RU2418580C1 - Zinc-containing ethanol poisoning antidote and method of treatment with its application - Google Patents
Zinc-containing ethanol poisoning antidote and method of treatment with its application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2418580C1 RU2418580C1 RU2009149343/15A RU2009149343A RU2418580C1 RU 2418580 C1 RU2418580 C1 RU 2418580C1 RU 2009149343/15 A RU2009149343/15 A RU 2009149343/15A RU 2009149343 A RU2009149343 A RU 2009149343A RU 2418580 C1 RU2418580 C1 RU 2418580C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- zinc
- antidote
- ethanol
- poisoning
- triethanolamine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и направлено на создание оригинального антидота смертельных и тяжелых отравлений этиловым спиртом.The invention relates to medicine and is aimed at creating the original antidote of fatal and severe poisoning with ethyl alcohol.
Известны соединения цинка, применяемые для снижения острой токсичности этанола, а также различных расстройств, вызванных его потреблением в условиях экспериментально-биологического моделирования.Zinc compounds are known to be used to reduce the acute toxicity of ethanol, as well as various disorders caused by its consumption in experimental biological modeling.
Из [Скальный А.В. Снижение добровольного потребления этанола под влиянием препарата цинка пролонгированного действия / А.В.Скальный, Е.Н.Кухтина, И.П.Ольховская, И.И.Глущенко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1992. - Т.113, № 4. - с.383-385] известен антидот для снижения острой токсичности этанола, в качестве которого используют порошок металлического цинка (50-100 нм).From [Skalny A.V. Reducing the voluntary consumption of ethanol under the influence of a zinc preparation of prolonged action / A.V. Skalny, E.N.Kukhtina, I.P. Olkhovskaya, I.I. Glushchenko // Bulletin of experimental biology and medicine. - 1992. - T.113, No. 4. - p.383-385] known antidote to reduce acute toxicity of ethanol, which is used as a powder of metal zinc (50-100 nm).
Там же описан способ лечения алкогольного отравления путем подкожного введения суспензии высокодисперсного порошка металлического цинка. Установлено, что однократное подкожное введение суспензии высокодисперсного порошка металлического цинка (50-100 нм) в дозе 5 мг/кг нелинейным крысам при добровольном употреблении водного 10% раствора этанола в течение 8 месяцев снижает коэффициент предпочтения этанола через 1-5 суток после введения на 36%, а через 6-14 суток - на 28%. Создание в организме депо высокодисперсного порошка металлического цинка может являться одним из путей терапевтического воздействия на зависимость экспериментальных животных от этанола (профилактики алкоголизма).A method for treating alcohol poisoning by subcutaneous administration of a suspension of finely divided zinc metal powder is also described there. It was found that a single subcutaneous injection of a suspension of highly dispersed metal zinc powder (50-100 nm) at a dose of 5 mg / kg to nonlinear rats with the voluntary use of an aqueous 10% ethanol solution for 8 months reduces the preference coefficient of ethanol 1-5 days after administration by 36 %, and after 6-14 days - by 28%. The creation of a highly dispersed metal zinc powder in the body depot may be one of the ways of therapeutic effect on the dependence of experimental animals on ethanol (prevention of alcoholism).
В [Котеров А.Н. Снижение острой токсичности этанола препаратом цинк-металлотионеина / А.Н.Котеров, А.Ю.Сазыкин, И.В.Филиппович // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1993. - Т.115, № 1. - с.36-40; Шилина Н.М. Содержание веществ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой, в плазме крови мышей при остром отравлении этанолом в условиях защиты цинк-металлотионеином / Н.М.Шилина, А.Н.Котеров // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1995. - № 1. - с.46-49] описан антидот, в качестве которого используют цинк-металлотионеин.In [Koterov A.N. Reducing the acute toxicity of ethanol with a zinc-metallothionein preparation / A.N. Koterov, A.Yu. Sazykin, I.V. Filippovich // Bulletin of experimental biology and medicine. - 1993. - T.115, No. 1. - p. 36-40; Shilina N.M. The content of substances reacting with 2-thiobarbituric acid in the blood plasma of mice in acute ethanol poisoning under the protection of zinc-metallothionein / N.M.Shilina, A.N. Koterov // Bulletin of experimental biology and medicine. - 1995. - No. 1. - p. 46-49] described an antidote, which is used as zinc-metallothionein.
Там же описан способ лечения алкогольного отравления путем его введения в организм внутрибрюшинно. Сообщается, что раствор экзогенного очищенного цинк-металлотионеина в дозе 2 мг/кг в стандартном буфере, введенный внутрибрюшинно линейным мышам с последующим через 10-15 мин введением 32% ректификата этанола в физиологическом растворе в дозе 3000 мг/кг (около 0,5 DL50), связывает значительно большие количества ацетальдегида (метаболита этанола), чем другие изученные полипептиды - альбумин и цитохром С. Это снижает острую токсичность этанола, усиливает его выведение и ускоряет метаболизм.A method for treating alcohol poisoning by introducing it into the body intraperitoneally is also described there. It is reported that a solution of exogenous purified zinc-metallothionein in a dose of 2 mg / kg in standard buffer, administered intraperitoneally to linear mice, followed by 10-15 minutes of administration of 32% ethanol rectified saline in a dose of 3000 mg / kg (about 0.5 DL 50 ) binds significantly larger amounts of acetaldehyde (an ethanol metabolite) than other studied polypeptides - albumin and cytochrome C. This reduces the acute toxicity of ethanol, enhances its excretion and accelerates metabolism.
Показано, что острая алкогольная интоксикация животных этанолом в основном изучалась с использованием в качестве антидота сульфата цинка [Кампов-Полевой А.Б. Снижение острой токсичности этанола сульфатом цинка / А.Б.Кампов-Полевой, А.В.Скальный // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1989. - Т.107, № 3. - с.317-318; Скальный А.В. Протективное действие сульфата цинка при острой алкогольной интоксикации / А.В.Скальный // Клинические и биологические проблемы общей и судебной психиатрии (Сб. научн. трудов). - МЗ СССР, НИИ общей и судебной психиатрии им. В.П.Сербского. - 1988. - с.150-152].It was shown that acute alcohol intoxication of animals with ethanol was mainly studied using zinc sulfate as an antidote [Kampov-Polevoy AB Reducing the acute toxicity of ethanol with zinc sulfate / A.B.Kampov-Polevoy, A.V. Skalny // Bulletin of experimental biology and medicine. - 1989. - T. 107, No. 3. - p. 317-318; Skalny A.V. The protective effect of zinc sulfate in acute alcohol intoxication / A.V. Skalny // Clinical and biological problems of general and forensic psychiatry (Collected scientific works). - Ministry of Health of the USSR, Research Institute of General and Forensic Psychiatry. V.P. Serbsky. - 1988. - p.150-152].
Защитное действие сульфата цинка также подтверждено на нелинейных белых мышах после получения ими 9900 мг/кг этанола (DL50) [Кампов-Полевой А.Б. Снижение острой токсичности этанола сульфатом цинка / А.Б.Кампов-Полевой, А.В.Скальный // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1989. - Т.107, № 3. - с.317-318]. На модели хронической алкогольной интоксикации линейных мышей и крыс этанолом сульфат цинка оказывает иммуностимулирующее действие [Проскурякова Т.В. Оценка влияния сульфата цинка на показатели первичного иммунного ответа в условиях алкогольной интоксикации / Т.В.Проскурякова, В.М.Гуртовенко, Е.П.Горшкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1996. - Т.59, № 2. - с.47-49].The protective effect of zinc sulfate is also confirmed on non-linear white mice after receiving 9900 mg / kg of ethanol (DL 50 ) [Kampov-Polevoy AB Reducing the acute toxicity of ethanol with zinc sulfate / A.B.Kampov-Polevoy, A.V. Skalny // Bulletin of experimental biology and medicine. - 1989. - T. 107, No. 3. - S. 317-318]. On a model of chronic alcohol intoxication of linear mice and rats with ethanol, zinc sulfate has an immunostimulating effect [TV Proskuryakova. Evaluation of the effect of zinc sulfate on the primary immune response in alcohol intoxication / T.V. Proskuryakova, V.M. Gurtovenko, E.P. Gorshkova // Experimental and Clinical Pharmacology. - 1996. - T. 59, No. 2. - S. 47-49].
Из [Скальный А.В. Предупреждение возникновения алкогольной мотивации у крыс сульфатом цинка / А.В.Скальный, А.Б.Кампов-Полевой // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1988. - Т.106, № 7. - с.56-57] известно использование сульфата цинка для лечения алкогольного отравления путем внутрибрюшинного введения в организм. Указывается, что при внутрибрюшинном введении в течение 10 суток (1 раз в сутки) сульфата цинка в дозе 50 мкг/кг нелинейным крысам, находившимся в условиях свободного выбора между потреблением воды или 15% этанола, потребление этанола снижается как на фоне введения препарата, так и после его отмены.From [Skalny A.V. Prevention of the occurrence of alcoholic motivation in rats with zinc sulfate / A.V. Skalny, A.B.Kampov-Polevoy // Bulletin of experimental biology and medicine. - 1988. - T. 106, No. 7. - p. 56-57] it is known the use of zinc sulfate for the treatment of alcohol poisoning by intraperitoneal injection into the body. It is indicated that with intraperitoneal administration over a period of 10 days (1 time per day) of zinc sulfate at a dose of 50 μg / kg to non-linear rats, which were under free choice between water consumption or 15% ethanol, ethanol consumption decreases both against the background of drug administration and after its cancellation.
Экспериментально изучено влияние введения водного раствора сульфата цинка на течение острой алкогольной интоксикации линейных и нелинейных мышей [Скальный А.В. Протективное действие сульфата цинка при острой алкогольной интоксикации / А.В.Скальный // Клинические и биологические проблемы общей и судебной психиатрии (Сб. научн. трудов). - МЗ СССР, НИИ общей и судебной психиатрии им. В.П.Сербского. - 1988. - с.150-152]. Сульфат цинка в дозе 3 мг/кг, полученный животными за 30 и 90 мин до введения 25% водного раствора этанола в дозе 5500 мг/кг, укорачивает длительность этанолового наркоза в 1,7-2,6 раза, но повышает при этом летальность на 31,7 и 41% (р<0,01), соответственно. При введении сульфата цинка нелинейным мышам-самцам в дозе 0,07 мг/кг длительность этанолового наркоза снижается (46,5±2,6 мин по сравнению с 70,2±4,8 мин в контроле; р<0,001), а при введении этанола в токсической дозе 9200 мг/кг летальность уменьшается на 21,1% (р<0,05). Внутрибрюшинное введение мышам линий 57В1/6 и DBA/2 сульфата цинка в дозе 0,07 мг/кг через 15 минут после получения наркотических доз этанола (4600 и 5800 мг/кг) оказывает различное влияние на продолжительность этанолового наркоза. Так, у мышей линии 57В1/6 продолжительность бокового положения в опытной группе значительно сократилась и составила 135,6±14,0 мин (при 177,8±12,2 мин в контроле; р<0,01). У мышей линии DBA/2 она практически не изменилась. Кроме того, у мышей этих линий обнаружено различие в активности металлоферментов в крови при действии этанола в наркотической дозе. Если у интактных мышей обеих линий активность цинкзависимой карбоангидразы не отличалась, то у животных линии DBA/2, которым после введения этанола вводили сульфат цинка, она резко повышалась по сравнению с контролем (р<0,001). Активность каталазы у интактных животных обеих линий также была одинаковой, тогда как введение сульфата цинка на фоне этанола повышало этот показатель у 57В1/6, но не изменяло у DBA/2.The effect of the introduction of an aqueous solution of zinc sulfate on the course of acute alcohol intoxication of linear and nonlinear mice was experimentally studied [Skalny A.V. The protective effect of zinc sulfate in acute alcohol intoxication / A.V. Skalny // Clinical and biological problems of general and forensic psychiatry (Collected scientific works). - Ministry of Health of the USSR, Research Institute of General and Forensic Psychiatry. V.P. Serbsky. - 1988. - p.150-152]. Zinc sulfate at a dose of 3 mg / kg, obtained by animals 30 and 90 minutes before the introduction of a 25% aqueous solution of ethanol at a dose of 5500 mg / kg, shortens the duration of ethanol anesthesia by 1.7-2.6 times, but increases mortality by 31.7 and 41% (p <0.01), respectively. With the introduction of zinc sulfate to nonlinear male mice at a dose of 0.07 mg / kg, the duration of ethanol anesthesia decreases (46.5 ± 2.6 minutes compared to 70.2 ± 4.8 minutes in the control; p <0.001), and when the introduction of ethanol in a toxic dose of 9200 mg / kg mortality decreases by 21.1% (p <0.05). Intraperitoneal administration to mice of lines 57B1 / 6 and DBA / 2 of zinc sulfate at a dose of 0.07 mg / kg 15 minutes after receiving narcotic doses of ethanol (4600 and 5800 mg / kg) has a different effect on the duration of ethanol anesthesia. Thus, in 57B1 / 6 mice, the lateral position duration in the experimental group was significantly reduced and amounted to 135.6 ± 14.0 min (at 177.8 ± 12.2 min in the control; p <0.01). In DBA / 2 mice, it remained virtually unchanged. In addition, in mice of these lines, a difference was found in the activity of metal enzymes in the blood under the action of ethanol in a narcotic dose. If the activity of zinc-dependent carbonic anhydrase did not differ in intact mice of both lines, then in animals of the DBA / 2 line, to which zinc sulfate was introduced after ethanol administration, it sharply increased compared to the control (p <0.001). The activity of catalase in intact animals of both lines was also the same, while the introduction of zinc sulfate against the background of ethanol increased this indicator in 57B1 / 6, but did not change in DBA / 2.
Из [Скальный А.В. Протективное действие сульфата цинка при острой алкогольной интоксикации / А.В.Скальный // Клинические и биологические проблемы общей и судебной психиатрии (Сб. научн. трудов). - МЗ СССР, НИИ общей и судебной психиатрии им. В.П.Сербского. - 1988. - с.150-152] также известно использование в качестве антидота сульфата цинка.From [Skalny A.V. The protective effect of zinc sulfate in acute alcohol intoxication / A.V. Skalny // Clinical and biological problems of general and forensic psychiatry (Collected scientific works). - Ministry of Health of the USSR, Research Institute of General and Forensic Psychiatry. V.P. Serbsky. - 1988. - p.150-152] the use of zinc sulfate as an antidote is also known.
Там же описан способ лечения отравления алкоголем. Показано, что сульфат цинка, введенный мышам линии DBA/2, в дозе 0,07 мг/кг через 15 минут после получения ими DL50 (9900 мг/кг), снижает летальность по сравнению с контролем на 25%. Возможно, это в определенной степени связано с повышением активности цинкзависимой карбоангидразы, которая, в свою очередь, существенно влияет на кислотно-щелочное равновесие и тканевое дыхание.A method for treating alcohol poisoning is also described there. It was shown that zinc sulfate administered to DBA / 2 mice at a dose of 0.07 mg / kg 15 minutes after they received DL 50 (9900 mg / kg) reduced mortality by 25% compared with the control. Perhaps this is to some extent associated with an increase in the activity of zinc-dependent carbonic anhydrase, which, in turn, significantly affects the acid-base balance and tissue respiration.
При определении влияния сульфата цинка на интоксикацию экспериментальных животных этанолом использовались нелинейные белые мыши и крысы, что экспериментально более правильно.When determining the effect of zinc sulfate on intoxication of experimental animals with ethanol, nonlinear white mice and rats were used, which is experimentally more correct.
По совокупности изложенного теоретического материала наиболее близким (прототип) соединением для лечения отравления этанолом является сульфат цинка, а наиболее близким (прототип) способом лечения отравления этанолом является введение в организм цинксодержащего антидота. Это связано, прежде всего, с тем, что и сульфат цинка, и патентуемый антидот относятся к одному и тому же классу химических соединений (соли), а также имеют в своем составе цинк.In the aggregate of the theoretical material described, the closest (prototype) compound for treating ethanol poisoning is zinc sulfate, and the closest (prototype) method for treating ethanol poisoning is the introduction of a zinc-containing antidote into the body. This is due, first of all, to the fact that both zinc sulfate and the patented antidote belong to the same class of chemical compounds (salts), and also have zinc in their composition.
Общим недостатком цинксодержащих веществ, рассмотренных выше, является то, что они снижают, но на 100% не исключают летального исхода при отравлении этанолом, а приготовление высокодисперсного порошка цинка отличается сложностью. Показана высокая токсичность сульфата цинка. Его среднесмертельная доза для мышей составляет 1891 мг/кг [Цит. по The Physical and Theoretical Chemistry Laboratory Oxford University. - http://msds.chem.ox.ac.uk/ZI/zinc_sulfate_monohydrate.html].A common disadvantage of the zinc-containing substances discussed above is that they reduce, but do not exclude, 100% lethality due to ethanol poisoning, and the preparation of highly dispersed zinc powder is difficult. High toxicity of zinc sulfate is shown. Its average lethal dose for mice is 1891 mg / kg [Cit. by The Physical and Theoretical Chemistry Laboratory Oxford University. - http://msds.chem.ox.ac.uk/ZI/zinc_sulfate_monohydrate.html].
Общими задачами группы изобретений является разработка синтетически легкодоступного цинксодержащего препарата для лечения смертельного или тяжелого отравления этанолом, с целью расширения ассортимента простых по способу получения эффективных лекарственных средств, не проявляющих при лечении побочных эффектов.The general objectives of the group of inventions is the development of a synthetically readily available zinc-containing drug for the treatment of fatal or severe ethanol poisoning, with the aim of expanding the range of simple by the method of obtaining effective drugs that do not exhibit side effects in the treatment.
Технический результат группы изобретений заключается в предотвращении летального исхода при отравлении этанолом и снижении острой токсичности цинксодержащего антидота.The technical result of the group of inventions is to prevent death in case of ethanol poisoning and to reduce the acute toxicity of the zinc-containing antidote.
Устранение указанных недостатков и достижение заявляемого технического результата от реализации цинксодержащего антидота отравления этанолом достигают за счет того, что антидот представляет собой 2,8,9-тригидроцинкатран - внутримолекулярный трициклический комплекс трис(2-гидроксиэтил)амина (триэтаноламина) с цинковыми солями неорганических или органических кислот, отвечающий формулам (CH2CH2OH)3N·ZnX2 или (CH2CH2OH)3N·ZnY, где Х - анион одноосновной, а Y - анион двухосновной кислоты.The elimination of these drawbacks and the achievement of the claimed technical result from the implementation of the zinc-containing antidote of ethanol poisoning is achieved due to the fact that the antidote is 2,8,9-trihydrocicatran - an intramolecular tricyclic complex of tris (2-hydroxyethyl) amine (triethanolamine) with zinc salts of inorganic or organic acids corresponding to the formulas (CH 2 CH 2 OH) 3 N · ZnX 2 or (CH 2 CH 2 OH) 3 N · ZnY, where X is the monobasic anion and Y is the dibasic anion.
При этом соотношение трис(2-гидроксиэтил)амина(триэтаноламина) с цинковыми солями неорганических или органических кислот составляет 1:1.The ratio of tris (2-hydroxyethyl) amine (triethanolamine) with zinc salts of inorganic or organic acids is 1: 1.
Сопоставительный анализ прототипа и патентуемого антидота отравления этанолом показывает, что они являются цинксодержащими соединениями.A comparative analysis of the prototype and the patented antidote of ethanol poisoning shows that they are zinc-containing compounds.
Отличительной особенностью патентуемого антидота отравления этанолом является то, что он представляет собой 2,8,9-тригидроцинкатран - внутримолекулярный трициклический комплекс трис(2-гидроксиэтил)амина(триэтаноламина) с цинковыми солями неорганических или органических кислот. При этом соотношение трис(2-гидроксиэтил)амина(триэтаноламина) с цинковыми солями неорганических или органических кислот составляет 1:1.A distinctive feature of the patented antidote of ethanol poisoning is that it is 2,8,9-trihydrozincatran - an intramolecular tricyclic complex of tris (2-hydroxyethyl) amine (triethanolamine) with zinc salts of inorganic or organic acids. The ratio of tris (2-hydroxyethyl) amine (triethanolamine) with zinc salts of inorganic or organic acids is 1: 1.
Устранение указанных недостатков и достижение технического результата от реализации способа лечения отравления этанолом путем введения в организм цинксодержащего антидота достигают тем, что антидот, представляющий собой 2,8,9-тригидроцинкатран - внутримолекулярный трициклический комплекс трис(2-гидроксиэтил)амина (триэтаноламина) с цинковыми солями неорганических или органических кислот, вводят в организм внутрижелудочно.The elimination of these drawbacks and the achievement of a technical result from the implementation of a method for the treatment of ethanol poisoning by introducing a zinc-containing antidote into the body is achieved by the fact that the antidote, which is 2,8,9-trihydrozincatran, is an intramolecular tricyclic complex of tris (2-hydroxyethyl) amine (triethanolamine) with zinc salts of inorganic or organic acids are administered intragastrically.
При этом соотношение трис(2-гидроксиэтил)амина(триэтаноламина) с цинковыми солями неорганических или органических кислот составляет 1:1, а антидот вводят в диапазоне доз 30-60 мг/кг массы тела. Перед введением антидот растворяют в 5 об.% этаноле при нагревании.The ratio of tris (2-hydroxyethyl) amine (triethanolamine) with the zinc salts of inorganic or organic acids is 1: 1, and the antidote is administered in a dose range of 30-60 mg / kg body weight. Before administration, the antidote is dissolved in 5 vol.% Ethanol with heating.
Сопоставительный анализ прототипа и патентуемого способа лечения отравления этанолом показывает, что общим является введение в организм цинксодержащего антидота.A comparative analysis of the prototype and the patented method for treating ethanol poisoning shows that the introduction of a zinc-containing antidote into the body is common.
Отличительной особенностью способа лечения отравления этанолом является то, что антидот, представляющий собой 2,8,9-тригидроцинкатран - внутримолекулярный трициклический комплекс трис(2-гидроксиэтил)амина(триэтаноламина) с цинковыми солями неорганических или органических кислот, вводят в организм внутрижелудочно.A distinctive feature of the method for the treatment of ethanol poisoning is that the antidote, which is 2,8,9-trihydrozincatran, an intramolecular tricyclic complex of tris (2-hydroxyethyl) amine (triethanolamine) with zinc salts of inorganic or organic acids, is administered intragastrically.
При этом соотношение трис(2-гидроксиэтил)амина(триэтаноламина) с цинковыми солями неорганических или органических кислот составляет 1:1, а антидот вводят в диапазоне доз 30-60 мг/кг массы тела. Перед введением антидот растворяют в 5 об.% этаноле при нагревании.The ratio of tris (2-hydroxyethyl) amine (triethanolamine) with the zinc salts of inorganic or organic acids is 1: 1, and the antidote is administered in a dose range of 30-60 mg / kg body weight. Before administration, the antidote is dissolved in 5 vol.% Ethanol with heating.
Сущность изобретения и возможность его реализации поясняется нижеприведенными примерами синтеза заявленного цинксодержащего антидота и способа лечения отравления этанолом с его использованием на модели смертельной или тяжелой интоксикации.The essence of the invention and the possibility of its implementation is illustrated by the following examples of the synthesis of the claimed zinc-containing antidote and a method for the treatment of ethanol poisoning with its use on a model of fatal or severe intoxication.
Пример 1. Получение антидота «Цитримин»Example 1. Obtaining the antidote "Citrimin"
Смесь 21,9 г ацетата цинка и 14,9 г триэтаноламина в 80 мл абсолютированного этанола нагревают при перемешивании до полного растворения. Горячий раствор фильтруют и оставляют при комнатной температуре до полного выпадения осадка, после чего отфильтровывают и многократно промывают этанолом, а затем эфиром и сушат в вакууме. Получают 32,6 г (98%) внутримолекулярного трициклического комплекса триэтаноламина с ацетатом цинка в соотношении 1:1 в виде порошка белого цвета с Тпл=142-143°С. Найдено, %: С - 35,87; Н - 6,50; N - 4,48; Zn - 19,47. Брутто-формула - C10H21O7NZn. Вычислено, %: С - 36,10; Н - 6,37; N - 4,21; Zn - 19,65.A mixture of 21.9 g of zinc acetate and 14.9 g of triethanolamine in 80 ml of absolute ethanol is heated with stirring until completely dissolved. The hot solution is filtered and left at room temperature until a precipitate is completely precipitated, after which it is filtered off and washed repeatedly with ethanol and then with ether and dried in vacuum. Obtain 32.6 g (98%) of the intramolecular tricyclic complex of triethanolamine with zinc acetate in a ratio of 1: 1 in the form of a white powder with T PL = 142-143 ° C. Found,%: C - 35.87; H - 6.50; N, 4.48; Zn - 19.47. The gross formula is C 10 H 21 O 7 NZn. Calculated,%: C - 36.10; H 6.37; N, 4.21; Zn - 19.65.
Пример 2. Получение комплекса на основе цинковой соли орто-крезоксиуксусной кислотыExample 2. Obtaining a complex based on the zinc salt of ortho-cresoxyacetic acid
Смесь 16,62 г орто-крезоксиуксусной кислоты и 4,07 г оксида цинка в 150 мл бензола нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Получено 19 г (96%) цинковой соли орто-крезоксиуксусной кислоты в виде бесцветного порошка с Тпл - 180,5-181°С. Найдено, %: С - 54,37; Н - 4,53; Zn - 16,40.A mixture of 16.62 g of ortho-cresoxyacetic acid and 4.07 g of zinc oxide in 150 ml of benzene is heated under reflux with stirring for 8 hours. The precipitate is filtered off and washed with ether. Received 19 g (96%) of the zinc salt of ortho-cresoxyacetic acid in the form of a colorless powder with a mp of 180.5-181 ° C. Found,%: C - 54.37; H - 4.53; Zn - 16.40.
Смесь 19,79 г цинковой соли орто-крезоксиуксусной кислоты и 7,46 г триэтаноламина в 150 мл абсолютированного метанола нагревают при перемешивании в течение 5 ч. После удаления растворителя в вакууме осадок промывают эфиром и сушат в вакууме. Выход составил 25 г (91,7%) внутримолекулярного трициклического комплекса триэтаноламина с цинковой солью орто-крезоксиуксусной кислоты в соотношении 1:1 с Тпл=104-105°С. Найдено, %: С - 52,56; Н - 6,17; N - 3,00; Zn - 12,05. Брутто-формула - C24H33O9NZn.Вычислено, %: С - 52,89; Н - 6,11; N - 2,57; Zn - 12,00.A mixture of 19.79 g of the zinc salt of ortho-cresoxyacetic acid and 7.46 g of triethanolamine in 150 ml of absolute methanol is heated with stirring for 5 hours. After removal of the solvent in vacuo, the precipitate is washed with ether and dried in vacuo. The yield was 25 g (91.7%) of the intramolecular tricyclic complex of triethanolamine with the zinc salt of ortho-cresoxyacetic acid in a ratio of 1: 1 with T mp = 104-105 ° C. Found,%: C - 52.56; H, 6.17; N - 3.00; Zn - 12.05. The gross formula is C 24 H 33 O 9 NZn. Calculated,%: C - 52.89; H, 6.11; N - 2.57; Zn - 12.00.
Пример 3. Получение комплекса на основе хлорида цинкаExample 3. Obtaining a complex based on zinc chloride
Аналогично примеру 1 с тем отличием, что вместо ацетата цинка берут 6,8 г хлорида цинка. Получено 18,95 г (87,3%) внутримолекулярного трициклического комплекса триэтаноламина с хлоридом цинка в соотношении 1:1 с Тпл=227-228°С. Найдено, %: С - 32,90; Н - 7,40; N - 6,57; Cl - 15,9; Zn - 15,78. Брутто-формула - C12H30O6N2Cl2Zn. Вычислено, %: С - 33,16; Н - 6,96; N-6,45; Cl - 16,31; Zn - 15,04.Analogously to example 1 with the difference that instead of zinc acetate take 6.8 g of zinc chloride. Received 18.95 g (87.3%) of the intramolecular tricyclic complex of triethanolamine with zinc chloride in a ratio of 1: 1 with T PL = 227-228 ° C. Found,%: C - 32.90; H, 7.40; N, 6.57; Cl - 15.9; Zn - 15.78. The gross formula is C 12 H 30 O 6 N 2 Cl 2 Zn. Calculated,%: C - 33.16; H - 6.96; N-6.45; Cl - 16.31; Zn - 15.04.
Подлинность химической структуры препаратов подтверждена элементным анализом и ЯМР-спектроскопией.The authenticity of the chemical structure of the preparations is confirmed by elemental analysis and NMR spectroscopy.
Пример 4. Лечение отравления этанолом с использованием препарата «Цитримин»Example 4. The treatment of ethanol poisoning using the drug "Citrimin"
Фармакологические эксперименты выполнены на 30 нелинейных белых крысах-самцах массой 180-220 г. Животные разделялись на 5, содержащих по 6 крыс, групп: 1 - контроль; 2 - цинксодержащий антидот («Цитримин») вводили внутрибрюшинно за 30 мин до введения этанола; 3 - антидот вводили внутрижелудочно за 30 мин до введения этанола; 4 - антидот вводили внутрижелудочно через 30 мин после введения этанола; 5 - антидот вводили внутрижелудочно через 1 час после введения этанола. Отравление этанолом моделировалось путем его внутрижелудочного введения зондом в дозе DL50 (9000-12000 мг/кг), что в пересчете на животное массой 200 г составляет 7,2 мл 40 об.% этанола. Антидот в дозе 50 мг/кг растворяли в 5 об.% этаноле при нагревании и вводили в организм в виде водно-спиртового раствора с помощью металлического зонда однократно.Pharmacological experiments were performed on 30 non-linear white male rats weighing 180-220 g. Animals were divided into 5, containing 6 rats, groups: 1 - control; 2 - zinc-containing antidote ("Citrimin") was administered intraperitoneally 30 minutes before the introduction of ethanol; 3 - antidote was administered intragastrically 30 minutes before the introduction of ethanol; 4 - antidote was administered intragastrically 30 minutes after the introduction of ethanol; 5 - antidote was administered intragastrically 1 hour after the introduction of ethanol. Ethanol poisoning was modeled by intragastric administration with a probe at a dose of DL 50 (9000-12000 mg / kg), which in terms of an animal weighing 200 g is 7.2 ml of 40 vol.% Ethanol. An antidote at a dose of 50 mg / kg was dissolved in 5 vol.% Ethanol with heating and introduced into the body in the form of a water-alcohol solution with a metal probe once.
При внутрижелудочном поступлении препарата в организм клинических признаков раздражения желудочно-кишечного тракта не наблюдалось. В то же время в группе, которой антидот вводился животным внутрибрюшинно, практически сразу после инъекции отмечено отчетливое раздражение брюшины, боковые области живота судорожно напряжены, животные проявляли беспокойство. Наблюдение за динамикой гибели животных осуществлялось в течение 14 суток. При этом не выявлено ни одного случая гибели животных, получивших антидот, в то время как в контрольной группе погибло 75% животных.With the intragastric administration of the drug into the body, there were no clinical signs of gastrointestinal irritation. At the same time, in the group, which administered the antidote to the animals intraperitoneally, distinctly irritation of the peritoneum was noted almost immediately after the injection, the lateral abdominal areas were convulsively tense, the animals showed anxiety. Monitoring the dynamics of animal death was carried out for 14 days. At the same time, not a single case of the death of animals that received the antidote was detected, while 75% of the animals died in the control group.
Пример № 5. Исследование токсичности «Цитримина»Example No. 5. The study of toxicity "Citrim"
Токсичность «Цитримина» изучена на белых нелинейных мышах и крысах. Установлено, что средние смертельные дозы при введении в желудок DL50 составляют 5167±1000 мг/кг (мыши) и 5500±1250 мг/кг (крысы). В соответствии с американской классификацией лекарственных веществ (Hodge и Sterner) цитримин обладает 5-й степенью токсичности и относится к практическим нетоксичным лекарственным средствам. По ГОСТу 12.1.007-76 ССБТ «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» «Цитримин» относится к 4-му классу опасности (малоопасные). Сравнительно с этим токсичность сульфата цинка, возможность использования которого изучена ранее, в несколько раз выше (DL50 для мышей 1891 мг/кг) [Цит. по The Physical and Theoretical Chemistry Laboratory Oxford University. - http://msds.chem.ox.ac.uk/ZI/zinc_sulfate_monohydrate.html].The toxicity of “Citrimria” has been studied in nonlinear white mice and rats. It was found that the average lethal dose when DL 50 is introduced into the stomach is 5167 ± 1000 mg / kg (mice) and 5500 ± 1250 mg / kg (rats). According to the American classification of medicinal substances (Hodge and Sterner), citrimine has a 5th degree of toxicity and is a practical non-toxic drug. According to GOST 12.1.007-76 SSBT "Harmful substances. Classification and general safety requirements ”“ Citrimin ”refers to the 4th hazard class (low hazard). Comparatively, the toxicity of zinc sulfate, the possibility of using which has been studied previously, is several times higher (DL 50 for mice 1891 mg / kg) [Cit. by The Physical and Theoretical Chemistry Laboratory Oxford University. - http://msds.chem.ox.ac.uk/ZI/zinc_sulfate_monohydrate.html].
Как следует из приведенного обзора уровня техники, цинксодержащий антидот, его структура, способы получения и применения являются совершенно новыми и оригинальными, что указывает на патентоспособность предлагаемого изобретения. Заявленный антидот, способ его получения и применения не вытекают из известной до сих пор информации, т.е. предложенные решения неочевидны для специалистов и обладают изобретательским уровнем.As follows from the review of the prior art, the zinc-containing antidote, its structure, methods of preparation and use are completely new and original, which indicates the patentability of the invention. The claimed antidote, the method for its preparation and use do not follow from the information so far known, i.e. the proposed solutions are not obvious to specialists and have an inventive step.
Изобретение позволяет расширить ассортимент простых по способу получения эффективных лекарственных средств, используемых для лечения смертельного или тяжелого отравления этанолом. При этом он не проявляет побочных эффектов. Предложенный антидот проявляет явно выраженное детоксицирующее действие и максимально быстро выводит животных из состояния алкогольного отравления.The invention allows to expand the range of simple on the way to obtain effective drugs used to treat fatal or severe poisoning with ethanol. However, it does not show side effects. The proposed antidote exhibits a pronounced detoxifying effect and as quickly as possible removes animals from a state of alcohol poisoning.
Практическое испытание «Цитримина» при лечении смертельного или тяжелого отравления этанолом позволило экспериментально доказать, что он является синтетически легкодоступным, оригинальным лечебным средством. Лечебный эффект применения препарата основывается на суммарном проявлении свойств катиона и аниона препарата: основной антиоксидантный эффект оказывает цинкатрановый катион [N(CH2CH2OH3)3Zn]2+ а анион Х- или Y2- проявляет дополнительное терапевтическое действие или остается инертным.The practical test of “Citriminia” in the treatment of fatal or severe poisoning with ethanol made it possible to experimentally prove that it is a synthetically readily available, original therapeutic agent. The therapeutic effect of the use of the drug is based on the total manifestation of the properties of the cation and anion of the drug: the main antioxidant effect is exerted by the zinctran cation [N (CH 2 CH 2 OH 3 ) 3Zn] 2+ and the anion X - or Y 2 - exhibits an additional therapeutic effect or remains inert.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009149343/15A RU2418580C1 (en) | 2009-12-29 | 2009-12-29 | Zinc-containing ethanol poisoning antidote and method of treatment with its application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009149343/15A RU2418580C1 (en) | 2009-12-29 | 2009-12-29 | Zinc-containing ethanol poisoning antidote and method of treatment with its application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2418580C1 true RU2418580C1 (en) | 2011-05-20 |
Family
ID=44733593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009149343/15A RU2418580C1 (en) | 2009-12-29 | 2009-12-29 | Zinc-containing ethanol poisoning antidote and method of treatment with its application |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2418580C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2540469C1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-02-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") | USING ZINC COMPLEX-TRIS-(2-HYDROXYETHYL)AMINE WITH BIS-(2-METHYLPHENOXYACETATE) (ZINCATRANE) FOR STIMULATING EXPRESSION OF MATRIX RNA OF TRYPTOPHANYL-tRNA-SYNTHETASE |
| RU2546537C1 (en) * | 2014-05-21 | 2015-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") | Using complex of tris-(2-hydroxyethyl)amine and zinc bis-(2-methylphenoxyacetate) (cinkatran) as agent suppressing total activity of basic (alkaline) mononuclear phospholipase a2 |
| RU2545888C1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") | Using complex of tris-(2-hydroxyethyl)amine and bis-(2-methylphenoxy-acetate) zinc (zincatran) for reducing total activity of acidic phospholipase a1 |
| RU2575788C1 (en) * | 2014-10-13 | 2016-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Using complex of tris-(2-hydroxyethyl)amine and zinc bis-(2-methylphenoxy-acetate) (zincatran) as hypolipidemic (antiatherosclerotic) agent |
-
2009
- 2009-12-29 RU RU2009149343/15A patent/RU2418580C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СКАЛЬНЫЙ А.В. Протективное действие сульфата цинка при острой алкогольной интоксикации, Сборник научных трудов Клинические и биологические проблемы общей и судебной психиатрии под ред. Г.В.Морозова. - М., 1988, с.150-152. КАМПОВ-ПОЛЕВОЙ А.Б., СКАЛЬНЫЙ А.В. Снижение острой токсичности этанола сульфатом цинка, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины №3. - М.: Медицина, 1989, с.317-318. СКАЛЬНЫЙ А.В., КАМПОВ-ПОЛЕВОЙ А.Б. Предупреждение возникновения алкогольной мотивации у крыс сульфатом цинка, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины №7 июль, том 106. - М.: Медицина, 1988, с.56-57. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2540469C1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-02-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") | USING ZINC COMPLEX-TRIS-(2-HYDROXYETHYL)AMINE WITH BIS-(2-METHYLPHENOXYACETATE) (ZINCATRANE) FOR STIMULATING EXPRESSION OF MATRIX RNA OF TRYPTOPHANYL-tRNA-SYNTHETASE |
| RU2545888C1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") | Using complex of tris-(2-hydroxyethyl)amine and bis-(2-methylphenoxy-acetate) zinc (zincatran) for reducing total activity of acidic phospholipase a1 |
| RU2546537C1 (en) * | 2014-05-21 | 2015-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") | Using complex of tris-(2-hydroxyethyl)amine and zinc bis-(2-methylphenoxyacetate) (cinkatran) as agent suppressing total activity of basic (alkaline) mononuclear phospholipase a2 |
| RU2575788C1 (en) * | 2014-10-13 | 2016-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Using complex of tris-(2-hydroxyethyl)amine and zinc bis-(2-methylphenoxy-acetate) (zincatran) as hypolipidemic (antiatherosclerotic) agent |
| RU2813129C1 (en) * | 2023-06-08 | 2024-02-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный технический университет" | Drug increasing intensity of prenatal immunogenesis in experimental animals |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6989505B2 (en) | MALT1 inhibitor and its use | |
| JP7493304B2 (en) | EZH2 INHIBITORS AND USES THEREOF | |
| JP2019535759A (en) | Inhibitors of interleukin 1 receptor-related kinases and uses thereof | |
| US10865213B2 (en) | Max binders as MYC modulators and uses thereof | |
| ZA200608142B (en) | Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof | |
| JP2014520897A (en) | Ruthenium monoxide releasing molecules and uses thereof | |
| TW202039439A (en) | 4(1h)-quinolone derivatives and uses thereof | |
| RU2418580C1 (en) | Zinc-containing ethanol poisoning antidote and method of treatment with its application | |
| JP2021512138A (en) | 2- (Α-Hydroxypentyl) benzoic acid organic amine ester derivative drug | |
| US10487045B2 (en) | Adamantane derivative and use thereof | |
| CN107141255A (en) | Enrofloxacin calcium chelate and its synthetic method and application | |
| TW201922690A (en) | Inhibitors of cyclic-AMP response element-binding protein | |
| US9988348B1 (en) | Synthesis and antimicrobial use of a trithiocarbonate derivative | |
| BRPI0804764A2 (en) | alpha-glycosity inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation | |
| WO2014148136A1 (en) | Compound having anti-allergic activity and use of same | |
| CN105439889B (en) | A kind of vanillic aldehyde amine noval chemical compound, its preparation method and medical usage | |
| RU2425676C1 (en) | Antidote of carbon monoxide and method of its application | |
| US11987563B1 (en) | 3-cyano 4,5-diphenyl furan-2-carboxamides as antitubercular agents | |
| FI62283C (en) | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC NUTRITIONAL N-2'-CARBOXYPHENYL-4-CHLORANTRANYL SYRADERIVAT | |
| JP2005075834A (en) | Treatment of neurodegenerative disorder | |
| EP3833347A1 (en) | Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof | |
| WO2015057894A1 (en) | Methods for treating polycystic kidney disease and polycystic liver disease | |
| RU2471787C1 (en) | Dimephosphone nicotinoylhydrazone possessing anti-tuberculosis activity | |
| CN114181179A (en) | Compound containing naphthoquinone oxime structure and medical application of compound as bombesin receptor subtype-3 agonist | |
| CN111727039A (en) | Colitis ameliorant |