RU2391966C1 - Based on botanical phospholipids nanosystem for actuation of biologically active compounds, and method of its manufacture (versions) - Google Patents
Based on botanical phospholipids nanosystem for actuation of biologically active compounds, and method of its manufacture (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2391966C1 RU2391966C1 RU2009104784/15A RU2009104784A RU2391966C1 RU 2391966 C1 RU2391966 C1 RU 2391966C1 RU 2009104784/15 A RU2009104784/15 A RU 2009104784/15A RU 2009104784 A RU2009104784 A RU 2009104784A RU 2391966 C1 RU2391966 C1 RU 2391966C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- phospholipid
- maltose
- phosphatidylcholine
- water
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается стабильной при хранении наносистемы с размером частиц до 10-30 нм, получаемой на основе растительных фосфолипидов и предназначенной для включения в фосфолипидную наночастицу биологически активных соединений, в частности лекарственных средств, и способа ее получения.The invention relates to medicine and pharmacology, and relates to a storage-stable nanosystem with a particle size of up to 10-30 nm, obtained on the basis of plant phospholipids and intended for inclusion in the phospholipid nanoparticle of biologically active compounds, in particular medicines, and a method for its preparation.
Одной из наиболее актуальных проблем современной фармакологии является создание лекарственных форм, которые при введении в организм обладают достаточной биодоступностью, чтобы достигать области поражения. Биодоступность лекарств определяется среди многих факторов их растворимостью.One of the most pressing problems of modern pharmacology is the creation of dosage forms that, when introduced into the body, have sufficient bioavailability to reach the affected area. The bioavailability of drugs is determined among many factors by their solubility.
Около 60% фармацевтических препаратов, находящихся в стадии разработки, и многие из широко используемых лекарственных препаратов относятся к плохо растворимым соединениям.About 60% of pharmaceuticals under development and many of the commonly used drugs are poorly soluble compounds.
Для создания растворимых лекарственных форм могут использоваться солюбилизаторы, но их применение часто требует решения дополнительных проблем в связи с их возможной токсичностью.Solubilizers can be used to create soluble dosage forms, but their use often requires the solution of additional problems due to their possible toxicity.
Известно, что большинство лекарственных препаратов ограничено и медленно проникают в клетки через естественный барьер - биологическую мембрану. Для преодоления этого барьера лекарственное соединение должно обладать определенной степенью липофильности, а, как было уже отмечено выше, липофильные трудно растворимые лекарства требуют решений проблемы солюбилизации.It is known that most drugs are limited and slowly penetrate into cells through a natural barrier - a biological membrane. To overcome this barrier, a drug compound must have a certain degree of lipophilicity, and, as already noted above, lipophilic hardly soluble drugs require solutions to the solubilization problem.
К числу других нежелательных свойств лекарственных препаратов можно отнести быструю потерю активности при введении в организм, высокую скорость сорбции и элиминации. Это приводит к необходимости увеличения дозы и/или частоты введения препарата, что, в свою очередь, также повышает побочные эффекты. Особенно этот эффект выражен для большинства цитостатиков и лекарств, действующих на центральную нервную систему.Other undesirable properties of drugs include a rapid loss of activity when introduced into the body, a high rate of sorption and elimination. This leads to the need to increase the dose and / or frequency of administration of the drug, which, in turn, also increases side effects. This effect is especially pronounced for most cytostatics and drugs acting on the central nervous system.
В связи с этим в последнее десятилетие исследователи уделяют существенное внимание не только поиску новых биологически активных веществ, но и повышению эффективности уже созданных лекарств путем конструирования систем для их транспорта в организме, повышению биодоступности и эффективности специфического действия.In this regard, over the past decade, researchers have paid significant attention not only to the search for new biologically active substances, but also to increasing the effectiveness of drugs already created by designing systems for their transport in the body, increasing the bioavailability and effectiveness of a specific action.
Интерес к разработкам систем доставки обусловлен многими причинами и, прежде всего, огромной потенциальной выгодой как с экономической, так и с медицинской стороны. Лекарства, снабженные системой доставки, имеют ряд преимуществ по сравнению со свободными препаратами: а) повышается растворимость гидрофобных лекарств; б) улучшается их проникновение в клетки; в) улучшается фармакокинетика, у многих лекарств появляется способность пересекать мембранные и гематоэнцефалический барьеры.The interest in the development of delivery systems is due to many reasons and, above all, the huge potential benefits from both the economic and medical side. Medicines equipped with a delivery system have several advantages over free drugs: a) the solubility of hydrophobic drugs increases; b) their penetration into cells improves; c) pharmacokinetics improves, many drugs have the ability to cross the membrane and blood-brain barriers.
Примером лекарственных препаратов, включенных в биодеградируемые наносферы на основе полилактатов, полиглютамилаланина, полиалкилцианоакрилата и др., могут служить лидокаин (патент США №5543158), циклоспорин (патент США №6800296), тамоксифен (De Kozak Y., et all, Eur. J. ImmunoL, 2004, 34, 3702-3712) и др. Использование наносистем для транспорта лекарственных препаратов позволяет не только увеличить биодоступность последних, но и обеспечить пролонгированное поступление препарата в определенные органы и клетки-мишени. Наночастицы на основе полимеров обладают высокой стабильностью в биологических жидкостях и при хранении, но могут вызвать побочные эффекты при введении в организм.Examples of drugs included in the biodegradable nanospheres based on polylactates, polyglutamylalanine, polyalkylcyanoacrylate, etc., are lidocaine (US Patent No. 5,543,158), cyclosporine (US Patent No. 6,800,296), tamoxifen (De Kozak Y., et all, Eur. Jur. . ImmunoL, 2004, 34, 3702-3712) and others. The use of nanosystems for the transport of drugs allows not only to increase the bioavailability of the latter, but also to ensure the prolonged delivery of the drug to certain organs and target cells. Polymer-based nanoparticles are highly stable in biological fluids and during storage, but can cause side effects when introduced into the body.
В этом отношении большим преимуществом обладают фосфолипидные наночастицы, в эффективность которых существенный вклад вносят размеры - 10-20 нм. Фософлипидные наночастицы (липосомы, мицеллы) биодеградируемы, биологически инертны, не вызывают аллергических, антигенных или пирогенных реакций. Поверхность липидных наночастиц, в сравнении с другими частицами, легко модифицируется для обеспечения направленности доставки.In this regard, phospholipid nanoparticles have a great advantage, the effectiveness of which is significantly contributed by the sizes of 10–20 nm. Phosphoslipid nanoparticles (liposomes, micelles) are biodegradable, biologically inert, do not cause allergic, antigenic or pyrogenic reactions. The surface of lipid nanoparticles, in comparison with other particles, is easily modified to ensure directivity of delivery.
Наиболее распространенными наносистемами на современном фармацевтическом рынке в настоящее время являются липосомы. Основное их преимущество заключается в том, что липосомы, создавая лекарству как гидрофильное, так и гидрофобное окружение, повышают его растворимость, также защищают лекарство от преждевременной деградации, снижают его клиренс и действуют как система, ограничивающая его высвобождение. Существенное влияние липосом на фармакокинетику лекарства дает возможность использования его в более низких дозах. Благодаря инкапсулированию лекарства в липосоме существенно снижается объем распределения, и возрастает концентрация лекарства в органе-мишени.The most common nanosystems in the modern pharmaceutical market are currently liposomes. Their main advantage is that liposomes, creating a hydrophilic and hydrophobic environment for the drug, increase its solubility, also protect the drug from premature degradation, reduce its clearance and act as a system that limits its release. The significant effect of liposomes on the pharmacokinetics of the drug makes it possible to use it in lower doses. Due to the encapsulation of the drug in the liposome, the distribution volume is significantly reduced, and the concentration of the drug in the target organ increases.
Основные свойства липосом и характер их взаимодействия с клетками обусловлены их фосфолипидной основой, сходной со строением биомембран.The main properties of liposomes and the nature of their interaction with cells are due to their phospholipid base, similar to the structure of biomembranes.
В настоящее время в мире существует 10-15 сертифицированных наносистем, используемых в качестве переносчиков лекарств. На мировом фармацевтическом рынке присутствует несколько десятков препаратов, в основном противоопухолевых (дауномицин, доксорубицин, винкристин, аннамицин и третиноин), снабженных липосомальной системой транспорта. Диаметр липосом, как правило, составляет 100-400 нм, а форма выпуска - раствор для инъекций.Currently, there are 10-15 certified nanosystems used as drug carriers in the world. There are several dozens of drugs on the global pharmaceutical market, mainly antitumor drugs (daunomycin, doxorubicin, vincristine, annamycin, and tretinoin) equipped with a liposomal transport system. The diameter of liposomes, as a rule, is 100-400 nm, and the form of release is a solution for injection.
Необходимо отметить, что такой размер частиц делает препарат «доступным» для лизиса, ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) клетки, что существенно снижает эффективность лекарств, а жидкая лекарственная форма усложняет их хранение и транспортировку.It should be noted that this particle size makes the drug "accessible" for lysis, the reticuloendothelial system (RES) of the cell, which significantly reduces the effectiveness of the drugs, and the liquid dosage form complicates their storage and transportation.
Лизис препарата чаще всего преодолевается путем стабилизации поверхности полиэтиленгликолем (ПЭГ). Так, препарат келикс представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина с размером частиц порядка 100 нм. Пегилированные липосомы имеют липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что позволяет удерживать доксорубицин внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке, исключая его контакт с компонентами плазмы. В то же время использование ПЭГ может привести к дополнительным побочным действиям.Lysis of the drug is most often overcome by stabilizing the surface with polyethylene glycol (PEG). So, the Kelix preparation is a pegylated liposomal form of doxorubicin with a particle size of about 100 nm. Pegylated liposomes have a low permeability lipid matrix and an internal aqueous buffer system, which allows you to keep doxorubicin inside the liposome during its circulation in the bloodstream, excluding its contact with plasma components. At the same time, the use of PEG can lead to additional side effects.
Существует способ, снижающий подверженность фосфолипидных частиц клеткам РЭС и тем самым способствующий продлению циркуляции - это снижение размера частиц.There is a method that reduces the exposure of phospholipid particles to RES cells and thereby contributes to prolonged circulation - this is a reduction in particle size.
Например, при сравнении липосом трех размеров с диаметрами 400, 200 и 50 нм оказалось, что соотношение времени их клиренса существенно превышает соотношение размеров и составляет 1: 5: 38, т.е. снижение размера в 8 раз продлевает их циркуляцию в кровотоке почти в 40 раз (Drummond D. Et al., Pharmacol.Rev.,1999, 51, 691-743). Снижение размеров частиц повышает и растворимость в них инкапсулированного гидрофобного вещества: антимикробный гидрофобный агент растворяется вдвое активнее при переходе от частиц 2,4 микрон (2400 нм) к частицам в 800 нм (Muller R., Peters Int J. Pharm. 1998, 160, 229-237), что обусловлено повышением общей площади поверхности частиц и поверхностного натяжения (Kesisoglou F. et al., Adv Drug Delivery Rew, 2007, 59, 631-644).For example, when comparing liposomes of three sizes with diameters of 400, 200 and 50 nm, it turned out that the ratio of their clearance time significantly exceeds the size ratio and is 1: 5: 38, i.e. a decrease in size of 8 times prolongs their circulation in the bloodstream by almost 40 times (Drummond D. Et al., Pharmacol.Rev., 1999, 51, 691-743). A decrease in particle size also increases the solubility of an encapsulated hydrophobic substance in them: an antimicrobial hydrophobic agent dissolves twice as much when moving from 2.4 microns (2400 nm) particles to 800 nm particles (Muller R., Peters Int J. Pharm. 1998, 160, 229-237), which is due to an increase in the total particle surface area and surface tension (Kesisoglou F. et al., Adv Drug Delivery Rew, 2007, 59, 631-644).
Естественным логическим продолжением подобных разработок является переход от липосомальной лекарственной формы к композиции лекарственного средства на основе фосфолипидных наночастиц диаметром до 100 нм, т.е. к разработке наносистемы для включения биологически активных соединений, чему в настоящее время уделяется большое внимание.A natural logical continuation of such developments is the transition from a liposomal dosage form to a drug composition based on phospholipid nanoparticles with a diameter of up to 100 nm, i.e. to the development of a nanosystem for the inclusion of biologically active compounds, which is currently receiving much attention.
Эффективность фосфолипидных наночастиц как коллоидальных переносчиков лекарств определяется в основном их размерами - оптимально 10-20 нм, что обеспечивает большую «рабочую поверхность» частицы и за счет этого - высокую емкость.The effectiveness of phospholipid nanoparticles as colloidal drug carriers is determined mainly by their size - optimally 10-20 nm, which provides a large "working surface" of the particle and, therefore, high capacity.
Фосфолипидные наночастицы представляют собой лиотропные жидкие кристаллы, которые, благодаря своей химической структуре, способны служить переносчиками как для растворимых, так и для нерастворимых в биологических жидкостях (гидрофобных) лекарственных препаратов. Встраивание лекарственных соединений в липидную матрицу наночастиц позволяет получить новые наноформы лекарственных препаратов с высокой эффективностью, биодоступностью и сниженными побочными действиями.Phospholipid nanoparticles are lyotropic liquid crystals, which, due to their chemical structure, can serve as carriers for both soluble and insoluble (hydrophobic) drugs in biological fluids. The incorporation of drug compounds into the lipid matrix of nanoparticles allows one to obtain new nanoforms of drugs with high efficiency, bioavailability and reduced side effects.
Высокая общая площадь поверхности, в сочетании с наноразмерами, создает оптимальные условия для взаимодействия таких частиц с клеткой. Кроме того, наноразмер создает уникальную возможность внедрения частиц в области щелевых межклеточных контактов, ширина которых в некоторых участках может составлять 30-50 нм. Благодаря этому появляется возможность доставки терапевтических агентов к недоступным для других лекарственных форм участкам пораженной например, опухолевой, ткани.The high total surface area, in combination with nanoscale, creates optimal conditions for the interaction of such particles with the cell. In addition, nanoscale creates a unique opportunity for the introduction of particles in the region of gap intercellular junctions, the width of which in some areas can be 30-50 nm. Due to this, it becomes possible to deliver therapeutic agents to inaccessible to other dosage forms parts of the affected tissue, for example, tumor.
Близкие размеры, наряду с общим характером поверхности, фосфолипидных наночастиц и липопротеинов создают также оптимальные условия для их взаимодействия друг с другом. При этом фосфолипидные частицы, несущие лекарство, включаются в систему липопротеинов плазмы крови, с участием липид-транспортных белков, в результате чего молекулы липофильного лекарства вместе с фосфолипидами могут транспортироваться к частицам липопротеинов.Close sizes, along with the general nature of the surface, phospholipid nanoparticles and lipoproteins also create optimal conditions for their interaction with each other. In this case, the phospholipid particles carrying the drug are included in the system of lipoproteins of blood plasma, with the participation of lipid transport proteins, as a result of which the molecules of the lipophilic drug together with phospholipids can be transported to the particles of lipoproteins.
Проникновение лекарства, вместе с липопротеиновой или фосфолипидной частицей в клетку создает условия для его цитозольной доставки и доступа к субклеточным структурам, являющихся часто мишенью действия многих лекарств (Wasan, et.al., Antimicrob Agents Chemother. 1998, 42 (7):1646-53; Wasan, et.al., Nat Rev Dmg Discov. 2008, 7 (1):84-99).The penetration of a drug, together with a lipoprotein or phospholipid particle into the cell, creates conditions for its cytosolic delivery and access to subcellular structures, which are often the target of many drugs (Wasan, et.al., Antimicrob Agents Chemother. 1998, 42 (7): 1646- 53; Wasan, et.al., Nat Rev Dmg Discov. 2008, 7 (1): 84-99).
Все выше сказанное убедительно иллюстрирует перспективность разработок фосфолипидных наносистем, инкорпорирующих лекарственные соединения.All of the above convincingly illustrates the promise of developing phospholipid nanosystems incorporating drug compounds.
Из существующего уровня техники известны диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы, представляющие собой быстродиспергируемую твердую дозированную форму, состоящую из нерастворимого в воде соединения в виде наномерных или микромерных твердых частиц, поверхность которых стабилизирована поверхностными модификаторами, например фосфолипидом, при этом частицы диспергированы в создающей объем матрице (патент РФ 2233654). Размер получаемых частиц составляет 0,66-10,6 мкм (660-10000 нм).Dispersible phospholipid-stabilized microparticles are known from the state of the art, which are a fast-dispersible solid dosage form consisting of a water-insoluble compound in the form of nanoscale or micromeric solid particles, the surface of which is stabilized by surface modifiers, for example a phospholipid, and the particles are dispersed in a volume-creating matrix (patent RF 2233654). The size of the resulting particles is 0.66-10.6 microns (660-10000 nm).
Известен также способ получения субмикронных частиц водонерастворимого или плохо растворимого органического фармацевтически активного соединения, включающий стадии растворения этого соединения в смешиваемом с водой первом растворителе, смешивания этого раствора со вторым растворителем, в который может быть добавлен фосфатидилхолин, и гомогенизации или гомогенизации в противотоке полученной предсуспензии или воздействия на нее ультразвуком (патент РФ 2272616). Размер получаемых частиц составляет 0,1-2,46 мкм (100-2500 нм).There is also known a method for producing submicron particles of a water-insoluble or poorly soluble organic pharmaceutically active compound, comprising the steps of dissolving this compound in a water-miscible first solvent, mixing this solution with a second solvent into which phosphatidylcholine can be added, and homogenizing or homogenizing in countercurrent to the obtained suspensions or exposure to it by ultrasound (RF patent 2272616). The size of the resulting particles is 0.1-2.46 microns (100-2500 nm).
В Европейском патенте ЕР 0556394 А1 описан способ получения лиофилизированного препарата для доставки лекарственных субстанций, на основе рафинированного соевого масла и рафинированного яичного фосфатилилхолина. Препарат легко растворяется в воде с образованием частиц с размером 10-100 нм и представляет собой жировую эмульсию.
Задачей настоящего изобретения является разработка технологии получения нежировой фосфолипидной композиции со средним диаметром липосомально-мицеллярных частиц 10-30 нм, обладающей низкой токсичностью, способной выдерживать длительное хранение и осуществлять транспорт лекарственных средств в организме.The objective of the present invention is to develop a technology for producing a non-greasy phospholipid composition with an average diameter of liposomal micellar particles of 10-30 nm, having low toxicity, able to withstand long-term storage and transport of drugs in the body.
В соответствии с изобретением описывается фосфолипидная композиция лекарственного средства в виде фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающая фосфатидилхолин, мальтозу и лекарственное средство при следующем соотношении компонентов, мас.%:In accordance with the invention describes a phospholipid composition of the drug in the form of phospholipid nanoparticles with a size of 10-30 nm, including phosphatidylcholine, maltose and the drug in the following ratio, wt.%:
Фосфатидилхолина 20-43Phosphatidylcholine 20-43
Мальтозы 55-78Maltose 55-78
Лекарственного средства 2-8Medicines 2-8
Описывается также способ получения фосфолипидной композиции лекарственного средства в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей 20-43 мас.% фосфатидилхолина, 55-78 мас.% мальтозы 2-8 мас.% лекарственного средства, заключающийся в том, что в случае гидрофобного лекарственного средства фосфолипид и гидрофобное лекарственное средство растворяют в этаноле, отгоняют этанол, добавляют воду, суспензируют, добавляют мальтозу и полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.Also described is a method of producing a phospholipid composition of a drug in the form of phospholipid nanoparticles with a size of 10-30 nm, including 20-43 wt.% Phosphatidylcholine, 55-78 wt.% Maltose, 2-8 wt.% Of the drug, which, in the case hydrophobic drug phospholipid and hydrophobic drug are dissolved in ethanol, ethanol is distilled off, water is added, suspended, maltose is added and the resulting suspension is subjected to several homogenization cycles under high pressure of 800-1500 bar at a temperature round 40-50 ° C followed by lyophilization.
В случае гидрофильного лекарственного средства фосфолипид, гидрофильное лекарственное средство и мальтозу суспензируют в воде и полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.In the case of a hydrophilic drug, the phospholipid, hydrophilic drug and maltose are suspended in water and the resulting suspension is subjected to several homogenization cycles under high pressure of 800-1500 bar at a temperature of 40-50 ° C followed by lyophilization.
Количество циклов гомогенизации составляет, как правило, 10-25 циклов, и рН используемой воды находится в пределах 6,0-7,5.The number of homogenization cycles is usually 10-25 cycles, and the pH of the water used is in the range of 6.0-7.5.
Описывается также композиция для встраивания лекарственного средства в липидную матрицу в форме лиофильно высушенных фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающая растительный фосфолипид с содержанием фосфатидилхолина 78-95% и мальтозу при следующем соотношении компонентов, мас.%Also described is a composition for embedding a drug in a lipid matrix in the form of lyophilized phospholipid nanoparticles 10-30 nm in size, including plant phospholipid with a phosphatidylcholine content of 78-95% and maltose in the following ratio of components, wt.%
Фосфатидилхолина 20-43Phosphatidylcholine 20-43
Мальтозы 57-80Maltose 57-80
Описывается также способ получения фосфолипидной композиции в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей 20-43 мас.%. Фосфатидилхолина и 57-80 мас.% мальтозы, заключающийся в том, что фосфолипид и водный раствор мальтозы суспензируют, затем суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией. Количество циклов гомогенизации составляет, как правило, 10-30 циклов, и рН используемой воды находится в пределах 6,0-7,5. Разработанная фармацевтическая композиция может быть использована для получения новых лекарственных форм как гидрофильных, так и гидрофобных лекарств разного спектра действия (противовоспалительные, противо-опухолевые и т.д.).Also described is a method of producing a phospholipid composition in the form of phospholipid nanoparticles with a size of 10-30 nm, including 20-43 wt.%. Phosphatidylcholine and 57-80 wt.% Maltose, which consists in the fact that the phospholipid and the aqueous solution of maltose are suspended, then the suspension is subjected to several homogenization cycles under high pressure of 800-1500 bar at a temperature of 40-50 ° C, followed by lyophilization. The number of homogenization cycles is usually 10-30 cycles, and the pH of the water used is in the range of 6.0-7.5. The developed pharmaceutical composition can be used to obtain new dosage forms of both hydrophilic and hydrophobic drugs of different spectrum of action (anti-inflammatory, anti-tumor, etc.).
Предлагаемая технология позволит внедрить в медицинскую практику высокоэффективные лекарственные препараты нового поколения и, прежде всего, для лечения онкологических заболеваний.The proposed technology will allow introducing into the medical practice highly effective drugs of a new generation and, above all, for the treatment of cancer.
Используемый фосфатидилхолин является основным компонентом высокоочищенного растительного соевого фосфолипида, содержание фосфатидилхолина в котором не менее 78-95 мас.%. Другие фосфолипидные компоненты могут содержаться в количествах, не превышающих допустимые (лизофосфатидилхолина до 4 мас.%, следовые количества других фосфолипидов).Used phosphatidylcholine is the main component of highly purified plant soybean phospholipid, the content of phosphatidylcholine in which is not less than 78-95 wt.%. Other phospholipid components may be contained in amounts not exceeding permissible (lysophosphatidylcholine up to 4 wt.%, Trace amounts of other phospholipids).
В качестве вспомогательных фармакологически приемлемых веществ композиция содержит мальтозу для возможности получения лиофилизата, способного после растворения в физиологическом растворе или воде полностью восстанавливать свою структуру (в частности, размер частиц).As auxiliary pharmacologically acceptable substances, the composition contains maltose for the possibility of obtaining a lyophilisate capable of completely recovering its structure (in particular, particle size) after dissolution in physiological saline or water.
Согласно изобретению предложенная технология позволяет получать фармацевтические препараты с большей биодоступностью по сравнению с исходным лекарством.According to the invention, the proposed technology allows to obtain pharmaceutical preparations with greater bioavailability compared to the original drug.
Материалы и методыMaterials and methods
В работе использовались следующие материалы:The following materials were used in the work:
1. Соевый фосфолипид марки Липоид С 100 фирмы Липоид, Германия.1. Soya phospholipid brand Lipoid C 100 company Lipoid, Germany.
2. Мальтозы моногидрат фирмы MERCK, Германия.2. Maltose monohydrate company MERCK, Germany.
3. Вода для инъекций (по ФС №42-4587-95).3. Water for injection (according to FS No. 42-4587-95).
Технологические этапы получения:Technological stages of obtaining:
I. Композиция для встраивания лекарственного средства в липидную матрицу в форме лиофильно высушенных фосфолипидных наночастицI. Composition for embedding a drug in a lipid matrix in the form of lyophilized dried phospholipid nanoparticles
Навеску соевого фосфолипида добавляют к водному раствору мальтозы, гомогенизируют методом роторно-статорной гомогенизации в течение 3-х мин при температуре не выше 40°С до получения однородной мелкодисперсной первичной суспензии.A portion of soybean phospholipid is added to an aqueous solution of maltose, homogenized by rotor-stator homogenization for 3 minutes at a temperature not exceeding 40 ° C until a homogeneous finely divided primary suspension is obtained.
II. Для гидрофобных лекарственных субстанцийII. For hydrophobic drug substances
Навески фосфолипидов и гидрофобной лекарственной субстанции растворяют в достаточном объеме этанола (96%), затем спирт отгоняют на роторном испарителе. К полученной массе добавляют 10% водный раствор мальтозы, гомогенизируют методом роторно-статорной гомогенизации в течение 3-х мин при температуре не выше 40°С до получения однородной мелкодисперсной первичной суспензии. Затем суспензию помещают в приемную воронку гомогенизатора высокого давления. Гомогенизируют циклически при давлении 1000 бар ± 10%. Раствор между последующими циклами пропускают через холодильник с водяным охлаждением, не допуская его нагрева выше 55°С. Процесс гомогенизации продолжают до достижения прозрачности >60% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см).Samples of phospholipids and hydrophobic drug substance are dissolved in a sufficient volume of ethanol (96%), then the alcohol is distilled off on a rotary evaporator. A 10% aqueous solution of maltose is added to the resulting mass, homogenized by rotor-stator homogenization for 3 minutes at a temperature not exceeding 40 ° C until a homogeneous finely divided primary suspension is obtained. Then the suspension is placed in the receiving funnel of a high pressure homogenizer. Homogenize cyclically at a pressure of 1000 bar ± 10%. The solution between subsequent cycles is passed through a water-cooled refrigerator, preventing it from heating above 55 ° C. The homogenization process is continued until transparency> 60% is achieved (they control the light transmission at 660 nm in a cuvette with an optical path length of 1 cm).
III. Для гидрофильных лекарственных субстанцийIII. For hydrophilic drug substances
Навески исходных компонентов смешивают в воде, гомогенизируют методом роторно-статорной гомогенизации в течение 3-х мин при температуре не выше 40°С до получения однородной мелкодисперсной первичной суспензии.Samples of the starting components are mixed in water, homogenized by rotor-stator homogenization for 3 minutes at a temperature not exceeding 40 ° C until a homogeneous finely divided primary suspension is obtained.
IV. Получение фосфолипидных наночастицIV. Obtaining phospholipid nanoparticles
Получение фосфолипидных наночастиц осуществляют двумя способами: гомогенизацией высокого давления и флуодизацией.The production of phospholipid nanoparticles is carried out in two ways: high pressure homogenization and fluodization.
Гомогенизацию проводят с помощью гомогенизатора высокого давления Ranie MiniLab 7.30 VH (Дания) или микрофлуодайзера Microfluidizer Processor, M110 EN-30K (США).Homogenization is carried out using a high-pressure homogenizer Ranie MiniLab 7.30 VH (Denmark) or microfluodizer Microfluidizer Processor, M110 EN-30K (USA).
Первичную суспензию, полученную на предыдущей стадии (I, II или III), пропускают через гомогенизатор/микрофлуодайзер под давлением 1000 бар ± 10%. Температуру суспензии поддерживают в пределах 40-50°С.The primary suspension obtained in the previous step (I, II or III) is passed through a homogenizer / microfluodizer at a pressure of 1000 bar ± 10%. The temperature of the suspension is maintained within the range of 40-50 ° C.
Процесс гомогенизации (5-7 циклов) или микрофлуодизации (4-5 циклов) повторяют до достижения величины светопропускания рабочего раствора >60% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см).The process of homogenization (5-7 cycles) or microfluodization (4-5 cycles) is repeated until the transmittance of the working solution reaches> 60% (control by transmittance at 660 nm in a cuvette with an optical path length of 1 cm).
V. Фильтрация и стерильный розлив во флаконыV. Filtration and sterile bottling
Полученный раствор фильтруют через фильтр 5 мкм, затем через стерильный фильтр 0,22 мкм (стерилизующая фильтрация) и разливают по 10 мл во флаконы в стерильных условиях.The resulting solution is filtered through a 5 μm filter, then through a 0.22 μm sterile filter (sterilizing filtration) and poured into 10 ml vials under sterile conditions.
VI. ЛиофилизацияVI. Lyophilization
Флаконы с препаратом предукупоривают резиновыми пробками, помещают на полки лиофильной сушки. Продукт замораживают до -40°С, затем полки нагревают до +10°С. При вакууме 150 мТорр продукт сублимируют в течение 30 часов. Затем температуру полок повышают до +50°С и досушивают препарат при вакууме 50 мТорр в течение 8-10 часов. Высушенный препарат укупоривают под вакуумом, закатывают алюминиевыми колпачками, этикетируют и отбирают пробы для контроля качества аналитическими и микробиологическими методами.Vials with the drug are pre-cured with rubber stoppers, placed on the shelves of freeze drying. The product is frozen to -40 ° C, then the shelves are heated to + 10 ° C. Under vacuum of 150 mTorr, the product is sublimated for 30 hours. Then the temperature of the shelves is increased to + 50 ° C and the preparation is dried under a vacuum of 50 mTorr for 8-10 hours. The dried preparation is corked under vacuum, sealed with aluminum caps, labeled and samples are taken for quality control by analytical and microbiological methods.
Определение размера частиц фосфолипидной композиции для встраивания лекарственного средства и фосфолипидной композиции с включенной субстанцией.Determining the particle size of the phospholipid composition for incorporating the drug and the phospholipid composition with the substance included.
1. 20 мкл препарата после гомогенизации (либо после растворения лиофильно высушенного препарата) добавляют к 3 мл воды.1. 20 μl of the preparation after homogenization (or after dissolving the freeze-dried preparation) is added to 3 ml of water.
2. Полученный раствор дегазируют (ультразвуком или под вакуумом), фильтруют через фильтр с размером пор 0, 45 мкм в измерительную стеклянную кювету.2. The resulting solution is degassed (by ultrasound or under vacuum), filtered through a filter with a pore size of 0.45 μm into a measuring glass cuvette.
3. Анализ размера частиц осуществляют методом фотонно-корреляционной спектроскопии на субмикронном анализаторе размера частиц N5 Beckman.3. Particle size analysis is performed by photon correlation spectroscopy on a N5 Beckman submicron particle size analyzer.
Определение содержания лекарственных субстанций в липосомальной фракции фосфолипидной композиции.Determination of the content of drug substances in the liposome fraction of the phospholipid composition.
1. Фосфолипидный препарат с лекарственной субстанцией количественно вносят в патрон для ультрафильтрации с мембраной, пропускающей соединения с мол. весом менее 3000 дальтон и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 5-10 мин. В результате чего свободное лекарство (с растворителем) проходит через мембрану в нижнюю часть - приемник-патрона, а лекарство в составе нанофосфолипидных частиц задерживается фильтром и остается в растворе над мембраной.1. The phospholipid preparation with the drug substance is quantitatively introduced into the ultrafiltration cartridge with a membrane passing the compounds with mol. weighing less than 3000 daltons and centrifuged at 3000 rpm for 5-10 minutes As a result, the free drug (with a solvent) passes through the membrane to the lower part - the receiver-cartridge, and the drug in the composition of nanophospholipid particles is retained by the filter and remains in solution above the membrane.
2. Содержание свободного лекарства во внесенном в патрон объеме определяют с помощью ВЭЖХ на хроматографе Миллихром А-02, анализируя его в растворе, прошедшем через мембрану. Для определения количества субстанции сопоставляют результаты ВЭЖХ с коллибровочной кривой для стандартных растворов препарата. Отношение этой величины к таковой для раствора, не подвергшегося ультрафильтрации, свидетельствует о соотношении свободного и встроенного в фосфолипидные наночастицы лекарства. Отсутствие субстанции в фильтрате свидетельствует о ее 100%-ном встраивании.2. The content of free drug in the volume introduced into the cartridge is determined by HPLC on a Millichrom A-02 chromatograph, analyzing it in a solution that has passed through the membrane. To determine the amount of substance, the results of HPLC are compared with a calibration curve for standard drug solutions. The ratio of this value to that for a solution that has not undergone ultrafiltration indicates the ratio of the drug that is free and incorporated into the phospholipid nanoparticles. The absence of substance in the filtrate indicates its 100% incorporation.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение фосфолипидной композиции с растворимой субстанцией (диклофенаком)Example 1. Obtaining a phospholipid composition with a soluble substance (diclofenac)
Смешивают 0,625 г диклофенака, 6,25 г фосфатидилхолина, 25 г мальтозы, доводят объем до 250 мл водой для инъекций. Гомогенизируют в течении 6 минут для получения первичной суспензии с помощью бытового блендера Braun. Полученную мелкодерсперсную суспензию помещают в микрофлуодайзер Microfluidizer Processor, MHO EN-30K (США), флуодизируют циклически (4-5 циклов) до достижения прозрачности >60% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см), при давлении 1000 бар ± 10%, при температуре не выше 50°С. После стерилизации раствора путем последовательного пропускания через фильтр 0,45 мкм и стерильный фильтр 0,22 мкм раствор разливают в стерильных условиях во флаконы по 10 мл. По данным лазерного корреляционного спектрометра Beckman-Coulter №5 размер частиц составляет (11±5) нм. Встраивание диклофенака в фосфолипидные наночастицы составляет 96,4±0,3%. Затем препарат лиофильно высушивают. Для внутривенного введения животным содержимое одного флакона растворяют в 10 мл воды для инъекции. Размер частиц после регидратации лиофильно высушенного порошка сохраняется.0.625 g of diclofenac, 6.25 g of phosphatidylcholine, 25 g of maltose are mixed, the volume is adjusted to 250 ml with water for injection. Homogenize for 6 minutes to obtain a primary suspension using a Braun household blender. The resulting finely dispersed suspension is placed in a microfluidizer Microfluidizer Processor, MHO EN-30K (USA), cyclically fluodized (4-5 cycles) to achieve transparency> 60% (control by light transmission at 660 nm in a cuvette with an optical path length of 1 cm), at a pressure 1000 bar ± 10%, at a temperature not exceeding 50 ° C. After sterilization of the solution by successive passing through a 0.45 μm filter and a 0.22 μm sterile filter, the solution is poured under sterile conditions into 10 ml vials. According to Beckman-Coulter No. 5 laser correlation spectrometer, the particle size is (11 ± 5) nm. The incorporation of diclofenac into phospholipid nanoparticles is 96.4 ± 0.3%. Then the drug is freeze-dried. For intravenous administration to animals, the contents of one vial are dissolved in 10 ml of water for injection. The particle size after rehydration of the freeze-dried powder is maintained.
Пример 2. Получение фосфолипидной композиции с гидрофобной лекарственной субстанцией (будесонидом или преднизолоном)Example 2. Obtaining a phospholipid composition with a hydrophobic drug substance (budesonide or prednisolone)
0,2 г субстанции и 2,0 г фосфолипида растворяют в 80 мл этанола (96%). Спирт отгоняют на роторном испарителе. К полученной массе добавляют 150 мл 10% раствора мальтозы в воде и гомогенизируют в течении 8 минут для получения первичной суспензии с помощью бытового блендера Braun. Полученную мелкодерсперсную суспензию помещают в приемную воронку гомогенизатора высокого давления Ranie MiniLab 7.30 VH (Дания). Гомогенизируют циклически (6-7 циклов) до достижения прозрачности >60% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см), при давлении 1000 бар ± 10%, при температуре не выше 50°С. После стерилизации раствора путем последовательного пропускания через фильтр 0,45 мкм и стерильный фильтр 0,22 мкм раствор разливают в стерильных условиях во флаконы по 10 мл. По данным лазерного корреляционного спектрометра Beckman-Coulter №5 размер частиц составляет 22±5 нм для будесонида и 18±3 нм для преднизолона. Встраивание в фосфолипидные наночастицы составляет 100% для будесонида и 95% для преднизолона. Затем препарат лиофильно высушивают. Для внутривенного введения животным содержимое одного флакона растворяют в 10 мл воды для инъекции. Размер частиц после регидратации лиофильно высушенного порошка сохраняется.0.2 g of the substance and 2.0 g of phospholipid are dissolved in 80 ml of ethanol (96%). The alcohol is distilled off on a rotary evaporator. To the resulting mass add 150 ml of a 10% solution of maltose in water and homogenize for 8 minutes to obtain a primary suspension using a household Braun blender. The resulting fine suspension is placed in a receiving funnel of a high-pressure homogenizer Ranie MiniLab 7.30 VH (Denmark). Homogenize cyclically (6-7 cycles) to achieve transparency> 60% (control by light transmission at 660 nm in a cuvette with an optical path length of 1 cm), at a pressure of 1000 bar ± 10%, at a temperature of no higher than 50 ° C. After sterilization of the solution by successive passing through a 0.45 μm filter and a 0.22 μm sterile filter, the solution is poured under sterile conditions into 10 ml vials. According to Beckman-Coulter No. 5 laser correlation spectrometer, the particle size is 22 ± 5 nm for budesonide and 18 ± 3 nm for prednisolone. Embedding in phospholipid nanoparticles is 100% for budesonide and 95% for prednisolone. Then the drug is freeze-dried. For intravenous administration to animals, the contents of one vial are dissolved in 10 ml of water for injection. The particle size after rehydration of the freeze-dried powder is maintained.
Пример 3. Сравнение биодоступности Будесонида свободного и Будесонида в виде нанофосфолипидных частиц (НФ-Будесонид) в эксперименте на крысахExample 3. Comparison of the bioavailability of Budesonide free and Budesonide in the form of nanophospholipid particles (NF-Budesonide) in a rat experiment
Будесонид свободный и НФ-Будесонид готовят в виде 1%-ного спиртового раствора. Концентрация по будесониду составляет 2 мг/кг. Вводимый объем - 1 мл.Budesonide free and NF-Budesonide are prepared in the form of a 1% alcohol solution. The concentration of budesonide is 2 mg / kg. The injected volume is 1 ml.
Животным весом 400-500 г вводят внутрибрюшинно растворы Будесонида и НФ-Будесонида в дозе 2 мг/кг. Через 5, 10, 20 и 40 минут осуществляют забор крови из хвостовой вены в пробирки с гепарином (5:1). Затем к 120 мкл гепаринизированной крови добавляют 880 мкл метанола, интенсивно перемешивают, центрифугируют, осаждают белки и другие компоненты крови, не растворимые в метаноле, и анализируют с помощью ВЭЖХ. Количественные измерения проводят, сопоставляя полученные данные с калибровочной кривой.Animals weighing 400-500 g are injected intraperitoneally with solutions of Budesonide and NF-Budesonide at a dose of 2 mg / kg. After 5, 10, 20 and 40 minutes, blood is drawn from the tail vein into test tubes with heparin (5: 1). Then, 880 μl of methanol is added to 120 μl of heparinized blood, it is intensively mixed, centrifuged, proteins and other blood components insoluble in methanol are precipitated, and analyzed by HPLC. Quantitative measurements are carried out by comparing the data obtained with the calibration curve.
Приведенные на фиг.1 данные свидетельствуют о том, что будесонид в составе фосфолипидных наночастиц обладает значительно лучшей биодоступностью, чем его свободный аналог. Таким образом, нанофосфолипидная композиция на основе будесонида и фосфолипидов сои может быть рекомендована для дальнейших испытаний с целью создания новой лекарственной формы будесонида.The data shown in figure 1 indicate that budesonide in the composition of phospholipid nanoparticles has a significantly better bioavailability than its free counterpart. Thus, a nanophospholipid composition based on budesonide and soybean phospholipids can be recommended for further tests in order to create a new dosage form of budesonide.
Пример 4. Сравнение биодоступности внутривенных препаратов Преднизолона-Никомед (Пр-Никомед) и Преднизолона в составе нанофосфолипидных частиц (НФ-Пр) в эксперименте на крысахExample 4. Comparison of the bioavailability of intravenous preparations of Prednisolone-Nycomed (Pr-Nycomed) and Prednisolone in the composition of nanophospholipid particles (NF-Pr) in a rat experiment
Пр-Никомед и НФ-Пр готовят в виде 1%-ного спиртового раствора. Концентрация по преднизолону составляет 2 мг/кг. Вводимый объем 1 мл.Pr-Nycomed and NF-Pr are prepared in the form of a 1% alcohol solution. The prednisone concentration is 2 mg / kg. The injected volume of 1 ml.
Животным весом 400-500 г вводят внутривенно растворы НФ-Пр и Пр-Никомед в дозе 2 мг/кг. Через 5, 10, 20 и 40 минут осуществляют забор крови из хвостовой вены в пробирки с гепарином (5:1). Затем к 120 мкл гепаринизированной крови добавляют 880 мкл метанола, интенсивно перемешивают, центрифугируют, осаждают белки и другие компоненты крови, не растворимые в метаноле, и анализируют с помощью ВЭЖХ. Количественные измерения проводят, сопоставляя полученные данные с калибровочной кривой.NF-Pr and Pr-Nycomed solutions are administered intravenously to animals weighing 400-500 g at a dose of 2 mg / kg. After 5, 10, 20 and 40 minutes, blood is drawn from the tail vein into test tubes with heparin (5: 1). Then, 880 μl of methanol is added to 120 μl of heparinized blood, it is intensively mixed, centrifuged, proteins and other blood components insoluble in methanol are precipitated, and analyzed by HPLC. Quantitative measurements are carried out by comparing the data obtained with the calibration curve.
При внутривенном введении обоих препаратов для Преднизолона в составе нанофосфолипидных частиц элиминация из системного кровотока происходит значительно медленнее, чем для его свободного аналога (фиг.2).With the intravenous administration of both drugs for prednisolone in the composition of nanophospholipid particles, elimination from the systemic circulation is much slower than for its free analogue (figure 2).
В табл.1 представлено накопление в печени крыс Преднизолона и Преднизолона в составе фосфолипидных частиц через 15 мин. после их внутривенного введения. Показано, что накопление Преднизолона в составе фосфолипидных частиц меньше, чем свободного.Table 1 shows the accumulation in the liver of rats of prednisolone and prednisolone in the phospholipid particles after 15 minutes. after their intravenous administration. It was shown that the accumulation of prednisolone in the composition of phospholipid particles is less than free.
Накопление в печени крыс преднизолона и преднизолона в составе фосфолипидных частицThe accumulation in the liver of rats of prednisolone and prednisolone in the composition of phospholipid particles
Пример 5. Изучение распределения Преднизолона-Никомед (Пр-Никомед) и Преднизолона в составе нанофосфолипидных частиц (НФ-Пр) по компонентам плазмы крови в эксперименте in vitro.Example 5. The study of the distribution of Prednisolone-Nycomed (Pr-Nycomed) and Prednisolone in the composition of nanophospholipid particles (NF-Pr) by plasma components in an in vitro experiment.
В экспериментах in vitro показано, что при инкубации Нф-Пр и Пр-Никомед в концентрации (0,5 мг/мл) с 3,7 мл плазмы крови человека при температуре 37°С в течение 30 мин наблюдается перераспределение лекарственной субстанции по компонентам крови (фиг.3). Наибольшее количество преднизолона в составе фосфолипидных частиц содержится в липидах низкой и высокой плотности. Наибольшее количество свободного преднизолона содержится в дилипидированной плазме.In vitro experiments showed that upon incubation of Nf-Pr and Pr-Nycomed at a concentration (0.5 mg / ml) with 3.7 ml of human blood plasma at a temperature of 37 ° C for 30 min, a redistribution of the drug substance over blood components is observed (figure 3). The greatest amount of prednisolone in the composition of phospholipid particles is found in low and high density lipids. The greatest amount of free prednisolone is contained in dilipidated plasma.
Краткое содержание чертежей.Summary of drawings.
На фиг.1 представлена кинетика элиминации будесонида из крови подопытных животных при внутрибрюшинном введении свободного будесонида и будесонида в составе фосфолипидных частиц (НФ-Будесонид).Figure 1 presents the kinetics of elimination of budesonide from the blood of experimental animals with intraperitoneal administration of free budesonide and budesonide in the phospholipid particles (NF-Budesonide).
На фиг.2 изображена элиминация преднизолона после его внутривенного введения в виде свободного преднизолона (Пр-Никомед) и преднизолона в составе фосфолипидных частиц (Нф-Пр).Figure 2 shows the elimination of prednisolone after its intravenous administration in the form of free prednisolone (Pr-Nycomed) and prednisolone in the phospholipid particles (Nf-Pr).
На фиг.3 представлена инкубация свободного преднизолона (Пр-Никомед) и преднизолона в составе фосфолипидных частиц (Нф-Пр) с плазмой крови в опыте in vitro. Условные сокращения:Figure 3 presents the incubation of free prednisolone (Pr-Nycomed) and prednisolone in the composition of phospholipid particles (Nf-Pr) with blood plasma in an in vitro experiment. Conditional Abbreviations:
ЛОНП - липопротеины очень низкой плотностиVLDL - very low density lipoproteins
ЛНП - липопротеины низкой плотностиLDL - low density lipoproteins
ЛВП - липопротеины высокой плотностиHDL - high density lipoproteins
ДЛП - делипидированная плазмаDLP - delipidated plasma
Claims (12)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009104784/15A RU2391966C1 (en) | 2009-02-13 | 2009-02-13 | Based on botanical phospholipids nanosystem for actuation of biologically active compounds, and method of its manufacture (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009104784/15A RU2391966C1 (en) | 2009-02-13 | 2009-02-13 | Based on botanical phospholipids nanosystem for actuation of biologically active compounds, and method of its manufacture (versions) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2391966C1 true RU2391966C1 (en) | 2010-06-20 |
Family
ID=42682545
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009104784/15A RU2391966C1 (en) | 2009-02-13 | 2009-02-13 | Based on botanical phospholipids nanosystem for actuation of biologically active compounds, and method of its manufacture (versions) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2391966C1 (en) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2448715C1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" | Phospholipid therapeutic composition with nano-sized particles for lipid storage disease and comatose states and method for preparing it |
RU2463056C1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" | Composition for drug substance integration into lipid matrix, drug composition with phospholipid fatty acid system and method for preparing them |
WO2013015704A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Закрытое Акционерное Общество "Алмаз Фарм" | System for delivering biologically active agents into an organism and method for producing said system |
WO2013085422A2 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" | Antitubercular composition and method for producing same |
RU2535054C1 (en) * | 2013-05-24 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "ИБМХ" РАМН) | Method for preparing phospholipid nanoparticle enclosed chlorine e6 composition for photodynamic therapy |
RU2575561C2 (en) * | 2013-09-27 | 2016-02-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" | Phospholipid composition of ecdisten exhibiting adaptogenic and hepatoprotective activity |
RU2576025C1 (en) * | 2014-07-30 | 2016-02-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "ИБМХ" РАМН) | Method for producing composition for photodynamic therapy in form of phospholipid nanoparticles based on glucamine chlorine e6 salt, maltose and phosphatidylcholine |
EA023080B1 (en) * | 2012-12-24 | 2016-04-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Process for preparation of inhalational liposomal form of rifabutin |
RU2662086C1 (en) * | 2017-05-29 | 2018-07-23 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) | Lipid derivative of sarcolysin in the composition of phospholipid nanoparticles |
RU2714137C1 (en) * | 2019-09-27 | 2020-02-12 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) | Phospholipid composition of doxorubicin for treating patients with breast cancer |
RU2730488C1 (en) * | 2019-08-20 | 2020-08-24 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) | Pharmaceutical composition based on glucocorticosteroid budesonide and phosphatidylcholine for dry inhalation |
-
2009
- 2009-02-13 RU RU2009104784/15A patent/RU2391966C1/en active
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2448715C1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" | Phospholipid therapeutic composition with nano-sized particles for lipid storage disease and comatose states and method for preparing it |
RU2463056C1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" | Composition for drug substance integration into lipid matrix, drug composition with phospholipid fatty acid system and method for preparing them |
WO2013015704A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Закрытое Акционерное Общество "Алмаз Фарм" | System for delivering biologically active agents into an organism and method for producing said system |
WO2013085422A2 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" | Antitubercular composition and method for producing same |
WO2013085422A3 (en) * | 2011-12-06 | 2013-11-14 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" | Antitubercular composition and method for producing same |
EA023080B1 (en) * | 2012-12-24 | 2016-04-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Process for preparation of inhalational liposomal form of rifabutin |
RU2535054C1 (en) * | 2013-05-24 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "ИБМХ" РАМН) | Method for preparing phospholipid nanoparticle enclosed chlorine e6 composition for photodynamic therapy |
RU2575561C2 (en) * | 2013-09-27 | 2016-02-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" | Phospholipid composition of ecdisten exhibiting adaptogenic and hepatoprotective activity |
RU2576025C1 (en) * | 2014-07-30 | 2016-02-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "ИБМХ" РАМН) | Method for producing composition for photodynamic therapy in form of phospholipid nanoparticles based on glucamine chlorine e6 salt, maltose and phosphatidylcholine |
RU2662086C1 (en) * | 2017-05-29 | 2018-07-23 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) | Lipid derivative of sarcolysin in the composition of phospholipid nanoparticles |
RU2730488C1 (en) * | 2019-08-20 | 2020-08-24 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) | Pharmaceutical composition based on glucocorticosteroid budesonide and phosphatidylcholine for dry inhalation |
RU2714137C1 (en) * | 2019-09-27 | 2020-02-12 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) | Phospholipid composition of doxorubicin for treating patients with breast cancer |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2391966C1 (en) | Based on botanical phospholipids nanosystem for actuation of biologically active compounds, and method of its manufacture (versions) | |
EP1305006B1 (en) | Process for the manufacture of dispersions for formulating slightly or poorly soluble active ingredients | |
EP1838286B2 (en) | Preparation of lipid based nano-particles with a dual asymetric centrifuge | |
CN101653414B (en) | Long-circulating solid lipid docetaxel nanoparticles and preparation method thereof | |
RU2411942C2 (en) | Pharmaceutic composition including arbidol in composition of phospholipid nanoparticles | |
EP3370693B1 (en) | Improved formulations of levosimendan for intravenous administration as infusion or injection and of infusion concentrate | |
WO2016015522A1 (en) | Lyophilized preparation of fatty-acid-binding albumin-drug nanoparticle and preparation method therefor | |
CN101325947A (en) | Liposome combination | |
DE4216644B4 (en) | Liposome-containing drugs | |
CN109730998A (en) | Miboplatin albumin nano granular composition and its preparation method | |
US20110020428A1 (en) | Gel-stabilized liposome compositions, methods for their preparation and uses thereof | |
JP2021515048A (en) | Aqueous formulation for insoluble drugs | |
JPS63246320A (en) | Phospholipid transportation vehicle for water-insoluble effective component | |
CN100411610C (en) | Liposome able to transmit blood and brain screen, medicinal compsns. using hiposome as carrier and its prepn. method | |
RU2411935C1 (en) | Pharmaceutical composition based on doxorubicine and phospholipid nanoparticles for treatment of oncologic diseases | |
CN105919935A (en) | Sorafenib medicinal lipid nanosuspension and preparation method thereof | |
CN102335118B (en) | Freeze-dried voriconazole micelle preparation and preparation method thereof | |
CN102188379A (en) | Preparation method of drug-carrying liposome | |
Bai et al. | Carrier-free doxorubicin/rhein supramolecular co-assembly for cancer therapy | |
CN103040764B (en) | Bleomycin hydrocloride lipidosome injection | |
Vyas et al. | Nanocochleate: novel bypass of conventional drug delivery system | |
Xie et al. | Preparation of doxorubicin-hydrochloride nanoliposomes by ethanol injection-pH gradient method and their safety evaluation | |
EP4417204A1 (en) | Composition containing antitumor drug, and preparation method therefor and use thereof | |
WO2023208009A1 (en) | Instant nanoparticle composition and preparation method therefor | |
ZA200300330B (en) | Amphotericin B Structured emulsion. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20100929 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150123 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20160530 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20161107 |
|
QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20160530 Effective date: 20180817 |