present invention, a peritoneal dialysate suitable for use in peritoneal dialysis can be obtained by mixing both osmotic agents while controlling the ratio of taurine concentration in the range from 0.05 to 3.5% w / v, and trehalose from 0.1 to 6.5% w / v, so that the osmotic pressure can be arbitrarily adjusted within a range capable of guaranteeing a degree of dehydration sufficient for dialysis in a volume that does not cause water loss. The peritoneal dialysate obtained by mixing osmotic agents in the above concentration ratio can synergistically protect and preserve peritoneal tissue by protecting and restoring tissue and cells due to the clearly defined functions of osmotic agents, while at the same time providing the effect of osmotic pressure due to the dignity of each contained in it substances, therefore, preventing the development of a disorder. A more stable and reliable osmotic pressure can be maintained in response to unforeseen disturbances caused by the presence of only one osmotic agent.
В соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат не требует добавления глюкозы в качестве осмотического агента, устраняя, таким образом, какую-либо потребность создавать кислотное значение рН с целью предотвращения нежелательных химических реакций глюкозы. Это допускает значение рН от 6,5 до 7,5, который близок к физиологическим условиям, тем самым, избегая для диализного пациента риска какого-либо шока, вызванного кислым раствором. Дополнительно, это предупреждает нарушения, исходящие от химических реагентов глюкозы и увеличения уровня сахара крови, так что перитонеальный диализ может использоваться более безопасно в течение длительного периода.In accordance with the present invention, peritoneal dialysate does not require the addition of glucose as an osmotic agent, thus eliminating any need to create an acidic pH value in order to prevent undesired chemical reactions of glucose. This allows a pH value of 6.5 to 7.5, which is close to physiological conditions, thereby avoiding the risk of any shock caused by the acidic solution for the dialysis patient. Additionally, this prevents disturbances from glucose chemicals and increased blood sugar so that peritoneal dialysis can be used more safely for an extended period.
В соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат может быть безопасным при превышении установленных диапазонов традиционного диализа посредством установления нижнего предельного уровня осмотического давления 300 мОсм/л. Верхний предельный уровень осмотического давления составляет 680 мОсм/л, что не вызывает быструю дегидратацию, так что для выполнения перитонеального диализа может быть достигнута оптимальная скорость дегидратации.According to the present invention, peritoneal dialysate can be safe if the established ranges of traditional dialysis are exceeded by setting a lower limit of osmotic pressure of 300 mOsm / l. The upper limit of the osmotic pressure is 680 mOsm / L, which does not cause rapid dehydration, so that an optimal dehydration rate can be achieved to perform peritoneal dialysis.
В соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат содержит все или часть аминокислот, минералов и витаминов, так что посредством диализа может быть выполнено обеспечение питательными веществами, и следовательно, защита пациента от дефицита питательных веществ и нарушенного метаболизма, вызванного диализом. В частности, поскольку глюкоза не применяется в качестве осмотического агента, нет необходимости беспокоиться о карбонильной группе глюкозы, вступающей в реакцию с различными аминокислотами, пептидами и другими протеинами (различными типами мембранных протеинов, таких как мембраны форменных элементов крови). Более того, осмотический агент не вступает во взаимную реакцию с этими добавленными нутриентами, благодаря свойству стабильности рН, обусловленной щелочным агентом, так что он может оставаться стабильным.In accordance with the present invention, the peritoneal dialysate contains all or part of the amino acids, minerals and vitamins, so that by providing dialysis, nutrition can be performed, and therefore protecting the patient from nutrient deficiency and impaired metabolism caused by dialysis. In particular, since glucose is not used as an osmotic agent, there is no need to worry about the carbonyl group of glucose that reacts with various amino acids, peptides and other proteins (various types of membrane proteins, such as membranes of blood cells). Moreover, the osmotic agent does not interact with these added nutrients, due to the pH stability property due to the alkaline agent, so that it can remain stable.
В соответствии с перитонеальным диализатом настоящего изобретения, для нутритивной поддержки могут быть добавлены аминокислоты, потому что оба осмотических агента не реагируют с аминокислотами. Профиль аминокислот, применяемых, чтобы дополнить перитонеальный диализат изобретения, имеет значение, не только для добавления аминокислот, основываясь на незаменимых аминокислотах, с целью сохранения и обогащения белкового питания, но также чтобы справиться с дисбалансом метаболизма аминокислот, происходящим в результате органной дисфункции, такой как почечная недостаточность. Лейцин, изолейцин и валин, являющиеся разветвленно-цепочечными аминокислотами и составными элементами мышц, служат для уменьшения мышечного истощения, вызванного низкобелковой диетой у пациентов с почечной недостаточностью. Гистидин синтезируется в мышечный протеин и является одним из компонентов пигмента крови, так что он может быть подходящим образом предписан при состоянии анемии. Аргинин, синтез которого уменьшается в результате почечной недостаточности, важен для поддержания иммунной активности, необходим для метаболизма азота и обладает сосудорасширяющим эффектом и эффектом стимуляции секреции инсулина. Тирозин, в качестве предшественника нейротрансмиттера, служит для поддержания деятельности нервной системы. Путем добавления в перитонеальный диализат подходящего количества аминокислот, может быть обеспечен инвазивный метод лечения для улучшения метаболизма и нацеленный сохранить и защитить функцию нефрона посредством применения такого же перитонеального диализата, таким образом, определяя новые параметры диализной терапии при почечной недостаточности. Следовательно, не существует прецендента в отношении добавления аминокислот в перитонеальный диализат с целью снабжения питанием и выполнения специфической функции для терапевтических назначений.In accordance with the peritoneal dialysate of the present invention, amino acids may be added for nutritional support because both osmotic agents do not react with amino acids. The amino acid profile used to supplement the peritoneal dialysate of the invention is important, not only to add amino acids based on essential amino acids, to preserve and enrich protein nutrition, but also to cope with the imbalance in amino acid metabolism resulting from organ dysfunction, such as renal failure. Leucine, isoleucine and valine, which are branched chain amino acids and constituents of the muscles, serve to reduce muscle wasting caused by a low-protein diet in patients with renal failure. Histidine is synthesized into muscle protein and is one of the components of the blood pigment, so that it can be suitably prescribed in anemia. Arginine, the synthesis of which decreases as a result of renal failure, is important for maintaining immune activity, is necessary for nitrogen metabolism and has a vasodilating effect and the effect of stimulating insulin secretion. Tyrosine, as a precursor to the neurotransmitter, serves to maintain the activity of the nervous system. By adding an appropriate amount of amino acids to the peritoneal dialysate, an invasive treatment method can be provided to improve metabolism and aim to preserve and protect the function of the nephron by using the same peritoneal dialysate, thereby defining new parameters for dialysis therapy for renal failure. Therefore, there is no precedent regarding the addition of amino acids to the peritoneal dialysate in order to supply nutrition and perform a specific function for therapeutic purposes.
В соответствии с настоящим изобретением к перитонеальному диализату в дополнение к кальцию, магнию и железу могут быть добавлены важные минералы, такие как медь, цинк, марганец, хром и селен. Во время перитонеально-диализной терапии все без исключения минералы экстретируются и переходят в диализат, потенциально приводя к усугублению тяжести диализного пациента в результате алиментарного дефицита и усиления общей слабости. Как раскрыто в данном изобретении, ион трехвалентного железа и ион меди добавляют, чтобы справиться с анемией, обусловленной дефицитом иона трехвалентного железа и иона меди, а ион кальция добавляют из-за его защитного эффекта против остеопороза. Ион магния добавляют для сохранения биомембраны и нормализации энергетического обмена или мышечного движения, ион цинка добавляют для профилактики атаки дерматита и сохранения иммунитета, а ион хрома добавляют для профилактики поражения периферических нервов и профилактики снижения толерантности к углеводам. Селен обладает функцией подавления развития кардиомиопатии и миалгии нижних конечностей. Еще не существовало такого перитонеального диализата, содержащего данные незаменимые минералы.In accordance with the present invention, important minerals such as copper, zinc, manganese, chromium and selenium can be added to peritoneal dialysate in addition to calcium, magnesium and iron. During peritoneal dialysis therapy, all minerals without exception are extruded and transferred to dialysate, potentially leading to aggravation of the severity of the dialysis patient as a result of nutritional deficiency and increased general weakness. As disclosed in this invention, ferric ion and copper ion are added to cope with anemia due to deficiency of ferric ion and copper ion, and calcium ion is added due to its protective effect against osteoporosis. Magnesium ion is added to preserve the biomembrane and normalize energy metabolism or muscle movement, zinc ion is added to prevent dermatitis attacks and immunity, and chromium ion is added to prevent peripheral nerve damage and prevent carbohydrate tolerance. Selenium has the function of inhibiting the development of cardiomyopathy and lower limb myalgia. There was no such peritoneal dialysate containing these essential minerals.
Перитонеальный диализат по изобретению может содержать витамины, потому что исключена глюкоза, которая обеспечивает возможность создания нейтрального значения pH. Таким образом, диализный пациент может быть защищен от витаминной недостаточности, возникающей в результате ограничения диеты. Поскольку стало возможно отдельно добавлять производное витамина В6, появилась возможность исключить вредные вещества производные глюкозы, такие как GDP (продукты разложения глюкозы) и AGE (конечные продукты гликации), потенциально снижая, тем самым, риск перитонеального склероза. Добавление витаминов в общепринятый перитонеальный диализат никогда не принималось во внимание.The peritoneal dialysate of the invention may contain vitamins because glucose is excluded, which makes it possible to create a neutral pH value. Thus, a dialysis patient can be protected from vitamin deficiency resulting from diet restrictions. Since it became possible to separately add a vitamin B6 derivative, it became possible to eliminate harmful substances derived from glucose, such as GDP (glucose decomposition products) and AGE (glycation end products), potentially reducing the risk of peritoneal sclerosis. The addition of vitamins to conventional peritoneal dialysate has never been taken into account.
Перитонеальный диализат по изобретению можно стабильно удерживать при нейтральном значении рН, близком к физиологическим условиям, посредством применения бикарбоната в качестве щелочного агента. Составные части перитонеального диализата по настоящему изобретению, изложенные в пунктах формулы изобретения с 1 по 6, могут устранять необходимость снижения значения рН для обеспечения стабильности при растворении диализата, так что значение рН может быть отрегулировано в пределах нейтрального диапазона, тем самым делая диализат стабильным. Несмотря на то что имеется небольшая возможность значительного отклонения от диапазона физиологических условий, факт, что перитонеальный диализат по изобретению уже содержит в себе щелочной буферный агент, означает, что значение рН может быть удержано в пределах безопасного диапазона, если какие-либо непредвиденные ситуации возникнут во время применения. Дополнительно, путем выбора в качестве щелочного агента бикарбоната, который служит в качестве буферного агента рН крови in vivo, диализат имеет тесное сходство с внутренней средой живого организма.The peritoneal dialysate of the invention can be stably maintained at a neutral pH close to physiological conditions by using bicarbonate as an alkaline agent. The constituent parts of the peritoneal dialysate of the present invention set forth in claims 1 to 6 can eliminate the need to lower the pH value to ensure stability when the dialysate is dissolved, so that the pH value can be adjusted within the neutral range, thereby making the dialysate stable. Although there is little possibility of a significant deviation from the range of physiological conditions, the fact that the peritoneal dialysate of the invention already contains an alkaline buffering agent means that the pH value can be kept within a safe range if any unforeseen situations arise application time. Additionally, by choosing an in vivo blood pH as an alkaline agent, bicarbonate, which serves as a buffering agent, the dialysate closely resembles the internal environment of a living organism.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.The present invention will now be described in more detail.
В качестве своего изомера трегалоза имеет α,β-трегалозу и β,β-трегалозу. В качестве осмотического агента в данном изобретении применяется природная α,α-трегалоза. Таурин и трегалоза не вступают в реакцию друг с другом, так что данные осмотические агенты могут быть смешаны в произвольных концентрациях, и для перитонеального диализата предусмотрено произвольное соотношение концентраций. Из-за того, что вышеупомянутая трегалоза представляет собой дисахарид, ее применение в качестве осмотического агента может происходить при двойной концентрации моносахарида, такого как глюкоза, с целью иметь эквивалентную осмотическую активность.Trehalose has α, β-trehalose and β, β-trehalose as its isomer. As the osmotic agent in this invention, natural α, α-trehalose is used. Taurine and trehalose do not react with each other, so that these osmotic agents can be mixed in arbitrary concentrations, and an arbitrary concentration ratio is provided for peritoneal dialysate. Due to the fact that the aforementioned trehalose is a disaccharide, its use as an osmotic agent can occur at a double concentration of a monosaccharide, such as glucose, in order to have equivalent osmotic activity.
Содержащееся количество осмотических агентов составляет от 0,05 до 3,5% мас./об. таурина или от 0,1 до 6,5% мас./об. трегалозы. В случае концентрации выше, чем данная, степень обезвоживания становится чрезмерной, что может приводить к различным симптомам, связанным с потерей воды. Потенциально чрезмерная дегидратация может вызывать перитонеальный склероз, в результате хронического осмотического стресса. Чтобы определить концентрацию, при которой осмотическое давление оказывает удовлетворительный диализный эффект и при которой дегидратация не является чрезмерной, предпочтительно установить диапазон от 0,1 до 3,0% мас./об. таурина и от 0,2 до 6,0% мас./об. трегалозы, более предпочтительно от 0,3 до 2,5% мас./об. таурина и от 0,6 до 5,0% мас./об. трегалозы для получения эффективной степени дегидратации.The amount of osmotic agents contained is from 0.05 to 3.5% w / v. taurine or from 0.1 to 6.5% wt./about. trehaloses. If the concentration is higher than this, the degree of dehydration becomes excessive, which can lead to various symptoms associated with water loss. Potentially excessive dehydration can cause peritoneal sclerosis, resulting in chronic osmotic stress. In order to determine the concentration at which the osmotic pressure has a satisfactory dialysis effect and at which the dehydration is not excessive, it is preferable to set the range from 0.1 to 3.0% w / v. taurine and from 0.2 to 6.0% wt./about. trehalose, more preferably 0.3 to 2.5% w / v. taurine and from 0.6 to 5.0% wt./about. trehalose to obtain an effective degree of dehydration.
Осмотическое давление перитонеального диализата регулируют, главным образом, посредством регуляции концентрации осмотических агентов, т.е. таурина и трегалозы, или регулируя соотношение концентрации обоих осмотических агентов. При отказе от участия в создании осмотического давления всех остальных растворяемых веществ, осмотическое давление диализата может определяться таурином и трегалозой в качестве осмотических агентов, но соотношение (молярное соотношение концентрации) обоих веществ при смешивании может быть определено до 10:1-1:10. Более предпочтительно, концентрация обоих веществ может быть определена таким образом, чтобы поддерживать мольное соотношение концентрации, близкое к равному.The osmotic pressure of the peritoneal dialysate is controlled mainly by regulating the concentration of osmotic agents, i.e. taurine and trehalose, or by adjusting the concentration ratio of both osmotic agents. If you refuse to participate in the creation of the osmotic pressure of all other soluble substances, the osmotic pressure of the dialysate can be determined by taurine and trehalose as osmotic agents, but the ratio (molar concentration ratio) of both substances when mixed can be determined up to 10: 1-1: 10. More preferably, the concentration of both substances can be determined so as to maintain a molar concentration ratio close to equal.
Необходимо, чтобы осмотическое давление, определяемое посредством добавления всех компонентов, находилось в диапазоне от 300 до 680 мОсм/л. Когда осмотическое давление составляет менее чем 300 мОсм/л, степень дегидратации с трудом достигает требуемого объема. Когда применяется смесь осмотических агентов, имеющая концентрацию не менее чем 680 мОсм/л, степень дегидратации становится чрезмерной, что может приводить к развитию различных симптомов, связанных с потерей воды. Более предпочтительным является создание осмотического давления между 320 мОсм/л и 650 мОсм/л, для того чтобы обеспечить достаточную степень дегидратации, избегая, тем самым, быстрой дегидратации, которая остро вызывает физиологический удар, и предотвращая перитонеальный склероз в результате хронического осмотического стресса. Для выполнения постепенной дегидратации особенно рекомендуется осмотическое давление в диапазоне от 330 до 530 мОсм/л.It is necessary that the osmotic pressure, determined by adding all the components, be in the range from 300 to 680 mOsm / l. When the osmotic pressure is less than 300 mOsm / l, the degree of dehydration hardly reaches the required volume. When a mixture of osmotic agents with a concentration of not less than 680 mOsm / l is used, the degree of dehydration becomes excessive, which can lead to the development of various symptoms associated with water loss. It is more preferable to create an osmotic pressure between 320 mOsm / l and 650 mOsm / l in order to ensure a sufficient degree of dehydration, thereby avoiding rapid dehydration, which acutely causes a physiological shock, and preventing peritoneal sclerosis as a result of chronic osmotic stress. To perform gradual dehydration, an osmotic pressure in the range of 330 to 530 mOsm / l is especially recommended.
Аминокислоты, которые надлежит добавлять в диализат, выбраны из L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина, L-аргинина, L-триптофана, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-треонина, L-глютамина, L-глютаминовой кислоты, L-пролина и L-карнитина. Особенно желательная концентрация аминокислот может быть достигнута посредством применения шести или более компонентов: от 0,02 до 0,13% мас./об. L-гистидина, от 0,085 до 0,50% мас./об. L-изолейцина, от 0,07 до 0,8% мас./об. L-лейцина, от 0,05 до 0,5% мас./об. L-валина, от 0,02 до 0,15% мас./об. L-тирозина, от 0,025 до 0,6% мас./об. L-аргинина, от 0,02 до 0,020% мас./об. L-триптофана, от 0,02 до 0,3% мас./об. L-метионина и от 0,05 до 0,5% мас./об. L-карнитина. Концентрация каждой аминокислоты демонстрирует желательную концентрацию для восстановления аминограммы пациента, подвергаемого диализной терапии, до нормального диапазона. Если концентрация является избыточной, следует обращать внимание на повышенный риск возникновения ацидоза. Многочисленные исследования установили, что концентрация аминокислоты, подлежащей добавлению, должна составлять от 0,4 до 5,0% мас./об. в пересчете на общее количество аминокислоты, более предпочтительно от 0,7 до 3,0% мас./об. для уменьшения риска метаболического ацидоза.The amino acids to be added to the dialysate are selected from L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-valine, L-tyrosine, L-arginine, L-tryptophan, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-glutamine, L-glutamic acid, L-proline and L-carnitine. A particularly desirable concentration of amino acids can be achieved through the use of six or more components: from 0.02 to 0.13% w / v. L-histidine, from 0.085 to 0.50% w / v. L-isoleucine, from 0.07 to 0.8% wt./about. L-leucine, from 0.05 to 0.5% w / v. L-valine, from 0.02 to 0.15% wt./about. L-tyrosine, from 0.025 to 0.6% w / v. L-arginine, from 0.02 to 0.020% wt./about. L-tryptophan, from 0.02 to 0.3% wt./about. L-methionine and from 0.05 to 0.5% wt./about. L-carnitine. The concentration of each amino acid shows the desired concentration to restore the aminogram of the patient undergoing dialysis therapy to the normal range. If the concentration is excessive, attention should be paid to the increased risk of acidosis. Numerous studies have established that the concentration of the amino acid to be added should be between 0.4 and 5.0% w / v. in terms of the total number of amino acids, more preferably from 0.7 to 3.0% wt./about. to reduce the risk of metabolic acidosis.
Диализат для однократного применения содержит в качестве минералов, предпочтительно, трехвалентное железо (от 0,1 до 3 мг), ион меди (от 0,1 до 0,7 мг), ион хрома (от 0,1 до 50 мкг), ион марганца (от 0,1 до 0,5 мг), ион селена (от 0,1 до 0,20 мкг), ион кальция (от 1,0 до 10,0 мг), ион магния (от 0,2 до 4,0 мг) и ион цинка (от 0,2 до 2,0 мг). Несмотря на то что водорастворимые незаменимые минералы в крови в результате перитонеального диализа утрачиваются, количество металлов, которое необходимо восполнить, в качестве добавок к диализату, соответствует “Nutritional Requirements of Japanese (Sixth Edition)”.Dialysate for single use contains, as minerals, preferably ferric iron (from 0.1 to 3 mg), copper ion (from 0.1 to 0.7 mg), chromium ion (from 0.1 to 50 μg), ion manganese (from 0.1 to 0.5 mg), selenium ion (from 0.1 to 0.20 μg), calcium ion (from 1.0 to 10.0 mg), magnesium ion (from 0.2 to 4 , 0 mg) and zinc ion (from 0.2 to 2.0 mg). Although water-soluble essential minerals in the blood are lost as a result of peritoneal dialysis, the amount of metals that need to be replenished as dialysate supplements is “Nutritional Requirements of Japanese (Sixth Edition).”
Для восполнения компонентов, утраченных при дегидратации, в процессе перитонеально-диализной терапии должны быть предложены витамины. В частности, производные витамина В6 являются полезными для усиления антиоксидантного эффекта. Что касается типов и добавляемых количеств соответствующих витаминов, подлежащих добавлению в одну дозу диализата, диализат может предпочтительно содержать шесть или более из: витамина А (от 100 до 2000 МЕ), витамина D3 (от 10 до 200 МЕ), витамина Е (от 0,5 до 10 мг), витамина В1 (от 0,2 до 5,0 мг), витамина В2 (от 0,5 до 5 мг), никотиновой кислоты (от 2 до 10 мг), витамина В6 и одного или двух или более его производных, т.е. пиридоксина, пиридоксаля, пиридоксамина, пиридоксальфосфата, (от 0,2 до 10 мг соответственно), фолата (от 50 до 200 мкг), витамина В12 (от 1,0 до 5,0 мкг), пантотеновой кислоты (от 0,5 до 5 мг) и витамина С, или 2 глюкозида аскорбиновой кислоты (от 20 до 100 мг). Количество, определенное в данной заявке, соответствует количествам, описанным в “Nutritional Requirements of Japanese (Sixth Edition)”, и достаточно для восполнения количеств и качеств компонентов, утрачиваемых в процессе перитонеального диализа.To replenish the components lost during dehydration, vitamins should be offered during peritoneal dialysis therapy. In particular, derivatives of vitamin B6 are useful for enhancing the antioxidant effect. Regarding the types and amounts of the corresponding vitamins to be added in a single dose of dialysate, the dialysate may preferably contain six or more of: vitamin A (from 100 to 2000 IU), vitamin D3 (from 10 to 200 IU), vitamin E (from 0 5 to 10 mg), vitamin B1 (0.2 to 5.0 mg), vitamin B2 (0.5 to 5 mg), nicotinic acid (2 to 10 mg), vitamin B6 and one or two or more than its derivatives, i.e. pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxalphosphate, (0.2 to 10 mg, respectively), folate (50 to 200 μg), vitamin B12 (1.0 to 5.0 μg), pantothenic acid (0.5 to 5 mg) and vitamin C, or 2 glucosides of ascorbic acid (from 20 to 100 mg). The amount defined in this application corresponds to the amounts described in “Nutritional Requirements of Japanese (Sixth Edition)” and is sufficient to replenish the quantities and qualities of the components lost during peritoneal dialysis.
Значение рН перитонеального диализата определяется и поддерживается в диапазоне от 6,5 до 7,5. Несмотря на то что настоящее изобретение использует в качестве щелочного агента гидрокарбонат, который служит в качестве буферного агента крови in vivo, также могут быть использованы соль молочной кислоты и соль лимонной кислоты. Электролиты, главным образом, применяемые при перитонеальном диализе, включают, например, ион натрия, ион кальция, ион магния, ион цинка и ион хлора. Композиции электролитов, содержащие хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния и сульфат цинка, являются предпочтительными. Таурин и трегалоза в качестве осмотических агентов могут стабильно поддерживаться в вышеуказанном диапазоне рН, в результате избегая реакции с другими компонентами диализата, интерперитонеальными композициями или клетками брюшины.The pH of the peritoneal dialysate is determined and maintained in the range from 6.5 to 7.5. Although the present invention uses bicarbonate as an alkaline agent, which serves as an in vivo blood buffering agent, lactic acid salt and citric acid salt can also be used. Electrolytes mainly used in peritoneal dialysis include, for example, sodium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion and chlorine ion. Electrolyte compositions containing sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and zinc sulfate are preferred. Taurine and trehalose as osmotic agents can be stably maintained in the above pH range, as a result of avoiding reactions with other components of the dialysate, interperitoneal compositions or peritoneal cells.
Количество в смеси каждого компонента, включенного в перитонеальный диализат, может быть предпочтительно определено в диапазоне концентрации, как перечислено ниже:The amount in the mixture of each component included in the peritoneal dialysate can preferably be determined in the concentration range, as listed below:
Ион натрия от 50 до 150 мэкв/лSodium ion from 50 to 150 meq / l
Ион калия от 0 до 3,0 мэкв/лPotassium ion from 0 to 3.0 meq / l
Ион хлора от 50 до 140 мэкв/лChlorine ion from 50 to 140 meq / l
Щелочной агент от 2,0 до 45 мэкв/лAlkaline agent 2.0 to 45 meq / l
Сумма трегалозы и таурина от 0,6 до 9,0% мас./об.The amount of trehalose and taurine from 0.6 to 9.0% wt./about.
Сумма аминокислот от 0,4 до 5,0% мас./об.The amount of amino acids from 0.4 to 5.0% wt./about.
Перитонеальный диализат хранят в пластиковом контейнере, изготовленном из, например, полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида, сложного полиэфира, сополимера этиленвинилацетата, нейлона или комбинированного материала из них. Содержащаяся в настоящем изобретении смесь трегалозы и таурина, в качестве осмотических агентов вместо глюкозы, может храниться в контейнере, имеющем единственное отделение, в качестве нейтрального диализата без перитонеальной цитотоксичности. Однако, в случае возникновения необходимости, диализат может также быть составлен в виде готовой формы для хранения в контейнерах с двумя или более отделениями.The peritoneal dialysate is stored in a plastic container made of, for example, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyester, ethylene vinyl acetate copolymer, nylon or a combination material thereof. The mixture of trehalose and taurine contained in the present invention, as osmotic agents instead of glucose, can be stored in a container having a single compartment as a neutral dialysate without peritoneal cytotoxicity. However, if necessary, the dialysate can also be formulated as a storage form in containers with two or more compartments.
Стерилизация может быть выполнена в условиях обычной тепловой стерилизации при 108°С в течение 60 минут, но применение устойчивого к нагреванию контейнера обеспечивает возможность “all kill” стерилизации. Конечно, могут быть использованы другие способы стерилизации, например стерилизация асептическим фильтрованием и стерилизация облучением с использованием ультрафиолетовых лучей и гамма-лучей. Изобретение можно применять для практических целей таким образом, что диализат для CAPD помещают в пластиковый контейнер, не обладающий газобарьерным свойством и покрытый газобарьерным упаковочным материалом с внешней стороны, или его можно хранить в газобарьерном пластиковом контейнере. Термин «материал, обладающий газобарьерным свойством» означает материал, не обладающий проницаемостью или обладающий небольшой проницаемостью для таких газов, как кислород, азот, диоксид углерода и водяной пар. Термин «газобарьерный пластик» означает, например, сополимер этиленвинилового спирта, поливинилиденхлорид, газобарьерный нейлон или другие полимеры. Для того чтобы добиться соответствующей степени полимеризации, из данных материалов может быть выбран оптимальный газобарьерный пластик. Газобарьерный пластик может быть произведен посредством наслоения или покрытия пластиковой основы данными материалами, или посредством наслоения или покрытия алюминием, оксидом алюминия, оксидом кремния или т.п. Их прозрачность или непрозрачность не имеют значения.Sterilization can be carried out under normal thermal sterilization at 108 ° C for 60 minutes, but the use of a heat-resistant container allows for “all kill” sterilization. Of course, other sterilization methods can be used, for example aseptic filtration sterilization and irradiation sterilization using ultraviolet rays and gamma rays. The invention can be applied for practical purposes in such a way that the dialysate for CAPD is placed in a plastic container that does not have a gas barrier property and is coated with gas barrier packaging material from the outside, or it can be stored in a gas barrier plastic container. The term “material having a gas-barrier property” means a material that is not permeable or has low permeability to gases such as oxygen, nitrogen, carbon dioxide and water vapor. The term "gas barrier plastic" means, for example, a copolymer of ethylene vinyl alcohol, polyvinylidene chloride, gas barrier nylon or other polymers. In order to achieve the appropriate degree of polymerization, the optimal gas barrier plastic can be selected from these materials. Gas barrier plastic can be produced by layering or coating the plastic base with these materials, or by layering or coating with aluminum, alumina, silica, or the like. Their transparency or opacity does not matter.
В случае применения газобарьерного упаковочного материала в качестве наружного упаковочного материала, пространство между контейнером, в котором хранится перитонеальный диализат, и наружным упаковочным материалом может быть заполнено инертным газом или умеренно концентрированной смесью инертных газов, таких как азотистый газ или диоксид углерода, или герметизировано в деаэрированном состоянии.In the case of using gas barrier packaging material as the outer packaging material, the space between the container in which the peritoneal dialysate is stored and the outer packaging material may be filled with an inert gas or a moderately concentrated mixture of inert gases such as nitrogen gas or carbon dioxide, or sealed in deaerated condition.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯOPTIONS FOR CARRYING OUT
Здесь и далее в настоящей заявке дополнительно будут подробно описаны предпочтительные варианты осуществления, но изобретение не должно считаться ограниченным данными вариантами осуществления.Hereinafter, in the present application, preferred embodiments will be further described in detail, but the invention should not be considered limited to these embodiments.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1: (Стабильность в отношении тепловой стерилизации)OPTION 1: (Stability with respect to thermal sterilization)
Раствор получали посредством растворения в подходящем количестве дистиллированной воды для инъекций 107,8 г хлорида натрия, 5,14 г дигидрата хлорида кальция, 1,016 г гексагидрата хлорида магния, 5,4 г кислого карбоната натрия, 5,6 г L-гистидина, 3,8 г L-триптофана, 15,0 г L-изолейцина, 12,4 г L-лейцина, 9,4 г L-валина, 4,3 г L-тирозина и 9,4 г L-аргинина, и доведения значения рН до 7 с помощью гидрата натрия с последующим добавлением воды до объема 20 литров. Полученный таким образом раствор помечали как стандартный раствор. Стандартный раствор в данном варианте осуществления не содержит витаминов. Тестируемые растворы ТТ-1, ТТ-2, ТТ-3, ТТ-4 и Gluc. показаны в следующей Таблице 1:The solution was obtained by dissolving in a suitable amount of distilled water for injection 107.8 g of sodium chloride, 5.14 g of calcium chloride dihydrate, 1.016 g of magnesium chloride hexahydrate, 5.4 g of sodium hydrogen carbonate, 5.6 g of L-histidine, 3, 8 g of L-tryptophan, 15.0 g of L-isoleucine, 12.4 g of L-leucine, 9.4 g of L-valine, 4.3 g of L-tyrosine and 9.4 g of L-arginine, and adjusting the pH up to 7 with sodium hydrate, followed by the addition of water to a volume of 20 liters. The solution thus obtained was labeled as a standard solution. The standard solution in this embodiment does not contain vitamins. Test solutions TT-1, TT-2, TT-3, TT-4 and Gluc. are shown in the following Table 1:
Стандартный раствор: 20 литров дистиллированной воды для инъекций, содержащей только соли и аминокислоты и обладающей рН 7,4.Standard solution: 20 liters of distilled water for injection, containing only salts and amino acids and having a pH of 7.4.
ТТ-1: Стандартный раствор (1 л) + Таурин (10,0 г) + Трегалоза (10,0 г)TT-1: Standard solution (1 L) + Taurine (10.0 g) + Trehalose (10.0 g)
ТТ-2: Стандартный раствор (1 л) + Таурин (15,0 г) + Трегалоза (15,0 г)TT-2: Standard solution (1 L) + Taurine (15.0 g) + Trehalose (15.0 g)
ТТ-3: Стандартный раствор (1 л) + Таурин (30,0 г)TT-3: Standard solution (1 L) + Taurine (30.0 g)
ТТ-4: Стандартный раствор (1 л) + Трегалоза (30,0 г)TT-4: Standard solution (1 L) + Trehalose (30.0 g)
Gluc.: Стандартный раствор (1 л) + Глюкоза (38,0 г)Gluc .: Standard solution (1 L) + Glucose (38.0 g)
Условие стерилизации: 108°С в течение 60 минутSterilization condition: 108 ° C for 60 minutes
Условие сохранения: содержали при 60°СStorage condition: kept at 60 ° C
Как ясно видно из результатов, показанных в таблице 1, тестируемые растворы от ТТ-1 до ТТ-4 мало изменяются в отношении значения рН и осмотического давления даже после стерилизации автоклавированием и хранении при 60°С в течение двух недель, и стабильность тестируемых растворов может быть сохранена. С другой стороны, раствор сравнения, содержащий глюкозу, подвергся интенсивной реакции потемнения после автоклавирования, что привело к уменьшению значения рН. После хранения в течение двух недель в отношении данного глюкозосодержащего раствора дополнительно обнаружилась тенденция к потемнению и еще большему уменьшению значения рН.As can be clearly seen from the results shown in table 1, the tested solutions from TT-1 to TT-4 do not change much with respect to pH and osmotic pressure even after sterilization by autoclaving and storage at 60 ° C for two weeks, and the stability of the tested solutions can to be saved. On the other hand, the reference solution containing glucose underwent an intense browning reaction after autoclaving, which led to a decrease in pH. After storage for two weeks in relation to this glucose-containing solution, a tendency to darken and further decrease the pH value was additionally revealed.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2: (Зависимость степени дегидратации от концентрации)OPTION 2: (Dependence of the degree of dehydration on concentration)
Раствор регулировали по количеству посредством растворения в дистиллированной воде хлорида натрия (5,38 г), гидрокарбоната натрия (2,52 г), гексагидрата хлорида магния (34 мг), дигидрата хлорида кальция (370 мг) и гептагидрата сульфата цинка (86 мг), так чтобы получить значение рН 7,2, и добавления дистиллированной воды до 1 литра регулируемого раствора. Полученный раствор предназначался в качестве стандартного раствора. К стандартному раствору добавляли 2,0 г L-аргинина, 0,5 г L-гистидина, 3,0 г L-лейцина, 2,0 г L-изолейцина, 2,0 г L-валина и 0,5 г L-тирозина, и дополнительно добавляли таурин и трегалозу, чтобы получить тестируемые растворы от ТТА-3 до ТТА-6. Растворы сравнения GLU-1, GLU-2 и GLU-3 получали посредством растворения глюкозы в стандартном растворе. Каждый из растворов ТТА-1 и ТТА-2 имел концентрацию аминокислот, половина которой равнялась соответствующему от ТТА-3 до 6. При инъекции растворов, каждый из них вводили в брюшную полость самца крысы SD, чтобы определить степень дегидратации, основанную на разнице между измеренным объемом и введенным объемом (30 мл), измеряли объем жидкости каждого раствора, вводимого в брюшную полость.The solution was controlled by amount by dissolving in distilled water sodium chloride (5.38 g), sodium hydrogen carbonate (2.52 g), magnesium chloride hexahydrate (34 mg), calcium chloride dihydrate (370 mg) and zinc sulfate heptahydrate (86 mg) so as to obtain a pH of 7.2, and adding distilled water to 1 liter of a controlled solution. The resulting solution was intended as a standard solution. To the standard solution was added 2.0 g of L-arginine, 0.5 g of L-histidine, 3.0 g of L-leucine, 2.0 g of L-isoleucine, 2.0 g of L-valine and 0.5 g of L- tyrosine, and taurine and trehalose were additionally added to obtain test solutions from TTA-3 to TTA-6. Comparison solutions GLU-1, GLU-2 and GLU-3 were prepared by dissolving glucose in a standard solution. Each of the TTA-1 and TTA-2 solutions had a concentration of amino acids, half of which was equal to the corresponding from TTA-3 to 6. When injecting the solutions, each of them was introduced into the abdominal cavity of the male rat SD to determine the degree of dehydration based on the difference between the measured volume and volume introduced (30 ml), the liquid volume of each solution introduced into the abdominal cavity was measured.
Результаты показаны в таблице 2.The results are shown in table 2.
Как показано в таблице 2, перитонеальный диализат, содержащий осмотический агент, полученный путем смешивания таурина, трегалозы и шести разновидностей аминокислот, может обуславливать осмотическое давление, не зависимое от концентрации, так же как и раствор, содержащий глюкозу, так что желательный дегидратирующий эффект может быть достигнут посредством регулирования концентрации.As shown in table 2, a peritoneal dialysate containing an osmotic agent obtained by mixing taurine, trehalose and six types of amino acids can cause osmotic pressure, independent of concentration, as well as a solution containing glucose, so that the desired dehydrating effect can be achieved through regulation of concentration.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 3: (Перитонеальная цитотоксичность)OPTION 3: (Peritoneal cytotoxicity)
Основным требованием к перитонеальному диализату является поддержание дегидратационной функции брюшины на протяжении продолжительного периода без повреждения повторным введением, временной задержкой и выведением перитонеального диализата по отношению к брюшине. Для сравнительного исследования перитонеальной цитотоксичности были предоставлены следующие экспериментальные условия. В частности, в брюшную полость крысы вводили заданный объем (30 мл) тестируемого перитонеального диализата, и затем выводили после периода выдержки заданной продолжительности (четыре часа). Впоследствии, такой же объем другого идентичного перитонеального диализата вводили в брюшную полость, и все выводили после периода выдержки заданной продолжительности (четыре часа). Данную процедуру выполняли три раза в день на протяжении 7 дней. Когда брюшина повреждена, дегидратационная способность уменьшается в соответствии со степенью повреждения, таким образом, перитонеальную цитотоксичность тестируемого перитонеального диализата можно оценить посредством введения в брюшную полость на 8-й день после начала теста химического реактива (30 мл), содержащего ксилит, имеющего фиксированную концентрацию, а затем выведения раствора после истечения заданного периода выдержки (четыре часа), после чего можно было измерить объем выведенного раствора и концентрацию ксилита. Для применения в качестве тестируемого перитонеального диализата в соответствии с изобретением (ср. вариант осуществления 2), применяли перитонеальный диализат ТТА-3, а в качестве раствора сравнения применяли коммерчески доступный перитонеальный диализат, содержащий 2,27% глюкозы. Используя пять самцов крыс CD (с массой от 250 до 300 г), на протяжении семи дней повторно выполняли 3 раза в день введение и выведение 30 мл тестируемого перитонеального диализата и такого же количества раствора для сравнения, и на 8 день после начала теста в брюшную полость крыс вводили 30 мл 1,9% мас./об. тестируемого раствора ксилита (особая категория ксилита, изготовленная Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Сразу же после введения образец собирали и после выдержки в течение четырех часов снова собирали с целью измерения концентрации ксилита, а затем весь раствор выводили, чтобы измерить объем выделенного раствора. Допуская, что объем ксилита сразу же после введения составляет D0, а его объем после выдержки в течение четырех часов составляет D4, чрезмерное распределение вне брюшины, как показано посредством уменьшения соотношения D4/D0, указывает на возможность заболевания или нарушения со стороны брюшины.The main requirement for peritoneal dialysate is to maintain the dehydration function of the peritoneum for a long period without damage by repeated administration, time delay and excretion of peritoneal dialysate in relation to the peritoneum. The following experimental conditions were provided for a comparative study of peritoneal cytotoxicity. In particular, a predetermined volume (30 ml) of the tested peritoneal dialysate was injected into the abdominal cavity of the rat, and then it was withdrawn after a holding period of a given duration (four hours). Subsequently, the same volume of another identical peritoneal dialysate was injected into the abdominal cavity, and all were withdrawn after an exposure period of a given duration (four hours). This procedure was performed three times a day for 7 days. When the peritoneum is damaged, the dehydration capacity decreases in accordance with the degree of damage, thus, the peritoneal cytotoxicity of the test peritoneal dialysate can be assessed by introducing into the abdominal cavity on the 8th day after the start of the test a chemical reagent (30 ml) containing xylitol having a fixed concentration, and then removing the solution after a specified exposure period (four hours), after which it was possible to measure the volume of the removed solution and the concentration of xylitol. For use as a test peritoneal dialysate in accordance with the invention (cf. embodiment 2), a TTA-3 peritoneal dialysate was used, and a commercially available peritoneal dialysate containing 2.27% glucose was used as a comparison solution. Using five male CD rats (weighing from 250 to 300 g), administration and excretion of 30 ml of the test peritoneal dialysate and the same amount of solution for comparison were repeated 3 times a day for seven days and on the 8th day after the start of the test in the abdominal rat cavity was injected with 30 ml of 1.9% wt./about. xylitol test solution (a special category of xylitol manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Immediately after administration, the sample was collected and, after holding for four hours, it was again collected in order to measure the xylitol concentration, and then the entire solution was removed to measure the volume of the isolated solution. Assuming that the volume of xylitol immediately after administration is D0, and its volume after exposure for four hours is D4, an excessive distribution outside the peritoneum, as shown by reducing the D4 / D0 ratio, indicates the possibility of a disease or disorder from the peritoneum.
Количественное соотношение D4/D0 (N=5) TABLE 3
The proportion of D4 / D0 (N = 5)
Как показано в таблице 3, в соответствии с изобретением количественное соотношение ксилита D4/D0 относительно ТТА-3 выразительно показывает повышенный уровень по сравнению с коммерчески доступным перитонеальным диализатом (содержащим 2,27% глюкозы) (P<0,001). То есть даже с частым повторным введением и выведением перитонеального диализата ТТА-3 в отношении брюшной полости, количество перитонеального диализата, выходящего из брюшной полости в кровеносные сосуды через брюшину, является значительно меньшим, чем в случае применения глюкозосодержащего перитонеального диализата, показывая небольшое, если вообще имеется, заболевание или нарушение со стороны брюшины.As shown in table 3, in accordance with the invention, the quantitative ratio of xylitol D4 / D0 relative to TTA-3 expressively shows an increased level compared to commercially available peritoneal dialysate (containing 2.27% glucose) (P <0.001). That is, even with frequent re-administration and removal of the TTA-3 peritoneal dialysate in relation to the abdominal cavity, the amount of peritoneal dialysate leaving the abdominal cavity into the blood vessels through the peritoneum is significantly less than in the case of glucose-containing peritoneal dialysate, showing a small, if at all there is a disease or disorder from the peritoneum.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬINDUSTRIAL APPLICABILITY
В соответствии с изобретением перитонеальный диализат обладает превосходной физико-химической стабильностью и вызывает небольшое биологическое нарушение, не вызывая деградации брюшины, имеет немногочисленные побочные эффекты и дополнительно может достигать удовлетворительного терапевтического эффекта очищения крови от выводимой мочевины или азотсодержащих соединений производных мочевины и дегидратирующего эффекта, так что пациенту с почечной недостаточностью на протяжении длительных периодов может быть безопасно предоставлена диализная терапия.In accordance with the invention, the peritoneal dialysate has excellent physicochemical stability and causes a slight biological disturbance without causing degradation of the peritoneum, has few side effects and can additionally achieve a satisfactory therapeutic effect of blood purification from the eliminated urea or nitrogen-containing compounds of urea derivatives and a dehydrating effect, so that over long periods, a patient with renal failure can be safely given and dialysis therapy.
Claims (33)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010109397/15A RU2429822C1 (en) | 2007-08-15 | 2007-08-15 | Peritoneal dialysate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010109397/15A RU2429822C1 (en) | 2007-08-15 | 2007-08-15 | Peritoneal dialysate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2429822C1 true RU2429822C1 (en) | 2011-09-27 |
Family
ID=44804013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010109397/15A RU2429822C1 (en) | 2007-08-15 | 2007-08-15 | Peritoneal dialysate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2429822C1 (en) |
-
2007
- 2007-08-15 RU RU2010109397/15A patent/RU2429822C1/en active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100187476A1 (en) | Peritoneal dialysate | |
| KR101910336B1 (en) | Vitamin-containing nutrition infusion for administration through peripheral vein | |
| AU2010234206B2 (en) | Hemodialysis and peritoneal dialysis solutions comprising one or more creatine compounds | |
| EP3210598B1 (en) | Infusion preparation | |
| KR20190105737A (en) | A infusion solution containing fat-soluble vitamins and trace elements | |
| CA2769133C (en) | Cell protection in dialysis patients by administration of a creatine compound | |
| RU2429822C1 (en) | Peritoneal dialysate | |
| JP2005132831A (en) | Transfusion for peripheral intravenous administration | |
| AU2019234899B2 (en) | Transfusion preparation | |
| US6084110A (en) | Stable vitamin C preparation | |
| JP2020050639A (en) | Iron-containing infusion | |
| JP5840927B2 (en) | Appetite improving agent and blood homocysteine level increase inhibitor | |
| JP6014861B2 (en) | Infusion formulation for peripheral intravenous administration | |
| JPH1135471A (en) | Vitamin b1-enriched nutrient infusion medicine packed in two chamber container | |
| JPH1087498A (en) | Central intravenous transfusion solution |