RU2334530C2 - Method of local heating of internal tissues of human body - Google Patents
Method of local heating of internal tissues of human body Download PDFInfo
- Publication number
- RU2334530C2 RU2334530C2 RU2006107055/14A RU2006107055A RU2334530C2 RU 2334530 C2 RU2334530 C2 RU 2334530C2 RU 2006107055/14 A RU2006107055/14 A RU 2006107055/14A RU 2006107055 A RU2006107055 A RU 2006107055A RU 2334530 C2 RU2334530 C2 RU 2334530C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radiation
- heating
- tissues
- irradiation
- heated
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к локальному нагреву внутренних тканей человеческого тела и может применяться в области селективной гипертермии и абляции злокачественных новообразований. Предложенный способ включает в себя определение комплекса параметров источника электромагнитного излучения, определение параметров системы, формирующей пространственную структуру этого излучения, определение мощности излучения источника и законов ее изменения во времени и пространстве, которые позволяют обеспечить оптимальный режим разогрева тканей. Результатом применения предложенного способа является возможность разогрева локальных внутренних областей организма до требуемых температур и оптимальный режим этого разогрева, при этом данная возможность реализуется без наличия механического контакта с нагреваемой областью и без использования специальных методов концентрации ЭМ-излучений путем введения наночастиц.The invention relates to local heating of the internal tissues of the human body and can be used in the field of selective hyperthermia and ablation of malignant neoplasms. The proposed method includes determining the complex of parameters of the source of electromagnetic radiation, determining the parameters of the system forming the spatial structure of this radiation, determining the radiation power of the source and the laws of its change in time and space, which allow for optimal tissue heating mode. The result of the application of the proposed method is the possibility of heating the local internal areas of the body to the required temperatures and the optimal mode of this heating, while this possibility is realized without mechanical contact with the heated area and without the use of special methods of concentration of EM radiation by introducing nanoparticles.
Существует целый ряд направлений практического применения разогрева отдельных тканей человеческого тела. Одно из этих направлений основано на использовании эффектов, к которым приводит разогрев тканей человеческого тела, для лечения раковых заболеваний. В зависимости от температуры разогрева ткани тепло либо непосредственно уничтожает клетки опухоли (подобный метод, в рамках которых предусматривается разогрев до Т~60°С, обычно называют термоабляцией), либо приводит к существенному усилению лучевого поражения клеток опухоли и эффективности химиотерапии (подобный метод, предполагающий разогрев до 41-46°С, обычно называют гипертермией).There are a number of areas of practical application of heating individual tissues of the human body. One of these areas is based on the use of the effects that heating up the tissues of the human body leads to in the treatment of cancer. Depending on the temperature of tissue heating, heat either directly destroys the tumor cells (a similar method, which provides for heating to T ~ 60 ° C, is usually called thermal ablation), or leads to a significant increase in radiation damage to the tumor cells and the effectiveness of chemotherapy (a similar method, involving warming up to 41-46 ° C, usually called hyperthermia).
В зависимости от локализации области нагрева гипертермия может быть общей и локальной. В рамках общей гипертермии разогревается все тело человека (кроме головы) или значительные части тела.Depending on the localization of the heating region, hyperthermia can be general and local. In the framework of general hyperthermia, the entire human body (except the head) or significant parts of the body are heated.
В частности, метод общей гипертермии реализуется в аппаратах глубокой электромагнитной гипертермии «Супертерм-ЭП-40» и «Экстратерм» [Нейтроны наступают на рак. - Интервью с директором Медицинского радиологического научного центра (МРНЦ) РАМН в г.Обнинске (Калужская область), академиком РАМН Анатолием Цыбом. Российская врачебная газета «МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК», март 2000. Адрес журнала в сети Интернет: http://medi.ru/medvestnik].In particular, the method of general hyperthermia is implemented in the devices of deep electromagnetic hyperthermia "Superterm-EP-40" and "Extraterm" [Neutrons attack cancer. - Interview with the Director of the Medical Radiological Scientific Center (MRRC) RAMS in Obninsk (Kaluga Region), academician of the RAMS Anatoly Tsyb. Russian medical newspaper "MEDICAL VESTNIK", March 2000. The address of the journal on the Internet: http://medi.ru/medvestnik].
Однако данные системы позволяют поднять температуру только до 41,5-42°С, что не всегда достаточно для получения нужного эффекта. В случае, когда в рамках гипертермии требуется применение более высоких температур и при использовании термоабляции, возможно использование только локального разогрева тканей. Особенно сложно обеспечить такой нагрев, если речь идет о внутренних тканях организма.However, these systems allow you to raise the temperature only to 41.5-42 ° C, which is not always enough to obtain the desired effect. In the case when hyperthermia requires the use of higher temperatures and when using thermal ablation, it is possible to use only local heating of tissues. It is especially difficult to provide such heating when it comes to the internal tissues of the body.
Во всем мире идет интенсивный поиск новых способов локального разогрева определенных внутренних тканей организма. С этой целью используют несколько различных способов локализации нагрева, которые условно можно разделить на контактные и бесконтактные.Around the world there is an intensive search for new ways of local heating of certain internal tissues of the body. For this purpose, several different methods of localization of heating are used, which can conditionally be divided into contact and non-contact.
Контактные методы предусматривают введение в ткани электрода (системы электродов) и приложение к этим электродам постоянного (редко) или высокочастотного напряжения. К преимуществам контактных методов относится возможность точной локализации нагрева и удобство контроля над процессом.Contact methods include the introduction of an electrode (electrode system) into the tissues and the application of a constant (rarely) or high-frequency voltage to these electrodes. The advantages of contact methods include the ability to accurately localize heating and the convenience of process control.
Известен способ радиочастотной абляции и устройство для его осуществления RITA Medical 1500x [RITA Medical Systems Announces New Radiofrequency Ablation Reimbursement Code Available for Treating Kidney Cancer New CPT Code Issued for Percutaneous Radiofrequency Ablation of Renal Tumor *Medicare Increases Hospital Outpatient Payment for Liver Cancer Radiofrequency Ablation* FREMONT, Calif. - (HSMN News Feed) - Nov. 22, 2005]. Использование данной системы предполагает введение в опухоль специальной радиочастотной иглы (зонда) с раскрывающимся массивом элементов-антенн. С помощью высокочастотного (460 кГц) питания этих антенн путем разогрева окружающих тканей создается область некроза (абляции). Для доступа к опухоли используется открытый (во время полостных операций) или лапароскопический способ. Контроль позиционирования иглы осуществляется с помощью ультразвукового исследования, компьютерной либо магниторезонансной томографии. Температура контролируется с помощью 5 сенсоров, расположенных на концах электродов-антенн. Полученные результаты абляции опухолей печени сопоставимы с результатами хирургического лечения, при этом являясь значительно менее инвазными.Known method of radiofrequency ablation and device for its implementation RITA Medical 1500x [RITA Medical Systems Announces New Radiofrequency Ablation Reimbursement Code Available for Treating Kidney Cancer New CPT Code Issued for Percutaneous Radiofrequency Ablation of Renal Tumor * Medicare Increases Hospital Outpatient Payment for Liver Cancer Radiofrequency Ablation * FREMONT, Calif. - (HSMN News Feed) - Nov. 22, 2005]. The use of this system involves the introduction into the tumor of a special radio-frequency needle (probe) with a drop-down array of antenna elements. Using the high-frequency (460 kHz) power of these antennas, a region of necrosis (ablation) is created by heating the surrounding tissues. To access the tumor, an open (during abdominal surgery) or laparoscopic method is used. Needle positioning is monitored using ultrasound, computed tomography, or magnetic resonance imaging. The temperature is controlled by 5 sensors located at the ends of the electrode-antennas. The results of ablation of liver tumors are comparable with the results of surgical treatment, while being significantly less invasive.
К недостаткам данной группы методов следует отнести, прежде всего, необходимость механического контакта с внутренними тканями организма и опухоли, который приводит к повреждению тканей опухоли, что, в свою очередь, может стать причиной распространения заболевания, и относительно высокая стоимость лечения, обусловленная необходимостью применения достаточно сложных одноразовых электродов.The disadvantages of this group of methods include, first of all, the need for mechanical contact with the internal tissues of the body and the tumor, which leads to damage to the tumor tissues, which, in turn, can cause the spread of the disease, and the relatively high cost of treatment, due to the need to use enough complex disposable electrodes.
Данными недостатками не обладают бесконтактные методы локального нагрева тканей - область, которая бурно развивается в настоящее время. Для бесконтактного нагрева тканей в первую очередь используются ультразвуковые и электромагнитные излучения.Non-contact methods of local tissue heating do not possess these shortcomings - an area that is rapidly developing at present. For non-contact tissue heating, ultrasound and electromagnetic radiation are primarily used.
Известна работа [Zhang Lixin, Wan Baikun, Huang Yuxi, Chen Cheng, Liu Qingkai. Компьютерное моделирование и экспериментальное исследование характеристик многоэлементного УЗ-аппликатора с автоматической фокусировкой. Yiqi yibiao xuebao=Chin. J. Sci. Instrum.. 2001. 22, N 5, с.547-550, 5. Библ. 6. Кит.; рез. англ.. CN. ISSN 0254-3087], авторы которой показывают теоретическую возможность с помощью 4-элементного УЗ-аппликатора сфокусировать энергию УЗ колебаний. Диаметр фокуса порядка 5 мм. Функции прибора предполагают нагревание области фокуса в течение короткого времени 20 с при УЗ-мощности излучения 40 Вт на 1 диск от 20 до 42-45°С. Максимальная температура 59°С, что необходимо для нужд гипертермической онкологии глубоко распространившихся опухолей.Famous work [Zhang Lixin, Wan Baikun, Huang Yuxi, Chen Cheng, Liu Qingkai. Computer simulation and experimental study of the characteristics of a multi-element ultrasound applicator with automatic focusing. Yiqi yibiao xuebao = Chin. J. Sci. Instrum .. 2001.22,
Принципиально неустранимыми недостатками данной системы, которые связаны с закономерностями распространения УЗ колебаний в тканях человеческого тела, являются высокие температуры окружающих тканей и сложность разогрева опухолей, не имеющих начальной поверхностной локализации. Эти недостатки существенно ограничивают возможности применения данного метода.The fundamentally unrecoverable disadvantages of this system, which are associated with the laws of propagation of ultrasonic vibrations in the tissues of the human body, are the high temperatures of the surrounding tissues and the difficulty of heating tumors that do not have initial surface localization. These disadvantages significantly limit the possibilities of using this method.
Другая группа методов бесконтактного нагрева основана на применении электромагнитных излучений различных частотных диапазонов, таких как высокие частоты (ВЧ), сверхвысокие частоты (СВЧ), инфракрасное (ИК), видимое и ультрафиолетовое (УФ) излучение.Another group of non-contact heating methods is based on the use of electromagnetic radiation of various frequency ranges, such as high frequencies (HF), ultrahigh frequencies (microwave), infrared (IR), visible and ultraviolet (UV) radiation.
К сожалению, практически все излучения перечисленных выше диапазонов ЭМ волн либо поглощаются в тонких, поверхностных слоях тела (подобные излучения применимы только для поверхностного разогрева тканей и вряд ли найдут широкое применение в бесконтактном нагреве), либо проходят через ткани организма, практически не выделяя в них энергии. Для волн этих частот тело «прозрачно». Именно эти частотные диапазоны в настоящее время пытаются использовать для бесконтактного нагрева внутренних тканей. Существует, по крайней мере, три области полной или частичной «прозрачности» тканей для ЭМ-излучения.Unfortunately, almost all the radiations of the above ranges of EM waves are either absorbed in the thin, superficial layers of the body (such radiations are applicable only for surface heating of tissues and are unlikely to be widely used in non-contact heating), or they pass through the tissues of the body with almost no emission energy. For waves of these frequencies the body is “transparent”. It is these frequency ranges that are currently trying to use for non-contact heating of internal tissues. There are at least three areas of complete or partial “transparency” of tissues for EM radiation.
Первая область находится в низко-, средне- и высокочастотном диапазоне (вплоть до 10-100 МГц).The first region is in the low-, medium- and high-frequency range (up to 10-100 MHz).
Вторая область - в ИК диапазоне [3].The second region is in the IR range [3].
Третья область - в диапазоне рентгеновского излучения.The third area is in the X-ray range.
Чтобы использовать эти области для прогрева определенных тканей организма, в эти области «вводят» частицы, поглощающие энергию электромагнитных волн, для которых обычные ткани - «прозрачны».In order to use these areas for heating certain body tissues, particles are absorbed into these areas that absorb the energy of electromagnetic waves, for which ordinary tissues are “transparent”.
Таким образом «работают» методы:Thus, the methods work:
1. Магнитной жидкостной гипертермии (MFN). Данный метод, "работающий" в ВЧ-области прозрачности, включает в себя введение в «нужные» области наночастиц железа (поверхность которых окисляется для получения биологической инертности) и приложения внешнего переменного магнитного поля.1. Magnetic fluid hyperthermia (MFN). This method, which “works” in the high-frequency region of transparency, involves introducing iron nanoparticles (the surface of which is oxidized to produce biological inertness) into the “necessary” regions and applying an external alternating magnetic field.
Известно решение: патент RU (11) 2106159 (13) C1 (51) 6 A61N 5/02, A61N 5/06The known solution: patent RU (11) 2106159 (13) C1 (51) 6 A61N 5/02, A61N 5/06
«Способ включает введение в область локализации опухоли ферромагнитных частиц с последующим индукционным локальным нагревом в диапазоне температур от 42°С до 45°С в течение времени, определяемого видом опухоли, ее размерами, локализацией и типом ферромагнитных частиц, выбранных для индукционного нагрева, при этом нагрев производят только в моменты уменьшения кровенаполнения ткани, т.е. в моменты выдоха и диастолы сердца пациента. Диапазон нагрева контролируют по СВЧ глубинному термометру, а нагрев ведут автоматически с помощью компьютера в режиме биоуправления по алгоритмам математической модели колебаний теплопроводности и теплоемкости ткани, гистерезиса нагрева и теплоотвода. Дополнительно к нагреву осуществляют лазерное облучение, которое позволяет увеличить избирательную нагрузку на раковые клетки в моменты дефицита их энергетического обеспечения в соответствии с ритмами кровотока. Такой режим усиливает селективную деструкцию только раковых клеток. Техническим результатом является упрощение процедуры и увеличение локальности нагрева опухоли.»“The method includes introducing into the tumor localization region ferromagnetic particles with subsequent induction local heating in the temperature range from 42 ° C to 45 ° C for a time determined by the type of tumor, its size, localization and type of ferromagnetic particles selected for induction heating, heating is carried out only at moments of decreased blood supply to the tissue, i.e. during exhalation and diastole of the patient’s heart. The heating range is controlled by a microwave depth thermometer, and heating is carried out automatically using a computer in biofeedback according to the algorithms of the mathematical model of fluctuations in the thermal conductivity and heat capacity of the fabric, hysteresis of heating and heat removal. In addition to heating, laser irradiation is carried out, which allows increasing the selective load on the cancer cells at the moments of deficiency of their energy supply in accordance with the rhythms of blood flow. Such a regime enhances the selective destruction of only cancer cells. The technical result is to simplify the procedure and increase the locality of heating the tumor. "
Известна также методика введения суспензии железа с размером частиц 0,7 мкм и разогрева этой суспензии. Данный метод, реализуемый в приборе "Вулкан", который разработан в НГМА и НПО "Полет", обеспечивает эффективный прогрев всей массы опухоли, независимо от ее размеров (в клинике проводили разогрев сарком мягких тканей размером до 18 см) до 46°С в течение 90 минут. Лечение осуществляют следующим образом. С помощью известных методик диагностируют злокачественное новообразование молочной железы или саркому мягких тканей. Производят местную анестезию вокруг злокачественного новообразования или, если их несколько, вокруг каждого злокачественного новообразования в области здоровых тканей в количестве 50-150 мл в зависимости от размера опухоли. Затем внутрь опухоли и вокруг нее не менее чем на 3 см от ее краев инъецируют с помощью шприца электропроводящую жидкость электропроводностью не менее 4,0×10 Ом/см2, например желатиноль, создавая таким образом вокруг опухоли равномерную оболочку. Когда создание токопроводящего слоя завершили, весь объем (само злокачественное новообразование и токопроводящий слой) топографически условно делят на несколько зон. В каждую зону вводят иглы-электроды для подведения высокочастотной энергии. Температурные датчики устанавливают в центр опухоли и на границе токопроводящего слоя и здоровой ткани. Высокочастотная энергия с частотой 13,56 мГц аппаратом "Вулкан" подается на каждую группу игл-электродов в своей зоне. Ток идет между электродами во всех направлениях. Не более чем за одну минуту доводят температуру в опухоли до критической (43,5°С) и поддерживают ее в опухоли на уровне 46±1,0°С, а в токопроводящем слое 44,5±0,5°С в течение 80-90 минут. Температурный контроль осуществляют с помощью измерителя-ограничителя температуры.Also known is the technique of introducing a suspension of iron with a particle size of 0.7 μm and heating this suspension. This method, implemented in the "Vulcan" device, which was developed by the NGMA and NPO Polet, provides effective heating of the entire tumor mass, regardless of its size (in the clinic, sarcomas of soft tissues were heated up to 18 cm in size) to 46 ° C for 90 minutes The treatment is as follows. Using known methods, a malignant neoplasm of the mammary gland or soft tissue sarcoma is diagnosed. Local anesthesia is performed around a malignant neoplasm or, if there are several, around each malignant neoplasm in the area of healthy tissues in an amount of 50-150 ml, depending on the size of the tumor. Then, an electrically conductive liquid with an electrical conductivity of at least 4.0 × 10 Ω / cm 2 , for example gelatin, is injected into the tumor and around it at least 3 cm from its edges with a syringe, thereby creating a uniform membrane around the tumor. When the creation of the conductive layer was completed, the entire volume (the malignant neoplasm itself and the conductive layer) are conditionally divided into several zones topographically. In each zone, needle electrodes are introduced to supply high-frequency energy. Temperature sensors are installed in the center of the tumor and on the border of the conductive layer and healthy tissue. High-frequency energy with a frequency of 13.56 MHz using the Vulcan apparatus is supplied to each group of needle electrodes in its area. Current flows between the electrodes in all directions. In no more than one minute, bring the temperature in the tumor to critical (43.5 ° C) and maintain it in the tumor at 46 ± 1.0 ° C, and in the conductive layer 44.5 ± 0.5 ° C for 80 -90 minutes. Temperature control is carried out using a temperature limiter.
Результаты применения ферромагнитных суспензий показали их отрицательные свойства. К ним относится, прежде всего, развивающийся асептический некроз опухоли, сопровождающийся появлением уже в первые сутки клинической картины абсцесса или флегмоны соответствующей области тела и тяжелой интоксикации, которые не позволяют провести предоперационную лучевую терапию в нужном объеме. В этих условиях внутритканевая гипертермия с использованием частиц железа утрачивает свое назначение в качестве адъюванта лучевой терапии и может быть использована только после или вместо предоперационной лучевой терапии. Причем оперативное лечение должно проводиться не более чем через 1-2 дня после гипертермии вследствие прогрессирующей интоксикации.The results of the use of ferromagnetic suspensions showed their negative properties. These include, first of all, developing aseptic necrosis of the tumor, accompanied by the appearance on the first day of the clinical picture of an abscess or phlegmon in the corresponding area of the body and severe intoxication, which do not allow preoperative radiation therapy in the right amount. Under these conditions, interstitial hyperthermia using iron particles loses its purpose as an adjuvant of radiation therapy and can only be used after or instead of preoperative radiation therapy. Moreover, surgical treatment should be carried out no more than 1-2 days after hyperthermia due to progressive intoxication.
2. Термоабляции в ИК диапазоне (фотодинамическая терапия ФДТ).2. Thermal ablation in the IR range (photodynamic therapy of PDT).
Данный метод представлен в докладе: V.N.Kulakov, I.N.Sheino, V.F.Khokhlov, A.A.Portnov, K.N.Zaitsev, V.I.Kvasov, K.P.Alekseev, V.V.Stepanov, T.A.Nasonova, O.A.Dobrynina, Experimental pharmacokinetic studies of Gd and 10B-containing compounds at the MEPhI Reactor, 11-th World Congress on Neutron Capture Therapy, 11-15 October 2004, Boston, MA, USA, Abstracts, p.39. В рамках этого метода в ткани вводят наноразмерные частицы кремния, которые поглощают ИК-свет. Для обеспечения биологической инертности наночастицы кремния покрываются тонким слоем золота.This method is presented in the report: VNKulakov, INSheino, VFKhokhlov, AAPortnov, KNZaitsev, VIKvasov, KPAlekseev, VVStepanov, TANasonova, OADobrynina, Experimental pharmacokinetic studies of Gd and 10B-containing compounds at the MEPhI Reactor , 11th World Congress on Neutron Capture Therapy, October 11-15, 2004, Boston, MA, USA, Abstracts, p. 39. As part of this method, nanosized particles of silicon are introduced into the tissue, which absorb infrared light. To ensure biological inertness, silicon nanoparticles are coated with a thin layer of gold.
В рамках известного метода лечения раковых заболеваний методом ФДТ в организм больного внутривенно вводится специальный светочувствительный препарат - фотосенсибилизатор (ФС), который имеет свойство преимущественно накапливаться в патологических тканях и далее под действием света определенной длины волны флуоресцировать и выделять атомарный кислород, который вызывает некроз патологической клетки.In the framework of the known method of treating cancer with the PDT method, a special photosensitive drug, a photosensitizer (PS), is injected into the patient’s body, which tends to accumulate in pathological tissues and then fluoresce and emit atomic oxygen under the influence of light of a certain wavelength, which causes necrosis of the pathological cell .
При диагностике с помощью аппарата «Ламеда»-В (Флуоресцентный визуализатор злокачественных новообразований) определяют местоположение опухоли. При этом на мониторе отображается светящаяся опухоль и мелкие очаги (до 1 мм и менее). К аппарату прилагается программное обеспечение для архивации и обработки изображений опухоли. Далее для проведения эффективного лечения необходимо определить время максимального накопления ФС в опухоли. Для этого используют аппарат «Ламеда»-Р (Регистратор излучения флуоресценции в патологических тканях). С помощью этого же аппарата, используя специальные методики и компьютерные программы (поставляются вместе с аппаратом), определяют относительную концентрацию ФС в патологической ткани и, используя эти данные, дозу облучения. На этом диагностическую процедуру можно считать законченной.When diagnosed with the Lameda-B apparatus (Fluorescence visualizer of malignant neoplasms), the location of the tumor is determined. At the same time, a luminous tumor and small foci (up to 1 mm or less) are displayed on the monitor. The device comes with software for archiving and processing tumor images. Further, for effective treatment, it is necessary to determine the time of maximum accumulation of PS in the tumor. To do this, use the apparatus "Lamed" -P (Registrar of fluorescence radiation in pathological tissues). Using the same apparatus, using special techniques and computer programs (supplied with the apparatus), the relative concentration of PS in the pathological tissue is determined and, using these data, the radiation dose. This diagnostic procedure can be considered complete.
После диагностирования проводят лечебную процедуру. При этом опухоль, накопившую максимальное количество ФС, при помощи лазерного аппарата «Ламеда»-Х облучают лазерным светом строго определенной длины волны (в зависимости от применяемого ФС) и мощности. Занимает такая операция от нескольких минут до десятков минут. При взаимодействии лазерного света сравнительно низкой интенсивности с ФС выделяется атомарный кислород, который разрушает раковую клетку. Кроме прямого уничтожения раковых клеток ФДТ вызывает повреждение кровеносных сосудов, питающих клетки опухоли. В результате патологические клетки погибают от голода. Здоровые клетки воздействию практически не подвергаются, что чрезвычайно важно при лечении раковых метастазов.After diagnosis, a medical procedure is performed. In this case, a tumor that has accumulated the maximum amount of PS is irradiated with a laser of strictly defined wavelength (depending on the PS used) and power using the Lameda-X laser apparatus. Such an operation takes from several minutes to tens of minutes. When laser light of comparatively low intensity interacts with PS, atomic oxygen is released, which destroys the cancer cell. In addition to the direct destruction of cancer cells, PDT causes damage to the blood vessels that feed the tumor cells. As a result, pathological cells die of hunger. Healthy cells are practically not exposed, which is extremely important in the treatment of cancer metastases.
Далее погибшая опухоль рассасывается и замещается нормальной соединительной тканью. Этот процесс длится 2-3 недели. Наступает выздоровление. Большинству больных достаточно одного сеанса. В запущенных случаях через некоторое время сеанс повторяют. Во время лечения и реабилитации используется также лазерный хирургический аппарат «Ламеда»-Х для деструкции рубцов и опухолей.Further, the dead tumor resolves and is replaced by normal connective tissue. This process lasts 2-3 weeks. There is a recovery. Most patients only need one session. In advanced cases, after a while, the session is repeated. During treatment and rehabilitation, the Lameda-X laser surgical device for the destruction of scars and tumors is also used.
ФДТ особенно эффективна при лечении различных раков кожи, слизистой полости рта, языка, нижней губы, шейки матки, вульвы, влагалища, молочной железы, первичного рака, рецидивов, внутрикожных метастазов. Методом ФДТ можно лечить как начальные стадии рака, так и далеко зашедшие. Методом ФДТ успешно лечится также меланома. ФДТ просто незаменима в тех случаях, когда опухоль расположена в "неудобных" местах: на губе, в полости рта, на веке, на ушных раковинах. Хирургическая операция в таких случаях ведет к серьезным косметическим дефектам и функциональным ограничениям. Представим, к примеру, каково больному согласиться на удаление языка. Методом ФДТ удается убрать такую опухоль без хирургического вмешательства. ФДТ полностью показана и в тех ситуациях, когда хирургическая операция невозможна из-за тяжелых сопутствующих заболеваний.PDT is especially effective in the treatment of various cancers of the skin, oral mucosa, tongue, lower lip, cervix, vulva, vagina, breast, primary cancer, relapses, intradermal metastases. The PDT method can be used to treat both the initial stages of cancer and advanced ones. Melanoma is also successfully treated using the PDT method. PDT is simply indispensable in cases where the tumor is located in "uncomfortable" places: on the lip, in the oral cavity, on the eyelid, on the auricles. Surgery in such cases leads to serious cosmetic defects and functional limitations. Imagine, for example, how it feels for a patient to agree to a tongue removal. Using the PDT method, it is possible to remove such a tumor without surgical intervention. PDT is fully indicated in situations where surgery is not possible due to severe concomitant diseases.
По мере развития метода и накопления опыта ФДТ начали применять и для лечения рака внутренних органов. Чтобы подвести свет к опухоли, используют эндоскоп. В сочетании с эндоскопией ФДТ используется для лечения рака легкого, рака желудка, рака пищевода, рака толстого кишечника. Благодаря эндоскопической технике можно применять ФДТ в гинекологии и при раке мочевого пузыря. Есть технические приемы, которые позволяют подвести свет к нужному месту пункционно. В последние годы стали отрабатывать технологию для поджелудочной железы, большого дуоденального сосочка, общего желчного протока и даже для внутрипеченочных протоков. Это те случаи, где хирургическая операция трудновыполнима, даже если опухоль небольшая.As the method developed and experience gained, PDT began to be used to treat cancer of the internal organs. To bring light to the tumor, an endoscope is used. In combination with endoscopy, PDT is used to treat lung cancer, stomach cancer, esophageal cancer, and colon cancer. Thanks to the endoscopic technique, PDT can be used in gynecology and in bladder cancer. There are techniques that allow you to bring light to the right place puncture. In recent years, technology has been developed for the pancreas, large duodenal papilla, common bile duct, and even for the intrahepatic ducts. These are cases where surgery is difficult, even if the tumor is small.
3. Магнитной термоабляции. Данный метод описан в работе: Carol M., Disease Activated Radiation Therapy: Boron Neutron Capture Therapy. Deja Vu, The plenary report at The 11-th World Congress on Neutron Capture Therapy, Official Program, Westin Hotel-Boston, MA, USA, October 11-15, 2004. В рамках данного метода с целью повышения температуры внутренних тканей используется облучение рентгеновским монохроматическим пучком ткани, меченной препаратом платины.3. Magnetic thermal ablation. This method is described in: Carol M., Disease Activated Radiation Therapy: Boron Neutron Capture Therapy. Deja Vu, The plenary report at The 11th World Congress on Neutron Capture Therapy, Official Program, Westin Hotel-Boston, MA, USA, October 11-15, 2004. This method uses x-ray radiation to increase the temperature of internal tissues. a monochromatic bundle of tissue labeled with a platinum preparation.
Главными принципиально трудноразрешимыми проблемами всех перечисленных выше трех групп методов являются:The main fundamentally intractable problems of all the above three groups of methods are:
- необходимость доставки наночастиц к опухоли или в непосредственную близость к ней;- the need for delivery of nanoparticles to the tumor or in close proximity to it;
- высокая стоимость сеансов лечения, связанная с использованием дорогостоящих препаратов, содержащих наночастицы.- the high cost of treatment sessions associated with the use of expensive drugs containing nanoparticles.
Подобные проблемы не возникают в случае, когда для нагрева используют ЭМ-излучения промежуточных диапазонов. Дело в том, что между тремя областями прозрачности для волн ЭМ-излучения и областями его полного поглощения в тонких поверхностных слоях существуют две промежуточные области, в которых поглощение носит объемный характер. Подробное описание промежуточных частотных областей, физических и биологических процессов, которые происходят в организме под их воздействием, приведено в книге [Боголюбов В.М. Общая физиотерапия, М., Медицина, 1999].Similar problems do not arise in the case when EM radiation of intermediate ranges is used for heating. The fact is that between the three regions of transparency for EM radiation waves and the regions of its complete absorption in thin surface layers, there are two intermediate regions in which the absorption is of a bulk nature. A detailed description of the intermediate frequency regions, physical and biological processes that occur in the body under their influence, is given in the book [V. Bogolyubov. General physiotherapy, M., Medicine, 1999].
В этих частотных областях за счет частичного поглощения тканями организма интенсивность энергетического потока в зависимости от расстояния от поверхности (х) уменьшается по экспоненциальному закону Бугера-Ламберта [Технологические лазеры. Справочник в двух томах. Под ред. Г.А.Абильсиитова - М., Машиностроение, 1991. - T.1. - с.269]. Характерным параметром этой зависимости является коэффициент поглощения электромагнитного излучения (α, 1/см) или величина, обратная этому коэффициенту, - глубина проникновения ЭМ-излучения (Δ, см). На глубине х=Δ мощность уменьшается в е (~2.72) раз по сравнению с мощностью на поверхности тела.In these frequency regions, due to partial absorption by body tissues, the intensity of the energy flux depending on the distance from the surface (x) decreases according to the exponential Bouguer-Lambert law [Technological lasers. Handbook in two volumes. Ed. G.A.Abilsiitova - M., Mechanical Engineering, 1991. - T.1. - p. 269]. A characteristic parameter of this dependence is the absorption coefficient of electromagnetic radiation (α, 1 / cm) or the reciprocal of this coefficient is the penetration depth of EM radiation (Δ, cm). At a depth x = Δ, the power decreases by e (~ 2.72) times compared with the power on the surface of the body.
Известен метод локальной гипертермии и устройства его реализующие: такие как Яхта-4», «Аден-Ч», «Яхта-5». Эти устройства, основанные на нагреве отдельных областей человеческого тела ЭМ-излучением СВЧ-диапазона, используются при поверхностно расположенных новообразованиях размерами до 6-8 см в продольном или поперечном измерении и до 5-6 см по высоте или глубине залегания.The known method of local hyperthermia and devices that implement it: such as Yacht-4, Aden-Ch, Yacht-5. These devices, based on heating certain areas of the human body with EM radiation of the microwave range, are used for superficially located neoplasms up to 6-8 cm in longitudinal or transverse dimension and up to 5-6 cm in height or depth.
При этом необходимо иметь в виду, что поверхность кожи над опухолью должна максимально соответствовать плоскости рабочей поверхности аппликатора, которая должна охватывать не только опухоль, но и окружающие ткани, отступив от ее края не менее чем на 3 см.It should be borne in mind that the surface of the skin above the tumor should be as close as possible to the plane of the working surface of the applicator, which should cover not only the tumor, but also the surrounding tissue, departing from its edge by at least 3 cm.
Все аппликаторы оснащены устройством для циркуляции воды, отделенным от подлежащей ткани тонкой резиновой мембраной. Циркулирующая в аппликаторе вода позволяет добиться оптимального согласования излучения с биообъектом, ликвидировать неровности «рельефа» нагреваемой зоны, повысить глубину нагрева (за счет снятия температуры с поверхностных контактирующих тканей). Уровень температуры охлаждающей жидкости подбирается в каждом конкретном случае индивидуально и может меняться в процессе проведения сеанса ГТ.All applicators are equipped with a device for circulating water, separated from the underlying tissue by a thin rubber membrane. The water circulating in the applicator makes it possible to achieve optimal coordination of radiation with the biological object, to eliminate irregularities in the "relief" of the heated zone, and to increase the depth of heating (by removing the temperature from the surface contacting tissues). The temperature level of the coolant is selected in each case individually and can vary during the HT session.
Эти же аппараты могут использоваться при внутриполостной СВЧ-гипертермии. При этом глубина опухолевой инфильтрации не должна превышать 15-20 мм для аппликаторов диаметром 10-12 мм и 20-30 мм - при диаметрах 14-16 мм.The same devices can be used for intracavitary microwave hyperthermia. At the same time, the depth of tumor infiltration should not exceed 15-20 mm for applicators with a diameter of 10-12 mm and 20-30 mm for diameters of 14-16 mm.
Способ трехмерной фокусировки СВЧ-излучения описан также в патенте (European Patent №0612260).A method for three-dimensional focusing of microwave radiation is also described in the patent (European Patent No. 0612260).
Главный недостаток перечисленных выше методов и устройств их реализующих связан с тем, что ЭМ-волны ВЧ- и СВЧ-области практически невозможно применять для разогрева внутренних тканей. Поскольку их очень сложно сконцентрировать в нужном, относительно небольшом, участке организма. Из теории ЭМ-поля известно, что минимальный размер области, в которую можно сконцентрировать ЭМ-излучение, пропорционален длине волны этого излучения. Длина волны ВЧ-диапазона десятки метров. Поэтому без принятия специальных мер (применение рода концентраторов ЭМ-поля) данная промежуточная область вряд ли сможет представлять интерес с точки зрения цели данной работы.The main disadvantage of the above methods and devices that implement them is that EM waves of the HF and microwave regions are almost impossible to use for heating internal tissues. Since they are very difficult to concentrate in the desired, relatively small, area of the body. It is known from EM field theory that the minimum size of the region into which EM radiation can be concentrated is proportional to the wavelength of this radiation. The wavelength of the high frequency range is tens of meters. Therefore, without taking special measures (using the kind of EM field concentrators), this intermediate region is unlikely to be of interest from the point of view of the purpose of this work.
Проведенный обзор литературы показал, что перед исследователями, которые занимаются применением разогрева внутренних тканей для лечения онкологических заболеваний, стоит целый ряд задач. Главной из этих задач является определение метода, который бы позволил разогреть до требуемой температуры преимущественно внутренние ткани организма, не требующие применение концентратора электромагнитной энергии.A review of the literature showed that researchers who are involved in the application of heating of internal tissues for the treatment of cancer have a number of challenges. The main of these tasks is the definition of a method that would allow to heat mainly the internal tissues of the body to the required temperature, which do not require the use of an electromagnetic energy concentrator.
Наиболее близким к заявленному способу по совокупности признаков является способ лазерной селективной гипертермии в лечении злокачественных новообразований (патент Российской Федерации на изобретение №2134603 от 20 августа 1999 г.).The closest to the claimed method according to a combination of features is a method of laser selective hyperthermia in the treatment of malignant neoplasms (patent of the Russian Federation for invention No. 2134603 dated August 20, 1999).
Данный способ лечения новообразований основывается на излучении полупроводниковым лазером с длиной волны излучения 810 нм. Излучение лазера по световоду доставляется к поверхности, на которой или в непосредственной близости от которой расположена опухоль. Излучение длиной волны 810 нм обладает рядом особенностей, среди которых наиболее существенными являются меньшая зона вапоризации и коагуляционного некроза вокруг торца световода. Данная особенность связана с объемным характером поглощения данной длины волны тканями человеческого тела. При этом оказывается, что для достижения одного и того же эффекта - разогрева тканей на определенную глубину - энергия, выделяемая в поверхностных слоях при их облучении ЭМ-излучением длиной волны 810 нм, может быть существенно меньше по сравнению со случаем использования лазера другой длины волны, для которой разогрев осуществляется только за счет теплопроводности от разогретой поверхности. Данный метод отличается от других также тем, что первоначально с помощью моделирования процесса нагрева на предложенной математической модели определяется значение плотности мощности излучения, при котором появляется коагуляция облучаемых тканей, и затем производится облучение с плотностью мощности ниже этого значения.This method of treating neoplasms is based on radiation from a semiconductor laser with a radiation wavelength of 810 nm. Laser radiation is delivered through a fiber to the surface on which or in the immediate vicinity of which the tumor is located. Radiation with a wavelength of 810 nm has a number of features, among which the most significant are the smaller zone of vaporization and coagulation necrosis around the end of the fiber. This feature is associated with the volumetric nature of the absorption of a given wavelength by the tissues of the human body. It turns out that in order to achieve the same effect - heating tissues to a certain depth - the energy released in the surface layers when they are irradiated with 810 nm electromagnetic radiation can be significantly less than when using a laser of a different wavelength, for which heating is carried out only due to thermal conductivity from the heated surface. This method also differs from others in that initially, by modeling the heating process, the proposed mathematical model determines the value of the radiation power density at which coagulation of the irradiated tissues appears, and then irradiation with a power density below this value is performed.
Главным преимуществом лазерной селективной гипертермии перед традиционными методами гипертермии является возможность достижения нагрева в строго заданном объеме и конфигурации опухоли. Однако данный метод имеет существенное ограничение по применению - разогреваемая опухоль должна быть расположена в непосредственной близости от поверхности.The main advantage of laser selective hyperthermia over traditional methods of hyperthermia is the ability to achieve heating in a strictly specified volume and configuration of the tumor. However, this method has a significant limitation in use - the heated tumor should be located in close proximity to the surface.
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа локального нагрева внутренних тканей человеческого организма до требуемой температуры без наличия механического контакта с нагреваемой областью и без использования специальных методов концентрации ЭМ-излучений.The objective of the invention is to develop a method for local heating of the internal tissues of the human body to the desired temperature without mechanical contact with the heated area and without the use of special methods of concentration of EM radiation.
Поставленная задача решается за счет выбора длины волны ЭМ-излучения, определения параметров и выбора источника этого излучения, определения параметров специальной системы формирования ЭМ-излучения и временных параметров режимов воздействия на объект.The problem is solved by selecting the wavelength of EM radiation, determining the parameters and selecting the source of this radiation, determining the parameters of a special system for the formation of EM radiation and the time parameters of the modes of exposure to the object.
1. Выбор длины волны ЭМ-излучения проводится таким образом, чтобы поглощение излучения этой длины волны (λ) тканями организма носило бы объемный характер. Данными свойствами обладает, например, излучение ближнего ИК-диапазона с длиной волны 0,8-1,0 мкм. Для этих длин волн глубина проникновения в человеческий организм (на этом расстоянии интенсивность ЭМ-волны уменьшается в 2,72 раза) составляет 3-6 см [Боголюбов В.М. Общая физиотерапия, М., Медицина, 1999, с.149].1. The choice of the wavelength of EM radiation is carried out in such a way that the absorption of radiation of this wavelength (λ) by the tissues of the body would be volumetric. These properties are, for example, near-infrared radiation with a wavelength of 0.8-1.0 microns. For these wavelengths, the penetration depth into the human body (at this distance the intensity of the EM wave decreases 2.72 times) is 3-6 cm [VM Bogolyubov General physiotherapy, M., Medicine, 1999, p.149].
2. Выбор источника излучения предварительно определенной длины волны осуществляется таким образам, чтобы этот источник генерировал в относительно узком диапазоне длин волн (λ±0,02λ). С целью получения высокой плотности мощности на достаточно удаленном расстоянии от фокусирующей системы предлагается выбрать источник излучения с малой расходимостью, которую обычно характеризуют углом θ. Подобным требования отвечают, в первую очередь, лазерные системы излучения. Например, использование лазерного излучения диаметром 1 см и расходимостью θ=3 мрад позволяет фокусировать излучение данных длин волн в пятно линейным размером ~1 мм на глубине до 10 см от поверхности тела, вблизи которой расположена фокусирующая система.2. The choice of a radiation source of a predetermined wavelength is carried out in such a way that this source generates in a relatively narrow wavelength range (λ ± 0.02λ). In order to obtain a high power density at a sufficiently remote distance from the focusing system, it is proposed to choose a radiation source with a small divergence, which is usually characterized by an angle θ. First of all, laser radiation systems meet similar requirements. For example, the use of laser radiation with a diameter of 1 cm and a divergence of θ = 3 mrad allows you to focus the radiation of these wavelengths into a spot with a linear size of ~ 1 mm at a depth of 10 cm from the surface of the body near which the focusing system is located.
Предварительно оценить требуемую мощность излучения в случае, когда поток тепла в окружающие ткани пренебрежимо мал, можно с помощью простейшей приближенной формулы, в которой будут учтены размер и теплоемкость нагреваемого объема ткани, время его нагрева и экспоненциальное убывание мощности излучения в зависимости от расстояния до поверхности тела.A preliminary estimate of the required radiation power in the case when the heat flux into the surrounding tissue is negligible is possible using the simplest approximate formula, which will take into account the size and heat capacity of the heated tissue volume, its heating time and the exponential decrease in the radiation power depending on the distance to the body surface .
Подобная формула будет справедлива в случае, когда промежуток времени, за который осуществляется нагрев, достаточно мал, так что процессы теплопроводности, кровотока и клеточного метаболизма не успевают существенно повлиять на пространственное распределение температуры. Т.е. данная формула дает максимальное значение мощности излучения, с учетом того, что одновременно будет греться вся опухоль.A similar formula will be valid in the case when the period of time for which the heating is carried out is sufficiently small, so that the processes of heat conduction, blood flow and cellular metabolism do not have time to significantly affect the spatial distribution of temperature. Those. This formula gives the maximum value of the radiation power, taking into account the fact that the entire tumor will be heated simultaneously.
В случае необходимости нагрева опухоли большого размера и (или) отсутствия излучателя с требуемыми характеристиками возможно применение режима, в котором будет осуществляться сканирование пятном излучения с линейным размером (dП) по объему опухоли. Для получения минимальной зоны термического влияния вокруг опухоли подобное сканирование должно осуществляться от центра опухоли к ее периферии с изменением мощности и скорости перемещения пятна.If it is necessary to heat a large tumor and (or) the absence of an emitter with the required characteristics, it is possible to use a mode in which a spot will be scanned with a linear size (d P ) over the volume of the tumor. To obtain the minimum thermal influence zone around the tumor, such a scan should be carried out from the center of the tumor to its periphery with a change in the power and speed of the spot.
3. Определение параметров специальной оптической системы, позволяющей сформировать излучение таким образом, чтобы нагревались преимущественно требуемые внутренние области организма.3. Determination of the parameters of a special optical system that allows the formation of radiation in such a way that mainly the required internal areas of the body are heated.
Система формирования пространственной структуры излучения должна обеспечивать условия, при которых уменьшение диаметра излучения (фокусировка) может обеспечить увеличение плотности вкладывания тепловой мощности во внутренних тканях, несмотря на экспоненциальное уменьшение интенсивности волны по глубине.The system for the formation of the spatial structure of the radiation should provide conditions under which a decrease in the diameter of the radiation (focusing) can provide an increase in the density of thermal power in internal tissues, despite an exponential decrease in the intensity of the wave in depth.
Система формирования излучения должна удовлетворять двум требованиям.A radiation generation system must satisfy two requirements.
- Должна позволить получить на поверхности тела плотность мощности излучения, которая бы не приводила к существенному разогреву облучаемых приповерхностных областей вплоть до области, в которой осуществляется требуемый разогрев.- It should make it possible to obtain a radiation power density on the surface of the body that would not lead to a significant heating of the irradiated surface areas up to the region in which the required heating is carried out.
Данное условие определяет линейный размер пятна излучения на поверхности тела dпов. Предварительно оценить данный параметр можно, используя предположение о том, что на поверхности тела значение плотности мощности излучения не должно превышать значение, которое приводит к разогреву на температуру, превышающую 0.1°С. Это предположение и известные свойства тканей (глубина проникновения на используемой частоте излучения) однозначно определяют диаметр пятна излучения на поверхности тела.This condition determines the linear size of the radiation spot on the surface of the body d pov . A preliminary estimate of this parameter can be made using the assumption that on the surface of the body the value of the radiation power density should not exceed the value that leads to heating to a temperature in excess of 0.1 ° C. This assumption and the known properties of tissues (penetration depth at the used radiation frequency) uniquely determine the diameter of the radiation spot on the surface of the body.
- Должна обеспечить требуемый нагрев внутренней области с линейным размером dНО. То есть формирующая система вместе с выбранным источником излучения должны обеспечить возможность фокусировки в пятно с линейным размером dП. При этом должно выполняться условие dП≤dНО. Для определения dП лазерного излучения можно воспользоваться формулой, которая связывает фокусное расстояние собирающей линзы F (для эффективного функционирования предлагаемой системы это расстояние должно быть максимально приближено к расстоянию от поверхности тела до области разогрева h), размер пятна на поверхности тела dпов, расходимость излучения θ [Звелто О. Принципы лазеров. - М., Мир, 1984. - с.319]:- Must provide the required heating of the inner region with a linear dimension d HO . That is, the forming system together with the selected radiation source should provide the possibility of focusing into a spot with a linear size d P. In this case, the condition d П ≤d НО should be satisfied. To determine d P of laser radiation, one can use the formula that relates the focal length of the collecting lens F (for the effective functioning of the proposed system, this distance should be as close as possible to the distance from the surface of the body to the heating region h), the spot size on the surface of the body is d p , the radiation divergence θ [Zvelto O. Principles of lasers. - M., Mir, 1984. - p. 319]:
dП=(F*θ+R*dпов 3/32*F2)*Kрас,d P = (F * θ + R * d dressing 3/32 * F 2) * K races,
где R - аберрационный параметр фокусирующей линзы (минимальные аберрации характеризуют высокое качество фокусирующей системы и соответствуют минимальному значению параметра R, которое в рассматриваемом случае может быть равно 2,45), Крас - коэффициент, учитывающий рассеяние среды.where R is the aberration parameter of the focusing lens (the minimum aberrations characterize the high quality of the focusing system and correspond to the minimum value of the parameter R, which in the case under consideration may be 2.45), K rac is the coefficient taking into account the scattering of the medium.
Пример возможного варианта подобной оптической системы приведен на фиг.1, где указаны: 1 - источник излучения, 2 - специальная оптическая система, 3 - поверхность человеческого тела, 4 - область разогрева.An example of a possible variant of such an optical system is shown in FIG. 1, where: 1 - a radiation source, 2 - a special optical system, 3 - the surface of the human body, 4 - the heating region.
Для данной оптической системы был проведен численный расчет распределения мощности, выделяемой в тканях с использованием следующих входных данных: для длины волны выбранного лазера выполняется условие Δ=5 см, dпов=2 см (а) и 4 см (в), dП=0,4 см, P0=30 Вт, Kрас=2 (интегральный параметр, значение которого измерено экспериментально для длины волны 810 нм), F=5 см, R=2,45, θ=3 мрад. Распределение плотности мощности, вкладываемой от источника излучения во внутренние ткани организма, будет иметь вид, приведенный на фиг.2. Результаты проведенных численных расчетов подтверждают возможность получения энерговклада преимущественно в требуемых областях организма.For this optical system, a numerical calculation of the distribution of power released in tissues was performed using the following input data: for the wavelength of the selected laser, the condition Δ = 5 cm, d p = 2 cm (a) and 4 cm (c), d P = 0.4 cm, P 0 = 30 W, K ras = 2 (integral parameter, the value of which was measured experimentally for a wavelength of 810 nm), F = 5 cm, R = 2.45, θ = 3 mrad. The distribution of the density of power invested from the radiation source in the internal tissues of the body will have the form shown in figure 2. The results of numerical calculations confirm the possibility of obtaining an energy input mainly in the required areas of the body.
Для определения зависимости температуры нагреваемых тканей от времени нагрева и уровня вкладываемой мощности P0 предполагается осуществить предварительное решение уравнения теплового баланса с использованием численного моделирования на математической модели ММ. Так как лазерное излучение обычно характеризуется цилиндрической симметрией, в работе использовалась запись уравнения теплового баланса в цилиндрических координатах r и z [Технологические лазеры. Справочник в двух томах. Под ред. Г.А.Абильсиитова. - М.: Машиностроение, 1991. - T.1. - с.264]. Источниками нагрева является энергия, выделяемая лазерным излучением в данной точке пространства, и теплопроводность из более нагретых областей. В уравнение теплового баланса энергия входит в форме объемной плотности мощности источников тепла (удельный объемный энерговклад) - PS (r,z,t).To determine the dependence of the temperature of the heated tissues on the heating time and the level of input power P 0, it is supposed to carry out a preliminary solution of the heat balance equation using numerical simulation on a mathematical model of MM. Since laser radiation is usually characterized by cylindrical symmetry, we used the notation of the heat balance equation in the cylindrical coordinates r and z [Technological lasers. Handbook in two volumes. Ed. G.A.Abilsiitova. - M .: Mechanical Engineering, 1991. - T.1. - p. 264]. Sources of heating are the energy released by laser radiation at a given point in space, and thermal conductivity from more heated areas. Energy enters the heat balance equation in the form of the volume density of the power of heat sources (specific volume energy input) - P S (r, z, t).
При этом зависимость удельного объемного энерговклада от координаты r соответствует закону Гаусса, от координаты z - экспоненциальному закону, с учетом уменьшения радиуса излучения вследствие фокусировки.In this case, the dependence of the specific volume energy input on the coordinate r corresponds to the Gauss law, and on the z coordinate it corresponds to the exponential law, taking into account the decrease in the radiation radius due to focusing.
В уравнении теплового баланса можно учесть энергию, выделяемую в данной точке за счет тепла клеточного метаболизма, записав соответствующий член в правую часть уравнения.In the heat balance equation, one can take into account the energy released at a given point due to the heat of cellular metabolism by writing the corresponding term to the right side of the equation.
Численные эксперименты с использованием математической модели решения уравнения теплового баланса свидетельствуют, что лазерный излучатель и оптическая система с параметрами P0=30 Вт, θ=3 мрад, dпов=2 см, F=5 см, R=2,45 позволяют ограничить изменение температуры на поверхности тела 0,1°С и обеспечить хорошую локализацию области нагрева (при h≥0,03 м, Δ≥0,03 м и dП≤0,005 м на расстоянии 0,005 м от места фокусировки изменение температуры за счет поглощаемой мощности не превысит 5°С).Numerical experiments using a mathematical model for solving the heat balance equation indicate that the laser emitter and the optical system with parameters P 0 = 30 W, θ = 3 mrad, d p = 2 cm, F = 5 cm, R = 2.45 allow limiting the change temperature on the surface of the body 0.1 ° C and to ensure good localization of the heating region (at h≥0.03 m, Δ≥0.03 m and d P ≤0.005 m at a distance of 0.005 m from the focusing point, the temperature change due to the absorbed power does not will exceed 5 ° C).
Для случая с распределением удельного объемного энерговклада, который приведен на фиг.2 (в), были проведены численные расчеты динамики распределения температуры при фокусировке излучения под поверхностью человеческого тела. Результаты данных расчетов в виде распределения температуры на оси излучения в разные моменты времени приведены на фиг.3, где z - расстояние от поверхности тела до исследуемой точки, кривая 1 соответствует моменту времени t=2 c, кривая 2 - t=4 c, кривая 3 - t=8 c.For the case with the distribution of the specific volume energy input, which is shown in Fig. 2 (c), numerical calculations of the dynamics of the temperature distribution when focusing radiation under the surface of the human body were performed. The results of these calculations in the form of a temperature distribution on the radiation axis at different times are shown in Fig. 3, where z is the distance from the surface of the body to the point under investigation,
Численные эксперименты показывают, что в случае dП~dНО оптимальным режимом нагрева будет режим, в котором интегральное значение энергии будет в начале воздействия максимальным (до тех пор, пока в границах нагреваемого участка не будет достигнуто требуемое значение температуры), а затем это значение должно уменьшаться по экспоненциальному закону для того, чтобы поддержать данное значение. Закон изменения вкладываемой мощности от времени приведен на фиг.4. Одного и того же эффекта можно добиться, изменяя уровень мощности (а) или используя пакет импульсов постоянной мощности и длительности 0,5 с, изменяя при этом время задержки между отдельными импульсами (в).Numerical experiments show that in the case d П ~ d НО the optimal heating mode will be the mode in which the integrated energy value will be maximum at the beginning of the action (until the required temperature value is reached within the boundaries of the heated section), and then this value should decrease exponentially in order to maintain this value. The law of variation of the input power over time is shown in figure 4. The same effect can be achieved by changing the power level (a) or by using a packet of pulses of constant power and a duration of 0.5 s, while changing the delay time between individual pulses (c).
Время термической обработки ограничивается ростом температуры в окружающих тканях выше допустимого значениях. При расчетах учитывалось, что нагрев окружающих тканей за счет теплопроводности продолжается в течение некоторого времени после окончания действия излучения. На фиг.5 приведены зависимости от времени температуры в центре области разогрева (кривая 1) на расстоянии 1,0 см от центра в направлении к поверхности на оси пучка излучения (кривая 2). Данные были получены путем численного решения уравнения теплового баланса в случае использования данных по распределению вкладываемой мощности, приведенных на фиг.2 (в). Время термического воздействия ограничивается 8 с, т.к. дальнейшее продолжение нагрева приведет к перегреву окружающих тканей (кривая 2). Любой другой закон изменения мощности излучения во времени (при ограниченном максимальном уровне мощности) приводит к уменьшению возможного времени термического воздействия за счет ускорения нагрева окружающих тканей.The time of heat treatment is limited by an increase in temperature in the surrounding tissues above the permissible values. In the calculations, it was taken into account that the heating of the surrounding tissues due to thermal conductivity continues for some time after the end of the radiation effect. Figure 5 shows the time dependence of the temperature in the center of the heating region (curve 1) at a distance of 1.0 cm from the center in the direction of the surface on the axis of the radiation beam (curve 2). The data were obtained by numerically solving the heat balance equation in the case of using the data on the distribution of the input power, shown in figure 2 (c). The thermal exposure time is limited to 8 s, because continued heating will lead to overheating of the surrounding tissue (curve 2). Any other law of change in radiation power over time (with a limited maximum power level) leads to a decrease in the possible time of thermal exposure due to the acceleration of heating of surrounding tissues.
В случае, если время термообработки оказывается меньше значения времени, необходимого для получения требуемого эффекта, нагрев предлагается осуществлять в импульсно-периодическом режиме (ИПР). Данный режим предполагает периодическое чередование режима нагрева (длительностью нагрева tн) и выдержки tохл), во время которой происходит охлаждение нагретой области и окружающей ее тканей. При этом каждый импульс (пакет импульсов) должен иметь форму, близкую к оптимальной, а за время выдержки между импульсами должно произойти понижение температуры до уровня, близкого к начальному. Конкретные значения времени нагрева и охлаждения определяются путем численного решения уравнения теплопроводности.If the heat treatment time is less than the time required to obtain the desired effect, heating is proposed to be carried out in a pulse-periodic mode (IPR). This mode involves the periodic alternation of the heating mode (heating duration t n ) and holding t cool ), during which the heated area and surrounding tissues are cooled. Moreover, each pulse (pulse packet) should have a shape close to optimal, and during the holding time between pulses, a temperature drop should occur to a level close to the initial one. The specific values of the heating and cooling times are determined by numerically solving the heat equation.
В рамках проделанной работы были выполнены численные расчеты, в которых изменялись следующие величины:As part of the work done, numerical calculations were performed in which the following values were changed:
1. Глубина проникновения излучения в ткани Δ. На физическом уровне изменение этого параметра возможно путем подбора длины волны ЛИ (в расчетах Δ изменялась от 3 до 15 см).1. The depth of radiation penetration into tissue Δ. At the physical level, a change in this parameter is possible by selecting the LI wavelength (in the calculations, Δ varied from 3 to 15 cm).
2. Диаметр лазерного излучения, падающего на поверхность тела (измерялся от 2 до 5 см).2. The diameter of the laser radiation incident on the surface of the body (measured from 2 to 5 cm).
3. Расстояние от поверхности тела до точки фокусировки ЛИ (от 3 до 15 см).3. The distance from the surface of the body to the focus point of the LI (from 3 to 15 cm).
4. Диаметр сфокусированного излучения (в диапазоне от 0,02 до 0,4 см).4. The diameter of the focused radiation (in the range from 0.02 to 0.4 cm).
Полученные с помощью численных экспериментов результаты позволяют утверждать, что с помощью соответствующего подбора перечисленных выше параметров можно получать:The results obtained using numerical experiments allow us to state that, using the appropriate selection of the above parameters, we can obtain:
1. На глубине до 12 см локальное (в области размером 2-5 мм) повышение температуры на 15-20°С. При удалении от этой области температура нагрева быстро уменьшается (на расстоянии ~3-5 мм ΔТ~5-7°С).1. At a depth of 12 cm, a local (in an area of 2-5 mm) temperature increase by 15-20 ° C. With distance from this region, the heating temperature rapidly decreases (at a distance of ~ 3-5 mm ΔТ ~ 5-7 ° С).
2. Для эффективного использования нагрева излучением внутренних органов необходимо использовать импульсно-периодические режимы (ИПР) работы.2. For the effective use of heating by radiation of internal organs, it is necessary to use pulse-periodic modes (IPR) of operation.
3. По изменению температуры в нескольких точках поверхности тела во время паузы ИПР можно судить о температуре, до которой разогревались ткани на разной глубине.3. By changing the temperature at several points on the surface of the body during an IPR pause, one can judge the temperature to which the tissues were heated at different depths.
Результатом применения предложенного способа является возможность разогрева локальных внутренних областей организма до требуемых температур, при этом данная возможность реализуется без наличия механического контакта с нагреваемой областью и без использования специальных методов концентрации ЭМ-излучений путем введения в область разогрева наночастиц со специальными свойствами.The result of the application of the proposed method is the possibility of heating the local internal areas of the body to the required temperatures, while this possibility is realized without mechanical contact with the heated area and without using special methods of concentration of EM radiation by introducing nanoparticles with special properties into the heating region.
Экспериментальная проверка возможности реализации способаExperimental verification of the feasibility of the method
Была проведена экспериментальная проверка возможностей внутреннего нагрева тканей организма специальным образом сформированным ИК-излучением. С этой целью была изготовлена экспериментальная установка. Основу этой установки представляет собой часть полусферы (1 на фиг.6), радиус которой равен 15 см, на внутренней поверхности которой расположены 10 лазерных светодиодов АТС-С1000-100АМО-950-3 (2 на фиг.6). Каждый из этих диодов генерирует излучение мощностью 1 Вт на длине волны 950 нм. Наличие фокусирующей линзы у каждого из диодов позволяет получить относительно небольшую расходимость излучения (2°*0,5°). Диоды располагались таким образом, чтобы оси их световых потоков сходились в фокусе полусферы (3 на фиг.6).An experimental test was conducted of the possibilities of internal heating of body tissues in a special way formed by infrared radiation. For this purpose, an experimental setup was made. The basis of this setup is a part of the hemisphere (1 in Fig.6), the radius of which is 15 cm, on the inner surface of which there are 10 laser ATS-C1000-100AMO-950-3 LEDs (2 in Fig.6). Each of these diodes generates 1 W radiation at a wavelength of 950 nm. The presence of a focusing lens in each of the diodes makes it possible to obtain a relatively small divergence of radiation (2 ° * 0.5 °). The diodes were arranged so that the axes of their light flux converged in the focus of the hemisphere (3 in Fig.6).
На фиг.7 приведены результаты экспериментального определения мощности светового потока на оси одного из светодиодов (х - расстояние, отсчитываемое от места расположения светодиода). Измерения проводились с использованием измерителя мощности LaserCheck. Данный прибор имеет встроенный кремниевый аттенюатор и позволяет проводить измерения в диапазоне длин волн 400-1064 нм, излучения мощностью до 1 Вт.Figure 7 shows the results of an experimental determination of the power of the light flux on the axis of one of the LEDs (x is the distance counted from the location of the LED). Measurements were made using a LaserCheck power meter. This device has a built-in silicon attenuator and allows measurements in the wavelength range of 400-1064 nm, radiation power up to 1 W.
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что с помощью данной системы можно получить область в пространстве вблизи расположения фокуса сферы, в которой плотность мощности будет почти в 10 раз превосходить плотность мощности одного светодиода.The obtained experimental data indicate that using this system it is possible to obtain a region in space near the location of the focus of the sphere, in which the power density will be almost 10 times higher than the power density of one LED.
Данная установка позволила провести проверку возможности внутреннего нагрева различных тканей живых организмов (4 на фиг.6). В проведенных исследованиях ткани располагались таким образом, чтобы максимальное значение мощности излучения находилось бы на внутренней поверхности ткани. В экспериментах с помощью инфракрасного термометра Fluke 65 датчик располагался под углом 45 град к оси системы (5 на фиг.6). Подобное расположение измерителя температуры позволило избежать влияния излучения светодиодов на измеряемое значение. Целью экспериментов являлось определение динамики изменения температуры на наружной и внутренней поверхности ткани.This installation allowed us to test the possibility of internal heating of various tissues of living organisms (4 in Fig.6). In the studies performed, the tissues were positioned so that the maximum value of the radiation power would be on the inner surface of the tissue. In experiments using a Fluke 65 infrared thermometer, the sensor was located at an angle of 45 degrees to the axis of the system (5 in FIG. 6). Such a location of the temperature meter avoided the influence of LED radiation on the measured value. The purpose of the experiments was to determine the dynamics of temperature changes on the outer and inner surface of the tissue.
Результаты экспериментов для жировых и мышечных тканей «in vitro» толщиной 2 см приведены на фиг.8 (кривые 1 и 2 соответственно). Исследовался нагрев тканей, которые были предварительно специально прогреты до Т=37°С. Время нагрева было ограничено 3 с, т.к. превышение этого значения приводило к существенному влиянию на результат процесса теплопроводности тканей.The experimental results for adipose and muscle tissue "in vitro" with a thickness of 2 cm are shown in Fig. 8 (
Полученные экспериментальные результаты позволяют утверждать, что специальным образом сформированное ИК-излучение позволяет осуществить локальный нагрев тканей организма.The obtained experimental results allow us to state that a specially formed infrared radiation allows local heating of body tissues.
Совокупность существенных признаковThe set of essential features
Способ локального нагрева внутренних тканей человеческого организма и может применяться в области селективной гипертермии и абляции злокачественных новообразований лечения злокачественных опухолей, располагающихся внутри тела больного, причемThe method of local heating of the internal tissues of the human body can be used in the field of selective hyperthermia and ablation of malignant neoplasms for the treatment of malignant tumors located inside the patient’s body,
- на нагреваемую ткань воздействуют лазерным излучением определенной длины волны;- the heated tissue is affected by laser radiation of a specific wavelength;
- конкретное значение длины волны излучения выбирается таким образом, чтобы она попала в полосу относительной прозрачности тканей человеческого тела, например, в ближнем ИК-диапазоне (с длинами волн в диапазоне 800-1000 нм);- the specific value of the radiation wavelength is chosen so that it falls into the relative transparency band of the tissues of the human body, for example, in the near infrared range (with wavelengths in the range of 800-1000 nm);
- в качестве излучателя используют, например, один и более лазерных источников,- as an emitter use, for example, one or more laser sources,
- обеспечивают концентрирование излучения в требуемой внутренней локальной области организма посредством фокусировки или одновременным направлением нескольких потоков излучения в данный ограниченный объем;- provide concentration of radiation in the desired internal local area of the body by focusing or by simultaneously directing several radiation streams into a given limited volume;
- излучение фокусируют при помощи набора сменных оптических собирающих линз;- radiation is focused using a set of interchangeable optical collecting lenses;
- значение мощности излучения и закон ее изменения во времени определяется путем численного решения уравнения теплопроводности в каждом конкретном случае по заданным параметрам области нагрева, ее температуры, локализации относительно поверхности тела, допустимости нагрева окружающих тканей.- the value of the radiation power and the law of its change in time is determined by numerically solving the heat equation in each case according to the specified parameters of the heating region, its temperature, localization relative to the surface of the body, the admissibility of heating of surrounding tissues.
Указанная выше совокупность существенных признаков позволяет увеличить локальность нагрева внутренних тканей и исключить необходимость введения и удаления ферромагнитных частиц (или красителей), существенно упрощает процессы лечения и повышает прогнозируемые и реальные результаты при снижении себестоимости производства оборудования и эксплутационных расходов и снижении травматизма окружающих, не поврежденных болезнью тканей.The above set of essential features allows increasing the locality of heating internal tissues and eliminating the need for introducing and removing ferromagnetic particles (or dyes), significantly simplifies treatment processes and increases predicted and real results while reducing equipment production costs and operating costs and reducing injuries to people who are not damaged by the disease tissues.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006107055/14A RU2334530C2 (en) | 2006-03-09 | 2006-03-09 | Method of local heating of internal tissues of human body |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006107055/14A RU2334530C2 (en) | 2006-03-09 | 2006-03-09 | Method of local heating of internal tissues of human body |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006107055A RU2006107055A (en) | 2007-09-20 |
| RU2334530C2 true RU2334530C2 (en) | 2008-09-27 |
Family
ID=39929133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006107055/14A RU2334530C2 (en) | 2006-03-09 | 2006-03-09 | Method of local heating of internal tissues of human body |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2334530C2 (en) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2458651C2 (en) * | 2010-12-08 | 2012-08-20 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России) | Method of combined treatment of tongue cancer |
| RU2519378C2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-06-10 | Конинклейке Филипс Электроникс, Н.В. | Ultrasonic therapy method and system |
| RU2526265C2 (en) * | 2009-03-02 | 2014-08-20 | Конинклейке Филипс Электроникс, Н.В. | Transurethral ultrasonic sensor for treating prostate |
| RU2545896C2 (en) * | 2009-02-27 | 2015-04-10 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Therapeutic device for treating patient with using magnetic nanoparticles |
| RU2568356C2 (en) * | 2009-06-12 | 2015-11-20 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Ultrasound therapy with mr-visualisation guidance |
| RU2584770C2 (en) * | 2010-10-19 | 2016-05-20 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Medical image forming system, computer implemented method and computer program product for identification of processed region on medical image |
| RU2645278C2 (en) * | 2012-10-01 | 2018-02-19 | Профаунд Медикал Инк. | Heating reduction in the coinciding regions of the immediate field for high-intensity focused ultrasound |
| RU2661321C1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-07-13 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет" (ТГУ) | Method of drilling with heating |
| RU2661766C2 (en) * | 2013-02-25 | 2018-07-19 | Конинклейке Филипс Н.В. | High-intensity focused ultrasound irradiation |
| RU2760621C1 (en) * | 2020-07-28 | 2021-11-29 | Анатолий Александрович Русанов | Apparatus for intracavitary focusing of a light beam in photodynamic therapy of internal organs |
-
2006
- 2006-03-09 RU RU2006107055/14A patent/RU2334530C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "Лазерная селективная гипертермия в лечении злокачественных новообразований", Методические рекомендации. - С.-Пб.: 2002, с 3-13. * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519378C2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-06-10 | Конинклейке Филипс Электроникс, Н.В. | Ultrasonic therapy method and system |
| RU2545896C2 (en) * | 2009-02-27 | 2015-04-10 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Therapeutic device for treating patient with using magnetic nanoparticles |
| RU2526265C2 (en) * | 2009-03-02 | 2014-08-20 | Конинклейке Филипс Электроникс, Н.В. | Transurethral ultrasonic sensor for treating prostate |
| RU2568356C2 (en) * | 2009-06-12 | 2015-11-20 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Ultrasound therapy with mr-visualisation guidance |
| RU2584770C2 (en) * | 2010-10-19 | 2016-05-20 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Medical image forming system, computer implemented method and computer program product for identification of processed region on medical image |
| RU2458651C2 (en) * | 2010-12-08 | 2012-08-20 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России) | Method of combined treatment of tongue cancer |
| RU2645278C2 (en) * | 2012-10-01 | 2018-02-19 | Профаунд Медикал Инк. | Heating reduction in the coinciding regions of the immediate field for high-intensity focused ultrasound |
| RU2661766C2 (en) * | 2013-02-25 | 2018-07-19 | Конинклейке Филипс Н.В. | High-intensity focused ultrasound irradiation |
| RU2661321C1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-07-13 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет" (ТГУ) | Method of drilling with heating |
| RU2760621C1 (en) * | 2020-07-28 | 2021-11-29 | Анатолий Александрович Русанов | Apparatus for intracavitary focusing of a light beam in photodynamic therapy of internal organs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006107055A (en) | 2007-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2334530C2 (en) | Method of local heating of internal tissues of human body | |
| Hudson et al. | Penetration of laser light at 808 and 980 nm in bovine tissue samples | |
| RU2382659C1 (en) | Method of local tumor destruction by means of shf heating of magnetic nanoparticles | |
| US20090220423A1 (en) | Method of activating a photosensitizer | |
| Sugiura et al. | Photothermal therapy of tumors in lymph nodes using gold nanorods and near-infrared laser light with controlled surface cooling | |
| Asadi et al. | MRI-based numerical modeling strategy for simulation and treatment planning of nanoparticle-assisted photothermal therapy | |
| Roux et al. | Laser interstitial thermotherapy in stereotactical neurosurgery | |
| KR20120127708A (en) | Energetic Modulation of Nerves | |
| US20100317960A1 (en) | Thermotherapy device and method to implement thermotherapy | |
| Almekkawy et al. | Therapeutic systems and technologies: State-of-the-art applications, opportunities, and challenges | |
| Salimi et al. | Nanoparticle-mediated photothermal therapy limitation in clinical applications regarding pain management | |
| Aslani et al. | Thermal therapy with a fully electronically steerable HIFU phased array using ultrasound guidance and local harmonic motion monitoring | |
| Ma et al. | Mild-temperature photothermal treatment method and system based on photoacoustic temperature measurement and control | |
| Tang et al. | Intermittent time-set technique controlling the temperature of magnetic-hyperthermia-ablation for tumor therapy | |
| Kerbage et al. | Laser interstitial thermotherapy (LITT) for breast cancer: dosimetry optimization and numerical simulation | |
| Cho et al. | Temperature distribution in deep tissue phantom during laser irradiation at 1,064 nm measured by thermocouples and thermal imaging technique | |
| Stavarache et al. | Foundations of magnetic resonance-guided focused ultrasonography | |
| Karanasiou et al. | Towards multispectral multimodal non-ionising diagnosis and therapy | |
| RU2341307C1 (en) | Method of rehabilitation selective chronophototherapy | |
| Gkigkitzis et al. | The effect of the shape and size of gold seeds irradiated with ultrasound on the bio-heat transfer in tissue | |
| KR20210043169A (en) | Focused ultrasound irradiation system and the method for adjusting the degree of opening of the blood brain barrier using the same | |
| Enholm et al. | Preliminary results: MR guided volumetric HIFU ablation of uterine fibroids with binary feedback control | |
| Castelino et al. | Photoacoustic detection of protein coagulation in albumen-based phantoms | |
| RU2251990C1 (en) | Method and device for applying laser surgery | |
| RU2424009C1 (en) | Interstitial laser hyperthermia and photodynamic therapy apparatus and method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080729 |