RU2428227C2

RU2428227C2 - Способ сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных опухолей

Info

Publication number: RU2428227C2
Application number: RU2009117059/14A
Authority: RU
Inventors: Андрей Владимирович Важенин (RU); Андрей Владимирович Важенин; Георгий Николаевич Рыкованов (RU); Георгий Николаевич Рыкованов; Николай Викторович Ваганов (RU); Николай Викторович Ваганов; Елена Юрьевна Лукина (RU); Елена Юрьевна Лукина; Зиннур Закареевич Мунасипов (RU); Зиннур Закареевич Мунасипов; Геннадий Владимирович Мокичев (RU); Геннадий Владимирович Мокичев; Анна Игоревна Кузнецова (RU); Анна Игоревна Кузнецова
Priority date: 2009-05-04
Filing date: 2009-05-04
Publication date: 2011-09-10
Also published as: RU2009117059A

Abstract

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных опухолей. Для этого облучают опухоль фотонами и быстрыми нейтронами. При этом фотонный этап лучевой терапии проводят 5 раз в неделю с разовой очаговой 2-4 Гр до суммарной очаговой дозы 48-60 изоГр. Этап нейтронной терапии выполняют на генераторе нейтронов с энергией 10,5 МэВ с разовой очаговой дозой 0,6 Гр двумя равными фракциями с интервалом от 3 до 4 часов суммарной очаговой дозой 2,4 Гр за 8 сеансов облучения. В перерыве между процедурами проводят сеанс лазеротерапии через кварцевый световод λ=0.63 мкм выходной мощностью 40 мВт в течение 3-4 минут. Способ позволяет оптимизировать и повысить эффективность лечения больных со злокачественными новообразованиями, сократить сроки проведения лучевой терапии, снизить частоту и выраженность лучевых реакций и осложнений.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и радиологии, и может быть использовано для наиболее эффективного проведения многокомпонентного лечения при опухолях слюнных желез, полости носа и околоносовых пазух, неэпидермоидных и рецидивных опухолей области головы и шеи, саркомах мягких тканей.

Способ позволяет сократить сроки проведения лучевой терапии и уменьшить число побочных эффектов - местных лучевых реакций кожи и лучевых повреждений нормальных тканей в зонах облучения.

Преодоление приобретенной радиорезистентности злокачественных опухолей после проведения полного курса дистанционной гамма терапии является одной из важнейших проблем радиационной онкологии.

Применение быстрых нейтронов в онкологии рассматривается как один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, отличающихся резистентностью к фотонному излучению [1]. Опыт применения фотонно-нейтронной лучевой терапии показывает, что отдаленные результаты улучшаются на 25-30% [2].

Основной проблемой нейтронной терапии, особенно нейтронов низкоэнергетического спектра, является повышение частоты лучевых реакций и повреждений нормальных тканей, прежде всего кожи и подкожнохировой клетчатки; частота их возникновения колеблется от 4% до 16% [3,4].

В мире существуют противоречивые мнения о месте и эффективности применения нейтронной терапии. В первую очередь это связано с тем, что нейтроны, полученные на циклотроне, генераторе или ядерном реакторе, обладают различной энергией, что влияет на биологическую эффективность.

Исследования многих авторов показали, что существует зависимость нелинейного характера энергии нейтронов и относительной биологической эффективности.

Научно-технический поиск показал, что только в двух центрах мира проводятся исследования по изучению эффективности воздействия на опухоль высокоэнергетических нейтронов (источник - нейтронный генератор: в Амстердаме и Снежинске).

Уникальность пучка нейтронов, получаемых на генераторе НГ-12И (г.Снежинск), в том, что при мощности потока нейтронов в 10.5 МэВ нейтроны способны проникать на глубину до 9.5 см, а ускоряющее напряжение 250 КэВ позволяет достичь наиболее оптимальной величины линейной передачи энергии, при которой отмечают увеличение относительной биологической эффективности [6].

Известен способ фотонного лечения больных с опухолями головы и шеи пучком гамма-лучей с энергией 1,25 МэВ на опухоль и зону регионарного метастазирования до суммарной очаговой дозы 40 Гр с последующим сокращением объема облучаемой ткани до локального и подведением 60-70 изоГр [1].

Недостатками указанного способа являются:

большой объем тканей, подлежащих воздействию лучевой терапии, что может способствовать повреждению нормальных тканей.

В тех случаях, когда наблюдается рецидив в области первичного очага, опухоль, как правило, приобретает радиорезистентность и мало чувствительна к гамма-терапии.

Наиболее близким к заявленному способу является способ, согласно которому при лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ на циклотроне применяют два режима фракционирования дозы (1):

I схема - 2 фракции быстрых нейтронов в неделю, разовая очаговая доза 1,2-1,4 Гр, значения относительной биологической эффективности для кожи 3,2-3,1, фотон-эквивалентная доза - 5,3-4,6 Гр, суммарная очаговая доза 40-60 Гр в зависимости от характера назначаемого лечения. Длительность лечения от 4 до 6 недель.

II схема (паллиативный курс при лечении метастазов или предоперационный курс в сочетании с гамма-терапией) - 3-5 фракций быстрых нейтронов с интервалом 48-72 часа, разовая очаговая доза 1,8-2,4 Гр, значение относительной биологической эффективности 2,6-2,8. Фотон - эквивалентная доза составляет 6,7-6,8 Гр. Величина суммарной очаговой дозы предоперационного курса 6,3 МэВ, равна 40 Гр стандартного курса облучения. Длительность облучения 8-12 дней.

Недостатками данного способа являются:

- длительное пребывание больного на этапе нейтронной терапии (курс 4-6 недель), что повышает затраты на лечение;

- мощность быстрых нейтронов 6,3 МэВ, генерируемая на циклотроне, не позволяет подвести необходимую дозу к опухоли, залегающей глубоко;

- применение только нейтронной терапии (как самостоятельного метода) вызывает выраженные лучевые реакции кожи (2-3 степени) и осложнения.

Целью заявляемого способа является оптимизация и повышение эффективности лечения больных со злокачественными новообразованиями, сокращение сроков проведения лучевой терапии, снижение частоты и выраженности лучевых реакций и осложнений.

1 этап - фотонный этап лучевой терапии проводят с разовой очаговой дозой 2,4 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 48-60 изоГр.

2 этап - терапию быстрыми нейтронами энергией 10,5 МэВ осуществляют на генераторе нейтронов. Разовую очаговую дозу 0,6 Гр подводят двумя равными фракциями с интервалом от 3 до 4 часов.

Интервал 3-4 часа был выбран исходя из технических условий работы центра нейтронной терапии. При использовании быстрых нейтронов энергией 7,5-35 МэВ и интервалом между фракциями 4 часа отсутствовали признаки репарации субклетальных повреждений культуры клеток [7].

Суммарную очаговую дозу 2,4 Гр подводят за 8 сеансов, (относительной биологической эффективности соответствует 14,4 Гр гамма-излучения). Вклад нейтронного облучения в суммарную дозу фотонно-нейтронной терапии составляет от 18% до 25%. В перерыве между процедурами облучения в целях профилактики и лечения имеющихся лучевых осложнений больным проводят сеанс лазеротерапии через кварцевый световод λ=0.63 мкм, измеренная выходная мощность 40 мВт в течение 3-4 минут.

Применение нейтронной терапии в предлагаемой дозе способствует снижению частоты острых лучевых реакций кожи, вследствие чего сокращается длительность облучения до 20-25 дней, против 3-4 недель в прототипе. Дополнение нейтронной терапии фотонной (электронной или гамма-терапией) позволяет повысить эффективность лучевого лечения, при этом не вызывает избыточной лучевой нагрузки на организм человека, так как величина курсовой дозы составляет 60 Гр по изоэффекту (100 усл. ед. по ВДФ), что считается радикальной дозой.

Предлагаемый способ соответствует критерию новизна, так как в отличие от аналога и прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

Мощность потока быстрых нейтронов составляет 10,5 МэВ.

Разовая очаговая доза составляет 0,6 Гр, и ее подводят за 2 фракции по 0,3 Гр с интервалом между процедурами не более 3-4 часов.

Продолжительность каждого сеанса не превышает 10-15 мин за счет сокращения расстояния от источника до поверхности и сечения мишени.

В перерыве между процедурами облучения в целях профилактики и лечения имеющихся лучевых осложнений больные проходят сеанс лазеротерапии через кварцевый световод λ=0.63 мкм, измеренная выходная мощность 40 мВт.

Продолжительность нейтронного этапа составляет 5 дней (8 сеансов нейтронной терапии).

Научно-технический информационный поиск показал, что изобретение не известно и не следует явным образом из существующего уровня науки и техники, что свидетельствует о соответствии данного способа критерию «новизна». Благодаря наличию указанных отличительных признаков в предлагаемом способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий, можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа изобретательскому уровню.

Способ осуществляют следующим образом.

1 этап - фотонного облучения с использованием гамма-терапевтических аппаратов, медицинских линейных ускорителей электронов. Фотонный этап лучевой терапии проводят с разовой очаговой дозой 2 и 4 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 48-60 изоГр.

2 этап - терапия быстрыми нейтронами энергией 10,5 МэВ. Разовую очаговую дозу 0,6 Гр подводят двумя равными фракциями с интервалом от 3 до 4 часов. Суммарную очаговую дозу 2,4 Гр достигают за 8 сеансов. (Относительная биологическая эффективность соответствует 14,4 Гр гамма-излучения.) Вклад нейтронного облучения в суммарную дозу фотонно-нейтронной терапии составляет от 18 до 25%. В перерыве между процедурами облучения в целях профилактики и лечения имеющихся лучевых осложнений больным проводят сеанс лазеротерапии через кварцевый световод λ=0.63 мкм, измеренная выходная мощность 40 мВт в течение 3-4 минут.

Облучение проводят в положении сидя на кресле через горизонтальный коллиматор или в положении лежа для облучения через вертикальный коллиматор. Кресло имеет свободный ход в трех плоскостях, поворот на 360°, фиксирует и сохраняет достигнутое положение больного во время процедуры. Поле облучения формируют коллиматорами разного размера в зависимости от размера очага - от 6×6 см до 10×10 см. Центрацию поля облучения осуществляют по метке на пациенте по центру светового поля, соответствующего размерам коллиматора. Разработан оригинальный набор из 12 коллиматоров, обеспечивающий реализацию практически всех возможных схем нейтронного компонента фотонно-нейтронного облучения опухолей. Применяют одно, два и три поля облучения. Расстояние источник - опухоль 105 см.

Расчет очаговой дозы проводят по 80% изидозе, которая располагается на глубине 4,5-5 см от поверхности кожи в зависимости от величены поля облучения. Глубина половинного ослабления дозы (50% изодоза) находится на глубине 9,5 см.

Численные расчеты дозиметрических характеристик поля нейтронов генератора проводились методом Монте-Карло. Средняя энергия нейтронов в свободном пространстве равна 10,5 МэВ, доля гамма-излучения составляет 4-6%.

После окончания курса нейтронного облучения продолжают фотонную терапию по известному способу [1].

Предлагаемый способ осуществлен 8 больным с местнораспространенными злокачественными новообразованиями в области головы и шеи. Срок наблюдения за пациентами после завершения курса сочетанной фотонно-нейтронной лучевой терапии составил от 12 до 92 мес. Во всех случаях достигнут стойкий положительный эффект, наблюдаемые побочные реакции 1-2 степени соответствовали подведенной дозе, осложнений не наблюдалось. Курс лечения сокращен в 1,5-2 раза по сравнению с аналогом и прототипом.

Клинические примеры применения способа

Пример 1. Больной Н. Диагноз: Рак гортани T4N0M0, 4 стадии с распространением на рото- и гортаноглотку в процессе лучевой терапии после трахеостомии. Стеноз гортани 1-2 степени. Гистологический диагноз: плоскоклеточный ороговевающий рак.

Проведен курс сочетанной фотонно-нейтронной лучевой терапии, разовая очаговая доза 2 и 4 Гр, суммарная очаговая доза 56 изоГр. Поле 7×9 см. На втором этапе проводили курс нейтронной терапии с разовой очаговой дозой 0.3 Гр два раза в день с интервалом между фракциями не менее 3-4 часов. Облучение проводили с двух противолежащих боковых полей, расстояние между центрами полей - 9,0 см, поле 6×6. В перерывах между процедурами проводили обработку кожи полей облучения лазером через кварцевый световод λ=0.63 мкм, измеренная выходная мощность 40 мВт. Суммарная очаговая доза нейтронного облучения 14,4 изоГр. Курсовая доза после курса сочетанной фотонно-нейтронной терапии составила 70,4 изоГр. Лучевая реакция 1-2 ст., соответствующая подведенной дозе. Длительность облучения составила 25 дней. Безрецидивный период наблюдения 28 мес.

Пример 2. Больная С.67 лет. Диагноз: Рак всех отделов гортани T4N0M0, в процессе лучевой терапии после трахеостомии. Гистологический диагноз: плоскоклеточный высокодифференцированный неороговевающий рак.

Проведен курс сочетанной фотонно-нейтронной лучевой терапии. На первом этапе фотонной терапии с разовой очаговой дозой 2 и 4 Гр до суммарной очаговой дозы 56 изоГр. Поле 6×9 см. На 1 этапе проводили радиомодификацию - цисплатин 50 мг; в/в в 1-й; 8-й; 15-й дни.

На втором этапе проводили курс нейтронной терапии разовая очаговая доза 0.3 Гр два раза в день с интервалом между фракциями не менее 3-4 часов. Облучение проводили с прямого поля 8х8 на глубину 5 см. В перерывах между процедурами проводили обработку кожи полей облучения лазером через кварцевый световод λ=0.63 мкм, измеренная выходная мощность 40 мВт в течение 3-4 минут. Суммарная очаговая доза нейтронного облучения 14,4 изоГр. Курсовая доза после курса сочетанной фотонно-нейтронной терапии составила 70,4 изоГр. Лучевая реакция 1-2 степени, соответствующая подведенной дозе. Безрецидивный период 27 мес.

Пример 3. Больной Р., 56 лет. Диагноз: Рак правой половины ротоглотки с распространением на корень языка справа и язычную поверхность надгортанника T4N0M0. Гистологический диагноз: умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак.

Проведен курс сочетанной фотонно-нейтронной лучевой терапии. На первом этапе гамма-терапию проводили в динамическом режиме на очаг и пути лимфатического оттока до суммарной очаговой дозы 36Гр. Далее курс гамма-терапии продолжали в традиционном режиме на оставшуюся опухоль до суммарной очаговой дозы 56 изоГр. На втором этапе проводили курс нейтронной терапии с разовой очаговой дозой 0.3 Гр два раза в день с интервалом между фракциями не менее 3-4 часов. Облучение проводили с прямого поля 8×8 на глубину 4,5 см. В перерывах между процедурами проводили обработку кожи полей облучения лазером через кварцевый световод λ=0.63 мкм, измеренная выходная мощность 40 мВт. Суммарная очаговая доза нейтронного облучения 14,4 изоГр. Курсовая доза после окончания сочетанной фотонно-нейтронной терапии составила 70,4 изоГр. Продолжительность лучевой терапии 30 дней. Лучевая реакция 1-2 степени соответствует подведенной дозе. Безрецидивный период 32 мес.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет оптимизировать и повысить эффективности лечения больных со злокачественными новообразованиями, сократить сроки проведения лучевой терапии, снизить частоту и выраженность лучевых реакций и осложнений.

Литература

1. Быстрые нейтроны в онкологии / Под ред. проф. Л.И.Мусабаевой. - Томск: Изд-во НТЛ, 2000. - 188 с.

2. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Цыб А.Ф., Сысоев А.С. Нейтроны ядерных реакторов в лечении злокачественных новообразований. Обнинск, 2001.

3. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Сысоев А.С. и др. Быстрые нейтроны реактора в лечении злокачественных новообразований // Вопросы онкологии. - 1997. - T.43. N5. - C.515-518.

4. Сосюкин А.Е «Клиническая радиология». Учебное пособие. Стр 16-18.

5. Douglas J., Laramore G., et al. Neutron radiotherapy for adenoid cystic carcinoma of minor salivari glands//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1996. - V.36, N 1. P.87-93.

6. Durand R., Olive P. Irradation of muiti-cell sphero ids with fast neutrons versus x-rays: a quantitative differense in sub-lethal damage repair capacity or kinetics // lnt. J.Radiat. Biol. 1976. V.30, N 6. P.589-592.

7. Hall E., Roizin-TowIe L., Theus R., August В., Auqust L. Radiobiological properties of high-energy cyclotron - produced neutrons used for radiotherapy // Radiology. 1975. V.117. N I. P.173-178.

Claims

Способ сочетанной фотонно-нейтронной терапии злокачественных опухолей путем облучения опухоли фотонами и быстрыми нейтронами, отличающийся тем, что фотонный этап лучевой терапии проводят с разовой очаговой 2-4 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 48-60 изоГр, этап нейтронной терапии выполняют на генераторе нейтронов с энергией 10,5 МэВ с разовой очаговой дозой 0,6 Гр двумя равными фракциями с интервалом от 3 до 4 ч, суммарной очаговой дозой 2,4 Гр за 8 сеансов облучения, а в перерыве между процедурами проводят сеанс лазеротерапии через кварцевый световод λ=0,63 мкм, выходной мощностью 40 мВт, в течение 3-4 мин.