RU2402560C1

RU2402560C1 - Method of opening tetrahydrofuran ring of allobetulin

Info

Publication number: RU2402560C1
Application number: RU2009118171/04A
Authority: RU
Inventors: Оксана Борисовна Казакова (RU); Оксана Борисовна Казакова; Генрих Александрович Толстиков (RU); Генрих Александрович Толстиков; Наталья Ивановна Медведева (RU); Наталья Ивановна Медведева
Original assignee: Учреждение Российской академии наук Институт органической химии Уфимского научного центра РАН
Priority date: 2009-05-13
Filing date: 2009-05-13
Publication date: 2010-10-27

Abstract

FIELD: chemistry. ^ SUBSTANCE: method of opening tetrahydrofuran ring of allobetulin involves reaction of allobetulin with sodium iodide and acetyl chloride while boiling in acetonitrile for 5 hours to form a novel compound triterpenoid of the germanican family - 3, 19-di-9-acetyl-olean-iodide, output of which is 82% and purity 95%. ^ EFFECT: possibility of use in chemistry, medical chemistry and pharmacy. ^ 1 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу раскрытия тетрагидрофуранового кольца аллобетулина (3β-гидрокси-19β,28-эпокси-18α-олеана) формулы (1)The invention relates to organic chemistry, and in particular to a method for opening the tetrahydrofuran ring of allobetulin (3β-hydroxy-19β, 28-epoxy-18α-olean) of the formula (1)

Способы раскрытия тетрагидрофуранового кольца аллобетулина в литературе не описаны. Необходимо отметить, что в результате раскрытия тетрагидрофуранового кольца аллобетулина из тритерпеноидов ряда 19β,28-эпокси-18α-олеана образуются тритерпеноиды ряда германикана, которые малодоступны из природных источников, но в то же время перспективны в качестве базовых производных для получения новых биологически активных соединений [Thibeault D., Legault J., Bouchard J., Pichette A. Useful Approach to Access Germanicanes from Betulin. // Tetrahedron Letters, 2007, Vol.48, p.8416-8419; Surendra К., Corey E.J. Rapid and Enantioselective Synthetic Approaches to Germanicol and Other Pentacyclic Triterpenes. // J. Am. Chem. Soc., 2008, Vol.130, No 27, p.8865-8869], в том числе тритерпеноидов ряда 18(19)-олеанена, таких как мороновая кислота [Ito J., Chang F.-R., Wang H.-K., Park Y.K., Ikegaki M., Kilgore N., Lee K.-H. Anti-AIDS agents. 48. (1) Anti-HIV activity of moronic acid derivatives and the new melliferone-related triterpenoid isolated from Brazilian propolis. // J. Nat. Prod., 2001, Vol.64, p.1278-1281; Sun I.C., Kashiwada Y., Morris-Natschke S.L., Lee K.-H. Plant-derived terpenoids and analogues as anti-HIV agents. // Curr. Top. Med. Chem., 2003, Vol.3, p.155-169; Yu D., Sakurai Y., Chen C.H., Chang F.R., Huang L., Kashiwada Y., Lee K.-H. Anti-AIDS agents 69. Moronic acid and other triterpene derivatives as novel potent anti-HIV agents. // J. Med. Chem., 2006, Vol.49, p.5462-5469; Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Юнусов М.С., Нгуен Тхи Май X., Лье Вьет Т., Савинова О.В., Бореко Е.И., Титов Л.П., Глухов И.В. Синтез производных олеан-18(19)-ена из бетулина. // Биоорганическая химия, 2009, Т.35(2), с.233-239; Patent WO 2006001964, 01.05.2006].Methods for opening the tetrahydrofuran ring of allobetulin are not described in the literature. It should be noted that as a result of the opening of the tetrahydrofuran ring of allobetulin from triterpenoids of the 19β, 28-epoxy-18α-olean series, triterpenoids of the Germanican series are formed, which are inaccessible from natural sources, but at the same time promising as basic derivatives for the preparation of new biologically active compounds [ Thibeault D., Legault J., Bouchard J., Pichette A. Useful Approach to Access Germanicanes from Betulin. // Tetrahedron Letters, 2007, Vol. 48, p. 8416-8419; Surendra K., Corey E.J. Rapid and Enantioselective Synthetic Approaches to Germanicol and Other Pentacyclic Triterpenes. // J. Am. Chem. Soc., 2008, Vol. 130, No. 27, p. 8865-8869], including triterpenoids of the 18 (19) -oleanene series, such as moronic acid [Ito J., Chang F.-R., Wang H. -K., Park YK, Ikegaki M., Kilgore N., Lee K.-H. Anti-AIDS agents. 48. (1) Anti-HIV activity of moronic acid derivatives and the new melliferone-related triterpenoid isolated from Brazilian propolis. // J. Nat. Prod., 2001, Vol. 64, p. 1278-1281; Sun I.C., Kashiwada Y., Morris-Natschke S.L., Lee K.-H. Plant-derived terpenoids and analogues as anti-HIV agents. // Curr. Top Med. Chem., 2003, Vol. 3, p. 155-169; Yu D., Sakurai Y., Chen C.H., Chang F.R., Huang L., Kashiwada Y., Lee K.-H. Anti-AIDS agents 69. Moronic acid and other triterpene derivatives as novel potent anti-HIV agents. // J. Med. Chem., 2006, Vol. 49, p. 5462-5469; Flekhter O.B., Medvedeva N.I., Tolstikov G.A., Galin F.Z., Yunusov M.S., Nguyen Thi May X., Liu Viet T., Savinova O.V., Boreko E. I., Titov L.P., Glukhov I.V. Synthesis of derivatives of olean-18 (19) -en from betulin. // Bioorganic chemistry, 2009, T.35 (2), p.233-239; Patent WO 2006001964, 05/01/2006].

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицинской химии, фармации.The results of the invention can be used in chemistry, medical chemistry, pharmacy.

Известно, что тетрагидрофурановое кольцо обладает свойствами алифатического простого эфира и способно расщепляться под действием кислот [Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. // Издательство "Мир", Под. ред. Коробицыной И.К., Москва, 1974, с.540, с.1024].It is known that the tetrahydrofuran ring has the properties of an aliphatic ether and is capable of being cleaved by acids [Morrison R., Boyd R. Organic chemistry. // Publishing house "Mir", Under. ed. Korobitsyna I.K., Moscow, 1974, p. 540, p. 1024].

Известен метод раскрытия тетрагидрофуранового кольца в ряду соединений простого строения [Oku A., Harada Т., Kita К. Selective Cleavage of Ethers by Sodium lodide-AcyI Chloride. // Tetrahedron Lett., 1982, Vol.23(6), p.681-684], который заключается в реакции моноциклических производных тетрагидрофурана с йодидом натрия и ацилхлоридами различного строения в среде ацетонитрила при комнатной температуре.A known method of opening a tetrahydrofuran ring in a series of compounds of simple structure [Oku A., Harada T., Kita K. Selective Cleavage of Ethers by Sodium lodide-AcyI Chloride. // Tetrahedron Lett., 1982, Vol.23 (6), p.681-684], which consists in the reaction of monocyclic derivatives of tetrahydrofuran with sodium iodide and acyl chlorides of various structures in acetonitrile at room temperature.

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в разработке способа раскрытия тетрагидрофуранового кольца аллобетулина.The problem to which the invention is directed, is to develop a method for opening the tetrahydrofuran ring of allobetulin.

Предлагаемый способ раскрытия тетрагидрофуранового кольца аллобетулина (1) заключается в воздействии на аллобетулин йодида натрия и ацетилхлорида в среде ацетонитрила при кипячении в течение 5 ч с образованием нового соединения - тритерпеноида ряда германикана 3β,19β-ди-O-ацетил-олеан-28-йодида (2), получение и свойства которого не описаны.The proposed method for opening the tetrahydrofuran ring of allobetulin (1) consists in exposing allobetulin to sodium iodide and acetyl chloride in acetonitrile for 5 hours with boiling to form a new compound - triterpenoid of the germanican series 3β, 19β-di-O-acetyl-olean-28-iodide (2), the preparation and properties of which are not described.

Сущность изобретения состоит в том, что аллобетулин (1), полученный путем изомеризации бетулина под действием трифторуксусной кислоты в хлороформе согласно [Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Куковинец О.С., Галин Ф.З., Толстиков Г.А., Баглин И., Кавэ К. Синтез 23,24-динор-А-нео-19β,28-эпокси-18α-олеан-4-ен-3-она из бетулина. // Известия АН. Серия химическая, 2007, №4, с.804-806], растворяют в ацетонитриле, добавляют йодид натрия и ацетилхлорид при мольном соотношении аллобетулин: йодид натрия: ацетилхлорид, равном 1:1.2:1, реакционную массу кипятят в течение 5 ч с обратным холодильником. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, перекристаллизовывают из смеси хлороформ-ацетон, получают 3β,19β-ди-O-ацетил-олеан-28-йодид (2) с выходом 82% (чистота 95%)The essence of the invention lies in the fact that allobetulin (1) obtained by isomerization of betulin under the action of trifluoroacetic acid in chloroform according to [Medvedeva NI, Flekhter OB, Kukovinets OS, Galin FZ, Tolstikov G .A., Baglin I., Kave K. Synthesis of 23,24-dinor-A-neo-19β, 28-epoxy-18α-olean-4-en-3-one from betulin. // Proceedings of the Academy of Sciences. Chemical series, 2007, No. 4, pp. 804-806], dissolved in acetonitrile, sodium iodide and acetyl chloride are added at a molar ratio of allobetulin: sodium iodide: acetyl chloride equal to 1: 1.2: 1, the reaction mixture is boiled for 5 hours with the opposite a refrigerator. After cooling, the precipitate formed is filtered off, washed with water, dried, recrystallized from a mixture of chloroform-acetone, 3β, 19β-di-O-acetyl-olean-28-iodide (2) is obtained in 82% yield (95% purity)

Таким образом, предложен одностадийный способ раскрытия тетрагидрофуранового кольца аллобетулина с образованием нового соединения, тритерпеноида ряда германикана - 3β,19β-ди-O-ацетил-олеан-28-йодида, которое может быть перспективно как для изучения биологической активности, так и для синтеза на его основе новых производных.Thus, a one-step method for opening the tetrahydrofuran ring of allobetulin with the formation of a new compound, a triterpenoid of the germanican series - 3β, 19β-di-O-acetyl-olean-28-iodide, which can be promising both for studying biological activity and for synthesis on its basis of new derivatives.

Пример.Example.

К раствору 0.88 г (2 ммоль) аллобетулина (1), полученного, как указано выше, в 40 мл ацетонитрила добавляют 0.36 г (2.4 ммоль) NaI и 0.14 мл (2 ммоль) ацетилхлорида, кипятят 5 ч с обратным холодильником. Образовавшийся в результате реакции осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, перекристаллизовывают из смеси хлороформ-ацетон, выход 3β,19β-ди-O-ацетил-олеан-28-йодида (2) составляет 1.07 г (82%), чистота 95% (ТСХ, ЯМР). Т.пл. 252-253°С; [α]_D ²⁰+26.7° (с 1.00, СНСl₃). Найдено, %: С 62.52, Н 8.32,119.11. С₃₄Н₅₅IO₄ (M_r 654.709). Вычислено, %: С 62.37, Н 8.47,119.38. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 0.81, 0.83, 0.94, 0.99 (4с, 21Н, 7СН₃), 1.10-1.90 (м, 24Н, СН₂, СН), 2.03, 2.05 (2 с, 6Н, 2OАс), 3.52 и 3.95 (оба д, по 1Н, Н28, J 10 Гц), 4.42-4.50 (м, 1Н, Н3), 4.73 (с, 1Н, Н19). Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃, δ, м.д.): 14.6, 15.7, 16.1, 16.4, 18.0, 10.8, 20.8, 21.1, 21.2, 22.5, 23.5, 24.0, 25.4, 25.6, 27.6, 27.8, 29.8, 33.4, 33.5, 33.8, 35.2, 36.2, 36.9, 37.7, 38.2, 40.7, 40.8, 42.2, 49.9, 55.3, 76.4, 80.7, 170.0, 170.9.To a solution of 0.88 g (2 mmol) of allobetulin (1), prepared as described above, in 40 ml of acetonitrile, 0.36 g (2.4 mmol) of NaI and 0.14 ml (2 mmol) of acetyl chloride are added, and refluxed for 5 h. The precipitate formed as a result of the reaction is filtered off, washed with water, dried, recrystallized from a mixture of chloroform-acetone, the yield of 3β, 19β-di-O-acetyl-olean-28-iodide (2) is 1.07 g (82%), 95% purity ( TLC, NMR). Mp 252-253 ° C; [α] _D ²⁰ + 26.7 ° (c 1.00, CHCl ₃ ). Found,%: С 62.52, Н 8.32,119.11. C ₃₄ H ₅₅ IO ₄ (M _r 654.709). Calculated,%: C 62.37, H 8.47,119.38. ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 0.81, 0.83, 0.94, 0.99 (4s, 21H, 7CH ₃ ), 1.10-1.90 (m, 24H, CH ₂ , CH), 2.03, 2.05 ( 2 s, 6H, 2OAc), 3.52 and 3.95 (both d, 1H, H28, J 10 Hz each), 4.42-4.50 (m, 1H, H3), 4.73 (s, 1H, H19). ¹³ C NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 14.6, 15.7, 16.1, 16.4, 18.0, 10.8, 20.8, 21.1, 21.2, 22.5, 23.5, 24.0, 25.4, 25.6, 27.6, 27.8, 29.8, 33.4, 33.5, 33.8, 35.2, 36.2, 36.9, 37.7, 38.2, 40.7, 40.8, 42.2, 49.9, 55.3, 76.4, 80.7, 170.0, 170.9.

Claims

A method for opening the tetrahydrofuran ring of allobetulin, which includes the interaction of allobetulin with sodium iodide and acetyl chloride at a molar ratio of allobetulin: sodium iodide: acetyl chloride, equal to 1: 1.2: 1, in acetonitrile during boiling for 5 hours, followed by isolation of a series of germanium triterpenoid 3β, 19β-di-O-acetyl-olean-28-iodide.