RU2425677C2 - Compounds used in pharmaceutics - Google Patents

Compounds used in pharmaceutics Download PDF

Info

Publication number
RU2425677C2
RU2425677C2 RU2007131104/15A RU2007131104A RU2425677C2 RU 2425677 C2 RU2425677 C2 RU 2425677C2 RU 2007131104/15 A RU2007131104/15 A RU 2007131104/15A RU 2007131104 A RU2007131104 A RU 2007131104A RU 2425677 C2 RU2425677 C2 RU 2425677C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
combination
compound
combination according
group
signal transmission
Prior art date
Application number
RU2007131104/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2007131104A (en
Inventor
Джейн Элизабет КАРРИ (GB)
Джейн Элизабет КАРРИ
Джон Франсис ЛАЙОНС (GB)
Джон Франсис ЛАЙОНС
Маттью Саймон СКВАЙРЕС (GB)
Маттью Саймон СКВАЙРЕС
Нейл Томас ТОМПСОН (GB)
Нейл Томас ТОМПСОН
Кайла Мерриом ТОМПСОН (GB)
Кайла Мерриом ТОМПСОН
Пол Грэм УАЙАТТ (GB)
Пол Грэм УАЙАТТ
Original Assignee
Астекс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астекс Терапьютикс Лимитед filed Critical Астекс Терапьютикс Лимитед
Publication of RU2007131104A publication Critical patent/RU2007131104A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2425677C2 publication Critical patent/RU2425677C2/en

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention refers to drugs and concerns a combination for tumour cell growth inhibition containing a cytotoxic compound selected from camptothecin compounds; metabolic antagonists; periwinkle alkaloids; taxanes; platinum compounds; topoisomerase 2 inhibitors; and a combination of two or more said types, or a signal transfer inhibitor selected from antibodies a target of which is EGFR receptor; tyrosine kinase EGFR inhibitors; from antibodies a target of which is a VEGF/VEGF receptor system; PDGFR inhibitors; Raf inhibitors and PKB transfer inhibitors in an effective amount and a compound of formula (IV).
Figure 00000330
, where R1, R2, R11, T, U and g have the values specified in formula.
EFFECT: what is offered is a pharmaceutical composition, a method for tumour cell growth inhibition, a method of treating a malignant growth in a patient and application of the combination for preparing a drug; the new effective combinations for tumour cell growth inhibition are presented.
77 cl, 20 dwg, 7 tbl, 257 ex

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
The text of the description is given in facsimile form.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325

Claims (77)

1. Комбинация, предназначенная для ингибирования роста клеток опухоли, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала в эффективном количестве и соединение формулы (IV)
Figure 00000326

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R1 представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу; или C1-8 насыщенную углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксигруппы, С1-4 алкоксигруппы и карбоциклических или гетероциклических групп; где 1 или 2 атома углерода C1-8 насыщенной углеводородной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO2;
где карбоциклические и гетероциклические группы выбраны из:
(i) замещенного или незамещенного фенила;
(ii) гетероарильной группы, выбранной из фуранила, индолила, 2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила, пиразолила, пиразоло [1,5-а]пиридинила, оксазолила, пиридила, хинолинила, пирролила, имидазолила и тиенила;
(iii) замещенных или незамещенных моноциклических циклоалкильных групп, выбранных из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; и
(iv) 5-, 6- или 7-членных моноциклических гетероциклических групп, выбранных из морфолина, пиперидина, пирролидина, пирролидона, пирана, дигидротиофена, дигидропирана, дигидрофурана, дигидротиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, диоксана, тетрагидропирана, имидазолина, имидазолидинона, оксазолина, тиазолина, 2-пиразолина, пиразолидина, пиперазина;
где карбоциклические и гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1, или 2, или 3, или 4 замещающими группами R10, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и моноциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо; группы Ra-Rb, где Ra представляет собой простую связь О, СО, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc или NRcSO2; и Rb выбран из водорода, моноциклических, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, и C1-8 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбокси, аминогруппы, моно- или ди-С1-4 аминозамещенных насыщенных углеводородных групп, моноциклических, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, и где один или более атомов углерода C1-8 насыщенной углеводородной группы может быть необязательно замещен О, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 или Х1С(Х2)Х1;
Rc выбран из водорода и С1-4 насыщенной углеводородной группы; и
X1 представляет собой О, S или NRc, и X2 представляет собой =O, =S или =NRc;
при условии, что когда замещающая группа R10 содержит или включает карбоциклическую или гетероциклическую группу, указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более дополнительных замещающих групп R10, где такие дополнительные замещающие группы R10 не включают моноциклические, карбоциклические или гетероциклические группы, а выбраны из остальных групп, перечисленных выше в определении R10;
R2 представляет собой водород или метил;
необязательная вторая связь может находиться между атомами углерода, пронумерованными 1 и 2;
один из фрагментов U и Т выбран из СН2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, О и S(O)t; и другой из фрагментов U и Т выбран из NR14, О, СH2, CHR11, C(R11)2 и С=O; r означает 0, 1, 2, 3 или 4; t означает 0, 1 или 2;
R11 выбран из водорода, галогена, C1-3 алкила и C1-3 алкокси;
R13 выбран из водорода, NHR14, NOH, NOR14 и Ra-Rb;
R14 выбран из водорода и Rd-Rb;
Rd выбран из простой связи, СО, С(X2)Х1, SO2 и SO2NRc; и
R15 выбран из C1-4 насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных гидроксигруппой, С1-2 алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой, при условии, что U и Т не могут одновременно означать О;
где цитотоксичное соединение выбрано из соединений камптотецина; антиметаболитов; алкалоидов барвинка; таксанов; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы 2 и комбинации двух или более из указанных классов;
а ингибитор передачи сигнала выбран из антител, мишенью которых является рецептор EGFR; ингибиторов тирозинкиназы EGFR; антител, мишенью которых является рецепторная система VEGF/VEGF; ингибиторов PDGFR; ингибиторов Raf и ингибиторов передачи РКВ.1. A combination designed to inhibit the growth of tumor cells, comprising a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor in an effective amount and a compound of formula (IV)
Figure 00000326

or its pharmaceutically acceptable salts or tautomers or N-oxides or solvates;
where R 1 represents a carbocyclic or heterocyclic group; or a C 1-8 saturated hydrocarbon group optionally substituted with one or more substituents selected from fluorine, hydroxy group, C 1-4 alkoxy group and carbocyclic or heterocyclic groups; where 1 or 2 carbon atoms of a C 1-8 saturated hydrocarbon group may be optionally substituted with an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ;
where carbocyclic and heterocyclic groups are selected from:
(i) substituted or unsubstituted phenyl;
(ii) a heteroaryl group selected from furanyl, indolyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl, pyrazolyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, oxazolyl, pyridyl, quinolinyl, pyrrolyl, imidazolyl and thienyl;
(iii) substituted or unsubstituted monocyclic cycloalkyl groups selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl; and
(iv) 5-, 6-, or 7-membered monocyclic heterocyclic groups selected from morpholine, piperidine, pyrrolidine, pyrrolidone, pyran, dihydrothiophene, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrothiazinol, imra tetrahydrothiinodinazide, dihydrodiinazide, tetrahydrothiinodioxide, thiazoline, 2-pyrazoline, pyrazolidine, piperazine;
where carbocyclic and heterocyclic groups may be optionally substituted with 1, or 2, or 3, or 4 substituent groups R 10 selected from halogen, cyano group, nitro group and monocyclic and heterocyclic groups containing from 3 to 7 members included in the ring; groups R a —R b , where R a is a single bond O, CO, X 1 C (X 2 ), C (X 2 ) X 1 , X 1 C (X 2 ) X 1 , S, SO, SO 2 , NR c , SO 2 NR c or NR c SO 2 ; and R b is selected from hydrogen, monocyclic, carbocyclic and heterocyclic groups containing from 3 to 7 members in the ring, and a C 1-8 saturated hydrocarbon group optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy group, oxo group, halogen, cyano group , nitro groups, carboxy, amino groups, mono- or di-C 1-4 amino-substituted saturated hydrocarbon groups, monocyclic, carbocyclic and heterocyclic groups containing from 3 to 7 members in the ring, and where one or more C 1-8 carbon atoms n the saturated hydrocarbon group may optionally be substituted with O, S, SO, SO 2 , NR c , X 1 C (X 2 ), C (X 2 ) X 1 or X 1 C (X 2 ) X 1 ;
R c is selected from hydrogen and a C 1-4 saturated hydrocarbon group; and
X 1 represents O, S or NR c , and X 2 represents = O, = S or = NR c ;
with the proviso that when the R 10 substituent group contains or includes a carbocyclic or heterocyclic group, said carbocyclic or heterocyclic group may be unsubstituted or substituted by one or more additional R 10 substituent groups, where such additional R 10 substituent groups do not include monocyclic, carbocyclic or heterocyclic groups, and selected from the remaining groups listed above in the definition of R 10 ;
R 2 represents hydrogen or methyl;
an optional second bond may be between carbon atoms numbered 1 and 2;
one of the fragments U and T is selected from CH 2 , CHR 13 , CR 11 R 13 , NR 14 , N (O) R 15 , O and S (O) t ; and another of the fragments U and T is selected from NR 14 , O, CH 2 , CHR 11 , C (R 11 ) 2 and C = O; r is 0, 1, 2, 3 or 4; t is 0, 1 or 2;
R 11 is selected from hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
R 13 is selected from hydrogen, NHR 14 , NOH, NOR 14, and R a —R b ;
R 14 is selected from hydrogen and R d —R b ;
R d is selected from a single bond, CO, C (X 2 ) X 1 , SO 2 and SO 2 NR c ; and
R 15 is selected from C 1-4 saturated hydrocarbon groups optionally substituted with a hydroxy group, a C 1-2 alkoxy group, a halogen or a monocyclic 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group, provided that U and T cannot simultaneously mean O;
where the cytotoxic compound is selected from camptothecin compounds; antimetabolites; vinca alkaloids; taxanes; platinum compounds; topoisomerase 2 inhibitors and combinations of two or more of these classes;
and the signal transmission inhibitor is selected from antibodies targeting the EGFR receptor; EGFR tyrosine kinase inhibitors; antibodies targeted by the VEGF / VEGF receptor system; PDGFR inhibitors; Raf inhibitors and RKV transmission inhibitors. 2. Комбинация по п.1, в которой R2 представляет собой водород.2. The combination according to claim 1, in which R 2 represents hydrogen. 3. Комбинация по п.1, где R1 представляет собой незамещенную или замещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу.3. The combination according to claim 1, where R 1 represents an unsubstituted or substituted carbocyclic or heterocyclic group. 4. Комбинация по п.3, где карбоциклическая и гетероциклическая группа является моноциклической.4. The combination according to claim 3, where the carbocyclic and heterocyclic group is monocyclic. 5. Комбинация по п.3, где необязательные заместители R10 для карбоциклических и гетероциклических групп выбраны из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и группы Ra-Rb, где Ra представляет собой простую связь О, СО, Х1С(Х2), С(Х2)Х1, X1C(X2)X1, S, SO или SO2; и Rb выбран из водорода и C1-8 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбокси и моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 членов, входящих в кольцо, и где один или более атомов углерода C1-8 насыщенной углеводородной группы может быть необязательно замещен О, S, SO, SO2, X1С(Х2), С(Х2)Х1 или X1C(X2)X1; и
X1 представляет собой О или S, и Х2 представляет собой =O или =S.5. The combination according to claim 3, where the optional substituents R 10 for carbocyclic and heterocyclic groups are selected from halogen, cyano, nitro and R a —R b , where R a is a single bond O, CO, X 1 C (X 2 ), C (X 2 ) X 1 , X 1 C (X 2 ) X 1 , S, SO or SO 2 ; and R b is selected from hydrogen and a C 1-8 saturated hydrocarbon group optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy group, oxo group, halogen, cyano group, nitro group, carboxy and monocyclic carbocyclic and heterocyclic groups containing from 3 to 6 members included in a ring, and where one or more carbon atoms of a C 1-8 saturated hydrocarbon group may be optionally substituted with O, S, SO, SO 2 , X 1 C (X 2 ), C (X 2 ) X 1 or X 1 C ( X 2 ) X 1 ; and
X 1 represents O or S, and X 2 represents = O or = S. 6. Комбинация по п.5, где указанные необязательные заместители R10 выбраны из галогена и группы Ra-Rb, где Ra представляет собой простую связь или О, и Rb выбран из водорода и С1-4 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена и 5- и 6-членных насыщенных карбоциклических и гетероциклических групп.6. The combination of claim 5, wherein said optional R 10 substituents are selected from halogen and a group R a —R b , where R a is a single bond or O, and R b is selected from hydrogen and a C 1-4 saturated hydrocarbon group, optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy, halogen, and 5- and 6-membered saturated carbocyclic and heterocyclic groups. 7. Комбинация по п.5, где R1 представляет собой фенильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 заместителя, определенных в п.1, или 5, или 6, расположенных в 2-, 3-, 4-, 5- или 6-положениях кольца.7. The combination according to claim 5, where R 1 is a phenyl ring containing 1, 2 or 3 substituents as defined in claim 1, or 5, or 6, located in 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position ring. 8. Комбинация по п.7, где фенильная группа является:
(i) монозамещенной во 2-положении или дизамещенной в положениях 2- и 3-, или дизамещенной в положениях 2- и 6-заместителями, выбранными из фтора, хлора и Ra-Rb, где Ra представляет собой О, и Rb представляет собой С1-4 алкил; или
(ii) монозамещенной во 2-положении заместителем, выбранным из фтора; хлора; С1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора; или дизамещенного во 2- и 5-положениях заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.8. The combination according to claim 7, where the phenyl group is:
(i) monosubstituted in the 2-position or disubstituted in positions 2- and 3-, or disubstituted in positions 2- and 6-substituents selected from fluorine, chlorine and R a -R b , where R a represents O, and R b represents C 1-4 alkyl; or
(ii) monosubstituted at the 2-position with a substituent selected from fluorine; chlorine; With 1-4 alkoxygroup, optionally substituted with one or more fluorine atoms; or disubstituted at 2- and 5-positions with substituents selected from fluorine, chlorine and methoxy. 9. Комбинация по п.1, где R1 выбран из:
(a) фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из фтора; хлора; гидроксигруппы; C1-3 оксизамещенной насыщенной углеводородной группы и C1-3 насыщенной углеводородной группы; где C1-3 - насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, фтора, C1-2 алкоксигруппы, аминогруппы, моно- и ди-С1-4 алкиламиногруппы, насыщенных карбоциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, или насыщенных гетероциклических групп, содержащих 5 или 6 членов, входящих в кольцо, и содержащих до 2 гетероатомов, выбранных из О, S и N; или
(b) R1 представляет собой незамещенную фенильную группу или 2-монозамещенную, 3-монозамещенную, 2,3-дизамещенную, 2,5-дизамещенную или 2,6-дизамещенную или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, где заместители выбраны из галогена; гидроксигруппы; C1-3 алкоксигруппы и C1-3 алкильных групп, где C1-3 алкильная группа может быть необязательно замещена гидроксигруппой, фтором, C1-2 алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-С1-4 алкиламиногруппой или насыщенными карбоциклическими группами, содержащими от 3 до 6 членов, входящими в кольцо, и/или насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 5 или 6 членов, входящими в кольцо, и содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; или
(c) R1 выбран из незамещенного фенила, 2-фторфенила, 2-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-5-метоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила; и необязательно дополнительно выбран из 5-фтор-2-метоксифенила; или
(d) R1 выбран из 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила.9. The combination according to claim 1, where R 1 selected from:
(a) phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from fluorine; chlorine; hydroxy groups; C 1-3 oxysubstituted saturated hydrocarbon group and C 1-3 saturated hydrocarbon group; where C 1-3 is a saturated hydrocarbon group optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy group, fluorine, C 1-2 alkoxy group, amino group, mono - and di-C 1-4 alkylamino groups, saturated carbocyclic groups containing from 3 to 7 members included in the ring or saturated heterocyclic groups containing 5 or 6 members included in the ring and containing up to 2 heteroatoms selected from O, S and N; or
(b) R 1 represents an unsubstituted phenyl group or a 2-monosubstituted, 3-monosubstituted, 2,3-disubstituted, 2,5-disubstituted or 2,6-disubstituted or 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin, where substituents selected from halogen; hydroxy groups; C 1-3 alkoxy groups and C 1-3 alkyl groups, where the C 1-3 alkyl group may optionally be substituted with a hydroxy group, fluorine, a C 1-2 alkoxy group, an amino group, a mono- or di-C 1-4 alkylamino group or saturated carbocyclic groups containing from 3 to 6 members in the ring and / or saturated heterocyclic groups containing 5 or 6 members in the ring and containing 1 or 2 heteroatoms selected from N and O; or
(c) R 1 is selected from unsubstituted phenyl, 2-fluorophenyl, 2-hydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl, 3-fluorophenyl, 3-methoxyphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2-fluoro-6-hydroxyphenyl, 2-fluoro-3-methoxyphenyl, 2-fluoro-5-methoxyphenyl, 2-chloro-6-methoxyphenyl, 2-fluoro-6-methoxyphenyl, 2,6- dichlorophenyl and 2-chloro-6-fluorophenyl; and optionally additionally selected from 5-fluoro-2-methoxyphenyl; or
(d) R 1 is selected from 2,6-difluorophenyl, 2-fluoro-6-methoxyphenyl, 2,6-dichlorophenyl and 2-chloro-6-fluorophenyl. 10. Комбинация по п.1,
где один из фрагментов U и Т выбран из CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, О и S(O)t; и другой из U и Т выбран из CH2, CHR11, С(R11)2, и С=O; r означает 0, 1 или 2; t означает 0, 1 или 2;
R11 выбран из водорода и C1-3 алкила;
R13 выбран из водорода и Ra-Rb;
R14 выбран из водорода и Rd-Rb;
Rd выбран из простой связи, СО, C(X2)X1, SO2 и SO2NRc;
R15 выбран из C1-4 насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных гидроксигруппой, C1-2 алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой; и
значения R1, R2, Ra, Rb и Rc являются такими, как определено в п.1.10. The combination according to claim 1,
where one of the fragments U and T is selected from CH 2 , CHR 13 , CR 11 R 13 , NR 14 , N (O) R 15 , O and S (O) t ; and the other of U and T is selected from CH 2 , CHR 11 , C (R 11 ) 2 , and C = O; r is 0, 1 or 2; t is 0, 1 or 2;
R 11 is selected from hydrogen and C 1-3 alkyl;
R 13 is selected from hydrogen and R a —R b ;
R 14 is selected from hydrogen and R d —R b ;
R d is selected from a single bond, CO, C (X 2 ) X 1 , SO 2 and SO 2 NR c ;
R 15 is selected from C 1-4 saturated hydrocarbon groups optionally substituted with a hydroxy group, a C 1-2 alkoxy group, a halogen or a monocyclic 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group; and
the values of R 1 , R 2 , R a , R b and R c are as defined in claim 1. 11. Комбинация по п.10, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (Va):
Figure 00000327

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R14a выбран из водорода, C1-4 алкила необязательно замещенного фтором, циклопропилметила, фенил-С1-2 алкила, C1-4 алкоксикарбонила, фенил-С1-2 алкоксикарбонила, C1-2-aлкокси-C1-2 алкила и C1-4 алкилсульфонила, где фенильные фрагменты, если они присутствуют, необязательно замещены от одного до трех заместителями, выбранными из фтора, хлора, C1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором, или C1-2-алкоксигруппы и C1-4 алкила, необязательно замещенных фтором или С1-2-алкоксигруппой;
w означает 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой водород или метил;
значения R11 и r являются такими, как определено в п.1; и
R19 выбран из фтора; хлора; C1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором или C1-2-алкоксигруппой; и C1-4 алкила, необязательно замещенного фтором или C1-2-алкоксигруппой;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.11. The combination of claim 10, comprising a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor and a compound of formula (Va):
Figure 00000327

or its pharmaceutically acceptable salts or tautomers or N-oxides or solvates;
where R 14a is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl optionally substituted with fluorine, cyclopropylmethyl, phenyl-C 1-2 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, phenyl-C 1-2 alkoxycarbonyl, C 1-2 -alkoxy-C 1- 2 alkyl and C 1-4 alkylsulfonyl, where the phenyl moieties, if present, are optionally substituted with one to three substituents selected from fluoro, chloro, a C 1-4 alkoxy group optionally substituted with fluorine, or a C 1-2 alkoxy group and C 1-4 alkyl optionally substituted with fluorine or a C 1-2 alkoxy group;
w is 0, 1, 2 or 3;
R 2 represents hydrogen or methyl;
the values of R 11 and r are as defined in claim 1; and
R 19 selected from fluorine; chlorine; A C 1-4 alkoxy group optionally substituted with fluorine or a C 1-2 alkoxy group; and C 1-4 alkyl optionally substituted with fluorine or a C 1-2 alkoxy group;
and the cytotoxic compound and signal transmission inhibitor are as defined in claim 1. 12. Комбинация по п.11, где фенильное кольцо является дизамещенным в положениях 2- и 6-заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.12. The combination according to claim 11, where the phenyl ring is disubstituted in positions 2- and 6-substituents selected from fluorine, chlorine and methoxy. 13. Комбинация по п.1, где R11 представляет собой водород.13. The combination according to claim 1, where R 11 represents hydrogen. 14. Комбинация по п.1, где R14a представляет собой водород или метил.14. The combination according to claim 1, where R 14a represents hydrogen or methyl. 15. Комбинация по п.14, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (VIa):
Figure 00000328

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R20 выбран из водорода и метила;
R21 выбран из фтора и хлора; и
R22 выбран из фтора, хлора и метоксигруппы; или
один из R21 и R22 представляет собой водород, а другой выбран из хлора, метоксигруппы, этоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы и бензилоксигруппы;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.15. The combination of claim 14, comprising a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor and a compound of formula (VIa):
Figure 00000328

or its pharmaceutically acceptable salts or tautomers or N-oxides or solvates;
where R 20 selected from hydrogen and methyl;
R 21 is selected from fluorine and chlorine; and
R 22 is selected from fluoro, chloro, and methoxy; or
one of R 21 and R 22 is hydrogen, and the other is selected from chloro, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and benzyloxy;
and the cytotoxic compound and signal transmission inhibitor are as defined in claim 1. 16. Комбинация по п.15, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (VIb):
Figure 00000329

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R20 выбран из водорода и метила;
R21a выбран из фтора и хлора; и
R22a выбирают из фтора, хлора и метоксигруппы;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.16. The combination of claim 15, comprising a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor and a compound of formula (VIb):
Figure 00000329

or its pharmaceutically acceptable salts or tautomers or N-oxides or solvates;
where R 20 selected from hydrogen and methyl;
R 21a is selected from fluorine and chlorine; and
R 22a is selected from fluoro, chloro, and methoxy;
and the cytotoxic compound and signal transmission inhibitor are as defined in claim 1. 17. Комбинация по п.16, где соединение формулы (VIb) выбрано из:
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(1-метилпиперидин-4-ил)амида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и
пиперидин-4-иламида 4-(2-фтор-6-метокси-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.17. The combination according to clause 16, where the compound of formula (VIb) is selected from:
4- (2,6-difluorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide;
4- (2,6-difluorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (1-methylpiperidin-4-yl) amide;
4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide; and
4- (2-fluoro-6-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide. 18. Комбинация по п.17, где соединение формулы (VIb) представляет собой пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.18. The combination according to claim 17, wherein the compound of formula (VIb) is 4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide. 19. Комбинация по п.1, где соединение формулы (IV) представлено в виде фармацевтически приемлемой соли.19. The combination according to claim 1, where the compound of formula (IV) is presented in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 20. Комбинация по п.18, где пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде фармацевтически приемлемой соли.20. The combination of claim 18, wherein 4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 21. Комбинация по п.20, где соль представляет собой аддитивную соль с кислотой.21. The combination of claim 20, wherein the salt is an acid addition salt. 22. Комбинация по п.21, где пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде соли, выбранной из аддитивной соли с кислотой, образованной с хлороводородной кислотой, метансульфоновой кислотой и уксусной кислотой.22. The combination according to item 21, where 4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide is in the form of a salt selected from an addition salt with an acid formed with hydrochloric acid, methanesulfonic acid and acetic acid. 23. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с хлороводородной кислотой.23. The combination of claim 22, wherein the 4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide salt is a salt formed with hydrochloric acid. 24. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с метансульфоновой кислотой.24. The combination of claim 22, wherein the 4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide salt is a salt formed with methanesulfonic acid. 25. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с уксусной кислотой.25. The combination of claim 22, wherein the 4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide salt is a salt formed with acetic acid. 26. Комбинация по любому из предшествующих пунктов, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) являются физически ассоциированными.26. The combination according to any one of the preceding paragraphs, where the cytotoxic compound or signal transmission inhibitor and the compound of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb) are physically associated. 27. Комбинация по п.26, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) представлены: (а) в виде смеси; (b) химически/физико-химически связаны; (с) химически/физико-химически совместно упакованы; или (d) не смешаны, но совместно упакованы или совместно представлены.27. The combination according to p. 26, where the cytotoxic compound or signal transmission inhibitor and the compound of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb) are presented: (a) as a mixture; (b) chemically / physico-chemically related; (c) chemically / physico-chemically packed together; or (d) not mixed, but jointly packaged or jointly presented. 28. Комбинация по любому из пп.1-25, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) не являются физически ассоциированными.28. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the cytotoxic compound or signal transmission inhibitor and the compound of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb) are not physically associated. 29. Комбинация по п.28, где указанная комбинация включает: (а) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для экстемпоральной ассоциации по меньшей мере одного соединения с образованием физической ассоциации двух или более соединений; или (b) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для комбинационной терапии с использованием двух или более соединений; или (с) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для введения пациенту, где другое (другие) из двух или более соединений уже введены или вводятся пациенту; или (d) по меньшей мере одно из двух или более соединений в количестве или в форме, специально приспособленной для применения в комбинации с другим (другими) из двух или более соединений.29. The combination of claim 28, wherein said combination includes: (a) at least one of two or more compounds together with instructions for extemporal association of at least one compound to form a physical association of two or more compounds; or (b) at least one of two or more compounds together with instructions for combination therapy using two or more compounds; or (c) at least one of two or more compounds together with instructions for administration to a patient, where the other (others) of two or more compounds are already administered or are being administered to a patient; or (d) at least one of two or more compounds in an amount or in a form specially adapted for use in combination with the other (others) of two or more compounds. 30. Комбинация по любому из пп.1-25, в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки.30. The combination according to any one of claims 1 to 25, in the form of a pharmaceutical package, kit or individual package. 31. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего.31. The combination according to any one of claims 1 to 25, designed to alleviate the condition or reduce the manifestations of the disease or condition, including abnormal cell growth or resulting from abnormal cell growth in a mammal. 32. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для ингибирования роста опухоли у млекопитающего.32. The combination according to any one of claims 1 to 25, designed to inhibit tumor growth in a mammal. 33. Комбинация по любому из пп.1-25 для применения в медицине.33. The combination according to any one of claims 1 to 25 for use in medicine. 34. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение, соединение таксана или ингибитор передачи сигнала выбраны из гемцитабина, капецитабина, цитарабина, ралитрекседа, пеметрекседа, метотрексата, паклитаксела, доцетаксела, трастузумаба, цетуксимаба, гефитиниба, эрлотиниба, бевакизумаба, мезилата иматиниба и сорафениба.34. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the antimetabolic compound, taxane compound, or signal transmission inhibitor are selected from gemcitabine, capecitabine, cytarabine, ralitrexed, pemetrexed, methotrexate, paclitaxel, docetaxel, trastuzumab, cetuximab, gefitinib, gefitinib, imatinib mesylate and sorafenib. 35. Комбинация по п.34, где антиметаболическое соединение выбрано из гемцитабина, капецитабина, цитарабина, ралитрекседа, пеметрекседа и метотрексата.35. The combination of claim 34, wherein the antimetabolic compound is selected from gemcitabine, capecitabine, cytarabine, ralitrexed, pemetrexed and methotrexate. 36. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение выбрано из 5-фторурацила, гемцитабина, капецитабина, цитарабина и флударабина.36. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the antimetabolic compound is selected from 5-fluorouracil, gemcitabine, capecitabine, cytarabine and fludarabine. 37. Комбинация по п.35, где антиметаболическое соединение представляет собой гемцитабин.37. The combination of claim 35, wherein the antimetabolic compound is gemcitabine. 38. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение представляет собой 5-фторурацил.38. The combination according to any one of claims 1 to 25, where the antimetabolic compound is 5-fluorouracil. 39. Комбинация по п.34, где ингибитор передачи сигнала выбран из трастузумаба, цетуксимаба, гефитиниба, эрлотиниба, бевакизумаба, мезилата иматиниба и сорафениба.39. The combination of claim 34, wherein the signal transmission inhibitor is selected from trastuzumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, imatinib mesylate, and sorafenib. 40. Комбинация по п.34, где антиметаболическое соединение, соединение таксана или ингибитор передачи сигнала представляет собой паклитаксел, гемцитабин или гефитиниб (Iressa).40. The combination of claim 34, wherein the antimetabolic compound, taxane compound, or signal transmission inhibitor is paclitaxel, gemcitabine, or gefitinib (Iressa). 41. Комбинация по п.40, где ингибитор передачи сигнала представляет собой гефитиниб.41. The combination of claim 40, wherein the signal transmission inhibitor is gefitinib. 42. Комбинация по п.40, где соединение таксана представляет собой паклитаксел.42. The combination of claim 40, wherein the taxane compound is paclitaxel. 43. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение камптотецина представляет собой камптотецин.43. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the camptothecin compound is camptothecin. 44. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное камптотецина представляет собой топотекан.44. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the camptothecin derivative is topotecan. 45. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное алкалоида барвинка выбрано из винорелбина, винбластина и винкристина.45. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the vinca alkaloid derivative is selected from vinorelbine, vinblastine and vincristine. 46. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винорелбин.46. The combination according to item 45, where the derivative of the vinca alkaloid is vinorelbine. 47. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винбластин.47. The combination of claim 45, wherein the vinca alkaloid derivative is vinblastine. 48. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винкристин.48. The combination of claim 45, wherein the vinca alkaloid derivative is vincristine. 49. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение платины выбрано из хлорида хлор(диэтилендиамино)-платины (II); дихлор(этилендиамино)-платины (II); спироплатины; ипроплатины; диамино(2-этилмалонато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатины (II); (4-карбоксифтало)-(1,2-диаминоциклогексан)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-(изоцитрато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-цис-(пирувато)платины (II); оннаплатина; тетраплатина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.49. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the platinum compound is selected from chlorine (diethylenediamino) -platinum (II) chloride; dichloro (ethylenediamino) -platinum (II); spiroplatinum; iproplatinum; diamino (2-ethyl malonato) platinum (II); (1,2-diaminocyclohexane) malonatoplatinum (II); (4-carboxyphthalo) - (1,2-diaminocyclohexane) platinum (II); (1,2-diaminocyclohexane) - (isocitrato) platinum (II); (1,2-diaminocyclohexane) -cis- (pyruvato) platinum (II); onnaplatinum; tetraplatin, cisplatin, carboplatin and oxaliplatin. 50. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное платины выбрано из хлор(диэтилендиамино)-платина (II) хлорида; дихлор(этилендиамино)-платины (II); спироплатины; ипроплатины; диамино(2-этилмалонато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатины (II); (4-карбоксифтало)-(1,2-диаминоциклогексан)платины (II); (1,2-диамино-циклогексан)-(изоцитрато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-цис-(пирувато)платины (II); оннаплатина; тетраплатина, карбоплатина или оксалиплатина.50. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the platinum derivative is selected from chloro (diethylenediamino) -platinum (II) chloride; dichloro (ethylenediamino) -platinum (II); spiroplatinum; iproplatinum; diamino (2-ethyl malonato) platinum (II); (1,2-diaminocyclohexane) malonatoplatinum (II); (4-carboxyphthalo) - (1,2-diaminocyclohexane) platinum (II); (1,2-diamino-cyclohexane) - (isocitrato) platinum (II); (1,2-diaminocyclohexane) -cis- (pyruvato) platinum (II); onnaplatinum; tetraplatin, carboplatin or oxaliplatin. 51. Комбинация по п.50, где соединение платины представляет собой карбоплатин или оксалиплатин.51. The combination of claim 50, wherein the platinum compound is carboplatin or oxaliplatin. 52. Комбинация по п.51, где соединение платины представляет собой карбоплатин.52. The combination of claim 51, wherein the platinum compound is carboplatin. 53. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное платины представляет собой цисплатин.53. The combination according to any one of claims 1 to 25, where the platinum derivative is cisplatin. 54. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из производных антрациклина, митоксантрона и производных подофилотоксина.54. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the topoisomerase 2 inhibitor is selected from anthracycline derivatives, mitoxantrone and podophyllotoxin derivatives. 55. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из даунорубицина, идарубицина и эпирубицина.55. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the topoisomerase 2 inhibitor is selected from daunorubicin, idarubicin and epirubicin. 56. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из этопозида и тенипозида.56. The combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the topoisomerase 2 inhibitor is selected from etoposide and teniposide. 57. Комбинация по п.56, где ингибитор топоизомеразы 2 представляет собой этопозид.57. The combination of claim 56, wherein the topoisomerase 2 inhibitor is etoposide. 58. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, представляет собой соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты.58. The combination according to any one of claims 1 to 25, where the compound of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb), as defined in any one of claims 1 to 25, is a piperidin-4-ylamide salt 4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid and methanesulfonic acid. 59. Комбинация по п.58, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты находится в кристаллическом состоянии.59. The combination of claim 58, wherein the salt of piperidin-4-ylamide 4- (2,6-dichlorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid and methanesulfonic acid is in a crystalline state. 60. Комбинация по любому из пп.1-25 в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки для пациента.60. The combination according to any one of claims 1 to 25 in the form of a pharmaceutical package, kit or individual package for a patient. 61. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для использования в противораковой терапии, где комбинация находится в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки для пациента, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-56, в дозированной форме, и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) по любому из пп.1-25, также в дозированной форме.61. The combination according to any one of claims 1 to 25, intended for use in anti-cancer therapy, where the combination is in the form of a pharmaceutical package, kit or individual package for a patient, comprising a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor, as defined in any one of claims 1 and 34-56, in a dosage form, and a compound of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb) according to any one of claims 1 to 25, also in a dosage form. 62. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-61 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.62. A method of alleviating or reducing the manifestations of a disease or condition, including abnormal cell growth or resulting from abnormal cell growth in a mammal, comprising administering to the mammal a combination of any one of claims 1-61 in an amount effective to inhibit abnormal cell growth. 63. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-61 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.63. A method of treating a disease or condition involving abnormal cell growth or resulting from abnormal cell growth in a mammal, comprising administering to the mammal a combination of any one of claims 1-61 in an amount effective to inhibit abnormal cell growth. 64. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного для ингибирования роста опухоли количества комбинации по любому из пп.1-61.64. A method of inhibiting tumor growth in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of the combination of any of claims 1-61 to inhibit tumor growth. 65. Способ ингибирования роста клеток опухоли, включающий контактирование клеток опухоли с эффективным для ингибирования роста клеток опухоли количеством комбинации по любому из пп.1-61.65. A method of inhibiting the growth of tumor cells, comprising contacting the tumor cells with an effective amount of the combination for inhibiting the growth of tumor cells according to any one of claims 1-61. 66. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента млекопитающего, включающий (i) скрининг пациента для определения того, относится ли злокачественное новообразование, которому подвержен или может быть подвержен пациент, к числу таких, которые восприимчивы к лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы, и цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала; и (ii) в том случае, когда показано, что заболевание или состояние пациента восприимчиво к указанному лечению, осуществляют введение пациенту комбинации по любому из пп.1-61.66. A method of treating a malignant neoplasm in a mammalian patient, comprising (i) screening the patient to determine whether the malignant neoplasm to which the patient is or may be susceptible is one that is susceptible to treatment using a compound having cyclin-dependent activity kinases and cytotoxic compounds or signal transmission inhibitors; and (ii) when it is shown that the disease or condition of the patient is susceptible to the indicated treatment, the patient is administered the combination according to any one of claims 1 to 61. 67. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, включающий введение указанному пациенту комбинации по любому из пп.1-61 в количестве и в соответствии со схемой введения, которые терапевтически эффективны для лечения указанного злокачественного новообразования.67. A method of treating a malignant neoplasm in a patient, comprising administering to a specified patient a combination according to any one of claims 1-61 in an amount and in accordance with an administration regimen that are therapeutically effective for treating said malignant neoplasm. 68. Способ профилактики, лечения или устранения симптомов злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту профилактически или терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-61.68. A method for the prevention, treatment or elimination of symptoms of a malignant neoplasm in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a prophylactically or therapeutically effective amount of a combination according to any one of claims 1 to 61. 69. Способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение указанному животному цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, в эффективном количестве, последовательно или одновременно с соединением формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) в эффективном количестве, как определено в любом из пп.1-25.69. A method of treating a malignant neoplasm in a warm-blooded animal, such as a human, comprising administering to said animal a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor as defined in any one of claims 1 and 34-57, in an effective amount, sequentially or simultaneously with a compound of formula (IV ), (Va), (VIa) or (VIb) in an effective amount as defined in any one of claims 1 to 25. 70. Способ комбинационной терапии злокачественных новообразований у млекопитающего, включающий введение цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала в терапевтически эффективном количестве, как определено в любом из пп.1 и 34-57, и соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) в терапевтически эффективном количестве, как определено в любом из пп.1-25.70. A method of combination therapy of malignant neoplasms in a mammal, comprising administering a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor in a therapeutically effective amount, as defined in any one of claims 1 and 34-57, and a compound of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb) in a therapeutically effective amount as defined in any one of claims 1 to 25. 71. Способ ускорения отклика на воздействие или усиления реакции у пациента, страдающего от злокачественного новообразования, где пациент получает лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, включающий введение пациенту в комбинации с цитотоксичным соединением или ингибитором передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-28.71. A method of accelerating a response to an effect or enhancing a response in a patient suffering from malignant neoplasm, wherein the patient is treated with a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor, comprising administering to the patient in combination with a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor, as defined in any one of claims .1 and 34-57, compounds of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb), as defined in any one of claims 1 to 28. 72. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по любому из пп.1-61 и фармацевтически приемлемый носитель.72. A pharmaceutical composition comprising a combination according to any one of claims 1 to 61 and a pharmaceutically acceptable carrier. 73. Применение комбинации по любому из пп.1-61 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики злокачественного новообразования у пациента, в результате скрининга которого обнаружено, что пациент подвержен или находится в группе риска возникновения злокачественного новообразования, которое восприимчиво к лечению с использованием комбинации, как определено в любом из пп.1-61, обладающей активностью в отношении циклинзависимой киназы.73. The use of the combination according to any one of claims 1 to 61 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of malignant neoplasm in a patient, the screening of which revealed that the patient is at risk or at risk of malignant neoplasm that is susceptible to treatment using the combination as defined in any one of claims 1 to 61, having activity against cyclin-dependent kinase. 74. Применение комбинации по любому из пп.1-61 для получения лекарственного средства для применения при получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек.74. The use of the combination according to any one of claims 1 to 61 for the manufacture of a medicament for use in the preparation of an antitumor effect in a warm-blooded animal, such as a human. 75. Применение соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, для получения лекарственного средства, предназначенного для ускорения отклика на воздействие или усиления реакции у пациента, страдающего от злокачественного новообразования, где пациент получает лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57.75. The use of the compounds of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb), as defined in any one of claims 1 to 25, for the manufacture of a medicament intended to accelerate the response to exposure or enhance the response in a patient suffering from from a malignant neoplasm, where the patient receives treatment using a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor, as defined in any one of claims 1 and 34-57. 76. Применение цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пациента, проходящего лечение с использованием соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25.76. The use of a cytotoxic compound or signal transmission inhibitor, as defined in any one of claims 1 and 34-57, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a patient undergoing treatment using a compound of formula (IV), (Va), ( VIa) or (VIb), as defined in any one of claims 1 to 25. 77. Применение соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пациента, проходящего лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57. 77. The use of a compound of formula (IV), (Va), (VIa) or (VIb), as defined in any one of claims 1 to 25, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a patient undergoing treatment using a cytotoxic compound or an inhibitor of signal transmission, as defined in any one of claims 1 and 34-57.
RU2007131104/15A 2005-01-21 2006-01-20 Compounds used in pharmaceutics RU2425677C2 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64598605P 2005-01-21 2005-01-21
US64597605P 2005-01-21 2005-01-21
US64598705P 2005-01-21 2005-01-21
US60/645,986 2005-01-21
US60/645,976 2005-01-21
US60/645,987 2005-01-21
US60/645,975 2005-01-21
US60/646,113 2005-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007131104A RU2007131104A (en) 2009-02-27
RU2425677C2 true RU2425677C2 (en) 2011-08-10

Family

ID=40529274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007131104/15A RU2425677C2 (en) 2005-01-21 2006-01-20 Compounds used in pharmaceutics

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2425677C2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471786C1 (en) * 2011-08-19 2013-01-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Саратовский Государственный Университет Имени Н.Г. Чернышевского" Agent for cancer therapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2001, т.1, с.11. ПОКРОВСКИЙ И.И. Краткая медицинская энциклопедия. - М.: Научно-практическое объединение "Медицинская энциклопедия", "Крон-пресс", 1994, т.II, с.49, 50, несовместимость лекарственных средств. *
схема 1, соединение V, пример 6, соединение XX. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471786C1 (en) * 2011-08-19 2013-01-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Саратовский Государственный Университет Имени Н.Г. Чернышевского" Agent for cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007131104A (en) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106659765B (en) Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof for treating non-small cell lung cancer and ovarian cancer
RU2437885C2 (en) Dihydropyrazolopyrimidinone derivatives
TWI782906B (en) Preparations and compositions for treating malignant tumors
TWI609012B (en) Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof
CN114599361B (en) Pharmaceutical compositions of PRMT5 inhibitors
RU2007131101A (en) COMBINATIONS OF PYRAZOLIC KINASE INHIBITORS AND OTHER MEDICINES AGAINST MALIGNANT NEW FORMATIONS
JP2008528468A5 (en)
JP2009542608A5 (en)
KR20180013851A (en) A substituted 2,3-dihydroimidazo [1,2-C] quinazoline-containing combination
US20190091195A1 (en) Use of dianhydrogalactitol and derivatives thereof in the treatment of glioblastoma, lung cancer, and ovarian cancer
AU2022201717B2 (en) Treatment of cancer
ES2682270T3 (en) Synergistic pharmaceutical combination for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck
WO2014177915A1 (en) Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
RU2425677C2 (en) Compounds used in pharmaceutics
AU2016296997B2 (en) Chlorobenzene substituted azaaryl compounds
US12036215B2 (en) Antitumor agent and method for tumor therapy
EP4355330A1 (en) Egfr inhibitor and perk activator in combination therapy and their use for treating cancer
TW201825092A (en) Methods for treating small cell lung cancers by using pharmaceutical compositions or combinations comprising indolizino[6,7-b]indole derivatives
JP2014034534A (en) COMBINATION OF HSP90 INHIBITOR AND mTOR INHIBITOR
Kalmadi et al. Principles of chemotherapy for genitourinary cancer
NZ619488B2 (en) A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of squamous cell carcinoma of head and neck
JP2014091711A (en) Combination of hsp90 inhibitor and antitumor platinum complex
JP2014034533A (en) Combination of hsp90 inhibitor and egfr tyrosine kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170121