RU2387670C1 - Method for synthesis of cross-linked hyaluronic acid salt modified with folic acid - Google Patents
Method for synthesis of cross-linked hyaluronic acid salt modified with folic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2387670C1 RU2387670C1 RU2008131317/04A RU2008131317A RU2387670C1 RU 2387670 C1 RU2387670 C1 RU 2387670C1 RU 2008131317/04 A RU2008131317/04 A RU 2008131317/04A RU 2008131317 A RU2008131317 A RU 2008131317A RU 2387670 C1 RU2387670 C1 RU 2387670C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- hyaluronic acid
- folic acid
- acid
- modified
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к природным полимерам из класса полисахаридов, а именно к принципиально новому способу получения химически модифицированной фолиевой кислотой сшитой соли гиалуроновой кислоты. Изобретение относится также к биоактивной композиции на основе сшитых солей модифицированной фолиевой кислотой гиалуроновой кислоты и может найти применение в различных областях медицины, в косметике, например в эстетической дерматологии и пластической хирургии.The invention relates to natural polymers from the class of polysaccharides, and in particular to a fundamentally new method for producing a chemically modified folic acid cross-linked salt of hyaluronic acid. The invention also relates to a bioactive composition based on crosslinked salts of modified folic acid hyaluronic acid and may find application in various fields of medicine, in cosmetics, for example in aesthetic dermatology and plastic surgery.
Условия, при которых реализуется заявленный способ, позволяют осуществить одновременно или последовательно взаимодействие исходных реагентов, а именно глицидиловых групп сшивающего (сшивающих) агента, с одной стороны, с гидроксильными группами соли (солей) ГК с образованием сшитых солей ГК, и, с другой стороны, - взаимодействие глицидиловых групп с гидроксильными группами модифицирующего агента (фолиевой кислоты).The conditions under which the claimed method is implemented allow simultaneous or sequential interaction of the starting reagents, namely the glycidyl groups of the crosslinking (s) agent, on the one hand, with the hydroxyl groups of the HA salt (s) to form crosslinked HA salts, and, on the other hand , - the interaction of glycidyl groups with hydroxyl groups of a modifying agent (folic acid).
Не известны способы получения химически модифицированных фолиевой кислотой сшитых солей гиалуроновой кислоты, однако известен ряд способов получения химически немодифицированных сшитых солей ГК путем взаимодействия солей ГК с различными сшивающими агентами в органической и (или) водной среде [патент США US 7125860, опубл. в 2006 г.]. В другом известном способе соли ГК предварительно подвергают взаимодействию с хлорангидридом коричной кислоты в среде диметилформамида и последующую стадию сшивания осуществляют под действием УФ-облучения [патент США US 5462976, опубл. в 1995 г.]. Недостатками этих способов являются двухстадийность химических процессов, высокая токсичность органических реагентов и растворителей, трудоемкая очистка конечных продуктов.There are no known methods for producing chemically modified folic acid crosslinked salts of hyaluronic acid, however, a number of methods for producing chemically unmodified crosslinked HA salts by reacting HA salts with various crosslinking agents in an organic and (or) aqueous medium are known [US Pat. No. 7125860, publ. in 2006]. In another known method, HA salts are first reacted with cinnamic acid chloride in dimethylformamide medium and the subsequent crosslinking step is carried out under the influence of UV radiation [US Pat. No. 5,462,976, publ. in 1995]. The disadvantages of these methods are the two-stage chemical processes, the high toxicity of organic reagents and solvents, the time-consuming cleaning of the final products.
Известны способы получения сшитых солей ГК в одной химической стадии [патент США US 6013679, опубл. в 2000 г., патент США US 6537979, опубл. в 2003 г.] или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с хлоридами железа, алюминия и хрома в водной среде [патент США US 5532221, опубл. в 1996 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с дивинилсульфоном в щелочной среде [патент США US 4582865, опубл. в 1986 г.]. Недостатками вышеперечисленных одностадийных способов являются высокая токсичность сшивающих и прочих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, а также большой расход воды.Known methods for producing cross-linked salts of HA in one chemical stage [US patent US 6013679, publ. in 2000, US patent US 6537979, publ. in 2003] or a method for producing crosslinked HA salts, comprising reacting the HA sodium salt with iron, aluminum, and chromium chlorides in an aqueous medium [US Pat. No. 5,532,221, publ. in 1996], or a method for producing crosslinked HA salts, comprising reacting the sodium salt of HA with divinyl sulfone in an alkaline environment [US Pat. No. 4,582,865, publ. in 1986]. The disadvantages of the above single-stage methods are the high toxicity of crosslinking and other agents, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, as well as high water consumption.
Известны способы получения сшитых солей ГК с использованием малотоксичных сшивающих агентов [патент США US 4716154, опубл. в 1987 г.; патент США US 4716224, опубл. в 1987 г.; патент США US 4963666, опубл. в 1990 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка реагентов, сложные приемы очистки и выделения целевых продуктов (диализ, отмывание избыточных реагентов и др.), многостадийность процесса, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход энергии и воды.Known methods for producing crosslinked salts of HA using low toxicity crosslinking agents [US patent US 4716154, publ. in 1987; US patent US 4716224, publ. in 1987; US patent US 4963666, publ. in 1990]. This method has the following disadvantages: the use of a large excess of reagents, complicated methods of purification and isolation of the target products (dialysis, washing off excess reagents, etc.), a multi-stage process, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, and a large consumption of energy and water.
Известен и более простой способ получения немодифицированных сшитых солей ГК, включающий стадию взаимодействия натриевой соли ГК с диглицидиловыми эфирами алкандиолов в кислой водной среде [патент США US 4886787, опубл. в 1989 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка сшивающих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход воды, а также необходимость установки громоздких и дорогостоящих очистных сооружений, что связано с большими энерго-, материало- и трудозатратами. Кроме того, отсутствуют сведения о получении других сшитых солей ГК, кроме натриевой. Следует особо отметить, что в связи с тем, что взаимодействие исходных реагентов осуществляют в водной среде, данный метод не позволяет использовать в качестве исходных реагентов водонерастворимые соли ГК.There is also a simpler method for producing unmodified crosslinked HA salts, comprising the step of reacting the sodium salt of HA with diglycidyl esters of alkanediols in an acidic aqueous medium [US Pat. No. 4,886,787, publ. in 1989]. This method has the following disadvantages: the use of a large excess of cross-linking agents, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, high water consumption, as well as the need to install bulky and expensive treatment facilities, which is associated with large energy, material and labor costs. In addition, there is no information on the receipt of other crosslinked salts of HA, except for sodium. It should be specially noted that due to the fact that the interaction of the starting reagents is carried out in an aqueous medium, this method does not allow the use of water-insoluble salts of HA as the starting reagents.
Не известны сшитые соли ГК, химически модифицированные фолиевой кислотой, и способы их получения, однако известен способ получения сшитых солей ГК, модифицированных антиоксидантами путем их химической прививки [патент РФ №2174985, опубл. в 2001 г.]. При этом реакцию сшивания и прививки проводят с применением органических растворителей (гексан, толуол, метиленхлорид, N-метилпирролидон, ацетон и очень токсичный метанол). В качестве антиоксидантов применяют пространственно затрудненные фенолы (замещенные 3,5-ди-трет-бутилфенолы). Недостатками этого способа являются: многостадийность и большая продолжительность процесса (более суток), использование больших количеств токсичных органических растворителей и сложность очистки конечных продуктов. Кроме того, в качестве антиоксидантов не была использована фолиевая кислота.Crosslinked HA salts chemically modified with folic acid and methods for their preparation are not known, however, a method for producing crosslinked HA salts modified with antioxidants by chemical inoculation is known [RF patent No. 2174985, publ. in 2001]. The crosslinking and grafting reactions are carried out using organic solvents (hexane, toluene, methylene chloride, N-methylpyrrolidone, acetone and very toxic methanol). Spatially hindered phenols (substituted 3,5-di-tert-butylphenols) are used as antioxidants. The disadvantages of this method are: multi-stage and long duration of the process (more than a day), the use of large quantities of toxic organic solvents and the difficulty of cleaning the final products. In addition, folic acid was not used as antioxidants.
Композиции на основе сшитых солей ГК, модифицированных фолиевой кислотой, также не известны. Однако известны композиции, включающие фолиевую кислоту и немодифицированную ГК или ее натриевую соль [патент США US 7341743, опубл. в 2008 г.; патент США US 7381423, опубл. в 2008 г.]. Эти композиции предназначены для использования в качестве косметического средства. Недостатком этих композиций является то, что они включают плохо совмещающиеся между собой (либо несовмещающиеся) компоненты, из которых очень сложно приготовить гомогенную высокоэффективную композицию.Compositions based on crosslinked HA salts modified with folic acid are also not known. However, compositions are known including folic acid and unmodified HA or its sodium salt [US patent US 7341743, publ. in 2008; US patent US 7381423, publ. in 2008]. These compositions are intended for use as a cosmetic. The disadvantage of these compositions is that they include poorly compatible (or non-compatible) components, from which it is very difficult to prepare a homogeneous highly effective composition.
Наиболее близкими к данному изобретению являются композиции, включающие фолиевую кислоту, растительные экстракты и природные полисахариды, в том числе ГК [патент США US 6426080, опубл. в 2002 г.]. Эти композиции предназначены для защиты кожи от вредного воздействия свободных радикалов и используются для приготовления различных гелей и косметических кремов, в том числе крема от загара. В описании изобретения не приведены примеры реализации композиции, содержащей ГК, а также отсутствуют данные о стойкости композиции к ее деструкции в присутствии гидроксильных радикалов. Кроме того, способ получения композиции требует добавления вспомогательных компонентов, например ПАВ, растворителей и т.д., способствующих гомогенизации смеси компонентов.Closest to this invention are compositions comprising folic acid, plant extracts and natural polysaccharides, including HA [US patent US 6426080, publ. in 2002]. These compositions are intended to protect the skin from the harmful effects of free radicals and are used to prepare various gels and cosmetic creams, including sunblock. The description of the invention does not provide examples of the implementation of the composition containing HA, and there is no data on the resistance of the composition to its destruction in the presence of hydroxyl radicals. In addition, the method of obtaining the composition requires the addition of auxiliary components, such as surfactants, solvents, etc., contributing to the homogenization of the mixture of components.
Задачей данного изобретения является создание экологически безопасного принципиально нового способа, позволяющего получать не известные ранее модифицированные фолиевой кислотой сшитые соли ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды, без больших энерго-, трудо- и водозатрат, при этом получать целевые продукты с высоким выходом, а также использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли ГК.The objective of this invention is to create an environmentally friendly fundamentally new method that allows you to get previously unknown previously modified folic acid crosslinked salts of HA in a single-stage technological mode in the absence of a liquid medium, without large energy, labor and water costs, while obtaining the target products with high yield, and also to use as initial reagents the most diverse, including water-insoluble salts of HA.
Задачей является также создание широкого ассортимента для различных областей применения, композиций на основе более устойчивой сшитой и одновременно модифицированной фолиевой кислотой ГК, способной достаточно долго (больше недели) находиться в организме без существенной деструкции. Кроме того, пролонгировать действие фолиевой кислоты за счет образования с ней прочной химической связи и дополнительного введения в качестве функциональной добавки различных антиоксидантов, которые быстро взаимодействуют с гидроксильными радикалами, ответственными за процессы деструкции. Кроме того, упростить состав композиции и способ смешения ее компонентов - исключить добавление вспомогательных веществ, например ПАВ, растворителей.The task is also to create a wide range of products for various applications, compositions based on more stable cross-linked and at the same time modified folic acid HA, which can be in the body for a long time (more than a week) without significant destruction. In addition, prolong the action of folic acid due to the formation of a strong chemical bond with it and the additional introduction of various antioxidants as a functional additive, which quickly interact with hydroxyl radicals responsible for the destruction processes. In addition, to simplify the composition and the method of mixing its components is to exclude the addition of auxiliary substances, such as surfactants, solvents.
Поставленная задача решается тем, что создан универсальный экологически безопасный способ получения модифицированной фолиевой кислотой сшитой соли гиалуроновой кислоты, заключающийся в том, что осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты, фолиевой кислоты вместе с, по крайней мере, одним сшивающим агентом, подвергая исходные реагенты одновременному воздействию давления в пределах от 5 до 1000 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С.The problem is solved in that a universal environmentally friendly method has been created for producing a modified folic acid cross-linked salt of hyaluronic acid, which consists in the chemical interaction of the salt of hyaluronic acid, folic acid with at least one cross-linking agent, exposing the starting reagents to a simultaneous effect pressure in the range from 5 to 1000 MPa and shear strain in the mechanochemical reactor at a temperature of from 20 to 50 ° C.
В качестве соли гиалуроновой кислоты можно использовать соль, выбранную из ряда: тетраалкиламмониевая, литиевая, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая, бариевая, цинковая, алюминиевая, медная, золотая или смешанная соль гиалуроновой кислоты из вышеуказанного ряда или гидросоль гиалуроновой кислоты.As a salt of hyaluronic acid, you can use a salt selected from the series: tetraalkylammonium, lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, barium, zinc, aluminum, copper, gold or a mixed salt of hyaluronic acid from the above series or hyaluronic acid hydrosalt.
В частности, солью гиалуроновой кислоты является натриевая соль или смешанная соль или гидронатриевая соль.In particular, the salt of hyaluronic acid is a sodium salt or a mixed salt or a sodium salt.
Сшивающим агентом является по крайней мере один эфир из ряда: диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля (ДЭГ-1), диглицидиловый эфир триэтиленгликоля, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (ДЭБД), диглицидиловый эфир 1,6-гександиола.A crosslinking agent is at least one of the following esters: diglycidyl ether of ethylene glycol, diglycidyl ether of diethylene glycol (diglycidyl ether of triethylene glycol, diglycidyl ether of polyethylene glycol, diglycidyl ether of propylene glycol, diglycidyl butyl diglycidyl ether, 1-diglycide 6-hexanediol.
Мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты или суммы ее солей к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов составляет от 50:1 до 5:1.The molar ratio: the salt of hyaluronic acid or the sum of its salts to the crosslinking agent or to the sum of the crosslinking agents is from 50: 1 to 5: 1.
Мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты к фолиевой кислоте составляет от 100:1 до 10:1, а мольное соотношение: фолиевая кислота к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 1:10 до 1:2.The molar ratio: the salt of hyaluronic acid to folic acid is from 100: 1 to 10: 1, and the molar ratio: folic acid to the crosslinking agent or to the sum of the crosslinking agents is in the range from 1:10 to 1: 2.
Продолжительность воздействия давления и деформации сдвига, в частности, находится в пределах от 0,1 до 10 минут.The duration of pressure and shear deformation, in particular, is in the range from 0.1 to 10 minutes.
В качестве механохимического реактора можно использовать, в частности, наковальни Бриджмена или аппарат шнекового типа.As a mechanochemical reactor, it is possible to use, in particular, Bridgman anvils or a screw type apparatus.
В случае осуществления процесса, где механохимическим реактором являются наковальни Бриджмена, реакционную смесь подвергают деформации сдвига путем изменения угла поворота нижней наковальни, в частности, в пределах от 50 до 350 градусов. При этом для лучшей реализации способа предпочтительно исходные реагенты предварительно гомогенизировать в смесителе при температуре от 20 до 50°С до получения однородной порошкообразной смеси. В данном случае можно использовать в качестве смесителя мельницу или смеситель шнекового типа, например двухшнековый экструдер.In the case of a process where the Bridgman anvils are the mechanochemical reactor, the reaction mixture is sheared by changing the angle of rotation of the lower anvil, in particular in the range of 50 to 350 degrees. Moreover, for a better implementation of the method, it is preferable to pre-homogenize the starting reagents in a mixer at a temperature of from 20 to 50 ° C until a homogeneous powder mixture is obtained. In this case, a mill or a screw type mixer, for example a twin screw extruder, can be used as a mixer.
В частности, механохимическим реактором является аппарат шнекового типа, например, выбранный из ряда: двухшнековый экструдер с однонаправленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с противоположно направленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с набором кулачков различного типа, например транспортные, запирающие, перетирающие.In particular, a mechanochemical reactor is a screw type apparatus, for example, selected from the series: twin-screw extruder with unidirectional rotation of screws, twin-screw extruder with oppositely directed rotation of screws, twin-screw extruder with a set of cams of various types, for example, transport, locking, grinding.
Способ может быть реализован, в частности, поэтапно, например, сначала осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты вместе со сшивающим агентом, после чего полученную сшитую соль гиалуроновой кислоты подвергают взаимодействию с фолиевой кислотой вместе с дополнительно введенным в реакционную смесь сшивающим агентом. При этом мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 50:1 до 5:1, а соотношение фолиевая кислота к полученной сшитой соли гиалуроновой кислоты, в расчете на исходное количество гиалуроновой кислоты, и к дополнительно введенным в реакционную смесь, по крайней мере, одним сшивающим агентом или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 1:100 до 1:10 и от 1:10 до 1:2 соответственно.The method can be implemented, in particular, in stages, for example, first, the hyaluronic acid salt is chemically reacted together with a crosslinking agent, after which the resulting crosslinked hyaluronic acid salt is reacted with folic acid together with a crosslinking agent added to the reaction mixture. The molar ratio: the salt of hyaluronic acid to the crosslinking agent or to the sum of the crosslinking agents is in the range from 50: 1 to 5: 1, and the ratio of folic acid to the obtained crosslinked salt of hyaluronic acid, based on the initial amount of hyaluronic acid, and additionally introduced into the reaction mixture, at least one crosslinking agent or to the sum of crosslinking agents is in the range from 1: 100 to 1:10 and from 1:10 to 1: 2, respectively.
В частности, в реакционную смесь дополнительно можно вводить, по крайней мере, одну функциональную добавку, например антиоксидант, пищевую, стабилизирующую, модифицирующую, лекарственную.In particular, at least one functional additive, for example, an antioxidant, food, stabilizing, modifying, medicinal, can be added to the reaction mixture.
Решение поставленной задачи стало возможным благодаря тому, что процесс взаимодействия исходных реагентов осуществляют в отличие от известных способов получения сшитых солей ГК (патент США US 4886787) и химически модифицированной соли ГК путем прививки (патент РФ №2174985) не в растворе, а путем взаимодействия исходных реагентов в твердом порошкообразном состоянии при одновременном воздействии давления и деформации сдвига. Это позволило достигнуть нового технического результата, заключающегося в создании универсального экологически безопасного способа, позволяющего получать целый ряд новых модифицированных фолиевой кислотой сшитых солей ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды с получением целевых продуктов с высоким выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые, соли ГК.The solution to this problem was made possible due to the fact that the process of interaction of the starting reagents is carried out, in contrast to the known methods for the preparation of crosslinked HA salts (US patent US 4886787) and chemically modified HA salt by grafting (RF patent No. 2174985) not in solution, but by reacting the starting reagents in solid powder state under the influence of pressure and shear strain. This allowed us to achieve a new technical result, which consists in creating a universal environmentally friendly method that allows you to get a number of new modified folic acid crosslinked salts of HA in a single-stage technological mode in the absence of a liquid medium to obtain target products in high yield. The method does not require large energy, labor and water costs, allows you to use as source reagents the most diverse, including water-insoluble, salts of HA.
Задача решается также тем, что создана биоактивная композиция на основе модифицированной фолиевой кислотой сшитой соли ГК, полученной вышеизложенным способом, включающая модифицированную сшитую соль ГК и по крайней мере одну функциональную добавку, например антиоксидант, пищевую, стабилизирующую, модифицирующую, лекарственную при мольном соотношении компонентов: модифицированная сшитая соль ГК к функциональной добавке в пределах от 100:1 до 1:1.The problem is also solved by the fact that a bioactive composition based on a modified folic acid crosslinked HA salt obtained by the above method was created, including a modified crosslinked HA salt and at least one functional additive, for example, an antioxidant, a food, stabilizing, modifying, and medicinal product with a molar ratio of components: modified cross-linked salt of HA to the functional additive in the range from 100: 1 to 1: 1.
В качестве функциональной добавки, в зависимости от желаемого результата и предназначения, можно использовать соединение из ряда: L-цистеин, D-цистеин, D,L-цистеин, цистин, метионин, глицин, L-глутамин, L-пролин, 3-гидроксипролин, 4-гидроксипролин, хондроитин-6-сульфат, гепарин, лецитин, 1-тиоглицерин, 2-меркаптоэтанол, 2-меркаптобензтиазол, тиомочевина, 1-додекантиол, 1,4-димеркаптобутан-2,3-диол, таннин, кофеин, урацил, рутин, кверцетин, дигидрокверцетин, рибоксин, янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид, фенолфталеин, акриламид, никотинамид, мочевина, гуанидин, меламин, глицерин, пентаэритрит, D-глюкоза, лактоза, мальтоза, сахароза, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, пектин, крахмал, амилоза, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, полиакриламид, поливиниловый спирт; экстракты лекарственных растений; кислота из ряда: гликолевая, молочная, винная, лимонная, яблочная, линолевая, линоленовая, арахидоновая, олеиновая, пальмитиновая, стеариновая, миндальная, коричная, барбитуровая, янтарная, малеиновая, акриловая, салициловая, ацетилсалициловая, никотиновая, циануровая, тиогликолевая, 2,3-димеркаптоянтарная, альгиновая, гиалуроновая, ацетилгиалуроновая, глюкуроновая, галактуроновая; натриевая соль кислоты из вышеуказанного ряда.As a functional additive, depending on the desired result and purpose, you can use a compound from the series: L-cysteine, D-cysteine, D, L-cysteine, cystine, methionine, glycine, L-glutamine, L-proline, 3-hydroxyproline , 4-hydroxyproline, chondroitin-6-sulfate, heparin, lecithin, 1-thioglycerol, 2-mercaptoethanol, 2-mercaptobenzthiazole, thiourea, 1-dodecantiol, 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol, tannin, caffeine, u , rutin, quercetin, dihydroquercetin, riboxin, succinic anhydride, maleic anhydride, phenolphthalein, acrylamide, nicotinamide, urea, uanidin, melamine, glycerol, pentaerythritol, D-glucose, lactose, maltose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, pectin, starch, amylose, cellulose, carboxymethylcellulose, polyacrylamide, polyvinyl alcohol; extracts of medicinal plants; acid from the series: glycolic, lactic, tartaric, citric, malic, linoleic, linolenic, arachidonic, oleic, palmitic, stearic, mandelic, cinnamon, barbituric, succinic, maleic, acrylic, salicylic, acetylsalicylic, nicotinic, tianan 3-dimercaptoyant, alginic, hyaluronic, acetylgialuronic, glucuronic, galacturonic; sodium salt of the acid from the above series.
В частности, функциональной добавкой является цистин и/или 2-меркаптоэтанол или смесь цистина, мочевины, 1-тиоглицерина, натриевой соли ацетилгиалуроновой кислоты и полиэтиленгликоля. При этом цистин, 2-меркаптоэтанол и 1-тиоглицерин обладают выраженными антиоксидантными свойствами.In particular, the functional additive is cystine and / or 2-mercaptoethanol or a mixture of cystine, urea, 1-thioglycerol, sodium salt of acetylgialuronic acid and polyethylene glycol. At the same time, cystine, 2-mercaptoethanol and 1-thioglycerol have pronounced antioxidant properties.
Композиция может быть получена путем смешения компонентов обычными приемами.The composition can be obtained by mixing the components in the usual manner.
Композиция, в частности, может быть получена также и в условиях получения модифицированной фолиевой кислотой сшитой соли гиалуроновой кислоты, то есть путем дополнительного введения в исходный реакционный состав желаемой функциональной добавки или смеси добавок.The composition, in particular, can also be obtained under the conditions of obtaining a modified folic acid cross-linked salt of hyaluronic acid, that is, by additionally introducing the desired functional additive or mixture of additives into the initial reaction composition.
В отличие от известной композиции заявленная композиция содержит модифицированную фолиевой кислотой ГК. Кроме того, в новой композиции ГК находится в сшитом состоянии, а модификатор - фолиевая кислота химически связана со сшитой солью.Unlike the known composition, the claimed composition contains folic acid modified HA. In addition, in the new composition, HA is in a crosslinked state, and the modifier folic acid is chemically bonded to the crosslinked salt.
Это позволило получить новый технический результат - расширение ассортимента и областей применения композиции, а также пролонгировать действие фолиевой кислоты за счет образования с ней прочной химической связи и дополнительного введения в качестве функциональной добавки различных антиоксидантов, которые быстро взаимодействуют с гидроксильными радикалами, ответственными за процессы деструкции, то есть значительное увеличение ее эффективности действия по сравнению с композицией на основе немодифицированной ГК. Кроме того, способ получения композиции не требует добавления вспомогательных компонентов, например ПАВ, растворителей.This made it possible to obtain a new technical result - expanding the assortment and fields of application of the composition, as well as prolonging the action of folic acid due to the formation of a strong chemical bond with it and the additional introduction of various antioxidants as a functional additive, which quickly interact with hydroxyl radicals responsible for the destruction processes, that is, a significant increase in its effectiveness compared with a composition based on unmodified HA. In addition, the method of obtaining the composition does not require the addition of auxiliary components, such as surfactants, solvents.
Количественный характер выхода продуктов зависит от степени взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК и гидроксильной группой фолиевой кислоты. Поэтому о количественном выходе целевых продуктов судили по данным ИК-Фурье спектрального анализа исходных реагентов и продуктов реакции. Установлено, что в спектрах этих продуктов полностью отсутствуют характеристические полосы глицидиловых групп сшивающих агентов (850-860 и 900-920 см-1) и присутствуют дополнительные полосы (1090-1120 The quantitative nature of the product yield depends on the degree of interaction of the glycidyl groups of the crosslinking agents with the hydroxyl groups of the HA salts and the hydroxyl group of folic acid. Therefore, the quantitative yield of the target products was judged by the IR Fourier spectral analysis of the starting reagents and reaction products. It has been established that the spectra of these products completely lack characteristic bands of glycidyl groups of crosslinking agents (850-860 and 900-920 cm -1 ) and additional bands are present (1090-1120
см-1), характерные для эфирных групп, появившихся в результате взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК и фолиевой кислоты. Выход сшитых солей модифицированной ГК определяли по результатам экстракции 10%-ным раствором соды конечных продуктов реакции при 50°С. Выделенные из экстрактов продукты взаимодействия ДЭГ-1 и ДЭБД с фолиевой кислотой, не вступившие в реакцию с солями ГК, составляли 1-5 мас.% от количества исходных компонентов, что соответствует практически количественному (95-99%-ному) выходу солей модифицированной ГК. Наличие фолиевой кислоты определяли по характеристическим полосам (1500-1520, 1580-1600 и 1700-1720 см-1) в ИК-спектрах конечных продуктов. Наличие функциональных добавок в биоактивных композициях определяли по следующим характеристическим полосам в ИК-спектрах: для цистина 1295-1305, 1580-1590, 1600-1610 и 3000-3020 см-1; для 2-меркаптоэтанола 2550-2570 см-1; для мочевины 1550-1560 и 1640-1660 см-1; для 1-тиоглицерина 2560-2580 см-1; для натриевой соли ацетилгиалуроновой кислоты 1620-1630, 1650-1660 и 1730-1740 см-1; для полиэтиленгликоля 1100-1120 см-1. Степень набухания (характеризующая степени сшивки ГК) определяли по стандартной методике [Практикум по высокомолекулярным соединениям. - М.: Химия, 1985, с.111]. Стойкость к деструкции в присутствии гидроксильных радикалов оценивалась по величине полупериода снижения вязкости гидрогелей конечных продуктов, как описано Wong et al. в Inorganic Biochemistry, В.14, Р.127 (1981) и в патенте РФ №2174985. Контрольная величина полупериода снижения вязкости 2%-ного гидрогеля композиции на основе исходной натриевой соли ГК составляла 5 часов (см. сравнительный пример - 18).cm- 1 ), characteristic of the ether groups resulting from the interaction of glycidyl groups of crosslinking agents with the hydroxyl groups of HA salts and folic acid. The yield of crosslinked salts of the modified HA was determined by extraction with the 10% soda solution of the final reaction products at 50 ° C. The products of the interaction of DEG-1 and DEBD with folic acid, which did not react with HA salts, isolated from the extracts, accounted for 1-5 wt.% Of the amount of initial components, which corresponds to a practically quantitative (95-99%) yield of salts of modified HA . The presence of folic acid was determined by the characteristic bands (1500-1520, 1580-1600 and 1700-1720 cm -1 ) in the IR spectra of the final products. The presence of functional additives in bioactive compositions was determined by the following characteristic bands in the IR spectra: for cystine 1295-1305, 1580-1590, 1600-1610 and 3000-3020 cm -1 ; for 2-mercaptoethanol 2550-2570 cm -1 ; for urea 1550-1560 and 1640-1660 cm -1 ; for 1-thioglycerol 2560-2580 cm -1 ; for the sodium salt of acetylgialuronic acid 1620-1630, 1650-1660 and 1730-1740 cm -1 ; for polyethylene glycol 1100-1120 cm -1 . The degree of swelling (characterizing the degree of crosslinking of HA) was determined by the standard method [Workshop on high molecular weight compounds. - M .: Chemistry, 1985, p.111]. The resistance to degradation in the presence of hydroxyl radicals was evaluated by the half-life of the decrease in the viscosity of the hydrogels of the final products, as described by Wong et al. in Inorganic Biochemistry, B.14, R.127 (1981) and in the patent of the Russian Federation No. 2174985. The control value of the half-cycle for reducing the viscosity of a 2% hydrogel composition based on the initial sodium salt of HA was 5 hours (see comparative example 18).
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The invention can be illustrated by the following examples.
Получение модифицированных сшитых солей ГКObtaining modified cross-linked salts of HA
Пример 1. 160,0 мг (4·10-4 моля) порошкообразной натриевой соли ГК, 17,6 мг (4·10-5 моля) фолиевой кислоты и 27,0 мг (8·10-5 моля) диглицидилового эфира диэтиленгликоля (ДЭГ-1) гомогенизируют в мельнице при 20°С в течение 10-15 мин. Затем однородную порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности = 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 600 МПа при 20°С при угле поворота нижней наковальни 250° в течение 1 мин. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 200,6 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 4 мг продуктов взаимодействия фолиевой кислоты и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 90 часов.Example 1. 160.0 mg (4 · 10 -4 mol) of powdered sodium salt of HA, 17.6 mg (4 · 10 -5 mol) of folic acid and 27.0 mg (8 · 10 -5 mol) of diethylene glycol diglycidyl ether (DEG-1) is homogenized in a mill at 20 ° C for 10-15 minutes. Then, a homogeneous powder mixture is placed on the Bridgman bottom anvil (diameter of the working surface = 3 cm), covered with an upper anvil, put the anvils under a press and subjected to a pressure of 600 MPa at 20 ° C at a rotation angle of the lower anvil of 250 ° for 1 min. Then relieve pressure, remove the anvil from the press. The yield of modified crosslinked sodium salt of HA is 200.6 mg (98.0%), the degree of swelling in water reaches 5 ml / g. 4 mg of the products of the interaction of folic acid and DEG-1 were isolated from the extract of the final product. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 90 hours.
Пример 2. 160,0 мг (4·10-4 моля) порошкообразной натриевой соли ГК, 17,6 мг (4-10-5 моля) фолиевой кислоты и 17,0 мг (8·10-5 моля) диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (ДЭБД) гомогенизируют в мельнице при 50°С в течение 10-15 мин. Затем однородную порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности = 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 1000 МПа при 20°С при угле поворота нижней наковальни 200° в течение 50 сек. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 190,6 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 4 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 4 мг продуктов взаимодействия фолиевой кислоты и ДЭБД. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 100 часов.Example 2. 160.0 mg (4 · 10 -4 mol) of powdered sodium salt of HA, 17.6 mg (4-10 -5 mol) of folic acid and 17.0 mg (8 · 10 -5 mol) of diglycidyl ether 1 , 4-butanediol (DEBD) is homogenized in a mill at 50 ° C for 10-15 minutes. Then a homogeneous powder mixture is placed on the Bridgman bottom anvil (diameter of the working surface = 3 cm), covered with an upper anvil, put the anvils under a press and subjected to a pressure of 1000 MPa at 20 ° C at an angle of rotation of the lower anvil of 200 ° for 50 sec. Then relieve pressure, remove the anvil from the press. The yield of modified crosslinked sodium salt of HA is 190.6 mg (98.0%), the degree of swelling in water reaches 4 ml / g. From the extract of the final product, 4 mg of the products of the interaction of folic acid and DEBD were isolated. The magnitude of the half-cycle of reducing the hydrogel viscosity of the final product is 100 hours.
Пример 3. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него фолиевую кислоту берут в количестве 1,76 мг (4·10-6 моля), а ДЭГ-1 берут в количестве 13,5 мг (4·10-5 моля). Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 175,26 мг (100%), степень набухания в воде достигает 3 мл/г.Example 3. Performed similarly to example 1, however, in contrast to it, folic acid is taken in an amount of 1.76 mg (4 · 10 -6 mol), and DEG-1 is taken in an amount of 13.5 mg (4 · 10 -5 mol) . The yield of the modified crosslinked sodium salt of HA is 175.26 mg (100%), the degree of swelling in water reaches 3 ml / g.
Пример 4. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриево-кальциевая соль при мольном соотношении натрий: кальций = 2:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 190,5 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 4 мл/г.Example 4. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-calcium salt was taken with a molar ratio of sodium: calcium = 2: 1. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 190.5 mg (98.0%); the degree of swelling in water reaches 4 ml / g.
Пример 5. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-алюминиевая соль при мольном соотношении натрий: алюминий = 3:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 192,5 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 4 мл/г.Example 5. Performed similarly to example 1, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-aluminum salt was taken with a molar ratio of sodium: aluminum = 3: 1. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 192.5 mg (98.0%); the degree of swelling in water reaches 4 ml / g.
Пример 6. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-цинковая соль при мольном соотношении натрий: цинк = 2:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 193,0 мг (97,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г.Example 6. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-zinc salt was taken with a molar ratio of sodium: zinc = 2: 1. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 193.0 mg (97.0%); the degree of swelling in water reaches 5 ml / g.
Пример 7. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-медная соль при мольном соотношении натрий: медь = 2:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 191,0 мг (96,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г.Example 7. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-copper salt was taken with a molar ratio of sodium: copper = 2: 1. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 191.0 mg (96.0%); the degree of swelling in water reaches 5 ml / g.
Пример 8. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него угол поворота нижней наковальни составляет 350 градусов, а время воздействия - 1,4 мин. Выход модифицированной сшитой соли ГК составляет 192,6 мг (99,0%), степень набухания в воде достигает 7 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 2 мг продуктов взаимодействия фолиевой кислоты и ДЭБД. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 105 часов.Example 8. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, the angle of rotation of the lower anvil is 350 degrees, and the exposure time is 1.4 minutes. The yield of the modified crosslinked HA salt is 192.6 mg (99.0%); the degree of swelling in water reaches 7 ml / g. From the extract of the final product, 2 mg of the products of the interaction of folic acid and DEBD were isolated. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 105 hours.
Пример 9. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-золотая соль при мольном соотношении натрий: золото = 3:1. Угол поворота нижней наковальни составляет 50 градусов, а время воздействия - 0,1 мин. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 210,0 мг (97,0%), степень набухания в воде достигает 4 мл/г.Example 9. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-gold salt was taken with a molar ratio of sodium: gold = 3: 1. The angle of rotation of the lower anvil is 50 degrees, and the exposure time is 0.1 min. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 210.0 mg (97.0%); the degree of swelling in water reaches 4 ml / g.
Пример 10. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него фолиевая кислота взята в количестве 1,76 мг (4·10-6 моля), а ДЭГ-1 взят в количестве 2,7 мг (8·10-6 моля). Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 164,4 мг (100%), степень набухания в воде достигает 12 мл/г.Example 10. Performed similarly to example 1, however, in contrast to it, folic acid was taken in an amount of 1.76 mg (4 · 10 -6 mol), and DEG-1 was taken in an amount of 2.7 mg (8 · 10 -6 mol) . The yield of the modified crosslinked sodium salt of HA is 164.4 mg (100%); the degree of swelling in water reaches 12 ml / g.
Пример 11. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята гидронатриевая соль при мольном соотношении натрий: водород = 1:1. Выход модифицированной сшитой гидросоли ГК составляет 185,6 мг (100,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г.Example 11. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a sodium salt was taken with a molar ratio of sodium: hydrogen = 1: 1. The yield of modified crosslinked hydrosalt HA is 185.6 mg (100.0%), the degree of swelling in water reaches 6 ml / g.
Пример 12. Выполнен аналогично примеру 10, однако в отличие от него проведен без фолиевой кислоты. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 161,7 мг (100%), степень набухания в воде достигает 15 мл/г. Затем к полученной сшитой соли ГК добавляют фолиевую кислоту и ДЭГ-1 в количестве, как указано в примере 1, и далее проводят синтез аналогично примеру 1. Выход модифицированной фолиевой кислотой сшитой натриевой соли ГК составляет 200,0 мг (97,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 6,3 мг продуктов взаимодействия фолиевой кислоты и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 85 часов.Example 12. Performed similarly to example 10, however, in contrast, it was carried out without folic acid. The yield of crosslinked sodium salt of HA is 161.7 mg (100%), the degree of swelling in water reaches 15 ml / g. Then, folic acid and DEG-1 are added to the obtained crosslinked HA salt in an amount as indicated in Example 1, and then the synthesis is carried out analogously to Example 1. The yield of the modified folic acid crosslinked sodium salt of HA is 200.0 mg (97.0%), the degree of swelling in water reaches 6 ml / g. 6.3 mg of the reaction products of folic acid and DEG-1 were isolated from the final product extract. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 85 hours.
Пример 13. Смесь 400,0 г (1 моль) натриевой соли ГК, 44,1 г (0,1 моля) фолиевой кислоты и 42,0 г (0,2 моля) ДЭБД подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига при 50°С и давлении 5 МПа в двухшнековом экструдере с однонаправленным вращением шнеков в течение 10 мин. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 461,7 г (95,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 24,3 г продуктов взаимодействия фолиевой кислоты и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 80 часов.Example 13. A mixture of 400.0 g (1 mol) of sodium salt of HA, 44.1 g (0.1 mol) of folic acid and 42.0 g (0.2 mol) of DEBD are subjected to simultaneous pressure and shear at 50 ° C and a pressure of 5 MPa in a twin-screw extruder with unidirectional rotation of the screws for 10 minutes The yield of the modified crosslinked sodium salt of HA is 461.7 g (95.0%), the degree of swelling in water reaches 5 ml / g. 24.3 g of the reaction products of folic acid and DEG-1 were isolated from the extract of the final product. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 80 hours.
Получение композиции на основе модифицированной сшитой соли ГКObtaining a composition based on a modified crosslinked salt of HA
Пример 14. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него в исходную реакционную смесь добавлено 96 мг (4·10-4 моля) цистина. Выход 290,4 мг (100%) композиции, содержащей сшитую натриевую соль ГК, модифицированную фолиевой кислотой, и цистин. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 110 часов.Example 14. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, 96 mg (4 · 10 -4 mol) of cystine was added to the initial reaction mixture. Yield 290.4 mg (100%) of a composition containing crosslinked HA sodium salt modified with folic acid and cystine. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 110 hours.
Пример 15. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него в исходную реакционную смесь добавлено 0,3 мг (4·10-6 моля) 2-меркаптоэтанола. Выход 204,9 мг (100%) композиции, содержащей сшитую натриевую соль ГК, модифицированную фолиевой кислотой, и 2-меркаптоэтанол. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 100 часов.Example 15. Performed similarly to example 1, however, in contrast to it, 0.3 mg (4 · 10 -6 mol) of 2-mercaptoethanol was added to the initial reaction mixture. Yield 204.9 mg (100%) of a composition containing a crosslinked sodium salt of HA modified with folic acid and 2-mercaptoethanol. The magnitude of the half-cycle of reducing the hydrogel viscosity of the final product is 100 hours.
Пример 16. Выполнен аналогично примеру 14, однако в отличие от него в исходную реакционную смесь добавлено 3,1 мг (4·10-5 моля) 2-меркаптоэтанола. Выход 293,7 мг (100%) композиции, содержащей сшитую натриевую соль ГК, модифицированную фолиевой кислотой, цистин и 2-меркаптоэтанол. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 125 часов.Example 16. Performed similarly to example 14, however, in contrast to it, 3.1 mg (4 · 10 -5 mol) of 2-mercaptoethanol was added to the initial reaction mixture. Yield 293.7 mg (100%) of a composition containing a crosslinked sodium salt of HA modified with folic acid, cystine, and 2-mercaptoethanol. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 125 hours.
Пример 17. 4,86 г (0,01 моля) сшитой натриевой соли ГК, модифицированной фолиевой кислотой, полученной по примеру 13, 0,24 г (0,001 моля) цистина, 0,06 г (0,001 моля) мочевины, 0,11 г (0,001 моля) 1-тиоглицерина, 0,443 г (0,001 моля) натриевой соли ацетилгиалуроновой кислоты и 0,09 г (0,002 моля) полиэтиленгликоля гомогенизируют в мельнице при 50°С в течение 10 мин. Выход композиции составляет 5,80 г (100%). Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 70 часов.Example 17. 4.86 g (0.01 mol) of a crosslinked sodium salt of HA modified with folic acid obtained in Example 13, 0.24 g (0.001 mol) of cystine, 0.06 g (0.001 mol) of urea, 0.11 g (0.001 mol) of 1-thioglycerol, 0.443 g (0.001 mol) of the sodium salt of acetylgialuronic acid and 0.09 g (0.002 mol) of polyethylene glycol are homogenized in a mill at 50 ° C for 10 min. The yield of the composition is 5.80 g (100%). The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 70 hours.
Пример 18 - Сравнительный пример. Аналогично примеру 17, но вместо модифицированной сшитой соли ГК в композицию вводят 4,0 г (0,01 моля) натриевой соли ГК и 0,44 г (0,001 моля) фолиевой кислоты. Выход композиции составляет 4,94 г (100%). Контрольная величина полупериода снижения вязкости 2%-ного гидрогеля этой композиции составляла 5 часов.Example 18 - Comparative example. Analogously to example 17, but instead of the modified crosslinked HA salt, 4.0 g (0.01 mol) of the HA sodium salt and 0.44 g (0.001 mol) of folic acid are introduced into the composition. The yield of the composition is 4.94 g (100%). The control value of the half-cycle of reducing the viscosity of a 2% hydrogel of this composition was 5 hours.
Приведенные примеры убедительно показывают, что создан универсальный экологически безопасный способ, позволяющий получать целый ряд новых сшитых солей ГК, модифицированных фолиевой кислотой, в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды с получением целевых продуктов с высоким выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые, соли ГК. Также создана новая биоактивная композиция на основе новой модифицированной сшитой соли ГК, полученной вышеизложенным способом, включающая модифицированную фолиевой кислотой сшитую соль ГК и, по крайней мере, одну функциональную добавку, например антиоксидант. Достигнуто значительное увеличение эффективности действия композиции, в частности стойкость к деструкции в присутствии гидроксильных радикалов увеличена в 14-25 раз по сравнению с контрольной величиной полупериода снижения вязкости 2%-ного гидрогеля композиции на основе исходной соли ГК.The above examples convincingly show that a universal ecologically safe method has been created that allows one to obtain a number of new crosslinked HA salts modified with folic acid in a single-stage technological mode in the absence of a liquid medium to obtain target products in high yield. The method does not require large energy, labor and water costs, allows you to use as source reagents the most diverse, including water-insoluble, salts of HA. A new bioactive composition was also created based on a new modified crosslinked HA salt obtained by the above method, including a folic acid modified HA crosslinked salt and at least one functional additive, for example, an antioxidant. A significant increase in the effectiveness of the composition was achieved, in particular, the resistance to destruction in the presence of hydroxyl radicals was increased by 14–25 times compared to the control value for the half-period for reducing the viscosity of a 2% hydrogel of the composition based on the initial HA salt.
Claims (19)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008131317/04A RU2387670C1 (en) | 2008-07-30 | 2008-07-30 | Method for synthesis of cross-linked hyaluronic acid salt modified with folic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008131317/04A RU2387670C1 (en) | 2008-07-30 | 2008-07-30 | Method for synthesis of cross-linked hyaluronic acid salt modified with folic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008131317A RU2008131317A (en) | 2010-02-10 |
| RU2387670C1 true RU2387670C1 (en) | 2010-04-27 |
Family
ID=42123337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008131317/04A RU2387670C1 (en) | 2008-07-30 | 2008-07-30 | Method for synthesis of cross-linked hyaluronic acid salt modified with folic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2387670C1 (en) |
-
2008
- 2008-07-30 RU RU2008131317/04A patent/RU2387670C1/en active IP Right Revival
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008131317A (en) | 2010-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Narayanan et al. | Super water absorbing polymeric gel from chitosan, citric acid and urea: Synthesis and mechanism of water absorption | |
| Tabarsa et al. | Rheological behavior and antioxidant activity of a highly acidic gum from Althaea officinalis flower | |
| CH413811A (en) | Process for the preparation of hydrophilic high molecular weight products from dextran substances | |
| RU2386640C2 (en) | Method for synthesis of cross-linked riboflavin-modified salt of hyaluronic acid | |
| WO2018221547A1 (en) | Moisturizing topical preparation | |
| RU2382050C1 (en) | Method for preparing modified ascorbic acid of cross-linked hyaluronic acid salt and based bioactive composition | |
| RU2382052C1 (en) | Method of producing cross-linked salt of hyaluronic acid modified with tocopherol and bioactive composition based on said salt | |
| RU2387671C1 (en) | Method for synthesis of cross-linked salt of hyaluronic acid, modified with vitamines | |
| KR101869988B1 (en) | A composition for preparation of viscoelastic crosslinked hyaluronic acid, and crosslinked hyaluronic acid obtained by using the same | |
| Liu et al. | One‐step synthesis of corn starch urea based acrylate superabsorbents | |
| Shi et al. | Extracting compositional blocks of alginate-like extracellular polymers (ALE) from conventional activated sludge (CAS) | |
| RU2386641C2 (en) | Method for synthesis of cross-linked retinol-modified salt of hyaluronic acid | |
| Rogovina et al. | Solid state production of cellulose–chitosan blends and their modification with the diglycidyl ether of oligo (ethylene oxide) | |
| Milan et al. | Effects of mangosteen peel phenolic compounds on tilapia skin collagen-based mineralized scaffold properties | |
| RU2387670C1 (en) | Method for synthesis of cross-linked hyaluronic acid salt modified with folic acid | |
| Artun et al. | Preparation of nanocomposite based on chitosan-PDCOEMA containing biosynthesized ZnO: Biological and thermal characterization | |
| Moussout et al. | Thermal degradation characteristics of chitin, chitosan, Al2O3/chitosan, and benonite/chitosan nanocomposites | |
| WO2007026341A1 (en) | A method for preparing polyanhydroglucuronic acid and/or salts thereof | |
| Basavarajappa et al. | A spotlight on application of microwave-assisted modifications of plant derived polymers in designing novel drug delivery systems | |
| Zainescu et al. | Smart hydrogels with collagen structure made of pelt waste | |
| RU2416389C1 (en) | Solid-phase method of producing bioactive nanocomposite | |
| RU2366665C1 (en) | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts | |
| Agwamba et al. | Physicochemical analysis of carboxymethyl mango (mangifera indica) starch | |
| CN104292360A (en) | Preparation method of modified konjac glucomannan used for making sustained-release microcapsules | |
| Eshbekov et al. | Pectinic Substances from Phaseolus vulgaris Shells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100731 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20120127 |