RU2423130C2 - Epoprostenol-containing composition and method of its obtaining - Google Patents
Epoprostenol-containing composition and method of its obtaining Download PDFInfo
- Publication number
- RU2423130C2 RU2423130C2 RU2008135701/15A RU2008135701A RU2423130C2 RU 2423130 C2 RU2423130 C2 RU 2423130C2 RU 2008135701/15 A RU2008135701/15 A RU 2008135701/15A RU 2008135701 A RU2008135701 A RU 2008135701A RU 2423130 C2 RU2423130 C2 RU 2423130C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- epoprostenol
- composition
- zero
- filler
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Данная заявка претендует на приоритет Предварительных заявок на патент США №60/764,769, подана 3 февраля 006; №60/772,563, подана 13 февраля 2006; и №60/783,6429, подана 20 марта 2006; которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.This application claims priority to provisional patent application US No. 60/764,769, filed February 3, 006; No. 60/772,563, filed February 13, 2006; and No. 60/783,6429, filed March 20, 2006; which are fully incorporated into this description by reference.
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Данное изобретение относится к стабильным содержащим эпопростенол композициям, которые можно комбинировать с имеющимися в продаже вводимыми внутривенно жидкостями, для парентерального применения в условиях окружающей среды при приблизительно 15-30°С в течение более 24 часов.This invention relates to stable compositions containing epoprostenol, which can be combined with commercially available intravenous fluids, for parenteral use under ambient conditions at about 15-30 ° C for more than 24 hours.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Сердечно-сосудистые расстройства и заболевания, а также связанные с ними осложнения, являются основной причиной нетрудоспособности и смерти пациентов в Соединенных Штатах и Западной Европе. Например, в последние годы более 500000 смертельных исходов в год в одних только Соединенных Штатах происходят в результате болезни коронарных артерий, и кроме того, 700000 пациентов госпитализируются с инфарктом миокарда.Cardiovascular disorders and diseases, as well as related complications, are the leading cause of disability and death in patients in the United States and Western Europe. For example, in recent years, more than 500,000 deaths per year in the United States alone are caused by coronary artery disease, and in addition, 700,000 patients are hospitalized with myocardial infarction.
Происходит непрерывный поиск эффективного долгосрочного лечения расстройств и заболеваний сердца и артерий, таких как атеросклероз, артериосклероз, застойная сердечная недостаточность, стенокардия и другие расстройства и заболевания, связанные с сердечно-сосудистой системой. Предшествующие способы лечения таких расстройств и заболеваний включают, например, применение сосудорасширяющих средств, пластики сосудов и операции по шунтированию. Такие способы лечения встречали неодобрение по причине уровня риска по сравнению с пользой, полученной при разнообразных способах лечения. Кроме того, такие способы лечения имеют серьезные недостатки, касающиеся эффективности при длительном применении. Применение сосудорасширяющих лекарств и механического вмешательства при острых и хронических окклюзионных заболеваниях сосудов сердца, центральной и периферической сердечно-сосудистой системы до настоящего момента является неэффективным для получения благоприятных долгосрочных результатов. Применяемые в настоящее время способы лечения в минимальной степени влияют на исход заболевания, поскольку способы лечения в большей степени направлены на происходящие при заболевании процессы, чем на изначальную молекулярную причину заболевания или расстройства.There is a continuous search for effective long-term treatment of disorders and diseases of the heart and arteries, such as atherosclerosis, arteriosclerosis, congestive heart failure, angina pectoris and other disorders and diseases associated with the cardiovascular system. Previous methods of treating such disorders and diseases include, for example, the use of vasodilators, vascular plasty, and bypass surgery. Such treatments have been disapproved because of the level of risk compared to the benefits obtained with a variety of treatments. In addition, such treatment methods have serious disadvantages regarding efficacy with prolonged use. The use of vasodilator drugs and mechanical intervention for acute and chronic occlusion diseases of the vessels of the heart, central and peripheral cardiovascular system is still ineffective to obtain favorable long-term results. Currently used methods of treatment to a minimum extent affect the outcome of the disease, since the methods of treatment are more focused on the processes occurring during the disease than on the original molecular cause of the disease or disorder.
Например, разумным объяснением действия вазоактивных лекарственных композиций является понижение кровяного давления путем прямого или опосредованного воздействия на гладкие мышцы сосудов и/или сердца, тем самым уменьшая сопротивление сосудов и нарушение кровотока. Такие лекарства не лечат изначальную причину повышенного давления и нарушения кровотока. Скорее, они пытаются уменьшить влияние заболевания или расстройства. Такие лекарства активируют симпатическую нервную систему через барорецепторный рефлекс, что увеличивает частоту сердечных сокращений и силу сокращений миокарда, что не всегда является необходимым для достижения положительного воздействия. Другие побочные эффекты таких лекарств включают головную боль, сердцебиение, тревожность, легкую степень депрессии, сухость во рту, неприятный вкус во рту, тошноту, рвоту, стенокардию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, пониженный минутный объем сердца, задержку жидкости, утомление, слабость и другие. Фармакологическое лечение большинства заболеваний не является очень специфичным по своему действию на изначальную молекулярную причину течения болезни, и лечат очень ограниченный спектр эффектов при заболеваниях, которые являются многофакторными.For example, a reasonable explanation for the effect of vasoactive drug compositions is to lower blood pressure by directly or indirectly affecting the smooth muscles of blood vessels and / or heart, thereby reducing vascular resistance and impaired blood flow. Such drugs do not cure the original cause of high blood pressure and impaired blood flow. Rather, they are trying to reduce the impact of a disease or disorder. Such drugs activate the sympathetic nervous system through the baroreceptor reflex, which increases the heart rate and the strength of the myocardial contractions, which is not always necessary to achieve a positive effect. Other side effects of such medications include headache, palpitations, anxiety, mild depression, dry mouth, unpleasant taste in the mouth, nausea, vomiting, angina pectoris, myocardial infarction, congestive heart failure, decreased cardiac output, fluid retention, fatigue, weakness and others. The pharmacological treatment of most diseases is not very specific in its effect on the initial molecular cause of the course of the disease, and a very limited range of effects is treated for diseases that are multifactorial.
В качестве дополнительного примера такой улучшенный исход при атеросклерозе сосудов наблюдается при понижении уровня холестерина и при лекарственном лечении заболеваний, связанных с липидами. Однако данные способы лечения не лечат нарушения свертываемости крови, связанные с данными заболеваниями, которые, как известно, являются проксимальными явлениями, вызывающими сердечный приступ и инсульт. Они не предотвращают клеточные или молекулярные реакции, относящиеся к тромбоцитам, макрофагам, нейтрофилам, лимфоцитам, клеткам гладких мышц, а также другими типами клеток, которые, как известно, вовлечены в атеросклероз и осложнения данного заболевания.As an additional example, such an improved outcome for vascular atherosclerosis is observed with lowering cholesterol and with drug treatment of lipid-related diseases. However, these methods of treatment do not treat bleeding disorders associated with these diseases, which are known to be proximal events that cause a heart attack and stroke. They do not prevent cellular or molecular reactions related to platelets, macrophages, neutrophils, lymphocytes, smooth muscle cells, and other types of cells that are known to be involved in atherosclerosis and complications of this disease.
Подобным образом тромболитическая терапия, пластика сосудов и операция по шунтированию имеют минимальный успех в долгосрочном периоде. Применяемые в настоящее время механические и фармакологические способы лечения сосредоточены на частном случае частичной или полной окклюзии или закупоренном сосуде, в конкретном месте при этом либо устраняют закупоривание, либо сосуд шунтируют при помощи соединяющих сосудов. Данные способы лечения не могут быть направлены на физиологические нарушения в нормальных гомеостатических системах, которые позволяют окклюзионным процессам начинаться и развиваться. Подобным образом они не могут быть направлены на мультицентровую природу гомеостатических нарушений. Данные недостатки часто приводят к рецидивирующей окклюзии в первоначально вылеченном сосуде и к микроэмболии из-за неполного растворения тромба при лечении в месте окклюзии. Не существует никакого лечения для мест, предположительно неправильно окклюдированных или стенотизированных, которые предположительно должны поддаваться имеющимся в настоящее время грубым технологиям.Similarly, thrombolytic therapy, vascular plastic surgery and bypass surgery have minimal success in the long run. The currently used mechanical and pharmacological methods of treatment are focused on the particular case of partial or complete occlusion or a clogged vessel, in a particular place, this either eliminates clogging or the vessel is bypassed using connecting vessels. These treatment methods cannot be aimed at physiological disturbances in normal homeostatic systems that allow occlusion processes to begin and develop. Similarly, they cannot be directed towards the multicenter nature of homeostatic disorders. These deficiencies often lead to recurrent occlusion in the initially cured vessel and to microembolism due to incomplete dissolution of the thrombus during treatment at the site of occlusion. There is no cure for places that are supposedly improperly occluded or stenoticized that are supposed to succumb to current harsh technology.
Существует огромная потребность в способе лечения, который предотвращает неуспех нормального гомеостатического контроля и который восстанавливает этот контроль при начале развития нарушений.There is a huge need for a method of treatment that prevents the failure of a normal homeostatic control and that restores this control at the onset of the development of disorders.
Возвращение внутренних регулятивных систем и клеточных доменов к здоровому состоянию могло бы предотвратить стеноз, окклюзию, тромбоз и тромбоэмболические процессы, которые имеют место вследствие данных нарушений. Постоянное и эпизодическое восстановление контроля в нормальных молекулярных процессах, которые в конечном итоге регулируют гомеостаз, могут предотвратить атеросклероз, его варианты, гипертонию, застойную сердечную недостаточность, макро- и микротромбоз и тромбоэмболию, а также осложнения при данных заболеваниях, включающие (но не органичивающиеся ими) инфаркт миокарда, инсульт, связанное с ними заболевание почек, связанные с ними заболевания центральной и периферической нервной системы, а также связанные с ними заболевания других систем клеток. Дополнительно, быстрое восстановление гомеостатического контроля при ускорении и накоплении поражающих процессов может свести к минимуму как степень, так и длительность последствий на атомном, молекулярном уровнях, уровнях мембраны, клетки, и органа.The return of internal regulatory systems and cellular domains to a healthy state could prevent stenosis, occlusion, thrombosis and thromboembolic processes that occur as a result of these disorders. Constant and episodic restoration of control in normal molecular processes that ultimately regulate homeostasis can prevent atherosclerosis, its variants, hypertension, congestive heart failure, macro- and microthrombosis and thromboembolism, as well as complications of these diseases, including (but not limited to) ) myocardial infarction, stroke, related kidney disease, related diseases of the central and peripheral nervous system, as well as related diseases of other those cells. Additionally, the rapid restoration of homeostatic control during acceleration and accumulation of damaging processes can minimize both the degree and duration of the consequences at the atomic, molecular, membrane, cell, and organ levels.
Эпопростенол (PGI2, PGX, простациклин), метаболит арахидоновой кислоты, представляет собой природный простагландин, обладающий потенциальным сосудорасширяющим действием, а также ингибирующим действием относительно агрегации тромбоцитов. Эпопростенол представляет собой (5Z,9(альфа),11(альфа),13Е,15S)-6,9-эпокси-11,15-дигидроксипроста-5,13-диен-1-оевую кислоту. Эпопростенол натрия имеет молекулярную массу 374,45 и молекулярную формулу C20H31NaO5 и был одобрен Управлением по продовольствию и лекарствам США (U.S. FDA) как Flolan (продававшийся GlaxoSmithKline) 20 сентября 1995 для лечения пациентов с сердечно-сосудистым обструктивным заболеванием легких.Epoprostenol (PGI 2 , PGX, prostacyclin), a metabolite of arachidonic acid, is a natural prostaglandin with a potential vasodilating effect, as well as an inhibitory effect on platelet aggregation. Epoprostenol is (5Z, 9 (alpha), 11 (alpha), 13E, 15S) -6,9-epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diene-1-oic acid. Epoprostenol sodium has a molecular weight of 374.45 and a molecular formula of C 20 H 31 NaO 5 and was approved by the US Food and Drug Administration (US FDA) as Flolan (sold by GlaxoSmithKline) on September 20, 1995 for the treatment of patients with cardiovascular obstructive pulmonary disease.
Flolan для инъекций представляет собой стерильную натриевую соль эпопростенола, составленную для внутривенного (IV) введения. Каждая ампула лиофилизорованного Flolan содержит эпопростенол натрия в количестве, эквивалентном 0,5 мг или 1,5 мг эпопростенола, 3,76 мг глицина, 2,93 мг хлорида натрия и 50 мг маннита. Также может быть добавлен гидроксид натрия для регулирования рН.Flolan for injection is a sterile epoprostenol sodium salt formulated for intravenous (IV) administration. Each ampoule of lyophilized Flolan contains epoprostenol sodium in an amount equivalent to 0.5 mg or 1.5 mg of epoprostenol, 3.76 mg of glycine, 2.93 mg of sodium chloride and 50 mg of mannitol. Sodium hydroxide can also be added to adjust the pH.
Flolan представляет собой белый или желтоватый порошок, который должен быть восстановлен стерильным разбавителем для Flolan. Стерильный разбавитель для Flolan поставляется в стеклянных ампулах, содержащих 94 мг глицина, 73,5 мг хлорида натрия, гидроксид натрия (добавлен для регулирования рН) в 50 мл воды для инъекций, USP. Восстановленный раствор Flolan имеет рН от 10,2 до 10,8 и является тем нестабильнее, чем ниже рН.Flolan is a white or yellowish powder that must be reconstituted with a sterile diluent for Flolan. The sterile diluent for Flolan is supplied in glass ampoules containing 94 mg of glycine, 73.5 mg of sodium chloride, sodium hydroxide (added to adjust pH) in 50 ml of water for injection, USP. The reconstituted Flolan solution has a pH of 10.2 to 10.8 and is unstable the lower the pH.
Эпопростенолнатрий (Формула I), экзоциклический виниловый простой эфир, быстро гидролизуется, согласно определяемой рН зависимости, до 6-кето-PGF (Формула II). Формула I и формула II представлены ниже:Epoprostenol sodium (Formula I), an exocyclic vinyl ether, is rapidly hydrolyzed, according to the determined pH dependence, to 6-keto-PGF (Formula II). Formula I and Formula II are presented below:
Химическая природа эпопростенола, особенно потенциальная гидролитическая неустойчивость, делает очень трудной разработку содержащей его устойчивой композиции. Винилэфирное производное PGI2-Na лучше всего стабилизируется в растворе посредством использования буферного раствора в условиях щелочной среды (>рН 8,8). Время полужизни эпопростенола натрия в воде, т.е. время, за которое теряется 50% его эффективности в виде зависимости от рН представлен ниже в таблице 1:The chemical nature of epoprostenol, especially potential hydrolytic instability, makes it very difficult to develop a stable composition containing it. The PGI 2 -Na vinyl ester derivative is best stabilized in solution by using a buffer solution under alkaline conditions (> pH 8.8). The half-life of epoprostenol sodium in water, i.e. the time during which 50% of its effectiveness is lost as a function of pH is presented below in table 1:
Как показано в таблице, 1,50% эпопростенола разлагается приблизительно за 10 часов при рН 9,3 при 23°С. Для того чтобы изготовить стерильную лекарственную форму, соединение должно не терять эффективности, по меньшей мере, в течение 12 часов предпочтительно в условиях окружающей среды. Если это является недостижимым, соединение должно быть стабильно при 4°С приблизительно в течение 12 часов для его использования в условиях охлаждения.As shown in the table, 1.50% of epoprostenol decomposes in approximately 10 hours at a pH of 9.3 at 23 ° C. In order to produce a sterile dosage form, the compound must not lose effectiveness for at least 12 hours, preferably under ambient conditions. If this is unattainable, the compound should be stable at 4 ° C for approximately 12 hours for use under cooling conditions.
Flolan поставляют в лиофилизированном виде в ампуле вместе с ампулой, которая содержит 50 мл стерильного разбавителя, буферизованного глицином и сделанного изотоническим при помощи хлорида натрия. рН изотонического раствора регулируется в интервале от 10,2 до 10,8 при помощи гидроксида натрия. Ампулу с лиофилизированным содержимым восстанавливают при помощи специального разбавителя и используют для пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.Flolan is supplied lyophilized in an ampoule along with an ampoule that contains 50 ml of a sterile diluent buffered with glycine and made isotonic with sodium chloride. The pH of the isotonic solution is adjusted in the range from 10.2 to 10.8 using sodium hydroxide. The ampoule with lyophilized contents is reconstituted with a special diluent and used for patients suffering from cardiovascular diseases.
Flolan следует восстанавливать только данным стерильным разбавителем для Flolan. Восстановленные растворы Flolan не следует разбавлять или применять с другими парентеральными растворами или медикаментами. Восстановленные растворы Flolan следует защищать от света и хранить в холодильнике при 2-8°С (36-46°F), в том случае, если их не используют немедленно. Находящийся в холодильнике раствор, однако, может храниться только в течение двух дней, после истечения этого срока его следует выбросить. Кроме того, восстановленный раствор нельзя замораживать, если раствор был заморожен, его следует выбросить.Flolan should only be reconstituted with this sterile diluent for Flolan. Reconstituted Flolan solutions should not be diluted or used with other parenteral solutions or medicines. Recovered Flolan solutions should be protected from light and stored in a refrigerator at 2-8 ° C (36-46 ° F), if they are not used immediately. The solution in the refrigerator, however, can only be stored for two days, after which it should be discarded. In addition, the reconstituted solution cannot be frozen; if the solution has been frozen, it should be discarded.
Таким образом, остается потребность в содержащих эпопростенол композициях, которые можно восстанавливать при помощи имеющихся в продаже внутривенно вводимых жидкостей и которые после восстановления до их применения не нужно хранить в холодильнике.Thus, there remains a need for compositions containing epoprostenol that can be reconstituted using commercially available intravenous fluids and which, after reconstitution, do not need to be stored in the refrigerator after reconstitution.
Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Автор данного изобретения неожиданно обнаружил, что раствор эпопростенола в присутствии подщелачивающего средства при высоких рН (>11) по сравнению с Flolan является очень стабильным. Соответственно, одна из задач настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтические композиции, содержащие эпопростенол или его соль, а также, по меньшей мере, одно подщелачивающее средство с рН>11. Композиция характеризуется повышенной стабильностью после восстановления при помощи имеющихся в продаже внутривенно вводимых (IV) жидкостей. При восстановлении и/или разбавлении при помощи имеющихся в продаже внутривенно вводимых жидкостей стабильность данной композиции характеризуется, по меньшей мере, 90% от стабильности исходного эпопростенола, сохраняясь после 24-48 часов при 15-30°С.The author of the present invention unexpectedly found that the solution of epoprostenol in the presence of an alkalizing agent at high pH (> 11) compared to Flolan is very stable. Accordingly, one of the objectives of the present invention is to provide pharmaceutical compositions containing epoprostenol or its salt, as well as at least one alkalizing agent with a pH> 11. The composition is characterized by increased stability after reconstitution with commercially available intravenously administered (IV) fluids. When reconstituting and / or diluting with commercially available intravenous fluids, the stability of this composition is characterized by at least 90% of the stability of the starting epoprostenol, remaining after 24-48 hours at 15-30 ° C.
Другой задачей настоящего изобретения является предложить способы получения лиофилизированных фармацевтических композиций, содержащих эпопростенол и подщелачивающее средство. Такая лиофилизированная композиция при восстановлении имеет рН>11.Another objective of the present invention is to provide methods for producing lyophilized pharmaceutical compositions containing epoprostenol and an alkalizing agent. Such a lyophilized composition upon recovery has a pH> 11.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способы введения восстановленных лиофилизированных фармацевтических композиций, содержащих эпопростенол и подщелачивающее средство с высоким рН. Восстановленный раствор предпочтительно применяют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, артериосклероз, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, сердечно-сосудистое обструктивное заболевание легких и гипертония.Another objective of the present invention is to provide methods for administering reconstituted lyophilized pharmaceutical compositions containing epoprostenol and a high pH alkalizing agent. The reconstituted solution is preferably used to treat cardiovascular diseases such as atherosclerosis, arteriosclerosis, congestive heart failure, angina pectoris, cardiovascular obstructive pulmonary disease and hypertension.
Главные преимущества настоящего изобретения включают гемосовместимость и самосохранение (способность проходить тест на эффективность консервирования Фармакопеи США (USP) без присутствия консервантов) восстановленного и/или разбавленного раствора. Как правило, когда химическое вещество вводят внутривенно, оно должно быть совместимо с кровью и не должно вызывать разрушение клеток крови. Обычно композиции с высоким рН и/или гипотонические растворы при введении вызывают разрушение клеток крови. Поскольку из-за присутствия эпопростенола композицию вводят при высоком рН (>11), следует ожидать разрушение клеток крови. Однако автор с удивлением обнаружил, что разрушения клеток крови не наблюдается и что раствор эпопростенола, согласно настоящему изобретению, обладает такой же гемосовместимостью, как и изотонический раствор в данных исследованиях. Дополнительно, восстановленный и/или разбавленный раствор обладает высокой устойчивостью к микроорганизмам и может проходить тест на эффективность консервирования Фармакопеи США (USP).Key advantages of the present invention include hemocompatibility and self-preservation (ability to pass the test of the effectiveness of preservation of the United States Pharmacopeia (USP) without the presence of preservatives) reconstituted and / or diluted solution. Typically, when a chemical is administered intravenously, it should be compatible with the blood and should not cause the destruction of blood cells. Typically, high pH compositions and / or hypotonic solutions, when administered, cause destruction of blood cells. Since the composition is administered at high pH (> 11) due to the presence of epoprostenol, destruction of blood cells is expected. However, the author was surprised to find that no destruction of blood cells was observed and that the epoprostenol solution according to the present invention has the same hemocompatibility as the isotonic solution in these studies. Additionally, the reconstituted and / or diluted solution is highly resistant to microorganisms and may be tested for preservation effectiveness of the US Pharmacopoeia (USP).
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Композиция, согласно настоящему изобретению, содержит эпопростенол или его соль и подщелачивающее средство. Применяемый в описании термин "эпопростенол" относится или к свободной кислоте, или к соли эпопростенола. Массовое соотношение эпопростенол:подщелачивающее средство составляет предпочтительно примерно от 1:25 до 1:200, более предпочтительно примерно от 1:25 до 1:100, наиболее предпочтительно 1:33,3. Наиболее предпочтительные композиции содержат или 0,5 мг эпопростенола и 50 мг аргинина, или 1,5 мг эпопростенола и 50 мг аргинина на ампулу. Композиция предпочтительно содержит также достаточно основания, чтобы восстановленный и/или разбавленный раствор имел рН>11.The composition according to the present invention contains epoprostenol or a salt thereof and an alkalizing agent. As used herein, the term "epoprostenol" refers to either a free acid or an epoprostenol salt. The mass ratio of epoprostenol: alkalizing agent is preferably from about 1:25 to 1: 200, more preferably from about 1:25 to 1: 100, most preferably 1: 33.3. Most preferred compositions contain either 0.5 mg of epoprostenol and 50 mg of arginine, or 1.5 mg of epoprostenol and 50 mg of arginine per ampoule. The composition preferably also contains sufficient base so that the reconstituted and / or diluted solution has a pH> 11.
Использованный в описании термин «подщелачивающее средство» означает средство, которое обеспечивает щелочную среду (рН>7), когда эпопростенол растворяют в воде вместе с подщелачивающим средством. Дополнительно, хотя подщелачивающее средство обеспечивает щелочную среду, оно не содержит основных гидроксильных групп, но может содержать, по меньшей мере, одну функциональную группу, которая принимает протон из воды при растворении в воде или смеси вода/органические растворители. Подщелачивающее средство должно иметь, по меньшей мере, один рКа более 9,0. Предпочтительно, подщелачивающее средство находится в твердой фазе и растворимо в водной среде. Подщелачивающие средства могут представлять собой, но не ограничиваясь ими, аргинин, лизин, меглумин, N-метилглюкозамин, любую другую аминокислоту с рКа 9,0 или выше, щелочные фосфаты, такие, как тринатрийфосфаты, неорганические карбонаты, такие как карбонаты натрия, натриевые соли карбоновых кислот, такие как тетранатрий-EDTA, или их комбинации. Наиболее предпочтительные подщелачивающие средства представляют собой аргинин и карбонат натрия.As used herein, the term “alkalizing agent” means an agent that provides an alkaline environment (pH> 7) when epoprostenol is dissolved in water with an alkalizing agent. Additionally, although the alkalizing agent provides an alkaline environment, it does not contain basic hydroxyl groups, but may contain at least one functional group that receives a proton from water when dissolved in water or a mixture of water / organic solvents. Alkalizing agent should have at least one pK and more than 9.0. Preferably, the alkalizing agent is in a solid phase and soluble in an aqueous medium. Alkalizing agents can include, but are not limited to, arginine, lysine, meglumine, N-methylglucosamine, any other amino acid with a pK a of 9.0 or higher, alkaline phosphates, such as trisodium phosphates, inorganic carbonates, such as sodium carbonates, sodium carboxylic acid salts, such as tetrasodium EDTA, or combinations thereof. The most preferred alkalizing agents are arginine and sodium carbonate.
В некоторых вариантах реализации подщелачивающее средство может представлять собой общеизвестные буферы, включающие (но не ограничивающиеся ими) различные солевые, кислотные или основные формы следующих анионов: цитрата, фосфата, тартрата, сукцината, адипата, малеата, лактата, ацетата, бикарбоната, пирувата и карбоната. Типичные соли этих буферов, которые могут применяться, представляют собой натриевую и калиевую формы до тех пор, пока соль и ее количество являются физиологически совместимыми в композиции для инъекций. Также могут применяться смеси данных буферов.In some embodiments, the alkalizing agent may be well-known buffers, including (but not limited to) various salt, acid, or basic forms of the following anions: citrate, phosphate, tartrate, succinate, adipate, maleate, lactate, acetate, bicarbonate, pyruvate and carbonate . Typical salts of these buffers that can be used are the sodium and potassium forms, as long as the salt and its amount are physiologically compatible in the composition for injection. Mixtures of these buffers may also be used.
Высокий рН (>11) композиции (при восстановлении) предпочтительно достигают посредством добавления неорганического основания. Используемый в описании термин «неорганическое основание» определяется как химическое вещество, содержащее свободный гидроксидион, который может самопроизвольно принимать протон из воды, и применяется для регулирования рН основной массы раствора до желаемого уровня. Предпочтительные неорганические основания представляют собой гидроксид натрия, гидроксид калия, другие щелочные гидроксиды, двухвалентные гидроксиды, такие как гидроксид магния, и летучий гидроксид, такой как гидроксид аммония. Также могут применяться органические основания, такие как первичные, вторичные и третичные амины, ароматические амины (такие, как анилин) и ароматический спирт (такой, как фенол). Комбинация органического и неорганического оснований также является подходящей для настоящего изобретения. Предпочтительно, основание добавляют таким образом, чтобы рН основной массы раствора составлял более 11, предпочтительно более 12, и, наиболее предпочтительно более 13. Предпочтительным основанием для применения в настоящем изобретении является гидроксид натрия.A high pH (> 11) of the composition (upon reduction) is preferably achieved by the addition of an inorganic base. Used in the description, the term "inorganic base" is defined as a chemical substance containing free hydroxide, which can spontaneously take a proton from water, and is used to adjust the pH of the bulk of the solution to the desired level. Preferred inorganic bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, other alkaline hydroxides, divalent hydroxides, such as magnesium hydroxide, and volatile hydroxide, such as ammonium hydroxide. Organic bases such as primary, secondary and tertiary amines, aromatic amines (such as aniline) and aromatic alcohol (such as phenol) can also be used. A combination of organic and inorganic bases is also suitable for the present invention. Preferably, the base is added so that the pH of the bulk of the solution is more than 11, preferably more than 12, and most preferably more than 13. The preferred base for use in the present invention is sodium hydroxide.
Композиция предпочтительно является лиофильной, полученной путем сублимационной сушки (лиофилизации) основной массы раствора, содержащего эпопростенол или его соль и аргинин. рН основной массы раствора предпочтительно регулируют до уровня примерно 12,5-13,5, наиболее предпочтительно 13 посредством добавления гидроксида натрия.The composition is preferably lyophilic, obtained by freeze-drying (lyophilization) of the bulk of a solution containing epoprostenol or its salt and arginine. The pH of the bulk solution is preferably adjusted to a level of about 12.5-13.5, most preferably 13 by adding sodium hydroxide.
Термин "лиофилизировать" в отношении данных фармацевтических композиций означает сублимационную сушку при пониженном давлении множества ампул, каждая из которых содержит стандартную дозу содержащей эпопростенол композиции, согласно настоящему изобретению. Лиофильные сушки, с помощью которых осуществляют описанную выше лиофилизацию, имеются в продаже и являются легко доступными для специалиста в данной области техники. Предпочтительный способ лиофилизации содержит три цикла: цикл замораживания, первичный цикл сушки и вторичный цикл сушки. Цикл замораживания содержит следующее стадии:The term "lyophilize" in relation to these pharmaceutical compositions means freeze-drying under reduced pressure of many ampoules, each of which contains a standard dose of an epoprostenol-containing composition according to the present invention. Lyophilic drying, using which the lyophilization described above is carried out, is commercially available and is readily available to those skilled in the art. A preferred lyophilization method comprises three cycles: a freeze cycle, a primary drying cycle and a secondary drying cycle. The freezing cycle contains the following stages:
1. Охлаждение на полке приблизительно до -30°С или ниже со скоростью приблизительно 0,5-0,7°С/мин и выдерживание полки при данной температуре в течение приблизительно 30-40 мин или до тех пор, пока температура композиции не достигнет приблизительно -25°С или ниже.1. Cooling on the shelf to approximately -30 ° C or lower at a speed of approximately 0.5-0.7 ° C / min and keeping the shelf at this temperature for approximately 30-40 minutes or until the temperature of the composition reaches approximately -25 ° C or lower.
2. Понижение температуры полки приблизительно до -45°С±2°С или ниже до тех пор, пока температура композиции не достигнет приблизительно -38°С±2°С или ниже.2. Lowering the shelf temperature to approximately −45 ° C. ± 2 ° C. or lower until the temperature of the composition reaches approximately −38 ° C. ± 2 ° C. or lower.
3. Выдерживание продукта при данной температуре в течение приблизительно шести часов или дольше.3. Holding the product at a given temperature for approximately six hours or longer.
4. Применение вакуумирования до тех пор, пока давление в камере не достигнет от 50 миллиТорр или меньше.4. Application of evacuation until the pressure in the chamber reaches 50 milliTorr or less.
5. Поддерживание температуры полки приблизительно -45°С±2°С приблизительно в течение 45 минут или более, даже после применения вакуумирования.5. Maintaining the shelf temperature of approximately -45 ° C ± 2 ° C for approximately 45 minutes or more, even after applying vacuum.
После цикла замораживания композицию высушивают в первичном цикле сушки, который включает следующее стадии:After a freezing cycle, the composition is dried in the primary drying cycle, which includes the following steps:
1. Повышение температуры полки приблизительно до 0°С±2°С со скоростью нагревания приблизительно 20±2°С/час в вакууме и продолжение высушивания до тех пор, пока температура композиции не достигнет приблизительно -3±2°С или выше.1. Raise the shelf temperature to approximately 0 ° C ± 2 ° C with a heating rate of approximately 20 ± 2 ° C / hour in vacuum and continue drying until the temperature of the composition reaches approximately -3 ± 2 ° C or higher.
2. Повышение температуры полки приблизительно до 25±2°С и продолжение цикла сушки в вакууме, продолжение сушки до тех пор, пока температура композиции не достигнет приблизительно 20±2°С или выше.2. Raise the shelf temperature to approximately 25 ± 2 ° C and continue the drying cycle in vacuum, continue drying until the temperature of the composition reaches approximately 20 ± 2 ° C or higher.
После первичного цикла сушки композицию далее высушивают в вакууме во вторичном цикле сушки путем повышения температуры полки приблизительно до 45±2°С со скоростью приблизительно 3±2°С/час и продолжают сушку до тех пор, пока композиция не достигнет 38±2°С или выше. Здесь предпочтительно устанавливают очень медленную скорость сушки так, чтобы время, за которое достигается приблизительно 40±2°С от 25±2°С, составляло приблизительно 5 часов.After the initial drying cycle, the composition is then dried under vacuum in the secondary drying cycle by increasing the shelf temperature to approximately 45 ± 2 ° C at a rate of approximately 3 ± 2 ° C / h and continue drying until the composition reaches 38 ± 2 ° C or higher. Here, a very slow drying rate is preferably set so that the time taken to reach approximately 40 ± 2 ° C. from 25 ± 2 ° C. is approximately 5 hours.
В композиции могут применяться также и другие фармацевтически приемлемые наполнители. Данные наполнители могут включать (не ограничиваясь ими) консерванты (присутствующие в количестве приблизительно 0,1-0,5%), носители (присутствующие в количестве приблизительно 1-5%), средства, модифицирующие тоничность (в количестве, достаточном для того, чтобы сделать раствор изотоническим), наполнители (присутствующие в количестве приблизительно 1-10%) и другие общепринятые компоненты, применяемые для составления фармацевтических композиций. Предпочтительно, данные наполнители не оказывают влияния на основные характеристики композиции.Other pharmaceutically acceptable excipients may also be used in the composition. These excipients may include, but are not limited to, preservatives (present in an amount of about 0.1-0.5%), carriers (present in an amount of about 1-5%), tonicity modifiers (in an amount sufficient to make the solution isotonic), excipients (present in an amount of about 1-10%) and other commonly used components used to formulate pharmaceutical compositions. Preferably, these excipients do not affect the basic characteristics of the composition.
Конкретные консерванты, предполагаемые для применения, могут включать бензиловый спирт, парабены, фенол, производные фенола, хлорид бензалкония и их смеси. В зависимости от того, какой конкретный консервант используют, количество консерванта может меняться. Предпочтительно, консервант присутствует приблизительно в количестве 0,1-0,5%, более предпочтительно 0,2%.Specific preservatives contemplated for use may include benzyl alcohol, parabens, phenol, phenol derivatives, benzalkonium chloride, and mixtures thereof. Depending on which particular preservative is used, the amount of preservative may vary. Preferably, the preservative is present in an amount of about 0.1-0.5%, more preferably 0.2%.
Типичные примеры средств, модифицирующих тоничность, включают хлорид натрия, манит, декстрозу, глюкозу, лактозу и сахарозу. Количество средства, модифицирующего тоничность, должно быть достаточным, чтобы приводить раствор в состояние изотонического. Данное количество меняется в зависимости от раствора и типа средства, модифицирующего тоничность. Однако специалист в данной области техники должен быть способен определить количество средства, модифицирующего тоничность, достаточное, чтобы привести раствор в состояние изотонического.Typical examples of tonicity modifiers include sodium chloride, mannitol, dextrose, glucose, lactose, and sucrose. The amount of tonicity modifier must be sufficient to bring the solution into an isotonic state. This amount varies depending on the solution and the type of tonicity modifier. However, one skilled in the art should be able to determine the amount of tonicity modifier sufficient to bring the solution into an isotonic state.
Типичные примеры наполнителей включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтилкрахмал (HES); сахара, такие как сорбит, лактоза, декстран, мальтоза, манноза, рибоза, сахароза, маннит, трегалоза, циклодекстрин; другие моно- или полисахариды; глицин; поливинилпирролидон (PVP); или их комбинации. Наполнитель может присутствовать в количестве приблизительно 1-10%, предпочтительно 1-5%, наиболее предпочтительно 5%.Typical examples of fillers include, but are not limited to, hydroxyethyl starch (HES); sugars such as sorbitol, lactose, dextran, maltose, mannose, ribose, sucrose, mannitol, trehalose, cyclodextrin; other mono- or polysaccharides; glycine; polyvinylpyrrolidone (PVP); or combinations thereof. The filler may be present in an amount of about 1-10%, preferably 1-5%, most preferably 5%.
В предпочтительном варианте реализации стабильная лиофилизированная композиция содержит эпопростенол (или его соль, такую как эпопростенол натрия), маннит и аргинин. Соотношение эпопростенол:аргинин составляет приблизительно от 1:25 до 1:200, более предпочтительно приблизительно от 1:25 до 1:100, наиболее предпочтительно приблизительно 1:33,3. Соотношение аргинин:маннит составляет приблизительно от 5:1 до 1:5, предпочтительно приблизительно от 3:1 до 1:3. Предпочтительные композиции содержат или 0,5 мг эпопростенола и по 50 мг аргинина и маннита, или 1,5 мг эпопростенола и по 50 мг аргинина и маннита на ампулу. Основная масса раствора для лиофилизации содержит или 0,5 мг эпопростенола и по 50 мг маннита и аргинина, или 1,5 мг эпопростенола и по 50 мг аргинина и маннита на мл. рН основной массы раствора регулируется до уровня >11 при помощи гидроксида натрия перед лиофилизацией.In a preferred embodiment, the stable lyophilized composition comprises epoprostenol (or a salt thereof, such as sodium epoprostenol), mannitol and arginine. The ratio of epoprostenol: arginine is from about 1:25 to 1: 200, more preferably from about 1:25 to 1: 100, most preferably about 1: 33.3. The ratio of arginine: mannitol is from about 5: 1 to 1: 5, preferably from about 3: 1 to 1: 3. Preferred compositions contain either 0.5 mg of epoprostenol and 50 mg of arginine and mannitol, or 1.5 mg of epoprostenol and 50 mg of arginine and mannitol per ampoule. The bulk of the lyophilization solution contains either 0.5 mg of epoprostenol and 50 mg of mannitol and arginine, or 1.5 mg of epoprostenol and 50 mg of arginine and mannitol per ml. The pH of the bulk solution is adjusted to a level> 11 with sodium hydroxide before lyophilization.
В другом варианте реализации состав настоящей композиции содержит эпопростенол (или его соль, такую как эпопростенол натрия) и аргинин. Композиция может также включать основание, которое может являться неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, или органическим основанием, или комбинацией органического и неорганического оснований. Основание добавляют таким образом, чтобы рН основной массы раствора был более 11, предпочтительно более 12, и, наиболее предпочтительно 13 или выше.In another embodiment, the composition of the present composition comprises epoprostenol (or a salt thereof, such as sodium epoprostenol) and arginine. The composition may also include a base, which may be an inorganic base, such as sodium hydroxide, or an organic base, or a combination of organic and inorganic bases. The base is added so that the pH of the bulk of the solution is more than 11, preferably more than 12, and most preferably 13 or higher.
В другом варианте реализации настоящего изобретения разработана стабильная лиофилизированная композиция, содержащая эпопростенол (или его соль, такую как эпопростенол натрия), маннит и основание, предпочтительно в соотношении приблизительно от 1:25 до 1:200 (эпопростенол:маннит), более предпочтительно 1:100, наиболее предпочтительно 1:33,3. Предпочтительно, композиции содержат или 0,5 мг эпопростенола и 50 мг маннита, или 1,5 мг эпопростенола и 50 мг маннита на ампулу. Основная масса раствора для лиофилизации содержит или 0,5 мг эпопростенола и 50 мг маннита, или 1,5 мг эпопростенола и 50 мг маннита на мл. рН основной массы раствора регулируется до уровня 13,0 при помощи основания.In another embodiment of the present invention, there is provided a stable lyophilized composition comprising epoprostenol (or a salt thereof such as sodium epoprostenol), mannitol and a base, preferably in a ratio of about 1:25 to 1: 200 (epoprostenol: mannitol), more preferably 1: 100, most preferably 1: 33.3. Preferably, the compositions contain either 0.5 mg of epoprostenol and 50 mg of mannitol, or 1.5 mg of epoprostenol and 50 mg of mannitol per ampoule. The bulk of the lyophilization solution contains either 0.5 mg of epoprostenol and 50 mg of mannitol, or 1.5 mg of epoprostenol and 50 mg of mannitol per ml. The pH of the bulk solution is adjusted to a level of 13.0 using a base.
Лиофилизированная композиция может быть восстановлена при помощи имеющихся в продаже внутривенно вводимых жидкостей. Данные растворы включают, но не ограничиваются ими, воду для инъекций (WFI), включая бактериостатическую WFI и стерильную WFI, 0,9-процентный раствор хлорида натрия (изотонический раствор); раствор Рингера с лактатом; раствор Рингера; раствор карбоната натрия; раствор бикарбоната; раствор аминокислоты; а также аналогичные легкодоступные фармацевтические разбавители. Предпочтительным разбавителем является изотонический раствор или раствор Рингера с лактатом. После восстановления и/или разбавления рН восстановленного раствора составляет более 11, предпочтительно более 11,3, более предпочтительно более приблизительно 11,5, и наиболее предпочтительно более приблизительно 11,8.The lyophilized composition can be reconstituted using commercially available intravenous fluids. These solutions include, but are not limited to, water for injection (WFI), including bacteriostatic WFI and sterile WFI, 0.9 percent sodium chloride solution (isotonic solution); Ringer's solution with lactate; ringer's solution; sodium carbonate solution; bicarbonate solution; amino acid solution; as well as similar readily available pharmaceutical diluents. A preferred diluent is isotonic or Ringer's solution with lactate. After reconstitution and / or dilution, the pH of the reconstituted solution is more than 11, preferably more than 11.3, more preferably more than about 11.5, and most preferably more than about 11.8.
Фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, составлена в виде стандартной дозы или мультидозированной формы и может быть в виде инъекций или в виде вливаний, таких как раствор, суспензия или эмульсия. Предпочтительно, ее получают в виде сухого лиофилизированного порошка, который может быть восстановлен с образованием жидкого раствора, суспензии или эмульсии перед применением посредством любого из различных способов, предусматривающего внутривенное введение. Предпочтительно, для введения лиофилизированный состав восстанавливают до 100-10 мкг/мл, предпочтительно 10 мкг/мл. Разбавленный раствор имеет стабильность 90% (сохраняется 90% исходного эпопростенола) при 15-30°С по истечении 24-48 часов.The pharmaceutical composition according to the present invention is formulated in a unit dose or in a multi-dose form and may be in the form of injections or as infusions, such as a solution, suspension or emulsion. Preferably, it is obtained in the form of a dry lyophilized powder, which can be reconstituted to form a liquid solution, suspension or emulsion before use by any of a variety of intravenous methods. Preferably, for administration, the lyophilized composition is reduced to 100-10 μg / ml, preferably 10 μg / ml. The diluted solution has a stability of 90% (retained 90% of the original epoprostenol) at 15-30 ° C after 24-48 hours.
Без дополнительного описания предполагается, что обычный специалист в данной области техники может, используя предшествующее описание и нижеследующие пояснительные примеры, получать и применять соединения, согласно настоящему изобретению, а также применять заявленные способы. Следующие примеры даны для пояснения настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается специальными условиями или подробностями, описанными в данных примерах.Without further description, it is contemplated that one of ordinary skill in the art can, using the preceding description and the following illustrative examples, prepare and use the compounds of the present invention as well as apply the claimed methods. The following examples are given to illustrate the present invention. It should be understood that the present invention is not limited to the specific conditions or details described in these examples.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of carrying out the invention
Пример 1. Стабильность Flolan для инъекцийExample 1. The stability of Flolan for injection
Для того чтобы определить стабильность имеющегося в настоящее время в продаже варианта эпопростенола (Flolan), авторы изобретения получили ампулы лиофилизированного эпопростенола и разбавителя согласно составу, данному в Настольном справочнике врача (Physician's Desk Reference (PDR)). Flolan для инъекций представляет собой стерильную натриевую соль, составленную для внутривенного (IV) введения. Каждая ампула лиофилизированного Flolan содержит количество эпопростенола натрия, эквивалентное 0,5 мг или 1,5 мг эпопростенола, 3,76 мг глицина, 2,93 мг хлорида натрия и 50 мг маннита. Для регулирования рН может также быть добавлен гидроксид натрия. Авторы настоящего изобретения получали моделирующие Flolan составы по данной формуле.In order to determine the stability of the currently available version of epoprostenol (Flolan), the inventors obtained ampoules of lyophilized epoprostenol and diluent according to the composition given in the Physician's Desk Reference (PDR). Flolan for injection is a sterile sodium salt formulated for intravenous (IV) administration. Each ampoule of lyophilized Flolan contains an amount of epoprostenol sodium equivalent to 0.5 mg or 1.5 mg of epoprostenol, 3.76 mg of glycine, 2.93 mg of sodium chloride and 50 mg of mannitol. Sodium hydroxide may also be added to adjust the pH. The authors of the present invention received modeling Flolan compositions according to this formula.
Flolan может быть восстановлен при помощи стерильного разбавителя, изготовленного специально для Flolan. Стерильный разбавитель для Flolan поставляют в стеклянных ампулах, содержащих 94 мг глицина, 73,5 мг хлорида натрия, гидроксид натрия (добавлен для регулирования рН) в 50 мл воды для инъекций, USP. Интервал рН разбавителя, приведенный в PDR, составляет от 10,2 до 10,8, следовательно, авторы изобретения получили разбавитель, согласно указанному выше, и отрегулировали рН разбавителя до уровня 10,5. Ампулы с моделирующим составом восстанавливали при помощи разбавителя согласно инструкциям, данным в PDR, и наблюдали стабильность разбавителя при 5±1°С. Данные о стабильности собраны в таблице 2, приведенной ниже. В PDR также описано, что разбавленный раствор следует применять при <25°С. Поскольку лекарство вводят непрерывно посредством инфузионного насоса, мешок для раствора обычно держат в пузыре со льдом, который нужно менять каждые 8 часов.Flolan can be reconstituted with a sterile diluent made specifically for Flolan. The sterile diluent for Flolan is supplied in glass ampoules containing 94 mg of glycine, 73.5 mg of sodium chloride, sodium hydroxide (added to adjust pH) in 50 ml of water for injection, USP. The pH range of the diluent given in the PDR is from 10.2 to 10.8, therefore, the inventors obtained the diluent as described above, and adjusted the pH of the diluent to 10.5. Ampoules with a simulating composition were reconstituted with a diluent according to the instructions given in the PDR, and diluent stability was observed at 5 ± 1 ° C. Stability data are collected in table 2 below. The PDR also describes that a dilute solution should be used at <25 ° C. Because the medicine is administered continuously through an infusion pump, the solution bag is usually kept in an ice bladder that needs to be changed every 8 hours.
Как показано в таблице 2, состав разрушается со скоростью приблизительно от 0,5 до 1% за каждые три часа в течение первых 39 часов; следовательно, в течение 24 часов он разрушится приблизительно на 4-8%. В последующее время наблюдается даже большая скорость разрушения.As shown in table 2, the composition is destroyed at a rate of approximately 0.5 to 1% for every three hours during the first 39 hours; therefore, within 24 hours it will collapse by approximately 4-8%. Subsequently, even a large rate of destruction is observed.
Авторы также изучили стабильность композиции Flolan при 29±1°С. Композиция Flolan разрушилась более чем на 4% за 1 час (представлено в таблице 3), тогда как композиция, согласно настоящему изобретению, теряла более 2% лекарства в течение 24 часов (представлено в таблице 7).The authors also studied the stability of the Flolan composition at 29 ± 1 ° C. The Flolan composition was destroyed by more than 4% in 1 hour (presented in table 3), while the composition according to the present invention lost more than 2% of the drug within 24 hours (presented in table 7).
Пример 2. Стабильность эпопростенола с аргининомExample 2. The stability of epoprostenol with arginine
Получили раствор эпопростенола, содержащий 50 мг/мл аргинина, и определили его стабильность при 5°С. Полученные данные представлены в Таблице 4:An epoprostenol solution containing 50 mg / ml arginine was obtained and its stability was determined at 5 ° C. The data obtained are presented in Table 4:
Как показано в таблице 4, содержание действующего вещества в композиции снижается только на 1,4% за 53 часа, в то время как в композиции Flolan (таблица 2) снижается приблизительно 20% содержания активного вещества за данное время. Эти данные предполагают, что раствор эпопростенола можно непрерывно применять в течение 5 дней без замены раствора в резервуаре, допускающем большой объем и гарантированную стерильность. Это является значительным улучшением по сравнению с Flolan, поскольку раствор Flolan в резервуаре насоса необходимо заменять каждые 12 часов.As shown in table 4, the active substance content in the composition is reduced by only 1.4% in 53 hours, while in the Flolan composition (table 2), approximately 20% of the active substance content is reduced during this time. These data suggest that the solution of epoprostenol can be continuously used for 5 days without replacing the solution in the tank, allowing a large volume and guaranteed sterility. This is a significant improvement over Flolan since the Flolan solution in the pump reservoir must be replaced every 12 hours.
Стабильность той же композиции исследовали также при рН 11,2; данные приведены в таблице 5 ниже:The stability of the same composition was also studied at pH 11.2; the data are shown in table 5 below:
Данные показывают, что даже при рН 11,2 стабильность композиции по изобретению выше, чем у композиции Flolan (таблца 2).The data show that even at pH 11.2, the stability of the composition of the invention is higher than that of the Flolan composition (Table 2).
Пример 3. Стабильность восстановленного лиофилизатаExample 3. The stability of the recovered lyophilisate
В следующей серии экспериментов рН раствора, содержащего эпопростенол и аргинин, отрегулировали до уровня 13,0 при помощи гидроксида натрия, после чего раствор лиофилизировали. После восстановления лиофилизата при помощи 1 мл воды для инъекций восстановленный раствор содержал 50 мг/мл аргинина и 0,5 мг/мл эпопростенола. рН раствора составлял 13,0. Данные о стабильности при 5°С представлены ниже в таблице 6, при 29°С - в таблице 7:In the next series of experiments, the pH of the solution containing epoprostenol and arginine was adjusted to 13.0 with sodium hydroxide, after which the solution was lyophilized. After reconstituting the lyophilisate with 1 ml of water for injection, the reconstituted solution contained 50 mg / ml arginine and 0.5 mg / ml epoprostenol. The pH of the solution was 13.0. Data on stability at 5 ° C are presented below in table 6, at 29 ° C - in table 7:
Таким образом, в настоящем изобретении показано, что происходит потеря только 3,4% активного вещества за 480 часов или, в среднем, по 0,007%/час при постоянной температуре 5°С.Thus, in the present invention it is shown that there is a loss of only 3.4% of the active substance in 480 hours or, on average, at 0.007% / hour at a constant temperature of 5 ° C.
Дополнительно, преимуществом настоящего изобретения является то, что композиция не требует специального разбавителя. Лиофилизированный состав может быть восстановлен при помощи воды для инъекций до концентрации, достигающей 5 нг/мл, при этом рН раствора все еще поддерживается на уровне выше 11,0 благодаря буферной емкости аргинина с основным рКа=13,2 и 10,8, а также дополнительному основанию, добавленному для регулирования рН.Additionally, an advantage of the present invention is that the composition does not require a special diluent. The lyophilized composition can be reconstituted with water for injection to a concentration of up to 5 ng / ml, while the pH of the solution is still maintained above 11.0 due to the buffer capacity of arginine with a basic pK a = 13.2 and 10.8, and also an additional base added to adjust the pH.
Наконец, поскольку наблюдалось только 1,5% разрушения за 12 часов при 29°С, данную композицию можно получать в устройстве для парентерального введения без охлаждения основной массы раствора до 5°С. Это было бы невозможно для имеющегося в настоящее время в продаже состава, поскольку рН основной массы раствора составляет 10,5, и состав следовало бы получать при 5°С в течение 12 часов, иначе имеет место значительное разрушение.Finally, since only 1.5% failure was observed in 12 hours at 29 ° C, this composition can be obtained in a device for parenteral administration without cooling the bulk of the solution to 5 ° C. This would not be possible for the commercially available composition, since the pH of the bulk solution is 10.5, and the composition should be obtained at 5 ° C for 12 hours, otherwise there will be significant destruction.
Пример 4. Сравнение с различными содержащими эпопростенол композициямиExample 4. Comparison with various compositions containing epoprostenol
На следующей стадии разработки авторы изобретения отобрали несколько лиофилизированных составов с рН основной массы раствора для лиофилизации, отрегулированной на уровне от 10,5 до 13,0 в присутствии различных наполнителей. Состав изученных композиций подробно представлен в таблице 8, данные о стабильности собраны в таблице 9, приведенной ниже.At the next stage of development, the inventors selected several lyophilized formulations with a pH of the bulk of the lyophilization solution, adjusted at a level of 10.5 to 13.0 in the presence of various excipients. The composition of the studied compositions is presented in detail in table 8, stability data are collected in table 9 below.
Во время лиофилизации несколько партий были лиофилизированы вместе, что привело к разным содержаниям влаги. Также было измерено содержание влаги в выбранных образцах (ЕРР-19, 20, 26 и 38). Как показано в таблице 8, приведенной выше, стабильность эпопростенола больше при рН 13, по сравнению с образцами с более низким рН. Композиции, содержащие маннит/HES, или маннит/аргинин, или HES/карбонат натрия демонстрировали превосходную стабильность.During lyophilization, several batches were lyophilized together, resulting in different moisture contents. The moisture content of the selected samples was also measured (EPP-19, 20, 26 and 38). As shown in table 8 above, the stability of epoprostenol is greater at pH 13, compared with samples with a lower pH. Compositions containing mannitol / HES or mannitol / arginine or HES / sodium carbonate showed excellent stability.
На следующей стадии для лиофилизации были выбраны композиции, содержащие аргинин/маннит, с рН основной массы раствора, отрегулированной до 13. Поскольку содержание влаги варьируется от партии к партии, цикл лиофилизации был оптимизирован таким образом, чтобы единообразно давать содержание влаги менее 12% при помощи предусматривающего три цикла способа лиофилизации, который обсуждался выше. С помощью применения оптимизированного способа лиофилизации был получены следующие композиции:In the next step, compositions containing arginine / mannitol were selected for lyophilization, with a pH of the bulk of the solution adjusted to 13. Since the moisture content varies from batch to batch, the lyophilization cycle was optimized to give a moisture content of less than 12% uniformly with a three-cycle lyophilization process as discussed above. Using an optimized lyophilization method, the following compositions were prepared:
1. Три партии композиции, содержащей на каждую ампулу эпопростенол (0,5 мг)/аргинин (50 мг)/маннит (50 мг)/рН 13.1. Three batches of a composition containing epoprostenol (0.5 mg) / arginine (50 mg) / mannitol (50 mg) / pH 13 per ampoule.
2. Одна партия композиции, содержащей на каждую ампулу эпопростенол (0,5 мг)/аргинин (50 мг)/маннит (50 мг)/рН 12.2. One batch of a composition containing epoprostenol (0.5 mg) / arginine (50 mg) / mannitol (50 mg) / pH 12 per ampoule.
3. Две партии композиции, содержащей на каждую ампулу эпопростенол (0,5 мг)/аргинин (50 мг)/трегалоза (50 мг)/рН 13.3. Two batches of a composition containing epoprostenol (0.5 mg) / arginine (50 mg) / trehalose (50 mg) / pH 13 per ampoule.
4. Одна партия композиции, содержащей на каждую ампулу эпопростенол (0,5 мг)/аргинин (50 мг)/трегалоза (50 мг)/рН 12.4. One batch of a composition containing epoprostenol (0.5 mg) / arginine (50 mg) / trehalose (50 mg) / pH 12 per ampoule.
5. По одной партии каждой из композиций Flolan с рН, отрегулированным до 12 и 13.5. One batch of each of the Flolan compositions with pH adjusted to 12 and 13.
Содержание влаги для каждой из данных партий находилось в пределах 7-10%.The moisture content for each of these batches was in the range of 7-10%.
Данные о стабильности в твердом состоянии при хранении в течение трех месяцев для выбранных композиций представлены в таблицах 10-18, приведенных ниже:Data on stability in the solid state during storage for three months for the selected compositions are presented in tables 10-18 below:
Как можно видеть из приведенных выше данных, эпопростенол наиболее стабилен в композициях, содержащих маннит/аргинин, в которых рН основной массы раствора отрегулирован до 13. За данными составами следуют композиции, содержащие аргинин/трегалозу, в которых основная масса раствора для лиофилизации отрегулирована до рН 13. Композиции, содержащие вместе с аргинином или трегалозой, или маннит в условиях более низкого рН, являются менее стабильными при 40°С, по сравнению с композициями, где рН 13. Композиция, моделирующая Flolan, почти полностью разрушалась в течение одного месяца при 40°С и рН 12. При рН 13 она обладала лучшей стабильностью, но не такой хорошей, как композиция, содержащая маннит/аргинин с рН 13.As can be seen from the above data, epoprostenol is most stable in compositions containing mannitol / arginine, in which the pH of the bulk of the solution is adjusted to 13. These compositions are followed by compositions containing arginine / trehalose, in which the bulk of the lyophilization solution is adjusted to pH 13. Compositions containing, together with arginine or trehalose, or mannitol at lower pH, are less stable at 40 ° C, compared with compositions where pH 13. Composition modeling Flolan, almost completely shalas for one month at 40 ° C and pH 12. At pH 13, it has a better stability, but not as good as the composition containing a mannitol / arginine at pH 13.
Пример 5. Стабильность различных восстановленных композиций эпопростенола, разбавленных до 10 мкг/млExample 5. Stability of various reconstituted epoprostenol compositions diluted to 10 μg / ml
Также были проведены исследования разбавления, для того чтобы определить, пригодны ли композиции, согласно настоящему изобретению, для внутривенного введения при комнатной температуре. Исследования стабильности проводили при температуре от 25°С до 30°С, для того чтобы имитировать температуру введения в течение более 24 часов при большом объеме растворов для парентерального введения.Dilution studies were also conducted to determine if the compositions of the present invention are suitable for intravenous administration at room temperature. Stability studies were carried out at temperatures from 25 ° C to 30 ° C, in order to simulate the temperature of administration for more than 24 hours with a large volume of solutions for parenteral administration.
С этой целью лиофилизат эпопростенола восстановили и разбавили до 10 мкг/мл изотоническим раствором, и определяли стабильность в течение 48 часов при 25°С и 30°С. Стабильность при разбавлении для всех трех партий первичных композиций определяли при разбавлении изотоническим раствором при 25°С и 30°С. Дополнительно к данным исследованиям для одной случайным образом выбранной партии первичной композиции были проведены исследования стабильности при 25°С и 30°С при разбавлении 5-процентным раствором декстрозы (D5W), WFI (собственного производства) и раствором Рингера с лактатом.To this end, the epoprostenol lyophilisate was reconstituted and diluted to 10 μg / ml with an isotonic solution, and stability was determined for 48 hours at 25 ° C and 30 ° C. Dilution stability for all three batches of primary compositions was determined by dilution with an isotonic solution at 25 ° C and 30 ° C. In addition to these studies, stability studies were carried out for one randomly selected batch of the primary composition at 25 ° C and 30 ° C when diluted with 5% dextrose solution (D5W), WFI (own production) and Ringer's solution with lactate.
Для исследований при разбавлении содержимое каждой ампулы восстанавливали 5 мл разбавителя. Прозрачный раствор поместили в 50 мл мерную колбу. Ампулу три раза промыли 5 мл разбавителя, и использованные для промывания порции разбавителя поместили в колбу. Затем содержимое колбы разбавили разбавителем и при помощи разбавителя довели до отметки. рН разбавленного раствора измерили и записали. Содержимое колбы выдержали при температурах, которые были отмечены, и анализ проводили в течение заданных интервалов времени. Данные о стабильности при разбавлении различными разбавителями представлены ниже в таблицах 19-30.For dilution studies, the contents of each vial were reconstituted with 5 ml of diluent. The clear solution was placed in a 50 ml volumetric flask. The ampoule was washed three times with 5 ml of diluent, and the diluent portions used for washing were placed in a flask. Then the contents of the flask were diluted with a diluent and brought to a mark with a diluent. The pH of the diluted solution was measured and recorded. The contents of the flask were kept at temperatures that were noted, and the analysis was carried out for predetermined time intervals. Dilution stability data for various diluents is presented below in Tables 19-30.
Исследования разбавления изотоническим растворомIsotonic Dilution Studies
Как показано в таблицах 19-24, разбавленные растворы эпопростенола были вполне стабильны при 25°С и 30°С, сохраняя более чем 90% активного вещества в течение периода времени, по меньшей мере, 24 часа. Все изученные партии имели минимальные колебания стабильности от партии к партии при обеих температурах. Единственный наблюдавшийся продукт деградации представлял собой 6-кето-PGF.As shown in tables 19-24, diluted solutions of epoprostenol were quite stable at 25 ° C and 30 ° C, retaining more than 90% of the active substance for a period of time of at least 24 hours. All studied batches had minimal fluctuations in stability from batch to batch at both temperatures. The only degradation product observed was 6-keto-PGF.
Исследования разбавления D5W:D5W dilution studies:
Эпопростенол в 5% растворе декстрозы (D5W) разрушался сильнее, чем в солевом растворе. Уровни 6-кето-PGF были очень низкими, других пиков не наблюдалось. В данном случае приблизительно 84% лекарства деградировало за 8 часов, но никаких других пиков, свидетельствующих о продукте деградации, не обнаружено.Epoprostenol in 5% dextrose solution (D5W) was destroyed more than in saline. 6-keto-PGF levels were very low, no other peaks were observed. In this case, approximately 84% of the drug degraded in 8 hours, but no other peaks indicating the degradation product were detected.
Нестабильность в D5W может быть отчасти связана со значительным падением рН, поскольку падение рН было больше, чем ожидалось. В случае такого падения рН D5W не может применяться для восстановления/разбавления, согласно настоящему изобретению.The instability in D5W may be partly due to a significant drop in pH, since the drop in pH was greater than expected. In the event of such a drop in pH, D5W cannot be used for reduction / dilution according to the present invention.
Исследование стабильности эпопростенола при разбавлении водой для инъекцийStudy of the stability of epoprostenol when diluted with water for injection
Интересно, что стабильность эпопростенола в воде и изотоническом растворе при 25°С была близкой. Однако в воде при 30°С эпопростенол разрушался быстрее, чем в изотоническом растворе. Однако в течение более чем 18 часов поддерживался уровень активного вещества более 90%. Деградация ускорялась после прохождения момента времени 24 часа.Interestingly, the stability of epoprostenol in water and isotonic solution at 25 ° C was close. However, in water at 30 ° C, epoprostenol degraded faster than in isotonic solution. However, for more than 18 hours, the active substance level was maintained at more than 90%. Degradation accelerated after the passage of time 24 hours.
Исследование стабильности при разбавлении раствором Рингера с лактатомDilution stability study with ringer's solution with lactate
Также были проведены исследования стабильности при разбавлении раствором Рингера с лактатом, и данные представлены ниже в таблицах 29-30:Also, stability studies were carried out when diluted with Ringer's solution with lactate, and the data are presented below in tables 29-30:
Стабильность эпопростенола в растворе Рингера с лактатом сравнима со стабильностью в изотоническом растворе при обеих исследованных температурах.The stability of epoprostenol in Ringer's solution with lactate is comparable to the stability in isotonic solution at both temperatures studied.
Хотя некоторые представленные предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения описаны здесь особо, специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение, очевидно, что варианты и модификации различных вариантов реализации, представленные и описанные здесь, могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, изобретение ограничивается только рамками прилагаемой формулы изобретения и применимыми нормами закона.Although some of the preferred embodiments of the present invention described herein are specifically described, to a person skilled in the technical field to which the present invention relates, it is obvious that the variations and modifications of the various embodiments presented and described herein can be made without departing from the essence and scope of the present invention. Accordingly, the invention is limited only by the scope of the attached claims and applicable law.
Claims (46)
(a) получение раствора эпопростенола, содержащего (i) эпопростенол или его соль, и (ii) аргинин; и
(b) доведение рН раствора до более чем 12;
где стадию (b) осуществляют добавлением неорганического основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия и гидроксида калия.1. A method of obtaining a composition containing epoprostenol, comprising the steps of:
(a) preparing an epoprostenol solution containing (i) epoprostenol or a salt thereof, and (ii) arginine; and
(b) adjusting the pH of the solution to more than 12;
where stage (b) is carried out by adding an inorganic base selected from the group consisting of sodium hydroxide and potassium hydroxide.
(c) лиофилизация раствора.2. The method according to claim 1, further comprising a stage:
(c) lyophilization of the solution.
(i) помещение раствора на полку в камере лиофилизации;
(ii) охлаждение полки до -30°С или ниже со скоростью 0,5-0,7°С/мин;
(iii) выдерживание при -30°С или ниже, приблизительно, 30 мин или до тех пор, пока температура раствора не достигнет -25°С или ниже;
(iv) понижение температуры полки до -45°С±2°С до тех пор, пока температура раствора не достигнет приблизительно -38°С±2°С;
(v) выдерживание раствора при -38°С±2°С в течение шести часов или дольше;
(vi) применение вакуумирования до тех пор, пока давление в камере не достигнет приблизительно 50 мТорр или менее; и
(vii) поддерживание температуры полки -45°С±2°С в течение 45 мин или более после применения вакуумирования.4. The method according to claim 3, in which the freezing cycle includes:
(i) placing the solution on a shelf in the lyophilization chamber;
(ii) cooling the shelf to -30 ° C or lower at a rate of 0.5-0.7 ° C / min;
(iii) keeping at -30 ° C or lower for about 30 minutes or until the temperature of the solution reaches -25 ° C or lower;
(iv) lowering the shelf temperature to -45 ° C ± 2 ° C until the solution temperature reaches approximately -38 ° C ± 2 ° C;
(v) maintaining the solution at -38 ° C ± 2 ° C for six hours or longer;
(vi) applying vacuum until the pressure in the chamber reaches about 50 mTorr or less; and
(vii) maintaining the shelf temperature of -45 ° C ± 2 ° C for 45 minutes or more after applying vacuum.
(i) повышение температуры полки до 0°С±2°С со скоростью нагревания (20±2)°С/ч и продолжение высушивания в вакууме до тех пор, пока температура композиции не достигнет -3°С±2°С или выше; и
(ii) повышение температуры полки до (25±2)°С и продолжение цикла сушки до тех пор, пока температура композиции не достигнет 20°С или выше.5. The method according to claim 3, in which the primary drying cycle includes:
(i) raising the shelf temperature to 0 ° C ± 2 ° C with a heating rate of (20 ± 2) ° C / h and continuing to dry in vacuum until the temperature of the composition reaches -3 ° C ± 2 ° C or higher ; and
(ii) raising the shelf temperature to (25 ± 2) ° C and continuing the drying cycle until the temperature of the composition reaches 20 ° C or higher.
(i) повышение температуры полки до (45±2)°С со скоростью (3±2)°С/ч и продолжение сушки до тех пор, пока температура композиции не достигнет (38±2)°С или выше;
(ii) отключение вакуума и повышение давления в камере при помощи азота; и
(iii) когда давление в камере достигнет атмосферного давления, прекращение притока азота и герметизация композиции в атмосфере азота.6. The method according to claim 3, where the secondary drying cycle includes:
(i) raising the temperature of the shelf to (45 ± 2) ° C at a rate of (3 ± 2) ° C / h and continuing drying until the temperature of the composition reaches (38 ± 2) ° C or higher;
(ii) turning off the vacuum and increasing the pressure in the chamber with nitrogen; and
(iii) when the pressure in the chamber reaches atmospheric pressure, stopping the flow of nitrogen and sealing the composition in a nitrogen atmosphere.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76476906P | 2006-02-03 | 2006-02-03 | |
| US60/764,769 | 2006-02-03 | ||
| US77256306P | 2006-02-13 | 2006-02-13 | |
| US60/772,563 | 2006-02-13 | ||
| US60/783,429 | 2006-03-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008135701A RU2008135701A (en) | 2010-03-10 |
| RU2423130C2 true RU2423130C2 (en) | 2011-07-10 |
Family
ID=42134866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008135701/15A RU2423130C2 (en) | 2006-02-03 | 2007-02-02 | Epoprostenol-containing composition and method of its obtaining |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2423130C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA030298B1 (en) * | 2011-09-12 | 2018-07-31 | Ворлд Медысыне Илач Санайи Ве Тиджарет Лимитед Ширкети | Lyophilized preparation of atp and complex of group b vitamins and atp and complex of group b vitamins in the form of injections |
| RU2747646C2 (en) * | 2016-03-23 | 2021-05-11 | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Зрт. | Method of obtaining epoprostenol sodium of increased stability |
-
2007
- 2007-02-02 RU RU2008135701/15A patent/RU2423130C2/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| «FLOLAN (epoprostenol sodium) for Injection. Description 01/2006 GlaxoSmithKline». * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA030298B1 (en) * | 2011-09-12 | 2018-07-31 | Ворлд Медысыне Илач Санайи Ве Тиджарет Лимитед Ширкети | Lyophilized preparation of atp and complex of group b vitamins and atp and complex of group b vitamins in the form of injections |
| RU2747646C2 (en) * | 2016-03-23 | 2021-05-11 | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Зрт. | Method of obtaining epoprostenol sodium of increased stability |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008135701A (en) | 2010-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1993557T3 (en) | NOVEL epoprostenol DEFINITION AND MANUFACTURING METHOD THEREOF | |
| JP4886158B2 (en) | Lyophilized pantoprazole formulation and pantoprazole injection | |
| JP2011137047A (en) | Composition and method for stabilizing biological molecule upon lyophilization | |
| AU2007246046B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising high concentrate of polydatin | |
| JPS62164631A (en) | Interleukin-2 composition | |
| RU2423130C2 (en) | Epoprostenol-containing composition and method of its obtaining | |
| JP3726255B2 (en) | Stable lyophilized thiotepa composition | |
| CN102100666A (en) | New moxifloxacin hydrochloride injection | |
| JP2005523329A (en) | Aqueous preparation containing camptothecin derivative and pharmaceutical composition lyophilized from the same | |
| CA1326453C (en) | Pharmaceutical composition containing pentamidine | |
| FR2963237A1 (en) | NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITION USEFUL FOR PREVENTING OR TREATING PEROPERATIVE ARTERIAL HYPOTENSION IN HUMAN BEINGS | |
| JP5070670B2 (en) | N- [o- (p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetrahydrate freeze-dried preparation and method for producing the same | |
| EP1037652A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on dalforpristin and quinupristin and preparation | |
| AU740291B2 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions based on quinupristine and on dalfopristine and their preparation | |
| TWI343261B (en) | Injectable dosage form of flupirtine | |
| US20060222655A1 (en) | Compositions and methods for preventing and treating endotoxin-related diseases and conditions | |
| CN111789818A (en) | Papaverine hydrochloride pharmaceutical composition for injection and preparation method thereof | |
| JPH0383931A (en) | Low-irritating grf pernasal administration pharmaceutical | |
| CA2609071A1 (en) | Method for reducing sepsis or cardiogenic shock associated with myocardial injury | |
| WO2022215045A1 (en) | Lyophilized composition comprising selexipag | |
| AU2006235847B2 (en) | Lyophilized pantoprazole preparation | |
| JPH06172181A (en) | Choroidal blood flow enhancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140822 |