RU2341531C1 - Method of betulinol diacetate production - Google Patents
Method of betulinol diacetate production Download PDFInfo
- Publication number
- RU2341531C1 RU2341531C1 RU2007138157/04A RU2007138157A RU2341531C1 RU 2341531 C1 RU2341531 C1 RU 2341531C1 RU 2007138157/04 A RU2007138157/04 A RU 2007138157/04A RU 2007138157 A RU2007138157 A RU 2007138157A RU 2341531 C1 RU2341531 C1 RU 2341531C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulinol
- diacetate
- acetic acid
- acid
- acetylation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к лесохимической промышленности и касается получения диацетата бетулинола из бетулинола - продукта, получаемого из бересты (наружного слоя коры березы).The invention relates to the chemical industry and for the production of betulinol diacetate from betulinol - a product obtained from birch bark (the outer layer of birch bark).
Диацетат бетулинола - 3β,28-диацетокси-луп-20(29)-ен формулы является сложным эфиром уксусной кислоты и бетулинола.Betulinol diacetate - 3β, 28-diacetoxy-lup-20 (29) -en of the formula is an ester of acetic acid and betulinol.
Диацетат бетулинола (G34H54O4) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность, и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности.Betulinol diacetate (G 34 H 54 O 4 ) is a biologically active substance that exhibits antitumor activity and is of great interest to the pharmaceutical industry.
Известно, что ацетильные производные спиртов получают прямой этерификацией спиртов уксусной кислотой в присутствии кислотных катализаторов, переэтирификацией - обработкой спиртов ацетатами в присутствии катализаторов или ацетилированием хлорангидридом или ангидридом уксусной кислоты.It is known that acetyl derivatives of alcohols are obtained by direct esterification of alcohols with acetic acid in the presence of acid catalysts, transesterification by treatment of alcohols with acetates in the presence of catalysts, or acetylation with acid chloride or acetic anhydride.
Известен способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси бензола и уксусного ангидрида (Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.Н., Полежаева Н.М. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза». - Химия растительного сырья. Барнаул, 1998, №1. с.5-9).A known method of producing betulinol diacetate by boiling betulinol in a mixture of benzene and acetic anhydride (Kuznetsov B.N., Levdansky V.A., Eskin A.N., Polezhaeva N.M. Isolation of betulin and suberin from the birch bark, activated in conditions of "explosive autohydrolysis ". - Chemistry of plant materials. Barnaul, 1998, No. 1. p.5-9).
Предложен также способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси пиридина и уксусного ангидрида (Сымон А.В., Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность. - Биоорганическая химия, 2005, том 31, №3, с.320-325).A method is also proposed for producing betulinol diacetate by boiling betulinol in a mixture of pyridine and acetic anhydride (Simon A.V., Veselova N.N., Kaplun A.P. et al. Synthesis of cyclopropane derivatives of betulinic and betulonic acids and their antitumor activity. - Bioorganic chemistry , 2005, Volume 31, No. 3, pp. 320-325).
Недостатками данных способов является использование дорогостоящих и токсичных химикатов - пиридина, бензола и уксусного ангидрида.The disadvantages of these methods is the use of expensive and toxic chemicals - pyridine, benzene and acetic anhydride.
Наиболее близким по сущности и назначению к заявляемому изобретению является способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C1-С4 в присутствии катализатора (RU 2150473 от 2000.06.10). В известном способе диацетат бетулинола получают путем ацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношений бетулинол : уксусная кислота и бетулинол : алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качестве катализатора в исходную смесь добавляют паратолуолсульфокислоту. Смесь нагревают до температуры кипения. Процесс проводят в условиях кипения реакционной смеси в течение 4-6 часов. После окончания процесса алкилирования смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10°С. Полученный продукт имеет в своем составе до 93% диацетата бетулинола.The closest in essence and purpose to the claimed invention is a method for producing betulinol diacetate by acetylation of betulinol with a mixture of acetic acid and C 1 -C 4 alcohols acetates in the presence of a catalyst (RU 2150473 from 2000.06.10). In the known method, betulinol diacetate is prepared by acetylation of betulinol in a reactor equipped with a reflux condenser. Betulinol, acetic acid and alkyl acetate are charged to the reactor. The lower limits of the ratios of betulinol: acetic acid and betulinol: alkyl acetate are due to the fulfillment of the conditions for the complete dissolution of solid betulinol in the reaction mixture. Paratoluenesulfonic acid is added to the initial mixture as a catalyst. The mixture is heated to boiling point. The process is carried out under boiling conditions of the reaction mixture for 4-6 hours. After the alkylation process is complete, the mixture is evaporated, then cooled to 5-10 ° C. The resulting product incorporates up to 93% betulinol diacetate.
Известный способ имеет следующие недостатки:The known method has the following disadvantages:
- использование дорогостоящих химикатов (пара-толуолсульфокислота, алкилацетаты);- the use of expensive chemicals (para-toluenesulfonic acid, alkyl acetates);
- длительность процесса ацетилирования.- the duration of the acetylation process.
Отмеченные недостатки известного способа обусловлены его существенными признаками - использованием катализатора пара-толуолсульфокислоты и алкилацетатов, которые являются достаточно дорогими и экологически опасными химикатами.The noted disadvantages of the known method are due to its essential features - the use of a catalyst of para-toluenesulfonic acid and alkyl acetates, which are quite expensive and environmentally hazardous chemicals.
Задачей изобретения является упрощение технологии, интенсификация процесса, снижение затрат на получение продукта и уменьшение вредности производства.The objective of the invention is to simplify technology, intensify the process, reduce the cost of obtaining the product and reduce the harmfulness of production.
Поставленная задача решается тем, что диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты концентрацией 33%-38% в течение 1-1,5 ч.The problem is solved in that betulinol diacetate is obtained by acetylation of betulinol with acetic acid in the presence of a catalyst - phosphoric acid with a concentration of 33% -38% for 1-1.5 hours.
Известно, что при нагревании бетулинола в кислой среде происходит его изомеризация в аллобетулинол (19β,28-эпоксиолеанан-3-ол) - пентациклический тритерпеноид С30Н50O2 олеананового ряда.It is known that when betulinol is heated in an acidic medium, it isomerizes to allobetulinol (19β, 28-epoxyoleanan-3-ol) - the pentacyclic triterpenoid C 30 H 50 O 2 of the oleanan series.
Кипячение бетулинола в 88%-ной муравьиной кислоте приводит к образованию формиата аллобетулинола (Chem. Ber., 1922. B.55.S2322), а при обработке бетулинола уксусной кислотой в присутствии серной образуется ацетат аллобетулинола (Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rinrs C.D. and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids. / J. Chem. Soc., 1952, p.78-92). Нагревание бетулинола в хлороформе в присутствии бромисто-водородной (Disehendorfen О., Monatshefte Chemie, 1923. B.44.S.23) или в этаноле в присутствии соляной кислоты (Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The Chemistry of the Euphor-biaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3p,16p,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevi-folia. / Austr. J. Chem., 1976, 29, №8, 1809-1814) также приводит к образованию аллобетулинола.Boiling betulinol in 88% formic acid leads to the formation of allobetulinol formate (Chem. Ber., 1922. B.55.S2322), and when betulinol is treated with acetic acid in the presence of sulfuric, allobetulinol acetate (Barton DHR, Holness NI Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rinrs CD and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids. / J. Chem. Soc., 1952, p. 78-92). Heating betulinol in chloroform in the presence of hydrogen bromide (Disehendorfen O., Monatshefte Chemie, 1923. B.44.S.23) or in ethanol in the presence of hydrochloric acid (Errington SG, Chisalberti EL, Jefferies PR The Chemistry of the Euphorbiaceae XXIV. Lup-20 (29) -ene-3p, 16p, 28-triol from Beyeria brevifolia var. Brevi-folia. / Austr. J. Chem., 1976, 29, No. 8, 1809-1814) also leads to the formation of allobetulinol.
При нагревании бетулинола в присутствии ортофосфорной кислоты в бутаноле, изобутаноле, диоксане, ксилоле или октане также образуется аллобетулинол (RU 2174126 от 2001.09.27).When betulinol is heated in the presence of phosphoric acid in butanol, isobutanol, dioxane, xylene or octane, allobetulinol is also formed (RU 2174126 from 2001.09.27).
Нами обнаружено, что при кипячении бетулинола в уксусной кислоте в присутствии ортофосфорной кислоты вместо ожидаемого синтеза ацетата аллобетулинола получается диацетат бетулинола.We found that when boiling betulinol in acetic acid in the presence of phosphoric acid, instead of the expected synthesis of allobetulinol acetate, betulinol diacetate is obtained.
Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что общим с прототипом признаком является:A comparative analysis of the invention with the prototype shows that a common sign with the prototype is:
- диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии катализатора.- betulinol diacetate is obtained by acetylation of betulinol with acetic acid in the presence of a catalyst.
Отличительными от прототипа признаком является:Distinctive features of the prototype are:
- процесс осуществляют используя в качестве катализатора ортофосфорную кислоту концентрацией 33%-38% в течение 1-1,5 ч.- the process is carried out using phosphoric acid as a catalyst with a concentration of 33% -38% for 1-1.5 hours
Благодаря данным отличительным признакам удалось значительно упростить технологию и сократить продолжительность процесса получения диацетата бетулинола, а также уменьшить затраты на его производство, не снижая при этом качество получаемого продукта.Thanks to these distinctive features, it was possible to significantly simplify the technology and reduce the duration of the process for producing betulinol diacetate, as well as reduce the cost of its production, without compromising the quality of the resulting product.
Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.
В круглодонную колбу с обратным холодильником помещают бетулинол, приливают уксусную кислоту и добавляют ортофосфорную кислоту. Полученную смесь кипятят в течение 1-2 часов. Затем раствор охлаждают и выливают в дистиллированную воду. Выпавший белый осадок отфильтровывают и высушивают. Перекристаллизовывают из этанола.Betulinol is placed in a round-bottom flask with a reflux condenser, acetic acid is added, and orthophosphoric acid is added. The resulting mixture is boiled for 1-2 hours. Then the solution is cooled and poured into distilled water. The precipitated white precipitate is filtered off and dried. Recrystallized from ethanol.
Структурная формула и состав полученного диацетата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии.The structural formula and composition of the obtained betulinol diacetate were confirmed using physicochemical methods: thin layer chromatography, elemental analysis, IR spectroscopy, NMR spectroscopy.
Данные 'Н-ЯМР (CDCl3): 4,72 (1Н, м, -СН2); 4,55 (1Н, м, -СН2); 4,47 (1Н, м, Н3); 4,26 (1Н, д, J10.7 Гц, Н28); 3,86 (1Н, д, J10.7 Гц, Н28); 2,50 (1Н, м, Н19); 2,08(3Н, с, СН3СО); 2,03 (3Н, с, СН3СО); 1,65; 1,02; 0,94; 0,82; 0,80 (все 3Н, с, СН3).'H-NMR (CDCl 3 ): 4.72 (1H, m, -CH 2 ); 4.55 (1H, m, -CH 2 ); 4.47 (1H, m, H3); 4.26 (1H, d, J10.7 Hz, H28); 3.86 (1H, d, J10.7 Hz, H28); 2.50 (1H, m, H19); 2.08 (3H, s, CH 3 CO); 2.03 (3H, s, CH 3 CO); 1.65; 1.02; 0.94; 0.82; 0.80 (all 3H, s, CH 3 ).
Способ подтверждается конкретными примерами.The method is confirmed by specific examples.
Пример. В колбу объемом 250 мл, снабженную обратным холодильником загружают 4,42 г (0,01 моль) бетулинола, заливают 50 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 30 г ортофосфорной кислоты. Смесь кипятят на воздушной бане в течение 1,5 ч, затем реакционную массу выливают в стакан объемом 1 л, в котором находится 200-250 мл холодной воды. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают на фильтре дистиллированной водой до нейтральных промывных вод. Далее осадок высушивают.Example. 4.42 g (0.01 mol) of betulinol is charged into a 250 ml flask equipped with a reflux condenser, 50 ml of glacial acetic acid are added, and 30 g of phosphoric acid are added. The mixture is boiled in an air bath for 1.5 hours, then the reaction mass is poured into a 1-liter beaker containing 200-250 ml of cold water. The precipitated product is filtered off and washed on the filter with distilled water to neutral washings. Then the precipitate is dried.
Выход диацетата бетулинола составил 5,00 г (95%). Тпл=222°С.The yield of betulinol diacetate was 5.00 g (95%). Mp = 222 ° C.
Чистота полученного диацетата бетулина подтверждена методом ТСХ на пластинках Silufol. Состав полученного продукта определен методом элементного анализа. Найдено: С,% 77,88; 77,63; Н,% 10,43; 10,01. С34Н54O4. Вычислено: С,% 77,57; Н,% 10,27.The purity of the obtained betulin diacetate was confirmed by TLC on Silufol plates. The composition of the obtained product was determined by elemental analysis. Found: C,% 77.88; 77.63; H,% 10.43; 10.01. C 34 H 54 O 4 . Calculated: C,% 77.57; H,% 10.27.
Проведена серия опытов по превращению бетулинола в диацетат бетулинола в уксусной кислоте в присутствии ортофосфорной кислоты различной концентрации. Количество бетулина во всех опытах составляло 4,42 г (0,01 моль), объем уксусной кислоты - 50 мл, а концентрацию ортофосфорной кислоты варьировали от 10 до 45% в растворе. Результаты опытов приведены в таблице.A series of experiments was conducted on the conversion of betulinol to betulinol diacetate in acetic acid in the presence of phosphoric acid of various concentrations. The amount of betulin in all experiments was 4.42 g (0.01 mol), the volume of acetic acid was 50 ml, and the concentration of phosphoric acid varied from 10 to 45% in solution. The results of the experiments are shown in the table.
Как видно из данных приведенных в таблице, максимальный выход диацетата бетулинола - 95%, наблюдается при концентрации ортофосфорной кислоты 33-38% и продолжительности процесса 1,0-1,5 часа.As can be seen from the data given in the table, the maximum yield of betulinol diacetate is 95%, observed at a concentration of phosphoric acid 33-38% and a process duration of 1.0-1.5 hours.
Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет упростить способ получения диацетата бетулинола, сократить продолжительность процесса за счет использования доступного катализатора - ортофосфорной кислоты.Thus, the present invention allows to simplify the method of producing betulinol diacetate, to reduce the duration of the process through the use of an available catalyst - phosphoric acid.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007138157/04A RU2341531C1 (en) | 2007-10-15 | 2007-10-15 | Method of betulinol diacetate production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007138157/04A RU2341531C1 (en) | 2007-10-15 | 2007-10-15 | Method of betulinol diacetate production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2341531C1 true RU2341531C1 (en) | 2008-12-20 |
Family
ID=40375200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007138157/04A RU2341531C1 (en) | 2007-10-15 | 2007-10-15 | Method of betulinol diacetate production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2341531C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2452487C1 (en) * | 2011-04-13 | 2012-06-10 | Учреждение Российской академии наук Институт химии и химической технологии Сибирского отделения РАН (ИХХТ СО РАН) | Method for preparing 3-o-phthalate allobetulin |
| RU2599990C1 (en) * | 2015-10-22 | 2016-10-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Method of producing betulinol diacetate |
-
2007
- 2007-10-15 RU RU2007138157/04A patent/RU2341531C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СЫМОН А.В., ВЕСЕЛОВА Н.Н. и др. // Биоорг. хим. 2005, 31, с.320-325. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2452487C1 (en) * | 2011-04-13 | 2012-06-10 | Учреждение Российской академии наук Институт химии и химической технологии Сибирского отделения РАН (ИХХТ СО РАН) | Method for preparing 3-o-phthalate allobetulin |
| RU2599990C1 (en) * | 2015-10-22 | 2016-10-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Method of producing betulinol diacetate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kazakova et al. | The synthesis and anti-inflammatory activity of quinopimaric acid derivatives | |
| TW201127850A (en) | Ursolic acid derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| RU2341531C1 (en) | Method of betulinol diacetate production | |
| RU2410390C1 (en) | 2,3-seco-derivatives of betulonic acid | |
| TR201809269T4 (en) | INGENOL ISOLATION METHOD | |
| CN106946972B (en) | A kind of ursolic acid derivative with anti-tumor activity and preparation method thereof | |
| Yamansarov et al. | Synthesis and cytotoxicity of new alkyne derivatives of pentacyclic triterpenoids | |
| Arnó et al. | Synthesis and cytotoxic activity of novel C7-functionalized spongiane diterpenes | |
| Anjaneyulu et al. | Structure of acacigenin-B, a novel triterpene ester isolated from Acacia concinna | |
| Zehavi | Photochemical reactions of phenylglyoxalyl amides | |
| RU2599990C1 (en) | Method of producing betulinol diacetate | |
| RU2324700C1 (en) | Method of betulinol diacetate preparation | |
| RU2452487C1 (en) | Method for preparing 3-o-phthalate allobetulin | |
| Tsepaeva et al. | Esterification of betulin with ω-bromoalkanoic acids | |
| CH419113A (en) | Process for the preparation of D-homo-androstane-18-acids | |
| RU2436791C1 (en) | Method of producing betulinol diacetate | |
| RU2551647C2 (en) | Triphenylphosphonium salts of lupane triterpernoids, method for producing and using as anticancer agents | |
| CN106278928A (en) | A kind of synthetic method of oseltamivir phosphate isomer impurities | |
| King et al. | 175. The chemistry of colour reactions. The Craven reaction | |
| RU2402561C1 (en) | Allobetulin synthesis method | |
| RU2440366C2 (en) | Method of producing (2rs)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4rs,8rs)-4,8,12-trimethyltridecyl]-chroman-6-yl-n-[3-oxolup-20(29)-en-28-oyl]-glycinate | |
| RU2566368C1 (en) | METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE | |
| Symon et al. | Epimerization of hydroxyl group in lupan series triterpenoids | |
| RU2270201C1 (en) | Method for preparing betulin | |
| RU2334759C1 (en) | Method of allobetuline production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091016 |