RU2389488C2 - Терапевтическое применение ессотоксинов в качестве ингибиторов роста опухолевых клеток человека - Google Patents
Терапевтическое применение ессотоксинов в качестве ингибиторов роста опухолевых клеток человека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2389488C2 RU2389488C2 RU2006101631/15A RU2006101631A RU2389488C2 RU 2389488 C2 RU2389488 C2 RU 2389488C2 RU 2006101631/15 A RU2006101631/15 A RU 2006101631/15A RU 2006101631 A RU2006101631 A RU 2006101631A RU 2389488 C2 RU2389488 C2 RU 2389488C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ytx
- cell growth
- yessotoxins
- inhibitors
- therapeutic application
- Prior art date
Links
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000002463 yessotoxin Substances 0.000 title abstract 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 13
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 abstract description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- HCYDZFJGUKMTQB-AVHIVUAZSA-N yessotoxin Chemical compound C[C@H]([C@H]1O[C@H]2[C@@H](O)[C@@]3(C)O[C@H]4CC(=C)[C@H](O[C@@H]4C[C@@H]3O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)[C@](C)(O)\C=C\C(=C)CC=C)CC[C@]1(C)O[C@@]1(C)[C@H]2O[C@@H]2C[C@@H]3O[C@@H]4C[C@@H]5O[C@](C)(CCOS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)C[C@H]5O[C@H]4C[C@H]3O[C@H]2CC1 HCYDZFJGUKMTQB-AVHIVUAZSA-N 0.000 abstract 4
- QFTUOYVQWREZMQ-UHFFFAOYSA-N yessotoxin Natural products CC1CC2(C)OC3(C)CCC4OC5CC6OC7CC(OS(=O)(=O)O)C(C)(CCOS(=O)(=O)O)OC7CC6OC5CC4OC3CC2OC8CC9(C)OC%10CC%11OC(C(=C)CC%11OC%10(C)C(O)C9OC18)C(C)(O)C=CC(=C)CC=C QFTUOYVQWREZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 8
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 8
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000199914 Dinophyceae Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237516 Mizuhopecten yessoensis Species 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 241000920705 Protoceratium reticulatum Species 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical group 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биологии и медицины. Предложено терапевтическое применение ессотоксинов в качестве ингибиторов роста опухолевых клеток человека. Механизм действия ессотоксина (YTX) связан с активацией клеточных фосфодиэстераз и соответственно со снижением уровней цАМФ в цитозоле. Результатом этой активации после введения YTX является ингибирование роста клеток печеночно-клеточного рака человека. Этот цитотоксический эффект YTX в отношении опухолевых клеток можно применять в качестве стратегии для разработки лекарств, полезных при лечении опухолевых процессов. 2 з.п.ф-лы, 1 табл. 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к терапевтическому применению ессотоксинов в качестве цитотоксического агента для опухолевых клеток благодаря их способности активировать клеточные фосфодиэстеразы.
Ессотоксин, называемый далее в данном описании YTX, и его природные аналоги представляют собой полициклические эфиры, продуцируемые динофлагеллятами видов Protoceratium reticulatum и Lingolodinium polyedrum, и первоначально они были выделены из пищеварительного аппарата Patinopecten yessoensis (Murata, M., Kumagai, M. et al., 1987, Tetrahedron Letters, 28, 5869-5872). Его молекула, представленная на чертеже, образована одиннадцатью кольцами с эфирными группами и ненасыщенной боковой цепью, имеющей связанные с ней различные радикалы. На этом чертеже показаны некоторые аналоги YTX, хотя существует более 50 природных производных аналогов.
YTX является липофильным соединением, которое нетоксично при пероральном приеме (Aune, Т., Sorby, R. et al., 2002, Toxicon, 40, 77-82); однако оно вызывает гибель после внутрибрюшинной инъекции (Tubaro, A., Sosa, S. et al., 2003, Toxicon, 41, 783-92), хотя для этого требуется очень высокая доза.
YTX и их аналоги обладают механизмом действия, который отличается от механизма действия другого токсина. Первоначально они были классифицированы в группу токсинов, вызывающих диарею, поскольку их часто обнаруживают вместе; однако они отличаются тем, что они не вызывают диарею, а также не воздействуют на клеточные фосфатазы, представляющие собой клеточную мишень токсинов, вызывающих диарею. Их механизм действия относится к другим ферментам; в этой связи было описано, что YTX снижает уровни циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в цитозоле, поскольку он повышает активность клеточных фосфодиэстераз посредством кальцийзависимого механизма (Alfonso, A., de la Rosa, L.A. et al., 2003, Biochem. Pharmacol., 65, 193-208). Кроме того, YTX повышает уровни кальция в цитозоле посредством стимуляции его поступления через канал, локализованный в клеточной мембране (De la Rosa, LA., Alfonso, A. et al., 2001, Biochem. Pharmacol., 61, 827-833; De la Rosa, LA, Alfonso, A. et al., 2001, Cell Signal, 13, 711-716). Эффект в отношении фосфодиэстераз был использован для разработки чувствительных способов обнаружения присутствия этих токсинов в контаминированных моллюсках, которые были недавно опубликованы (Alfonso, A., Vieytes, M.R. et al., 2004, Analytical Biochem., 326, 93-99; Pazos, M.J., Alfonso, A. et al., 2004, Analytical Biochem., 335, 112-118). Существует одиннадцать семейств фосфодиэстераз, которые очень важны с фармакологической точки зрения, поскольку их модулирование вовлечено в лечение заболеваний, таких как астма, ревматоидный артрит и рак (Houslay, M.D. and Adams, D.R., 2003, Biochem. J. 370,1-18).
YTX индуцирует апоптоз, программируемую клеточную гибель, в клетках нейробластомы человека и в клетках рака шейки матки человека (линия HeLa) вследствие активации каспазы (Leira, F., Alvarez, С.et al., 2001, Toxicology in vitro, 15, 277-283; Malaguti, С., Ciminello, P. et al., 2002, Toxicol in Vitro, 16, 357-363). Кроме того, этот токсин обладает цитотоксическим действием на клетки печеночно-клеточного рака человека (HEP-G2) и клеток HeLa229; следовательно, априори допустимо его применение в качестве противоопухолевого лекарства.
Биохимический путь цАМФ, обусловленный и уровнями этого вторичного мессенджера, и активацией, имеющей место в отношении протеинкиназы А, вовлечен в пролиферацию клеток. Ингибирование протеинкиназы А дает противоопухолевую активность (Wang, H., Cai, Q. et al., 1999, Proc Natl Acad Sci USA, 96, 13989-94), хотя было также описано, что устойчивость к противоопухолевым лекарствам, таким как цисплатин, связана с инактивацией этого белка (Cvijic, M.E., Yang, W.L et al., 1998, Pharmacol Ther, 78, 115-28). К тому же, уровни цАМФ в свою очередь связаны с цитотоксичностью и устойчивостью к лекарствам (Mann, S.C., Andrews, Р.А. et al., 1991, Int J Cancer, 48, 866-72; von Knethen, A., Lotero, A. et al., 1998, Oncogene, 17, 387-94). Другими словами, биохимический путь цАМФ играет важную и сложную роль в регуляции роста клеток. По этой причине описание природных или синтетических молекул, влияющих на фосфодиэстеразы, и способов исследования активности этих ферментов, которые можно применять в протоколах ВПС (высокопроизводительного скрининга), является очень полезным инструментом для открытия новых терапий. В этом смысле описание ингибирующего эффекта YTX в отношении роста опухолевых клеток указывает на фармакологическую значимость этих молекул для их возможного терапевтического применения. Кроме того, некоторые авторы подчеркивают, что YTX
благодаря их низкой токсичности не следует считать токсином, а скорее природным продуктом с различными фармакологическими применениями.
Более глубокое объяснение семейств токсинов, конкретных характеристик YTX и механизма их действия приведено в описании основной заявки и выделенных заявок, относящихся к настоящему изобретению.
В предложенном изобретении описано применение YTX в качестве ингибитора клеточного роста в соответствии с их способностью активировать клеточные фосфодиэстеразы.
ПРИМЕНЕНИЕ: Применение активирующих фосфодиэстеразы YTX и соединений в качестве ингибиторов пролиферации опухолевых клеток
Ингибирование роста опухолевых клеток является индикатором противоопухолевой активности, широко используемым для описания противоопухолевых свойств новых лекарств. Обнаружено, что YTX является цитотоксическим для клеток печеночно-клеточного рака человека, и, кроме того, было описано, что этот токсин индуцирует апоптоз в клетках нейробластомы (Leira, F., Alvarez, С. et al., 2001, Toxicology in vitro, 15, 277-283), причем все эти данные указывают на то, что YTX допустим для применения в качестве противоопухолевого лекарства. Эффективность YTX в качестве цитотоксического лекарства для опухолевых клеток печеночно-клеточного рака определяют количественно в настоящем применении. Ингибирование роста клеток можно определить в соответствии с различными протоколами, описанными в литературе. Один из этих протоколов изложен ниже, в котором ответ определяют количественно в клеточной линии HEP-G2 посредством окрашивания кристаллическим фиолетовым и последующего ацетилирования.
ВОПЛОЩЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
а) Клетки HEP-G2 высевают на микротитровальный планшет при плотности 10000 клеток на лунку. Клетки инкубируют в течение 24 часов с ростовой средой при 37°С и 5% СО2.
б) Добавляют различные концентрации YTX и инкубируют в течение 48 часов при 37°С и 5% СО2.
в) Добавляют 10 мкл 11%-ного глутаральдегида для фиксации клеток и инкубируют в течение 15 минут. Их промывают 3-4 раза дистиллированной водой.
г) Добавляют 0,1%-ного раствор кристаллического фиолетового и планшет встряхивают в течение 15 минут.
д) Краситель удаляют путем промывания дистиллированной водой, а затем сушат.
е) Добавляют 10%-ную уксусную кислоту и встряхивание поддерживают в течение 15 минут.
ж) Поглощение считывают на спектрофотометре при 595 нанометрах.
з) С помощью этого протокола было обнаружено, что 10 мкМ YTX индуцируют ингибирование роста клеток примерно на 82+/-1%.
Результаты по индуцированию ингибирования роста клеток
| Концентрация YTX (М) | % ингибирования роста клеток | SEM |
| 1,0000е-5 | 80 | 1 |
| 1,0000е-6 | 60 | 2 |
| 1,0000е-7 | 57 | 2 |
| 1,0000е-8 | 47 | 4 |
| 1,0000е-9 | 9 | 2 |
| 1,0000е-10 | 6 | 1 |
| 1,0000е-11 | 1 | 1 |
| 1,0000е-12 | 1 | 1 |
| 1,0000е-13 | 1 | 1 |
ЛИТЕРАТУРА
1. Alfonso, A., de la Rosa, L.A., Vieytes, М.R., Yasumoto, T. and Botana, L.М. (2003). "Yessotoxin a novel phycotoxin, activates phosphodiesterase activity. Effect of yessotoxin on cAMP levels in human lymphocytes." Biochem. Pharmacol. 65: 193-208.
2. Alfonso, A., Vieytes, M.R., Yasumoto, T. and Botana, L.M. (2004). "A rapid microplate fluorescent method to detect yessotoxins based on their capacity to activate phosphodiesterases." Analytical Biochem. 326: 93-99.
3. Aune, Т., Sorby, R., Yasumoto, Т., Ramstad, H. and Landsverk, T. (2002). "Comparison of oral and intraperitoneal toxicity of yessotoxin towards mice." Toxicon 40(1): 77-82.
4. Cvijic, M.E., Yang, W.L. and Chin, K.V. (1998). "Cisplatin resistance in cyclic AMP-dependent protein kinase mutants." Pharmacol Ther 78(2): 115-28.
5. De la Rosa, L.A., Alfonso, A., Vilarino, N., Vieytes, M.R. and Botana, L.M. (2001). "Modulation of cytosolic calcium levels of human lymphocytes by yessotoxin, a novel marine phycotoxin." Biochem. Pharmacol. 61(7): 827-833.
6. De la Rosa, L.A., Alfonso, A., Vilarino, N., Vieytes, M.R., Yasumoto, T. and Botana, L.M. (2001). "Maitotoxin-induced calcium entry in human lymphocytes - Modulation by yessotoxin, Ca2+ channel blockers and kinases." Cell Signal 13(10): 711-716.
7. Houslay, M.D. and Adams, D.R. (2003). "PDE4 cAMP phosphodiesterases: modular enzymes that orchestrate signalling cross-talk, desentization and compartmentalization." Biochem J. 370: 1-18.
8. Leira, F., Alvarez, C., Vieites, J.M., Vieytes, M.R. and Botana, L.M. (2001). "Okadaic acid and yessotoxin induce caspase-3 mediated apoptosis in neuroblastoma cells. Characterization of distinct apoptotic changes induced by these phycotoxins in the BE(2)-M17 cell line by means of new fluorimetric microplate assays." Toxicology in vitro 15: 277-283.
9. Malaguti, С., Ciminello, P., Fattorusso, E. and Rossini, G.P. (2002). "Caspase activation and death induced by yessotoxin in HeLa cells." Toxicol in Vitro 16(4): 357-363.
10. Mann, S.С., Andrews, P.A. and Howell, S.B. (1991). "Modulation of cis-diamminedichloroplatinum(ll) accumulation and sensitivity by forskolin and 3-isobutyl-1-methylxanthine in sensitive and resistant human ovarian carcinoma cells." Int J Cancer 48(6): 866-72.
11. Murata, M., Kumagai, M., Lee, J.S. and Yasumoto, T. (1987). "Isolation and structure of Yessotoxin, a novel polyether compound implicated in diarrhetic shellfish poisoning." Tetrahedron Letters 28: 5869-5872.
12. Pazos, M.J., Alfonso, A., Vieytes, M.R., Yasumoto, Т., Vieites, J.M. and Botana, L.M. (2004). "Resonant mirror biosensor detection method based on yessotoxin-phosphodiesterase interactions." Analytical Biochem. 335: 112-118.
13. Tubaro, A., Sosa, S., Carbonatto, M., Altinier, G., Vita, F., Melato, M., Satake, M. and Yasumoto, T. (2003). "Oral and intraperitoneal acute toxicity studies of yessotoxin and homoyessotoxins in mice." Toxicon 41(7): 783-92.
14. von Knethen, A., Lotero, A. and Brune, B. (1998). "Etoposide and cisplatin induced apoptosis in activated RAW 264.7 macrophages is attenuated by cAMP-induced gene expression." Oncogene 17(3): 387-94.
15. Wang, H., Cai, Q., Zeng, X., Yu, D., Agrawal, S. and Zhang, R. (1999). "Antitumor activity and pharmacokinetics of a mixed-backbone antisense oligonucleotide targeted to the RIalpha subunit of protein kinase A after oral administration." Proc NatI Acad Sci USA 96(24): 13989-94.
Claims (3)
1. Применение ессотоксинов (YTXs) в качестве активаторов фосфодиэстераз в отношении опухолевых клеток с измененной активностью фосфодиэстераз.
2. Применение ессотоксинов (YTXs) по п.1 для модулирования жизнеспособности и роста опухолевых клеток.
3. Применение ессотоксинов (YTXs) по п.1 в изготовлении композиций для лечения новообразований, в которые вовлечено модулирование фосфодиэстеразы.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP200301773 | 2003-07-25 | ||
| ES200301773A ES2235611B2 (es) | 2003-07-25 | 2003-07-25 | Metodo cuantitativo para la deteccion de yesotoxinas en productos pesqueros basado en la activacion que producen en las fosfodiesterasas. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006101631A RU2006101631A (ru) | 2006-08-27 |
| RU2389488C2 true RU2389488C2 (ru) | 2010-05-20 |
Family
ID=34112518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006101631/15A RU2389488C2 (ru) | 2003-07-25 | 2004-07-21 | Терапевтическое применение ессотоксинов в качестве ингибиторов роста опухолевых клеток человека |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110065138A1 (ru) |
| EP (3) | EP1875906B1 (ru) |
| JP (2) | JP2006528483A (ru) |
| CN (1) | CN1852988A (ru) |
| AT (3) | ATE524174T1 (ru) |
| AU (3) | AU2004260895A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0412832A (ru) |
| CA (1) | CA2533600A1 (ru) |
| DE (1) | DE602004013446D1 (ru) |
| ES (4) | ES2235611B2 (ru) |
| RU (1) | RU2389488C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005012543A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101382531B (zh) * | 2008-10-08 | 2011-12-28 | 天津商业大学 | 利用电子鼻检测虾新鲜度的方法 |
| ES2393696B2 (es) * | 2012-09-07 | 2013-06-04 | Universidade De Santiago De Compostela | Uso de la Yessotoxina y sus derivados para el tratamiento de gliomas |
| CN105198900A (zh) * | 2015-09-22 | 2015-12-30 | 国家海洋环境检测中心 | 虾夷扇贝毒素ytx纯品的提取、制备方法 |
| US10890573B2 (en) | 2017-12-19 | 2021-01-12 | International Business Machines Corporation | Facile methods to detect toxin in seafood |
| RU2716233C1 (ru) * | 2018-11-13 | 2020-03-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи" | Способ количественного определения йессотоксинов в моллюсках |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5672509A (en) * | 1993-08-25 | 1997-09-30 | Pfizer Inc. | hPDE IV-C: a human phosphodiesterase IV isozyme |
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
| WO1999035283A1 (en) * | 1997-12-15 | 1999-07-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and reagents for modulating cell motility |
| IT1318605B1 (it) * | 2000-06-30 | 2003-08-27 | Uni Degli Studi Di Modena E Re | Procedimoento per il dosaggio di tossine dsp del gruppo delledinophysitossine e delle yessottossine. |
| US6977155B2 (en) * | 2000-08-10 | 2005-12-20 | Corning Incorporated | Arrays of biological membranes and methods and use thereof |
| EP1251181A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-23 | Warner-Lambert Company | Non-recombinant cell lines capable of expressing predominantly cyclic nucleotide phosphodiesterase 4 (PDE4) subtype B and their use for the screening of PDE4 subtype-specific modulators |
-
2003
- 2003-07-25 ES ES200301773A patent/ES2235611B2/es not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-21 DE DE602004013446T patent/DE602004013446D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-21 EP EP07017630A patent/EP1875906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-21 BR BRPI0412832-0A patent/BRPI0412832A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-07-21 US US10/566,050 patent/US20110065138A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-21 AT AT07017631T patent/ATE524174T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-21 JP JP2006520848A patent/JP2006528483A/ja active Pending
- 2004-07-21 AU AU2004260895A patent/AU2004260895A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-21 AT AT07017630T patent/ATE514423T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-21 EP EP04742071A patent/EP1647599B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-21 EP EP07017631A patent/EP1875907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-21 ES ES07017630T patent/ES2368872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-21 RU RU2006101631/15A patent/RU2389488C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-21 WO PCT/ES2004/000343 patent/WO2005012543A2/es active IP Right Grant
- 2004-07-21 AT AT04742071T patent/ATE393833T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-21 CN CNA200480021338XA patent/CN1852988A/zh active Pending
- 2004-07-21 CA CA002533600A patent/CA2533600A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-10 ES ES200402944A patent/ES2259894B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-10 ES ES200402943A patent/ES2259266B2/es not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-27 JP JP2006084989A patent/JP2006325580A/ja active Pending
-
2010
- 2010-05-31 AU AU2010202232A patent/AU2010202232A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-31 AU AU2010202237A patent/AU2010202237A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LEIRA F et al. Characterization of distinct apoptotic changes induced by okadaic acid and yessotoxin in the BE(2)-M17 neuroblastoma cell line. Toxicol In Vitro. 2002 Feb; 16(1):23-31. MALAGUTI С et al. Caspase activation and death induced by yessotoxin in HeLa cells. Toxicol In Vitro. 2002 Aug; 16(4):357-63. SARA FERRARI et al. Structure-activity relationships of essotoxins in cultured cells. Chem. Res. Toxicol., 2004, 17(9), р.1251-1257. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1875907B1 (en) | 2011-09-14 |
| ES2235611A1 (es) | 2005-07-01 |
| ES2368872T3 (es) | 2011-11-23 |
| ES2235611B2 (es) | 2006-07-16 |
| AU2004260895A1 (en) | 2005-02-10 |
| CA2533600A1 (en) | 2005-02-10 |
| ES2259894A1 (es) | 2006-10-16 |
| RU2006101631A (ru) | 2006-08-27 |
| EP1647599B1 (en) | 2008-04-30 |
| BRPI0412832A (pt) | 2006-11-21 |
| EP1875907A2 (en) | 2008-01-09 |
| ATE393833T1 (de) | 2008-05-15 |
| US20110065138A1 (en) | 2011-03-17 |
| EP1875906A2 (en) | 2008-01-09 |
| JP2006528483A (ja) | 2006-12-21 |
| EP1875906A3 (en) | 2008-02-27 |
| DE602004013446D1 (de) | 2008-06-12 |
| ES2259266A1 (es) | 2006-09-16 |
| EP1647599A2 (en) | 2006-04-19 |
| CN1852988A (zh) | 2006-10-25 |
| EP1875907A3 (en) | 2008-02-27 |
| EP1875906B1 (en) | 2011-06-29 |
| ATE524174T1 (de) | 2011-09-15 |
| WO2005012543A3 (es) | 2005-03-17 |
| WO2005012543A2 (es) | 2005-02-10 |
| ES2259894B2 (es) | 2008-11-16 |
| JP2006325580A (ja) | 2006-12-07 |
| ATE514423T1 (de) | 2011-07-15 |
| ES2259266B2 (es) | 2008-06-01 |
| AU2010202232A1 (en) | 2010-07-08 |
| AU2010202237A1 (en) | 2010-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schwartz et al. | Potentiation of apoptosis by flavopiridol in mitomycin-C-treated gastric and breast cancer cells. | |
| Nagle et al. | Antimitotic agents of natural origin | |
| AU735127B2 (en) | Purine inhibitor of protein kinases, G proteins and polymerases | |
| Schumacher et al. | DNA–DNA cross-links contribute to the mutagenic potential of the mycotoxin patulin | |
| Nastrucci et al. | Anticancer drug discovery from the marine environment | |
| Žegura et al. | Microcystin-LR induced DNA damage in human peripheral blood lymphocytes | |
| Lust et al. | Xanthohumol kills B‐chronic lymphocytic leukemia cells by an apoptotic mechanism | |
| Catassi et al. | Characterization of apoptosis induced by marine natural products in non small cell lung cancer A549 cells | |
| Wu et al. | CDK9 inhibitors reactivate p53 by downregulating iASPP | |
| RU2389488C2 (ru) | Терапевтическое применение ессотоксинов в качестве ингибиторов роста опухолевых клеток человека | |
| Sandrawati et al. | Antimicrobial and cytotoxic activities of marine sponge-derived fungal extracts isolated from Dactylospongia sp. | |
| Xi et al. | Cytotoxicity and altered c‐myc gene expression by medical polyacrylamide hydrogel | |
| Wang et al. | Activation of mitochondrial pathway is crucial for tumor selective induction of apoptosis by LAQ824 | |
| Fogaça et al. | Effects of indirubin and isatin on cell viability, mutagenicity, genotoxicity and BAX/ERCC1 gene expression | |
| Kelly et al. | Epigallocatechin gallate protects U937 cells against nitric oxide‐induced cell cycle arrest and apoptosis | |
| Ökten et al. | Determination of anticancer and antibacterial activities of disubstituted tacrine derivatives | |
| JP2007224007A (ja) | ｙｅｓｓｏｔｏｘｉｎｓのヒト腫瘍細胞増殖抑制剤としての治療的な使用 | |
| Nagano et al. | H-7-induced apoptosis in the cells of a Drosophila neuronal cell line through affecting unidentified H-7-sensitive substance (s) | |
| MXPA06001030A (es) | Utilizacion terapeutica de las yessotoxinas como inhibidores del crecimiento de celulas tumorales humanas | |
| Medina-Gundrum et al. | Investigation of HMN-176 anticancer activity in human tumor specimens in vitro and the effects of HMN-176 on differential gene expression | |
| Tatin | Development of an enzymatic assay on biochip measuring DNA double strand breaks repair capacity: biological validation and applications | |
| Mandic | Elucidation of pro-apoptotic signaling induced by cisplatin | |
| Bajak | Genotoxic stress: novel biomarkers and detection methods: uncovering RNAs role in epigenetics of carcinogenesis | |
| Sahu et al. | Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein inhibitors | |
| KR100812675B1 (ko) | 세포사멸을 조절하는 새로운 나린제닌 유도체들, 그의제조방법 및 그의 항암제로서의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120722 |