RU2396562C1 - Method for estimating local drug toxicity - Google Patents
Method for estimating local drug toxicity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2396562C1 RU2396562C1 RU2008151214/15A RU2008151214A RU2396562C1 RU 2396562 C1 RU2396562 C1 RU 2396562C1 RU 2008151214/15 A RU2008151214/15 A RU 2008151214/15A RU 2008151214 A RU2008151214 A RU 2008151214A RU 2396562 C1 RU2396562 C1 RU 2396562C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- temperature
- local
- eyelids
- drugs
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармакологии и фармации, в частности к контролю локальной токсичности лекарственных средств, и может быть использовано при разработке новых лекарственных средств, предназначенных для введения в конъюнктивальную полость, а также при клинико-фармакологической и судебно-медицинской экспертизе качества препаратов определенных производителей и серий.The invention relates to pharmacology and pharmacy, in particular to the control of local toxicity of drugs, and can be used in the development of new drugs intended for insertion into the conjunctival cavity, as well as in clinical, pharmacological and forensic examination of the quality of drugs of certain manufacturers and series .
Известен способ экспертизы качества лекарств, включающий анализ соответствия качества растворов для инъекций требованиям фармакопейных статей, отличающийся тем, что их дополнительно вводят инъекционно под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», засекают время, определяют динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и возможности провоцирования ими постинъекционного некроза (RU 2304769 С2. Способ экспертизы качества лекарств).A known method for examining the quality of drugs, including analyzing the quality of injection solutions according to the requirements of pharmacopoeial articles, characterized in that they are additionally injected under the skin of the pig’s abdomen in an amount sufficient to create the “lemon peel” effect, time is recorded, the dynamics of post-injection skin inflammation are determined, and subcutaneous fat and when it becomes irreversible and the occurrence of necrotic changes are judged on the low safety of drugs and the possibility of provocation of their post-injection necrosis (RU 2304769 C2. A method for examining the quality of drugs).
Недостатками данного способа являются низкая безопасность вследствие множественных инъекционных проколов и необратимого воспаления и некроза кожи и подкожно-жировой клетчатки, низкая точность экспертизы из-за невозможности оценки качества минимальных разовых доз лекарственного средства, вводимого одномоментно, а также из-за невозможности оценки качества препаратов, вызывающих кратковременное и обратимое раздражение конъюнктивы, а также препаратов, произведенных в газообразной, порошкообразной или мягкой лекарственной формах. Кроме этого, недостатком способа является низкая скорость получения заключительных результатов, поскольку некротические изменения в постинъекционном медикаментозном инфильтрате кожи и подкожно-жировой клетчатки возникают не ранее чем через несколько часов после подкожной инъекции.The disadvantages of this method are low safety due to multiple injection punctures and irreversible inflammation and necrosis of the skin and subcutaneous fat, low accuracy of the examination due to the impossibility of assessing the quality of the minimum single doses of the drug administered at the same time, and also because of the impossibility of assessing the quality of the drugs, causing short-term and reversible irritation of the conjunctiva, as well as drugs produced in gaseous, powder or soft dosage forms. In addition, the disadvantage of this method is the low speed of obtaining final results, since necrotic changes in post-injection drug infiltrate of the skin and subcutaneous fat occur no earlier than a few hours after subcutaneous injection.
При экспертизе качества лекарств в настоящее время не проводится оценка локальной токсичности препаратов для различных тканей на путях их введения и раздражающей активности препаратов для слизистых оболочек, включая конъюнктиву. В этих условиях часть лекарственных средств, произведенных для локального применения в офтальмологии, оториноларингологии и стоматологии в таких лекарственных формах, как глазные капли, мази, суспензии, капли в нос, аэрозоли и др., лишена локальной токсичности и высоко безопасна для слизистых оболочек конъюнктивальной полости, слезного канала, носоглотки и др., а другая часть лекарств может обладать локальной токсичностью, поэтому может иметь низкую безопасность для слизистых оболочек органа зрения, носоглотки и даже кожи лица, приводя к их реактивному физико-химическому воспалению и повреждению. Причем часть качественных лекарственных средств может обладать чрезмерной локальной токсичностью, способной вызывать яркое воспаление слизистых оболочек посредством неспецифического физико-химического раздражении и даже разрушения клеток эпителия. Подобное повреждение тканей может быть вызвано чрезмерным локальным повышением температуры вследствие высокой температуры препарата и/или вследствие наличия у препарата раздражающей активности, вызывающей реактивное либо био-физико-химическое воспаление, одним из симптомов которого является гипертермия. Кроме этого, повреждение тканей может быть вызвано закисляющим, защелачивающим, гиперосмотическим, денатурирующим воздействием препарата вследствие отличия его био-физико-химического состояния (показателей качества) от соответствующего состояния слизистых оболочек и физиологических либо патологических коллоидных жидкостей, покрывающих эпителий или раневую поверхность.When examining the quality of drugs, the local toxicity of drugs for various tissues on the routes of their administration and the irritating activity of drugs for the mucous membranes, including the conjunctiva, are not currently evaluated. Under these conditions, part of the drugs produced for local use in ophthalmology, otorhinolaryngology and dentistry in such dosage forms as eye drops, ointments, suspensions, drops in the nose, aerosols, etc., are devoid of local toxicity and highly safe for the mucous membranes of the conjunctival cavity , the lacrimal canal, nasopharynx, etc., and the other part of the drugs may have local toxicity, therefore, it may have low safety for the mucous membranes of the organ of vision, nasopharynx, and even facial skin, leading to their reactive physico-chemical inflammation and damage. Moreover, part of high-quality drugs may have excessive local toxicity, which can cause bright inflammation of the mucous membranes through nonspecific physico-chemical irritation and even destruction of epithelial cells. Such tissue damage can be caused by excessive local temperature increase due to the high temperature of the drug and / or due to the presence of irritating activity of the drug, causing reactive or bio-physico-chemical inflammation, one of the symptoms of which is hyperthermia. In addition, tissue damage can be caused by the acidifying, alkalizing, hyperosmotic, denaturing effect of the drug due to the difference in its bio-physico-chemical state (quality indicators) from the corresponding state of the mucous membranes and physiological or pathological colloidal fluids covering the epithelium or wound surface.
Дело в том, что лекарственный препарат может вводиться в область конъюнктивы и в область других слизистых оболочек как холодным, так и нагретым, вызывая соответственно локальную гипо- или гипертермию как с закисляющей, так и с защелачивающей активностью, как с гипо-, так и с гиперосмотической активностью. Кроме этого, препарат может быть не только раствором, но и суспензией либо мазью или пастой, содержащей нерастворимые в воде компоненты (в частности, порошки), которые могут вызывать механическое раздражение слизистой конъюнктивы из-за повышения сил трения при миганьи.The fact is that the drug can be introduced into the conjunctival region and into the region of other mucous membranes, both cold and heated, causing, respectively, local hypo- or hyperthermia with both acidifying and alkalizing activity, both with hypo- and with hyperosmotic activity. In addition, the drug can be not only a solution, but also a suspension or ointment or paste containing water-insoluble components (in particular powders), which can cause mechanical irritation of the conjunctival mucosa due to increased friction during blinking.
В то же время слизистые оболочки и раневые поверхности различных частей тела имеют различную устойчивость к биологическим, физическим, химическим и био-физико-химическим воздействиям, поэтому кратковременный контакт препарата, имеющего раздражающую активность, с различными тканями ведет к разным последствиям взаимодействия с ними. Это определяет различную степень локальной токсичности препаратов для разных тканей, включая различную степень их повреждения. В частности, слизистая оболочка ротовой полости имеет более высокую устойчивость к агрессивному физико-химическому повреждающему действию лекарственных средств, чем слизистая оболочка конъюнктивы. Поэтому равное по интенсивности и продолжительности влияние лекарственных средств, обладающих раздражающей активностью, на слизистую оболочку ротовой и конъюнктивальной полостей ведет к тому, что ротовая полость может остаться без какого-либо воспаления, а в органе зрения может возникнуть конъюнктивит.At the same time, the mucous membranes and wound surfaces of various parts of the body have different resistance to biological, physical, chemical and bio-physico-chemical effects, therefore, short-term contact of a drug having irritating activity with various tissues leads to different consequences of interaction with them. This determines a different degree of local toxicity of drugs for different tissues, including a different degree of damage to them. In particular, the mucous membrane of the oral cavity has a higher resistance to the aggressive physicochemical damaging effect of drugs than the mucous membrane of the conjunctiva. Therefore, the equal in intensity and duration of the effect of drugs with irritating activity on the mucous membrane of the oral and conjunctival cavities leads to the fact that the oral cavity can remain without any inflammation, and conjunctivitis can occur in the organ of vision.
Помимо основных действующих веществ многие препараты содержат различные вспомогательные, формообразующие средства, а также средства, корригирующие вкус, цвет и запах. Каждое из этих средств может обладать неспецифической раздражающей активностью.In addition to the main active ingredients, many preparations contain various auxiliary, shaping agents, as well as remedies that correct taste, color and smell. Each of these agents may have nonspecific irritant activity.
Задачей предлагаемого решения является повышение безопасности, точности и скорости оценки локальной токсичности лекарств за счет экстренного получения информации о способности минимальной разовой дозы вызывать воспалительный процесс в органе зрения.The objective of the proposed solution is to increase the safety, accuracy and speed of assessing the local toxicity of drugs by urgently obtaining information about the ability of the minimum single dose to cause an inflammatory process in the organ of vision.
Сущность способа оценки локальной токсичности лекарственных средств, включающего анализ соответствия их качества требованиям фармакопейных статей, локальное введение в организм поросенка с фиксированием времени введения, определение динамики локального повреждения тканей и выдачу заключения о низкой безопасности препарата при приобретении повреждением чрезмерного характера, заключается в том, что дополнительно открывают веки, удерживают их открытыми, выбирают в органе зрения участок для введения препарата, повреждение тканей оценивают по их температуре, температуру измеряют с помощью тепловизора, измерение начинают до введения лекарства, температуру лекарства перед введением выравнивают с температурой выбранного участка, лекарство вводят однократно в конъюнктивальную полость в минимальной разовой дозе, после чего освобождают веки, которые затем повторно разводят через каждую минуту для повторного измерения температуры, а при развитии гипертермии в первые минуты после введения препарата промывают конъюнктивальную полость теплым изотоническим раствором 0,9% натрия хлорида, закапывают в нее каплю раствора 1% лидокаина гидрохлорида и выдают заключение о высокой локальной токсичности лекарства и о возможности повреждения эпителия конъюнктивы.The essence of the method for assessing the local toxicity of drugs, including the analysis of their quality compliance with the requirements of the pharmacopoeial articles, the local administration of a piglet into the body with fixation of the time of administration, determining the dynamics of local tissue damage and issuing a conclusion on the low safety of the drug when acquired with excessive damage, is additionally open the eyelids, keep them open, select a site for administration of the drug in the organ of vision, tissue damage they are measured according to their temperature, the temperature is measured using a thermal imager, the measurement is started before the drug is administered, the temperature of the drug is adjusted to the temperature of the selected area before administration, the drug is injected once into the conjunctival cavity in a minimum single dose, after which the eyelids are released, which are then diluted every minute for repeated measurement of temperature, and with the development of hyperthermia in the first minutes after administration of the drug, the conjunctival cavity is washed with a warm isotonic solution of 0.9% atria chloride is instilled in it a drop of 1% solution of lidocaine hydrochloride and give an opinion on a high local drug toxicity and the possibility of damage to the conjunctival epithelium.
Открытие век и удержание их в этом состоянии обеспечивают выбор в органе зрения участка для введения препарата и измерение в этом участке температуры. Выбор в органе зрения участка для введения препарата позволяет эффективно выявлять потенциальную локальную токсичность лекарственных средств, представляющих собой растворы, мази, пасты, порошки или газы, поскольку локальная фармакокинетика препаратов в различных лекарственных формах различна, поэтому различно назначение препаратов и различны участки органа зрения, в которые вводятся лекарства. В частности, растворы могут вводиться в виде капель в центр глазного яблока, мази могут закладываться за веко и т.д. Поэтому выбранное место может располагаться как в центре глазного яблока, так и на периферии склеры.Opening the eyelids and keeping them in this state provides a choice in the organ of vision of the site for the administration of the drug and measurement of temperature in this area. The choice in the organ of vision of the site for the administration of the drug allows you to effectively identify the potential local toxicity of drugs, which are solutions, ointments, pastes, powders or gases, since the local pharmacokinetics of drugs in different dosage forms is different, therefore, the purpose of the drugs and the different sections of the organ of vision, in which medications are being administered. In particular, solutions can be administered as drops in the center of the eyeball, ointments can be applied over the eyelid, etc. Therefore, the selected location can be located both in the center of the eyeball and on the periphery of the sclera.
Оценка повреждения тканей органа зрения по изменению их температуры обеспечивает высокую точность способа, поскольку глаз высоко чувствителен к раздражающим воздействиям. При этом чувствительность органа зрения бодрствующего поросенка соизмерима чувствительности органа зрения человека. Измерение температуры в области локального медикаментозного воздействия обеспечивает безопасность и скорость получения результатов о локальной токсичности лекарств, поскольку локальная гипертермия представляет собой один из первых симптомов медикаментозного повреждения тканей, которое представляют собой воспаление. При этом гипертермия в участке начинающегося воспаления возникает задолго до его необратимого повреждения и некроза. К тому же, орган зрения отличается высокой стабильностью температурного режима и тем, что его температурный режим трудно поддается изменению со стороны внешней среды в силу анатомических и физиологических особенностей, поэтому регистрация локальной гипертермии в нем свидетельствует о развитии местного воспаления.Assessment of tissue damage to the organ of vision by changing their temperature provides high accuracy of the method, since the eye is highly sensitive to irritating influences. In this case, the sensitivity of the organ of vision of an awake pig is commensurate with the sensitivity of the organ of vision of a person. Temperature measurement in the area of local drug exposure ensures the safety and speed of obtaining results on local drug toxicity, since local hyperthermia is one of the first symptoms of drug tissue damage, which is inflammation. In this case, hyperthermia in the area of the onset of inflammation occurs long before its irreversible damage and necrosis. In addition, the organ of vision is characterized by high stability of the temperature regime and the fact that its temperature regime is difficult to change on the part of the external environment due to the anatomical and physiological characteristics, therefore, the registration of local hyperthermia in it indicates the development of local inflammation.
Измерение температуры с помощью тепловизора обеспечивает высокую безопасность и скорость способа, поскольку исключает дополнительное введение в орган зрения измерительных датчиков, способных вызвать повреждение и требующих дополнительных затрат времени из-за своей инертности. Дело в том, что тепловизор позволяет регистрировать температуру избранного участка на расстоянии и практически моментально, то есть бесконтактным методом по интенсивности инфракрасного излучения из этого участка.Temperature measurement with a thermal imager provides high security and speed of the method, since it eliminates the additional introduction of measuring sensors into the organ of vision that can cause damage and require additional time because of their inertness. The fact is that the thermal imager allows you to record the temperature of a selected area at a distance and almost instantly, that is, by a non-contact method according to the intensity of infrared radiation from this area.
Измерение температуры в выбранном участке органа зрения, начинающееся до введения лекарства, обеспечивает высокую точность способа, основанного на измерении температуры. Выравнивание температуры исследуемого лекарственного средства с температурой выбранного участка в органе зрения обеспечивает высокую точность способа, поскольку препарат с температурой, равной температуре исследуемого участка, не вносит помех в температурный режим выбранного участка.Temperature measurement in a selected area of the organ of vision, starting before the introduction of the drug, provides high accuracy of the method based on the measurement of temperature. Aligning the temperature of the investigated medicinal product with the temperature of the selected area in the organ of vision provides high accuracy of the method, since the drug with a temperature equal to the temperature of the studied area does not interfere with the temperature regime of the selected area.
Введение препарата однократно обеспечивает высокую скорость получения результата. Введение препарата в конъюнктивальную полость обеспечивает безопасность способа, поскольку создает условия для поверхностного воздействия лекарства, исключает повреждение глубоко лежащих тканей органа зрения и позволяет эффективно удалить препарат через несколько минут после его введения при чрезмерной локальной токсичности. Введение лекарства в минимальной разовой дозе обеспечивает высокую точность и безопасность способа оценки локальной токсичности, поскольку снижает общую токсичность препарата для организма и указывает на локальную токсичность минимальной разовой дозы, назначаемой в клинических условиях. Кроме этого, введение препаратов в минимальной разовой дозе в организм поросенка позволяет моделировать условия взаимодействия лекарств с детским организмом, что повышает точность проводимой оценки, поскольку рекомендации по назначению лекарственных препаратов не имеют возрастных ограничений. В связи с этим лекарственные препараты могут быть введены как в организм взрослого человека, так и в организм ребенка, ткани которого отличаются более высокой чувствительностью к локальной токсичности лекарственных средств. Поэтому исследование локальной токсичности путем введения препарата в орган зрения поросенка обеспечивает повышение чувствительности и точности способа.The introduction of the drug once provides a high speed result. The introduction of the drug into the conjunctival cavity ensures the safety of the method, since it creates the conditions for the surface effect of the drug, eliminates damage to deeply lying tissues of the organ of vision and allows you to effectively remove the drug several minutes after its administration with excessive local toxicity. The introduction of the drug in the minimum single dose provides high accuracy and safety of the method for assessing local toxicity, since it reduces the general toxicity of the drug to the body and indicates the local toxicity of the minimum single dose prescribed in the clinical setting. In addition, the introduction of drugs in the smallest single dose into the body of the piglet allows you to simulate the conditions for the interaction of drugs with the child’s body, which increases the accuracy of the assessment, since the recommendations for prescribing drugs have no age restrictions. In this regard, drugs can be introduced both into the body of an adult and into the body of a child whose tissues are more sensitive to local toxicity of drugs. Therefore, the study of local toxicity by introducing the drug into the organ of vision of the piglet provides an increase in the sensitivity and accuracy of the method.
Освобождение век после введения в орган зрения исследуемого препарата обеспечивает высокую точность способа, поскольку обеспечивает свободное миганье век после введения препарата в орган зрения, что максимально моделирует клинические условия офтальмологического применения препаратов.The release of the eyelids after introducing the studied drug into the organ of vision ensures high accuracy of the method, since it provides free blinking of the eyelids after the drug is introduced into the organ of vision, which maximally simulates the clinical conditions of the ophthalmic use of the drugs.
Повторное кратковременное раскрытие век, производимое после введения препарата через определенные интервалы времени, обеспечивает безопасные условия для повторного измерения температуры, что повышает точность способа, поскольку исключает существенное охлаждение органа зрения холодным воздухом и процессом испарения влаги. Открытие век, производимое через каждую минуту, представляет собой наиболее оптимальный вариант частоты исследования и стандартизирует способ, поскольку, с одной стороны, более частое раскрытие век способствует локальной гипотермии и понижает точность способа, а более редкое раскрытие век и более редкое измерение температуры уменьшает точность определения динамики изменения температурного режима в исследуемом участке и снижает скорость обнаружения повреждения тканей.Repeated short opening of the eyelids, carried out after administration of the drug at certain intervals of time, provides safe conditions for repeated temperature measurement, which increases the accuracy of the method, since it eliminates significant cooling of the organ of vision with cold air and the process of evaporation of moisture. The opening of the eyelids, made every minute, is the most optimal variant of the research frequency and standardizes the method, since, on the one hand, more frequent opening of the eyelids promotes local hypothermia and reduces the accuracy of the method, and a more rare opening of the eyelids and a rarer temperature measurement reduces the accuracy of determination dynamics of changes in temperature in the studied area and reduces the rate of detection of tissue damage.
Выявление локальной гипертермии в органе зрения в первые минуты после одномоментного однократного введения в него исследуемого лекарственного средства с уровнем изотермии в минимальной возможной разовой дозе свидетельствует о развитии локального воспаления, которое возникает при наличии у препарата локальной токсичности. Выявляемая локальная гипертермия в органе зрения в первые минуты после введения в него препарата в указанных условиях свидетельствует о его высокой воспалительной, раздражающей активности и о возможности повреждения эпителия конъюнктивы. Дело в том, что измерение температуры в первые минуты после однократного введения препарата в орган зрения позволяет максимально оценить степень его безопасности для тканей глаза, поскольку любой лекарственный препарат может быть введен пациенту в средней терапевтической и даже удвоенной дозах. Кроме этого, пациенты могут вводить лекарства сами повторно по ошибке. При этом непрерывный контакт лекарственных средств с тканями увеличивается и может достигать десятка минут, а удлинение непрерывного контакта лекарств с участком ткани повышает выраженность их локального токсического действия.The detection of local hyperthermia in the organ of vision in the first minutes after a single single injection of the studied medicinal product into it with the level of isothermia in the lowest possible single dose indicates the development of local inflammation, which occurs when the drug has local toxicity. The detected local hyperthermia in the organ of vision in the first minutes after the drug was introduced into it under the indicated conditions indicates its high inflammatory, irritating activity and the possibility of damage to the conjunctival epithelium. The fact is that measuring the temperature in the first minutes after a single injection of the drug into the organ of vision allows you to maximize the degree of its safety for eye tissues, since any drug can be administered to the patient in an average therapeutic or even doubled dose. In addition, patients may re-administer the drugs themselves by mistake. At the same time, continuous contact of drugs with tissues increases and can reach a dozen minutes, and lengthening of continuous contact of drugs with a tissue site increases the severity of their local toxic effect.
Последующее промывание конъюнктивальной полости теплым изотоническим раствором 0,9% натрия хлорида обеспечивает безопасность способа, поскольку способствует удалению раздражающих агентов, исключает чрезмерное раздражение и ожог тканей, возможные при более длительном нахождении препарата в органе зрения. Введение в промытый глаз капли раствора 1% лидокаина гидрохлорида обеспечивает безопасность способа, поскольку вызывает анестезию и устраняет реактивное воспаление органа зрения.Subsequent washing of the conjunctival cavity with a warm isotonic solution of 0.9% sodium chloride ensures the safety of the method, since it helps to remove irritating agents, eliminates excessive irritation and tissue burn, possible with a longer stay in the organ of vision. The introduction of a drop of a solution of 1% lidocaine hydrochloride into the washed eye ensures the safety of the method, since it causes anesthesia and eliminates reactive inflammation of the organ of vision.
Примеры.Examples.
1. Пациентке К., 22 лет, с острым посттравматическим конъюнктивитом правого глаза были назначены глазные капли 0,1% дексаметазона по 1 капле 3 раза в день в конъюнктивальную полость воспаленного глаза. К вечеру первого дня лечения пациентка предъявила жалобы на появление чувства жжения в глазу после введения препарата в орган зрения. При осмотре пациентки было произведено контрольное введение препарата в больной глаз. При этом врачом было выявлено обострение конъюнктивита, продолжающееся около 15 минут после введения в травмированный глаз одной капли раствора 0,1% дексаметазона.1. Patient K., 22 years old, with acute post-traumatic conjunctivitis of the right eye, eye drops of 0.1% dexamethasone were prescribed 1 drop 3 times a day into the conjunctival cavity of the inflamed eye. By the evening of the first day of treatment, the patient complained of a burning sensation in the eye after the drug was introduced into the organ of vision. Upon examination of the patient, a control injection of the drug into the sore eye was made. At the same time, the doctor revealed an exacerbation of conjunctivitis lasting about 15 minutes after introducing into the injured eye one drop of a solution of 0.1% dexamethasone.
При клинико-фармакологической оценке причин обострения конъюнктивита был проведен анализ нормативно-технических документов, характеризующих качество препарата, который показал, что контролируемые показатели качества глазных капель 0,1% дексаметазона полностью соответствуют требованиям существующего стандарта качества. Однако при дополнительной экспериментальной оценке локальной токсичности препарата, проведенной с введением одной капли препарата в конъюнктивальную полость левого глаза 2-х месячного бодрствующего поросенка, было установлено следующее. После открытия век левого глаза, их удержания в открытом состоянии, выбора участка в латеральной части склеры этого глазного яблока для введения препарата и измерения температуры в этом участке с помощью тепловизора марки NEC ТН91ХХ установлен в нем температурный режим 32,3°С. После этого выровняли температуру исследуемых глазных капель до температуры этого участка путем нагревания раствора 0,1% дексаметазона до 32,3°С, затем тут же капнули одну каплю нагретого препарата в выбранный участок склеры, освободили веки, а потом повторно разводили их через каждую минуту и измеряли при этом температуру в выбранном участке глаза с помощью тепловизора. Оказалось, что уже через минуту после закапывания препарата температура в исследуемом участке поднялась на 0,7°С и составила 33,0°С, через две минуты она составила 33,6°С, через 3 минуты температура достигла 34,0°С, через 4 минуты после закапывания препарата температура оставалась повышенной до уровня 34,2°С. В связи с обнаружением локальной гипертермии медикаментозной природы было сделано заключение об обострении конъюнктивита и о высокой локальной токсичности препарата. Дальнейшее исследование локальной токсичности препарата было прекращено, конъюнктивальную полость исследуемого глаза промыли теплым изотоническим раствором 0,9% натрия хлорида, а затем в нее ввели каплю раствора 1% лидокаина гидрохлорида. Через минуту после этого симптомы конъюнктивита постепенно исчезли.Clinical and pharmacological assessment of the causes of exacerbation of conjunctivitis was an analysis of regulatory and technical documents characterizing the quality of the drug, which showed that the controlled quality indicators of eye drops of 0.1% dexamethasone fully comply with the requirements of the existing quality standard. However, with an additional experimental assessment of the local toxicity of the drug, carried out with the introduction of one drop of the drug into the conjunctival cavity of the left eye of a 2-month-old awake pig, the following was established. After opening the eyelids of the left eye, holding them open, selecting a site in the lateral part of the sclera of this eyeball to administer the drug and measuring the temperature in this area using a NEC TH91XX thermal imager, the temperature regime was set to 32.3 ° C. After that, the temperature of the studied eye drops was leveled to the temperature of this area by heating a solution of 0.1% dexamethasone to 32.3 ° C, then one drop of the heated preparation was immediately dropped into the selected area of the sclera, the eyelids were released, and then they were re-diluted every minute and measured the temperature in a selected area of the eye using a thermal imager. It turned out that just a minute after the drug was instilled, the temperature in the studied area rose by 0.7 ° C and amounted to 33.0 ° C, after two minutes it was 33.6 ° C, after 3 minutes the temperature reached 34.0 ° C. 4 minutes after instillation of the drug, the temperature remained elevated to 34.2 ° C. In connection with the discovery of local hyperthermia of a medicinal nature, a conclusion was made about exacerbation of conjunctivitis and a high local toxicity of the drug. Further study of the local toxicity of the drug was discontinued, the conjunctival cavity of the studied eye was washed with a warm isotonic solution of 0.9% sodium chloride, and then a drop of a solution of 1% lidocaine hydrochloride was introduced into it. A minute after this, the symptoms of conjunctivitis gradually disappeared.
Таким образом, через 4 минуты после закапывания в глаз исследуемого препарата было сделано заключение о его высокой локальной токсичности и о возможности повреждения эпителия конъюнктивы.Thus, 4 minutes after instillation of the studied drug into the eye, a conclusion was made about its high local toxicity and the possibility of damage to the conjunctival epithelium.
На основании полученного заключения введение в глаз глазных капель раствора 0,1% дексаметазона было отменено и было произведено назначение раствора 1% лидокаина гидрохлорида по 1 капле 3 раза в день. Последующее введение капель раствора 1% лидокаина гидрохлорида в травмированный глаз пациентки на протяжении 3-х дней выявило высокую его противовоспалительную эффективность и локальную безопасность.Based on the conclusion, the introduction into the eye of eye drops of a solution of 0.1% dexamethasone was canceled and a solution of 1% lidocaine hydrochloride was administered 1 drop 3 times a day. The subsequent introduction of drops of a solution of 1% lidocaine hydrochloride into the injured eye of the patient for 3 days revealed its high anti-inflammatory effectiveness and local safety.
2. Пациентке П., 24 лет, с двухсторонним гнойным конъюнктивитом были назначены глазные капли 20% сульфацила натрия по 1 капле в конъюнктивальную полость каждого глаза 4 раза в день. Сразу же после введения первой капли пациентка предъявила жалобы на появление чувства нестерпимого жжения в глазу. При клиническом осмотре пациентки было произведено введение во второй глаз одной капли препарата. При этом было выявлено моментальное появление в нем блефароспазма, длящегося 7 секунд, после чего появилось учащенное мигание век и усиленное слезотечение, которые длились около 5 минут.2. Patient P., 24 years old, with bilateral purulent conjunctivitis, was assigned eye drops of 20% sodium sulfacyl 1 drop in the conjunctival cavity of each eye 4 times a day. Immediately after the introduction of the first drop, the patient complained of the appearance of an unbearable burning sensation in the eye. During the clinical examination of the patient, one drop of the drug was introduced into the second eye. In this case, an instantaneous appearance of blepharospasm in it, which lasts 7 seconds, was revealed, after which there was a frequent blinking of the eyelids and increased lacrimation, which lasted about 5 minutes.
При клинико-фармакологической оценке причин обострения конъюнктивита был проведен анализ нормативно-технических документов, характеризующих их качество. Анализировались показатели качества, отраженные в паспорте лекарственного средства. Было выяснено, что контролируемые показатели качества глазных капель 20% сульфацила натрия полностью соответствуют требованиям соответствующей фармакопейной статьи.Clinical and pharmacological assessment of the causes of exacerbation of conjunctivitis was an analysis of regulatory and technical documents characterizing their quality. The quality indicators reflected in the passport of the drug were analyzed. It was found that controlled quality indicators of eye drops of 20% sodium sulfacyl completely comply with the requirements of the relevant pharmacopoeial article.
В связи с этим решено было применить заявленный способ оценки локальной токсичности. При дополнительной экспериментальной оценке локальной токсичности раствора 20% сульфацила натрия (альбуцида), проведенной с введением одной капли препарата в конъюнктивальную полость правого глаза 2-х месячного бодрствующего поросенка, было установлено следующее. После открытия век, их удержания в открытом состоянии, выбора участка для введения препарата в медиальной части склеры этого глазного яблока и измерения температуры в этом участке с помощью тепловизора марки NEC ТН91ХХ оказалось, что температура в выбранном участке была 31,9°С. После этого довели температуру исследуемых глазных капель 20% сульфацила натрия до 31,9°С, капнули одну каплю нагретого препарата в выбранный участок склеры и освободили веки. Поросенок тут же завизжал, и в исследуемом глазу возник стойкий блефароспазм, длившийся около 20 секунд, после чего наступил период усиленного слезотечения и учащенного миганья век. Через минуту после закапывания препарата раскрыли веки исследуемого глаза и с помощью тепловизора измерили температуру в исследуемом участке. При этом было обнаружено, что она повысилась до 33,3°С. Через две минуты она повысилась до 33,8°С, а через 3 минуты температура повысилась до 34,1°С. В связи с обнаружением локальной гипертермии медикаментозной природы было сделано заключение о начинающемся воспалении органа зрения и о высокой локальной токсичности препарата. Дальнейшее исследование локальной токсичности препарата было прекращено, конъюнктивальную полость исследуемого глаза промыли теплым изотоническим раствором 0,9% натрия хлорида, а затем в нее ввели каплю раствора 1% лидокаина гидрохлорида. Через полторы минуты после этого симптомы конъюнктивита постепенно исчезлиIn this regard, it was decided to apply the claimed method for assessing local toxicity. With an additional experimental assessment of the local toxicity of a solution of 20% sodium sulfacyl (albucide), carried out with the introduction of one drop of the drug into the conjunctival cavity of the right eye of a 2-month-old awake pig, the following was established. After opening the eyelids, holding them open, selecting a site for administering the drug in the medial part of the sclera of this eyeball and measuring the temperature in this area using a NEC TH91XX thermal imager, it turned out that the temperature in the selected area was 31.9 ° C. After that, the temperature of the studied eye drops of 20% sodium sulfacyl was brought to 31.9 ° C, one drop of the heated preparation was dropped into a selected area of the sclera and the eyelids were released. The piglet squealed right away, and persistent blepharospasm arose in the examined eye, which lasted about 20 seconds, after which there began a period of increased lacrimation and rapid blinking of the eyelids. A minute after instillation of the drug, the eyelids of the test eye were opened and the temperature in the test area was measured using a thermal imager. It was found that it increased to 33.3 ° C. After two minutes, it increased to 33.8 ° C, and after 3 minutes, the temperature increased to 34.1 ° C. In connection with the discovery of local hyperthermia of a medicinal nature, a conclusion was drawn about the onset of inflammation of the organ of vision and the high local toxicity of the drug. Further study of the local toxicity of the drug was discontinued, the conjunctival cavity of the studied eye was washed with a warm isotonic solution of 0.9% sodium chloride, and then a drop of a solution of 1% lidocaine hydrochloride was introduced into it. One and a half minutes after this, the symptoms of conjunctivitis gradually disappeared.
Таким образом, уже через 3 минуты после однократного введения в орган зрения одной капли раствора 20% сульфацила натрия было выдано заключение о значительной раздражающей активности препарата, о высокой его локальной токсичности и о возможности повреждения эпителия конъюнктивы. Высокая локальная токсичность препарата была объяснена высокой концентрацией сульфацила натрия в растворе, обеспечивающей чрезмерную его гиперосмотическую активность, вызывающую дегидратацию клеток и их денатурацию при длительном дегидратирующем воздействии.Thus, already 3 minutes after a single drop of a solution of 20% sodium sulfacyl was introduced into the organ of vision, a conclusion was drawn about the significant irritating activity of the drug, its high local toxicity and the possibility of damage to the conjunctival epithelium. The high local toxicity of the drug was explained by the high concentration of sodium sulfacyl in solution, providing its excessive hyperosmotic activity, causing cell dehydration and their denaturation during prolonged dehydration exposure.
В связи с этим введение в глаз пациентки глазных капель раствора 20% сульфацила натрия было отменено и были назначены глазные капли раствора 0,25% левомицетина. Последующее введение в каждый глаз по 2 капли раствора 0,25% левомицетина на протяжении 4-х дней лечения выявило высокую его противовоспалительную эффективность и локальную безопасность для органов зрения.In this regard, the introduction into the patient's eye of eye drops of a solution of 20% sodium sulfacyl was canceled and eye drops of a solution of 0.25% chloramphenicol were prescribed. The subsequent introduction into each eye of 2 drops of a solution of 0.25% chloramphenicol during the 4 days of treatment revealed its high anti-inflammatory effectiveness and local safety for the organs of vision.
Таким образом, предложенный способ повышает безопасность, точность и скорость оценки локальной токсичности лекарств за счет экстренного получения информации о способности минимальной разовой дозы вызывать воспалительный процесс в органе зрения.Thus, the proposed method improves the safety, accuracy and speed of assessing the local toxicity of drugs by urgently obtaining information about the ability of the minimum single dose to cause an inflammatory process in the organ of vision.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151214/15A RU2396562C1 (en) | 2008-12-23 | 2008-12-23 | Method for estimating local drug toxicity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151214/15A RU2396562C1 (en) | 2008-12-23 | 2008-12-23 | Method for estimating local drug toxicity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008151214A RU2008151214A (en) | 2010-06-27 |
| RU2396562C1 true RU2396562C1 (en) | 2010-08-10 |
Family
ID=42683269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008151214/15A RU2396562C1 (en) | 2008-12-23 | 2008-12-23 | Method for estimating local drug toxicity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2396562C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2471185C1 (en) * | 2011-09-19 | 2012-12-27 | Учреждение Российской академии наук Тюменский научный центр Сибирского отделения РАН (ТюмНЦ СО РАН) | Method for preparing test object of chicken embyo's corneal cells for assessing drug cytotoxicity |
-
2008
- 2008-12-23 RU RU2008151214/15A patent/RU2396562C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. - М.: Инф.-Изд. Агентство «Ремедиум», 2001, с.73-76. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2471185C1 (en) * | 2011-09-19 | 2012-12-27 | Учреждение Российской академии наук Тюменский научный центр Сибирского отделения РАН (ТюмНЦ СО РАН) | Method for preparing test object of chicken embyo's corneal cells for assessing drug cytotoxicity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008151214A (en) | 2010-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Flach et al. | The quantitative effect of 0.5% ketorolac tromethamine solution and 0.1% dexamethasone sodium phosphate solution on postsurgical blood-aqueous barrier | |
| Levkovitch-Verbin et al. | Translimbal laser photocoagulation to the trabecular meshwork as a model of glaucoma in rats | |
| Flach et al. | Quantitative assessment of postsurgical breakdown of the blood-aqueous barrier following administration of 0.5% ketorolac tromethamine solution: a double-masked, paired comparison with vehicle-placebo solution study | |
| US11400044B2 (en) | Thermoresponsive polymers and uses thereof | |
| TW201709910A (en) | Compositions and methods for treating pterygium | |
| WO2008014036A1 (en) | Aqueous gel formulation and method for inducing topical anesthesia | |
| Que et al. | Pigmentary disorders of the eyes and skin | |
| Kanno et al. | Effects of topical nipradilol, a β blocking agent with α blocking and nitroglycerin-like activities, on intraocular pressure and aqueous dynamics in humans | |
| WO2014134922A1 (en) | Meloxicam eye drops and preparation method and use thereof | |
| Spadea et al. | Recovery of corneal sensitivity after collagen crosslinking with and without epithelial debridement in eyes with keratoconus | |
| Jothi et al. | In-situ ophthalmic gels for the treatment of eye diseases | |
| JPH05201854A (en) | Preparation for prolonged emmisive eye | |
| Fujishima et al. | Increased comfort and decreased inflammation of the eye by cooling after cataract surgery | |
| RU2396562C1 (en) | Method for estimating local drug toxicity | |
| CN115884791A (en) | Method of using medical ice slurry to alleviate symptoms of ocular surface discomfort | |
| Krumholz et al. | A combination solution for routine pupillary dilation | |
| Kamimura et al. | Application of diphenydramine ointment to the eyelids for allergic conjunctivitis | |
| Wagh et al. | Drug delivery and pharmacotherapy for dry eye disease | |
| Stewart et al. | Differences in ocular surface irritation between timolol hemihydrate and timolol maleate | |
| Wilson | Assessing ocular drug delivery with lachrimal scintigraphy | |
| Kim et al. | Changes in corneal epithelial barrier function after excimer laser photorefractive keratectomy | |
| US20220331157A1 (en) | Thermoresponsive polymers and uses thereof | |
| Negvesky et al. | Ocular gelfoam disc-applicator for pupillary dilation in humans | |
| Ojo et al. | Acute effect of flurbiprofen (Ivyflur) on tear production | |
| Thamnium | In vitro safety and permeation assessments of lidocaine loaded in dissolving microneedle patch for ocular administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101224 |