RU2332211C2

RU2332211C2 - Stable atorvastatin compositions obtained by humid granulation

Info

Publication number: RU2332211C2
Application number: RU2005136745/15A
Authority: RU
Inventors: Кеннет Крейг УОТЕРМАН (US); Кеннет Крейг УОТЕРМАН; Майкл Брюс ФЕРДЖИОНЕ (US); Майкл Брюс ФЕРДЖИОНЕ; Барбара Элис ДЖОНСОН (US); Барбара Элис ДЖОНСОН
Original assignee: УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Priority date: 2003-06-12
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2008-08-27
Also published as: JP2006527260A; TW200503690A; NZ543337A; CO5650230A2; CN100434069C; RU2005136745A; AR044774A1; CA2465565A1; AU2004246868A1; EP1635814A1; AU2004246868B2; BRPI0411344A; KR20060020666A; WO2004110431A1; KR100814218B1; MXPA05013281A; NO20060022L; CN1805741A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention describes pharmaceutical atorvastatin composition granulated by humid method with at least ca. 5% (mass) addition of alkali-earth metal salt containing: (a) atorvastatin, where atorvastatin is at least partly disordered form or mix of crystal and disordered atorvastatin forms, or its pharmaceutically acceptable salt; and (b) fluffer or combination of fluffers selected out of a group including sodium starch glycolate, starch, corn starch, preliminarily gelatinised starch, sodium alginate, cellulose powder, hydroxypropyl cellulose, magnesium aluminosilicate and potassium polacrylin, where the claimed atorvastatin composition granulated by humid method contains not more than ca. 3% of atorvastatin lactone, on the basis of ratio of lactone peak to the combined peak areas of total formulation, defined by high-efficiency liquid chromatography. Also the invention describes method of obtaining the claimed composition and assays of the composition content.

EFFECT: high purity grade; stable formulation of atorvastatin and good decomposition and bioavailability rate.

23 cl, 4 tbl, 16 ex

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли, к способу их получения, к наборам, содержащим такие композиции, а также к способам применения таких композиций для лечения субъектов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, а также остеопорозом, доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) и болезнью Альцгеймера.This invention relates to pharmaceutical compositions containing atorvastatin and its pharmaceutically acceptable salts, to a method for their preparation, to kits containing such compositions, as well as to methods of using such compositions for the treatment of subjects suffering from hypercholesterolemia and / or hyperlipidemia, as well as benign osteoporosis prostate hyperplasia (BPH) and Alzheimer's disease.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) в мевалонат является ранней и лимитирующей скорость стадией пути биосинтеза холестерина. Эту стадию катализирует фермент HMG-CoA-редуктаза. Статины ингибируют HMG-CoA-редуктазу, не позволяя ей катализировать это превращение. Как таковые все статины представляют собой сильнодействующие агенты, снижающие уровень липидов.The conversion of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonate is an early and rate-limiting step in the cholesterol biosynthesis pathway. The HMG-CoA reductase enzyme catalyzes this step. Statins inhibit HMG-CoA reductase, not allowing it to catalyze this transformation. As such, all statins are potent lipid lowering agents.

Аторвастатин кальций, раскрытый в патенте Соединенных Штатов №5273995, который включен в данное описание посредством ссылки, в настоящее время продается как Lipitor^®, имеющий химическое наименование тригидрат кальциевой соли (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты и формулуAtorvastatin calcium, disclosed in United States Patent №5273995, which is incorporated herein by reference, is currently sold as Lipitor ^®, having the chemical name of the trihydrate of the calcium salt (2: 1) [R- (R *, R *)] - 2- (4-fluorophenyl) -β, δ-dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid and the formula

Аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли являются избирательными конкурентными ингибиторами HMG-CoA-редуктазы. Кальциевая соль аторвастатина как таковая представляет собой сильнодействующее соединение, снижающее уровень липидов, и является, таким образом, полезным в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеринемического агента, а также в лечении остеопороза, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и болезни Альцгеймера.Atorvastatin and its pharmaceutically acceptable salts are selective competitive inhibitors of HMG-CoA reductase. Atorvastatin calcium salt as such is a potent lipid lowering compound and is thus useful as a lipid-lowering and / or cholesterol-lowering agent, as well as in the treatment of osteoporosis, benign prostatic hyperplasia (BPH) and Alzheimer's disease.

Был выдан ряд патентов, раскрывающих аторвастатин, препараты аторвастатина, а также способы и ключевые промежуточные соединения для получения аторвастатина. Они включают патенты Соединенных Штатов №4681893; 5273995; 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792; 5342952; 5298627; 5446054; 5470981; 5489690; 5489691; 5510488; 5686104; 5998633; 6087511; 6126971; 6433213 и 6476235, которые включены в данное описание посредством ссылки.A number of patents have been issued disclosing atorvastatin, atorvastatin preparations, as well as methods and key intermediates for the preparation of atorvastatin. These include United States Patents Nos. 4681893; 5,273,995; 5003080; 5097045; 5,103,024; 5124482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5280126; 5,397,792; 5342952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,686,104; 5,998,633; 6087511; 6126971; 6433213 and 6476235, which are incorporated into this description by reference.

Аторвастатин может существовать в кристаллической, жидкокристаллической и некристаллической, а также аморфной формах.Atorvastatin can exist in crystalline, liquid crystalline and non-crystalline, as well as amorphous forms.

Кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина раскрыты в патентах Соединенных Штатов №5969156 и 6121461, которые включены в данное описание посредством ссылки. Кроме того, кристаллические формы аторвастатина раскрыты в патенте Соединенных Штатов №6605729, который включен в данное описание посредством ссылки.Crystalline forms of the atorvastatin calcium salt are disclosed in United States Patents Nos. 5,969,156 and 6121461, which are incorporated herein by reference. In addition, crystalline forms of atorvastatin are disclosed in United States Patent No. 6,057,729, which is incorporated herein by reference.

Кроме того, в ряде опубликованных международных заявок на патент раскрыты кристаллические формы аторвастатина, а также способы получения аморфного аторвастатина. Они включают WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/050085; WO 03/070702 и WO 04/022053.In addition, a number of published international patent applications disclose crystalline forms of atorvastatin, as well as methods for producing amorphous atorvastatin. These include WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/050085; WO 03/070702 and WO 04/022053.

Раскрыто, что аморфные формы для ряда лекарственных средств проявляют иные характеристики растворимости и в некоторых случаях иную картину биодоступности по сравнению с кристаллической формой (Konno, Т., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38: 2003-2007). Для некоторых терапевтических назначений одна картина биодоступности может быть предпочтительнее другой.It is disclosed that amorphous forms for a number of drugs exhibit different solubility characteristics and, in some cases, a different bioavailability pattern compared to the crystalline form (Konno, T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38: 2003-2007). For some therapeutic prescriptions, one bioavailability picture may be preferable to another.

Различия в скоростях растворения могут сделать преимущественным получение препаратов аторвастатина или в кристаллической, или в аморфной формах. Например, при некоторых потенциальных применениях аторвастатина (например, для экстренного лечения пациентов с инсультами, как описано Takemoto, M.; Node, К.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437) быстрое начало действия может быть крайне полезным в улучшении эффективности лекарственного средства.Differences in dissolution rates may make it preferable to obtain atorvastatin preparations in either crystalline or amorphous forms. For example, with some potential uses of atorvastatin (e.g., for the emergency treatment of patients with strokes, as described by Takemoto, M .; Node, K .; Nakagami, H .; Liao, Y .; Grimm, M .; Takemoto, Y .; Kitakaze , M .; Liao, JK, Journal of Clinical Investigation, 2001; 108 (10): 1429-1437) rapid onset of action can be extremely useful in improving the effectiveness of the drug.

Получение твердых препаратов аторвастатина описано в патентах Соединенных Штатов с номерами 5686104 и 6126971. В описанном в них способе аторвастатин объединяют со стабилизирующей добавкой, такой как соль щелочного металла, и эксципиентами и подвергают влажному гранулированию, используя комбинацию воды и поверхностно-активного вещества (Tween™ 80). Поскольку добавки солей щелочных металлов могут влиять на биодоступность аторвастатина, остается необходимость в том, чтобы предложить аторвастатин в виде гранулированной влажным методом композиции, где указанная композиция по существу не содержит добавку соли щелочноземельного металла. Подобным образом, может быть желательной минимизация использования любых добавок подщелачивающих агентов в композиции аторвастатина для предотвращения потенциальных проблем с биодоступностью и для предотвращения взаимодействий, когда лекарство используют в комбинированных лекарственных формах с другими лекарствами.The preparation of atorvastatin solid preparations is described in United States Patents Nos. 5686104 and 6126971. In the method described therein, atorvastatin is combined with a stabilizing agent such as an alkali metal salt and excipients and wet granulated using a combination of water and a surfactant (Tween ™ 80). Since additives of alkali metal salts can affect the bioavailability of atorvastatin, there remains a need to provide atorvastatin in the form of a wet granulated composition, wherein said composition does not substantially contain an alkaline earth metal salt additive. Similarly, it may be desirable to minimize the use of any additives of alkalizing agents in the atorvastatin composition to prevent potential bioavailability problems and to prevent interactions when the drug is used in combined dosage forms with other drugs.

В поданных одновременно заявках на патент США, принадлежащих тому же заявителю, в заявке под номером дела патентного поверенного РС25684, раскрыта стандартная лекарственная форма, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, получаемые в отсутствие стадии гранулирования, а в заявке под номером дела патентного поверенного РС25686 раскрыта гранулированная сухим методом фармацевтическая композиция, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль.In the simultaneously filed US patent applications belonging to the same applicant, in the application under the case number of the patent attorney PC25684, a standard dosage form containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof obtained in the absence of a granulation step is disclosed, and in the application under the case number of the patent attorney PC25686 a dry-granulated pharmaceutical composition is disclosed comprising atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ближайшим аналогом настоящего изобретения является WO 02/072073, где решается проблема обеспечения терапевтической эквивалентности препаратов аторвастатина, содержащих аторвастатин кальций в аморфной, кристаллической форме или в виде их смеси. В отличие от данного изобретения в WO 02/072073 не раскрыты способы уменьшения количества продукта трансформации аторвастатина, лактона, при минимальных добавках солей щелочноземельных металлов.The closest analogue of the present invention is WO 02/072073, where the problem of providing therapeutic equivalence of atorvastatin preparations containing atorvastatin calcium in amorphous, crystalline form or as a mixture thereof is solved. In contrast to the present invention, WO 02/072073 does not disclose methods for reducing the amount of transformation product of atorvastatin, lactone, with minimal additions of alkaline earth metal salts.

При изготовлении и хранении лекарственных форм аторвастатина важно обеспечить активное лекарственное средство в чистом виде. Кроме того, желательно достигнуть этой высокой степени чистоты и стабильности с помощью как можно более простого препарата. Остается необходимость в получении простых препаратов и способах получения стандартных лекарственных форм аторвастатина, которые имеют низкие уровни примесей. Кроме того, сохраняется необходимость в получении препаратов аторвастатина, подходящих для стандартных лекарственных форм, в которых адекватная чистота лекарства, стабильность, требуемая скорость растворения и биодоступность обеспечиваются при минимальном добавлении подщелачивающих агентов.In the manufacture and storage of dosage forms of atorvastatin, it is important to provide the active drug in its purest form. In addition, it is desirable to achieve this high degree of purity and stability with as simple a preparation as possible. There remains a need for simple preparations and methods for producing standard dosage forms of atorvastatin that have low levels of impurities. In addition, there remains a need for atorvastatin preparations suitable for unit dosage forms in which adequate drug purity, stability, the required dissolution rate and bioavailability are ensured with minimal addition of alkalizing agents.

Одной из предпочтительных стандартных лекарственных форм аторвастатина является таблетка. Для того чтобы активные лекарственыые средства в таблетках быстро всасывались после проглатывания, как правило, важно, чтобы таблетка быстро распадалась, после того как она будет подвергнута воздействию жидкостей в желудочно-кишечном тракте. В то же время важно, чтобы таблетки были достаточно твердыми, чтобы они не ломались или раскалывались во время производства, обращения с ними или хранения. Такие, по-видимому, противоречащие требования могут быть удовлетворены путем добавления разрыхлителей к композиции. В предшествующем уровне техники раскрыт ряд разрыхлителей для композиций аторвастатина, включая карбоксиметилцеллюлозу кальция, крахмал и кроскармеллозу натрия (смотри патенты США номер 5686014 и 6126971). При использовании аторвастатина с минимальными уровнями подщелачивающей добавки или добавки соли щелочноземельного металла, авторами изобретения неожиданно обнаружено, что при стандартном способе влажного гранулирования только определенные разрыхлители дают таблетки аторвастатина с приемлемой степенью чистоты. Это особенно неожиданно, так как было обнаружено, что разрыхлитель, используемый в коммерческих препаратах (кроскармеллоза натрия), оказался неприемлемым для влажного гранулирования аморфного аторвастатина с минимальными уровнями добавленных подщелачивающих добавок или добавок солей щелочноземельных металлов. Кроме того, такая стабильность неожиданно сохраняется, даже когда аторвастатин находится в аморфной форме. Помимо улучшений препарата, авторами изобретения разработан способ влажного гранулирования для включения разрыхлителей в препараты, который дает аторвастатин с высокой степенью чистоты, даже для разрыхлителей, которые обеспечивают плохую стабильность при использовании стандартного способа.One of the preferred unit dosage forms of atorvastatin is a tablet. In order for the active medicaments in tablets to be rapidly absorbed after swallowing, it is usually important that the tablet disintegrates quickly after it is exposed to liquids in the gastrointestinal tract. At the same time, it is important that the tablets are hard enough so that they do not break or crack during production, handling or storage. Such apparently conflicting requirements can be satisfied by adding disintegrants to the composition. The prior art discloses a series of disintegrants for atorvastatin compositions, including calcium carboxymethyl cellulose, starch, and croscarmellose sodium (see US Pat. Nos. 5,686,014 and 6,126,971). When using atorvastatin with minimal levels of alkalizing or alkaline earth metal salt additives, the inventors unexpectedly found that with a standard wet granulation method, only certain disintegrants give atorvastatin tablets with an acceptable degree of purity. This is especially unexpected since it was found that the baking powder used in commercial preparations (croscarmellose sodium) was not acceptable for wet granulation of amorphous atorvastatin with minimal levels of added alkalizing additives or alkaline earth metal salts. In addition, such stability is unexpectedly maintained even when atorvastatin is in amorphous form. In addition to drug improvements, the inventors have developed a wet granulation method for incorporating disintegrants into preparations that provides atorvastatin with a high degree of purity, even for disintegrants, which provide poor stability when using the standard method.

Кроме того, авторами изобретения обнаружено, что при использовании влажного гранулирования аторвастатина (особенно некристаллического аторвастатина) чистоту лекарства можно улучшить добавлением летучих оснований к растворителю для гранулирования. Эти летучие основания дают улучшенную чистоту лекарства в лекарственной форме, однако сами они не присутствуют в конечной лекарственной форме и как таковые не могут оказывать влияния на биодоступность.In addition, the inventors have found that by using wet granulation of atorvastatin (especially non-crystalline atorvastatin), the purity of the drug can be improved by adding volatile bases to the granulation solvent. These volatile bases give improved purity of the drug in the dosage form, however, they themselves are not present in the final dosage form and as such cannot affect the bioavailability.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить стабильную лекарственную форму аторвастатина, имеющую хорошую скорость распадаемости и биодоступность. Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить стабильную и чистую композицию аторвастатина с минимальными уровнями добавок солей щелочноземельных металлов или других добавленных подщелачивающих агентов в композиции.Thus, an object of the present invention is to provide a stable dosage form of atorvastatin having a good disintegration rate and bioavailability. Another objective of the present invention is to provide a stable and clean composition of atorvastatin with minimal levels of additives of alkaline earth metal salts or other added alkalizing agents in the composition.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Соответственно, первым аспектом настоящего изобретения является гранулированная влажным методом фармацевтическая композиция аторвастатина с менее чем примерно 5% (масс.) добавки соли щелочноземельного металла, содержащаяAccordingly, a first aspect of the present invention is a wet granulated atorvastatin pharmaceutical composition with less than about 5% by weight alkaline earth metal salt additive containing

(а) аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и(a) atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

(б) разрыхлитель или комбинацию разрыхлителей, где указанная гранулированная влажным методом фармацевтическая композиция содержит не более чем примерно 3% лактона аторвастатина на основании отношения площади пика лактона относительно объединенных площадей пиков, относящихся ко всему лекарственному средству, определенных путем ВЭЖХ.(b) a disintegrant or a combination of disintegrants, wherein said wet granulated pharmaceutical composition contains no more than about 3% atorvastatin lactone based on the ratio of the peak area of the lactone relative to the combined peak areas related to the entire drug, determined by HPLC.

Вторым аспектом настоящего изобретения является гранулированная влажным методом фармацевтическая композиция аторвастатина с менее чем примерно 5% (масс.) добавки соли щелочноземельного металла, содержащаяA second aspect of the present invention is a wet granulated atorvastatin pharmaceutical composition with less than about 5% by weight alkaline earth metal salt additive containing

(а) аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с по меньшей мере одним активным лекарственным средством и(a) atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with at least one active drug and

Третьим аспектом настоящего изобретения является способ получения композиции аторвастатина, гранулированной влажным методом, включающий:A third aspect of the present invention is a method for preparing a wet granulated atorvastatin composition, comprising:

(а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли с крахмалгликолятом натрия, крахмалом, альгинатом натрия, порошковой целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, алюмосиликатом магния или полакрилином калия или их комбинациями и, возможно, другими эксципиентами;(a) combining atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof with sodium starch glycolate, starch, sodium alginate, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, magnesium aluminosilicate or potassium polacryline, or combinations thereof and possibly other excipients;

(б) добавление достаточного количества воды, изопропанола, этанола или их смеси к смеси аторвастатина со стадии (а) под действием усилия сдвига с образованием гранул;(b) adding a sufficient amount of water, isopropanol, ethanol or a mixture thereof to the mixture of atorvastatin from step (a) under the action of shear to form granules;

(в) возможно, измельчение или просеивание указанных влажных гранул;(c) optionally grinding or sieving said wet granules;

(г) сушку указанных гранул;(g) drying said granules;

(д) возможно, измельчение, растирание или просеивание указанных гранул;(e) optionally grinding, grinding or sieving said granules;

(е) возможно, смешивание в других эксципиентах;(e) optionally mixing in other excipients;

(ж) возможно, изготовление стандартных лекарственных форм из данной композиции.(g) optionally manufacturing unit dosage forms from the composition.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является способ получения композиции аторвастатина, гранулированной влажным методом, включающий:A fourth aspect of the present invention is a method for preparing a wet granulated atorvastatin composition, comprising:

(а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли с разбавителем с менее чем 2% (масс.) разрыхлителя;(a) combining atorvastatin or its pharmaceutically acceptable salt with a diluent with less than 2% (mass.) baking powder;

(в) возможно, измельчение, растирание или просеивание указанных влажных гранул;(c) optionally grinding, grinding or sieving said wet granules;

(г) сушку указанных гранул;(g) drying said granules;

(е) смешивание в разрыхлителе и, возможно, других эксципиентах;(e) mixing in a baking powder and possibly other excipients;

Пятым аспектом настоящего изобретения является способ получения композиции аторвастатина, гранулированной влажным методом, включающий:A fifth aspect of the present invention is a method for preparing a wet granulated atorvastatin composition, comprising:

(а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более чем одного эксципиента;(a) combining atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more than one excipient;

(б) добавление под действием усилия сдвига достаточного количества раствора летучего основания, растворенного в воде, изопропаноле или этаноле или в их смеси, с образованием гранул;(b) adding, under the action of shear, a sufficient amount of a solution of a volatile base dissolved in water, isopropanol or ethanol or a mixture thereof, to form granules;

(г) сушку указанных гранул;(g) drying said granules;

(е) возможно, смешивание в других эксципиентах, как необходимо, с получением конечной композиции;(e) optionally mixing in other excipients, as necessary, to obtain the final composition;

Шестым аспектом настоящего изобретения является способ получения композиции аторвастатина, гранулированной влажным методом, включающий:A sixth aspect of the present invention is a method for preparing a wet granulated atorvastatin composition, comprising:

(а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с по меньшей мере одним активным лекарственным средством с крахмалгликолятом натрия, крахмалом, альгинатом натрия, порошковой целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, алюмосиликатом магния или полакрилином калия или их комбинациями и, возможно, другими эксципиентами;(a) combining atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with at least one active drug with sodium starch glycolate, starch, sodium alginate, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, magnesium aluminosilicate or potassium polacryline, or combinations thereof and possibly other excipients;

(г) сушку указанных гранул;(g) drying said granules;

Седьмым аспектом настоящего изобретения является способ получения композиции аторвастатина, гранулированной влажным методом, включающий:A seventh aspect of the present invention is a method for preparing a wet granulated atorvastatin composition, comprising:

(а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с по меньшей мере одним активным лекарственным средством с разбавителем с менее чем 2% (масс.) разрыхлителя;(a) combining atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with at least one active drug with a diluent with less than 2% by weight of a disintegrant;

(г) сушку указанных гранул;(g) drying said granules;

Восьмым аспектом настоящего изобретения является способ получения композиции аторвастатина, гранулированной влажным методом, включающий:An eighth aspect of the present invention is a method for preparing a wet granulated atorvastatin composition, comprising:

(а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с по меньшей мере одним активным лекарственным средством и одного или более чем одного эксципиента;(a) combining atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with at least one active drug and one or more than one excipient;

(г) сушку указанных гранул;(g) drying said granules;

Девятым аспектом настоящего изобретения является набор для достижения терапевтического эффекта у млекопитающего, включающий терапевтически эффективное количество таблеток или капсул, полученных из гранулированной влажным методом композиции аторвастатина, изготовленного в виде стандартных лекарственных форм из указанных композиций, и контейнер для содержания указанных лекарственных форм.A ninth aspect of the present invention is a kit for achieving a therapeutic effect in a mammal, comprising a therapeutically effective amount of tablets or capsules obtained from a wet granulated atorvastatin composition made in unit dosage forms from said compositions and a container for containing said dosage forms.

Десятым аспектом настоящего изобретения является способ применения этой фармацевтической композиции для лечения субъектов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, остеопорозом, доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) и болезнью Альцгеймера.A tenth aspect of the present invention is a method of using this pharmaceutical composition for the treatment of subjects suffering from hypercholesterolemia and / or hyperlipidemia, osteoporosis, benign prostatic hyperplasia (BPH) and Alzheimer's disease.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Аторвастатин может быть легко получен, как описано в патентах США под номерами 4681893, 5273995 и 5969156, которые включены в данное описание посредством ссылки. Гемикальциевую соль аторвастатина в настоящее время продают как Lipitor^®.Atorvastatin can be easily prepared as described in US Pat. Nos. 4,681,893, 5,273,995, and 5,969,156, which are incorporated herein by reference. Atorvastatin hemi-salt is currently marketed as Lipitor ^® .

Аторвастатин существует в ряде морфологических форм в диапазоне от высококристаллических форм до форм с различными степенями неупорядоченности. Некоторые из этих неупорядоченных форм все же обладают некоторой структурой, о чем свидетельствуют картины дифракции рентгеновских лучей на порошке. Для цели настоящего изобретения все формы аторвастатина имеют пользу от данного изобретения и включены в объем настоящего изобретения. Менее упорядоченные формы аторвастатина, в особенности аморфные или преимущественно аморфные, имеют особенную пользу от настоящего изобретения. Такие формы могут быть получены, например, из кристаллического вещества с использованием методов, раскрытых в патенте Соединенных Штатов №6087511, который включен в данное описание посредством ссылки. Альтернативно аморфный аторвастатин может быть получен способами, раскрытыми в заявке на патент Соединенных Штатов, принадлежащей тому же заявителю, под номером дела патентного поверенного PC-25825. Для практического осуществления настоящего изобретения некристаллический и кристаллический аторвастатин может быть получен любым способом, известным в данной области техники. Предпочтительные формы аторвастатина описаны в следующем перечне патентов и опубликованных заявок на патент: патент Соединенных Штатов 5969156, патент Соединенных Штатов 6121461, патент Соединенных Штатов 6605729, международная заявка на патент WO 01/36384, международная заявка на патент WO 02/41834, международная заявка на патент WO 02/43732, международная заявка на патент WO 02/051804, международная заявка на патент WO 02/057229, международная заявка на патент WO 03/011826, международная заявка на патент WO 03/050085, международная заявка на патент WO 03/070702 и международная заявка на патент WO 04/022053. Все указанные выше патенты и заявки включены в данное описание посредством ссылки.Atorvastatin exists in a number of morphological forms ranging from highly crystalline forms to forms with varying degrees of disorder. Some of these disordered forms nevertheless have some structure, as evidenced by X-ray powder diffraction patterns. For the purpose of the present invention, all forms of atorvastatin benefit from the present invention and are included in the scope of the present invention. Less ordered forms of atorvastatin, especially amorphous or predominantly amorphous, are of particular benefit from the present invention. Such forms can be obtained, for example, from a crystalline substance using the methods disclosed in United States Patent No. 6087511, which is incorporated herein by reference. Alternatively, amorphous atorvastatin can be prepared by the methods disclosed in the United States Patent Application, owned by the same applicant, under Patent Attorney Case Number PC-25825. For the practical implementation of the present invention, non-crystalline and crystalline atorvastatin can be obtained by any method known in the art. Preferred forms of atorvastatin are described in the following list of patents and published patent applications: United States Patent 5969156, United States Patent 6121461, United States Patent 6605729, International Patent Application WO 01/36384, International Patent Application WO 02/41834, International Patent Application patent WO 02/43732, international patent application WO 02/051804, international patent application WO 02/057229, international patent application WO 03/011826, international patent application WO 03/050085, international patent application WO 03/070702 and international application for patent WO 04/022053. All of the above patents and applications are incorporated into this description by reference.

Аторвастатин может быть использован в форме, в которой он получен, или его можно обработать способом, изменяющим физические свойства частиц. Например, материал можно измельчать любым способом, известным в данной области техники. Неисключающие примеры таких способов включают механическое измельчение и струйное измельчение. Частицы, полученные либо непосредственно в процессе образования некристаллического аторвастатина, либо после операции измельчения, предпочтительно имеют средние диаметры частиц в интервале 1-200 мкм, более предпочтительно 5-150 мкм.Atorvastatin can be used in the form in which it is obtained, or it can be processed in a way that changes the physical properties of the particles. For example, the material may be milled by any method known in the art. Non-exclusive examples of such methods include mechanical grinding and jet grinding. Particles obtained either directly during the formation of non-crystalline atorvastatin or after the grinding operation preferably have average particle diameters in the range of 1-200 μm, more preferably 5-150 μm.

Фармацевтически приемлемые соли аторвастатина, полученные присоединением основания, образуются с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и тому подобное. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (смотри, например, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1).Pharmaceutically acceptable salts of atorvastatin obtained by addition of a base are formed with metals or amines, such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Examples of metals used as cations are sodium, potassium, magnesium, calcium and the like. Examples of suitable amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chlorprocaine, choline, diethanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine (see, for example, Berge, SM et al., Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci.,. 1977; 66: 1).

Соли аторвастатина, полученные присоединением основания, готовят путем приведения во взаимодействие формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания с получением соли традиционным способом. Форму свободной кислоты можно регенерировать путем приведения во взаимодействие солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты традиционным способом. Формы свободной кислоты несколько отличаются от соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях эти соли эквивалентны соответствующей свободной кислоте для целей настоящего изобретения.Atorvastatin salts obtained by addition of a base are prepared by reacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to give a salt in a conventional manner. The free acid form can be regenerated by reacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner. The free acid forms differ somewhat from the corresponding salt forms in some physical properties, such as solubility in polar solvents, but in other respects these salts are equivalent to the corresponding free acid for the purposes of the present invention.

Кроме того, аторвастатин может существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем подразумевается, что сольватированные формы, включая гидратированные формы, входят в объем настоящего изобретения.In addition, atorvastatin can exist in unsolvated forms, as well as in solvated forms, including hydrated forms. It is generally understood that solvated forms, including hydrated forms, are included in the scope of the present invention.

Те формы аторвастатина, которые являются по меньшей мере отчасти неупорядоченными, или смесь кристаллических и неупорядоченных форм аторвастатина имеют в значительной степени наибольшую пользу от настоящего изобретения. Под "отчасти неупорядоченными" подразумевается, что ширина линии (ширина пика на половине высоты пика) любого из пиков, измеренных с использованием дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD), имеет значения 2-тета более чем примерно 2°. Аморфные или преимущественно аморфные формы аторвастатина, которые имеют особенную пользу от настоящего изобретения, характеризуются очень широкими нехарактеристическими пиками. Следует отметить, что у комбинации кристаллических и по меньшей мере отчасти неупорядоченных форм аторвастатина будут видны как острые (то есть значения 2-тета менее 2°), так и широкие пики (то есть более 2°), и такие комбинации форм имеют пользу от настоящего изобретения.Those forms of atorvastatin that are at least partially disordered, or a mixture of crystalline and disordered forms of atorvastatin, are of great benefit to the present invention. By “partially disordered” is meant that the line width (peak width at half peak height) of any of the peaks measured using X-ray powder diffraction (PXRD) has a 2-theta value of more than about 2 °. Amorphous or predominantly amorphous forms of atorvastatin, which are of particular benefit from the present invention, are characterized by very broad non-characteristic peaks. It should be noted that in the combination of crystalline and at least partially disordered forms of atorvastatin, both acute (i.e., 2-theta values less than 2 °) and wide peaks (i.e. more than 2 °) will be visible, and such combination of forms will benefit from of the present invention.

Было обнаружено, что аторвастатин является эффективным лекарственным средством даже при относительно низких дозах. Действительно, поддерживая низкую для данного пациента дозу, можно минимизировать побочные эффекты, сохраняя в то же время активность лекарственного средства. Следовательно, желательно получать аторвастатин в форме, способной обеспечить пациенту низкую дозу. Для целей настоящего изобретения доза, обеспечиваемая конечной лекарственной формой аторвастатина, предпочтительно находится между от 0,5 до 120 мг А (где мг А означает миллиграммы активного лекарственного средства, в расчете на свободную кислоту), более предпочтительно от 5 до 80 мг А.Atorvastatin has been found to be an effective drug even at relatively low doses. Indeed, by maintaining a low dose for a given patient, side effects can be minimized while maintaining drug activity. Therefore, it is desirable to obtain atorvastatin in a form capable of providing the patient with a low dose. For the purposes of the present invention, the dose provided by the final dosage form of atorvastatin is preferably between 0.5 to 120 mg A (where mg A means milligrams of active drug, calculated on the free acid), more preferably 5 to 80 mg A.

Для удобства и легкости соблюдения пациентом режима лечения большинство лекарств доставляют в форме стандартных лекарственных форм. Для твердых лекарственных веществ эти стандартные лекарственные формы обычно имеют форму таблеток и капсул. В настоящем изобретении лекарственная форма предпочтительно представлена в форме капсулы или таблетки, наиболее предпочтительно в форме таблетки. Приготовление этих форм включает необходимую стадию заполнения пуансона или капсулы порошком. Для того чтобы эти стандартные лекарственные формы имели одинаковую эффективность в пределах допустимых границ (относительное стандартное отклонение (RSD) менее 6% для соответствия требованиям Стадии I и менее 7,8% для соответствия требованиям Стадии II Фармакопеи Соединенных Штатов (USP), руководства), не должно быть какой-либо значительной сегрегации компонентов препарата. По этой причине может быть желательным гранулирование аторвастатина, особенно когда лекарство используют в низких дозах. Влажное гранулирование способствует связыванию лекарства с эксципиентами и тем самым минимизирует какую-либо тенденцию к сегрегации.For convenience and ease of patient compliance with the treatment regimen, most drugs are delivered in the form of standard dosage forms. For solid dosage forms, these unit dosage forms are usually in the form of tablets and capsules. In the present invention, the dosage form is preferably presented in the form of a capsule or tablet, most preferably in the form of a tablet. The preparation of these forms includes the necessary step of filling the punch or capsule with powder. In order for these unit dosage forms to be equally effective within acceptable limits (relative standard deviation (RSD) of less than 6% for compliance with Stage I requirements and less than 7.8% for compliance with United States Pharmacopeia Stage II (USP) guidelines), there should not be any significant segregation of the components of the drug. For this reason, granulation of atorvastatin may be desirable, especially when the drug is used in low doses. Wet granulation facilitates the binding of the drug to excipients and thereby minimizes any tendency to segregation.

В настоящем изобретении раскрыты способы влажного гранулирования и препараты, которые дают аторвастатин в чистой и стабильной форме. Термин "примеси" описывает вещества в лекарственной субстанции, присутствующие из процессов синтеза и очистки, а также любые вещества на основе лекарственного средства, образующиеся при приготовлении стандартной лекарственной формы. Термин "продукты разложения" относится к любым веществам на основе лекарственного средства, образующимся после получения стандартной лекарственной формы (на протяжении срока хранения данной лекарственной формы). Анализ примесей и продуктов разложения проводят, используя методики обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на экстрагированных образцах, как это известно в данной области техники. Расчеты количества примесей и продуктов разложения выражают в виде процента суммарной площади всех пиков, отличных от пика лекарственного средства, поделенного на процент суммарной площади всех пиков, или, где это возможно, основываясь на факторе ответа для интегрирования пиков от образцов аутентичных веществ.The present invention discloses wet granulation methods and preparations that give atorvastatin in a clean and stable form. The term "impurities" describes substances in a drug substance that are present from the processes of synthesis and purification, as well as any substances based on a medicinal product that are formed during the preparation of a standard dosage form. The term “degradation products” refers to any drug-based substances formed after the preparation of a unit dosage form (over the shelf life of a given dosage form). Impurities and decomposition products are analyzed using reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) techniques on extracted samples, as is known in the art. Calculations of the amount of impurities and decomposition products are expressed as a percentage of the total area of all peaks other than the peak of the drug divided by the percentage of the total area of all peaks, or, where possible, based on the response factor for integrating peaks from samples of authentic substances.

В препарате аторвастатина, полученном при использовании влажного гранулирования, используют комбинации разбавителей, связующих веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ и других добавок, известных в данной области техники, для получения свойств, необходимых для стандартной лекарственной формы, как это известно в данной области техники. Например, при изготовлении таблеток эти комбинации обеспечивают адекватную прочность таблеток при прессовании, в то же время обеспечивая быструю распадаемость in vivo. Хотя имеется большая степень свободы при получении препаратов аторвастатина, удовлетворяющих этим условиям, обычно такие таблетированные препараты содержат примерно 1-40% масс.:масс. лекарственного средства, примерно 1-15% разрыхлителя, примерно 0-10% связующего вещества и примерно 0,5-2% смазывающего вещества, причем основная масса содержит разбавитель и/или другие компоненты. Предпочтительные связующие вещества включают карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, декстрин, желатин, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, полиметакрилаты и альгинат натрия; особенно предпочтительным связующим веществом является гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния. Предпочтительные разбавители включают фосфат кальция, сульфат кальция, ацетат целлюлозы, декстраты, декстрин, декстрозу, фруктозу, каолин, лактит, лактозу, мальтит, мальтодекстрин, мальтозу, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, порошковую целлюлозу, силицированную микрокристаллическую целлюлозу, хлорид натрия, сорбит, сахарозу и тальк.A combination of diluents, binders, disintegrants, lubricants, and other additives known in the art is used in the atorvastatin preparation obtained using wet granulation to obtain the properties required for a unit dosage form as is known in the art. For example, in the manufacture of tablets, these combinations provide adequate tablet strength when pressed, while at the same time providing rapid disintegration in vivo. Although there is a large degree of freedom in the preparation of atorvastatin preparations satisfying these conditions, usually such tableted preparations contain about 1-40% wt.: Mass. medicines, about 1-15% baking powder, about 0-10% binder and about 0.5-2% lubricant, and the bulk contains a diluent and / or other components. Preferred binders include carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, dextrin, gelatin, guar gum, hydroxypropyl methyl cellulose, maltodextrin, methyl cellulose, polyethylene oxide, polymethacrylates and sodium alginate; a particularly preferred binder is hydroxypropyl cellulose. A preferred lubricant is magnesium stearate. Preferred diluents include calcium phosphate, calcium sulfate, cellulose acetate, dextrates, dextrin, dextrose, fructose, kaolin, lactitol, lactose, maltitol, maltodextrin, maltose, microcrystalline cellulose, polymethacrylates, powdered cellulose, silicified microcrystalline cellulose, sodium sulfite, sulphuriculose, microcrystalline sugar and talcum powder.

При применении настоящего изобретения уровень добавок солей щелочноземельных металлов в композиции предпочтительно составляет примерно 0-5% (масс.:масс.), более предпочтительно примерно 0-3%, наиболее предпочтительно примерно 0-2%. Также является предпочтительным, чтобы уровень добавок других подщелачивающих агентов в композиции составлял примерно 0-5% (масс.:масс.), более предпочтительно примерно 0-3%, наиболее предпочтительно примерно 0-2%. Также является предпочтительным, чтобы уровень аминных и амидных полимеров составлял менее чем примерно 0-5% (масс.:масс.); более предпочтительно примерно 0-3%, наиболее предпочтительно примерно 0-2% от массы препарата. Примеры таких полимеров раскрыты в международной заявке на патент WO 01/76566 A1.When applying the present invention, the level of alkaline earth metal salt additives in the composition is preferably about 0-5% (mass: mass), more preferably about 0-3%, most preferably about 0-2%. It is also preferred that the level of additives of other alkalizing agents in the composition is about 0-5% (mass: mass), more preferably about 0-3%, most preferably about 0-2%. It is also preferred that the level of amine and amide polymers is less than about 0-5% (w / w: w / w); more preferably about 0-3%, most preferably about 0-2% by weight of the preparation. Examples of such polymers are disclosed in international patent application WO 01/76566 A1.

Подщелачивающими агентами являются добавки или эксципиенты, которые обладают свойством повышения рН препарата, когда такие препараты добавляют в воду. Примеры подщелачивающих агентов включают неорганические и органические основания (буферы). Примеры неорганических подщелачивающих агентов включают цитрат натрия или калия, карбонат, бикарбонат, фосфат, сульфат, бензоат и аскорбат, а также карбонат кальция и карбонат магния. Последние два примера также представляют собой соли щелочноземельных металлов. Примеры органических подщелачивающих агентов включают амины. Конкретные примеры аминов включают N-метилглюкамин, гуанин и аргинин.Alkalizing agents are additives or excipients that have the property of increasing the pH of the drug when such drugs are added to water. Examples of alkalizing agents include inorganic and organic bases (buffers). Examples of inorganic alkalizing agents include sodium or potassium citrate, carbonate, bicarbonate, phosphate, sulfate, benzoate and ascorbate, as well as calcium carbonate and magnesium carbonate. The last two examples are also alkaline earth metal salts. Examples of organic alkalizing agents include amines. Specific examples of amines include N-methylglucamine, guanine and arginine.

При получении композиций аторвастатина путем влажного гранулирования для целей настоящего изобретения может быть использована любая методика влажного гранулирования, известная в данной области техники. Важным элементом в отношении данных процессов является то, что раствор для гранулирования добавляют к композиции аторвастатина, пока порошковая смесь находится под действием усилия сдвига. Усилие сдвига служит для разрушения появляющихся комков и посредством этого обеспечивает более однородное гранулирование. Неограничивающие примеры способов гранулирования в грануляторах с усилием сдвига включают влажные гранулирования с большим усилием сдвига, гранулирования в псевдоожиженном слое, экструзионные гранулирования и влажные гранулирования с небольшим усилием сдвига (такие как с использованием мешалок, миксеров и блендеров, включая бункерные блендеры). Количество добавляемого растворителя для влажного гранулирования определяют на основании адекватного увлажнения для связывания большинства мелких частиц. Добавление растворителя для влажного гранулирования можно осуществить, используя любую методику, известную в данной области техники. Например, жидкость можно добавлять в виде одной или нескольких частых добавок, распылять на перемешиваемый слой порошка, закачивать непосредственно в порошок или вводить в псевдоожижающий газ. Время смешивания с жидкостью обычно оптимизируют таким образом, чтобы большинство мелких частиц связывалось в гранулы, но чтобы сами гранулы не становились слишком затвердевшими.In the preparation of atorvastatin compositions by wet granulation, any wet granulation technique known in the art can be used for the purposes of the present invention. An important element with respect to these processes is that the granulation solution is added to the atorvastatin composition while the powder mixture is under shear. The shear force serves to destroy the emerging lumps and thereby provides a more uniform granulation. Non-limiting examples of granulation methods in shear granulators include high shear wet granulation, fluidized bed granulation, extrusion granulation and low shear wet granulation (such as using mixers, mixers and blenders, including hopper blenders). The amount of wet granulation solvent added is determined based on adequate moisture to bind most of the fine particles. The addition of a wet granulation solvent can be accomplished using any technique known in the art. For example, the liquid may be added as one or more frequent additives, sprayed onto a powder bed to be mixed, pumped directly into the powder, or introduced into a fluidizing gas. The mixing times with the liquid are usually optimized so that most of the small particles bind into granules, but so that the granules themselves do not become too hardened.

Как только образуются гранулы, иногда полезно размалывать, растирать или просеивать материал пока он влажный (размягченный), как это известно в данной области техники. Влажную композицию предпочтительно сушат перед применением в производстве стандартных лекарственных форм. Такую сушку можно выполнить, используя любой способ, известный в данной области техники. Неограничивающие примеры этих способов включают сушку на воздухе, сушку в псевдоожиженном слое, сушку в микроволновой печи, сушку в печи, радиочастотную сушку, сушку в вакуумной печи и сушку в конвекционной печи. Авторами изобретения обнаружено, что температура сушки важна для того, чтобы контролировать получение низких уровней примесей аторвастатина. Предпочтительно температура сушки не превышает примерно 60°С, более предпочтительно температура не превышает примерно 50°С, наиболее предпочтительно температура не превышает примерно 40°С. Как только гранулы становятся сухими, иногда желательно снизить размер частиц при помощи измельчения, растирания или просеивания, как известно в данной области техники. После этого момента обычно добавляют смазывающее вещество с последующим коротким (примерно 1-10 минут) периодом перемешивания, которое, как правило, проводят в блендере с небольшим усилием сдвига, таком как барабанный блендер. Примеры указанных барабанных блендеров включают бункерные блендеры, V-образные блендеры и блендеры Turbula™. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния. Как только смесь приготовлена, получают стандартные лекарственные формы при помощи методов, известных в данной области техники. Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают таблетки или капсулы. Таблетки изготавливают путем заполнения пуансона композицией, содержащей аторвастатин, и затем прессования на соответствующем прессе. Капсулы изготавливают путем заполнения оболочки капсул заданной формы и затем запечатывания. Такие операции предпочтительно выполняют, используя ротационный таблеточный пресс или промышленную установку для заполнения капсул. Неисключающие примеры промышленных ротационных таблеточных прессов включают прессы, производимые Niro Pharma Systems (Columbia, MD), Kilian and Company (Horsham, PA), Korsch (Berline, Germany) и Elizabet-Hata International (North Huntingdon, PA). Неисключающие примеры промышленного оборудования для заполнения капсул включают оборудование, производимое Capsugel (Morris Plains, NJ) и CapPlus Technologies (Phoenix, AZ). Полученные таким образом таблетки затем возможно покрывают пленкой, предназначенной для того, чтобы обеспечить легкость проглатывания, проприетарный или распознаваемый внешний вид и/или защиту лекарственной формы. Конечную стандартную лекарственную форму затем упаковывают, используя методики, известные в данной области техники. Для настоящего изобретения упаковка предпочтительно имеет форму блистеров, полученных холодным способом фольга-фольга, пластиковых блистеров или запечатанных бутылочек, содержащих осушающие вещества. Возможно, упаковка может содержать вещества, поглощающие активный кислород, как раскрыто в ЕР 1243524 А2 или ЕР 1241110 А1, которые включены в данное описание изобретения посредством ссылки.Once granules are formed, it is sometimes useful to grind, grind or sift the material while it is wet (softened), as is known in the art. The wet composition is preferably dried before use in the manufacture of unit dosage forms. Such drying can be performed using any method known in the art. Non-limiting examples of these methods include air drying, drying in a fluidized bed, drying in a microwave oven, drying in an oven, radio frequency drying, drying in a vacuum oven, and drying in a convection oven. The inventors have found that drying temperature is important in order to control the production of low levels of atorvastatin impurities. Preferably, the drying temperature does not exceed about 60 ° C, more preferably the temperature does not exceed about 50 ° C, most preferably the temperature does not exceed about 40 ° C. Once the granules become dry, it is sometimes desirable to reduce the particle size by grinding, grinding or sieving, as is known in the art. After this point, a lubricant is usually added, followed by a short (about 1-10 minutes) mixing period, which is usually carried out in a blender with little shear, such as a drum blender. Examples of these drum blenders include hopper blenders, V-shaped blenders and Turbula ™ blenders. A preferred lubricant is magnesium stearate. Once the mixture has been prepared, unit dosage forms are obtained using methods known in the art. Preferred unit dosage forms include tablets or capsules. Tablets are made by filling the punch with a composition containing atorvastatin and then compressing it in an appropriate press. Capsules are made by filling the capsule shell of a given shape and then sealing. Such operations are preferably performed using a rotary tablet press or industrial capsule filling machine. Non-exclusive examples of industrial rotary tablet presses include presses manufactured by Niro Pharma Systems (Columbia, MD), Kilian and Company (Horsham, PA), Korsch (Berline, Germany) and Elizabet-Hata International (North Huntingdon, PA). Non-exclusive examples of industrial capsule filling equipment include equipment manufactured by Capsugel (Morris Plains, NJ) and CapPlus Technologies (Phoenix, AZ). The tablets thus obtained are then optionally coated with a film intended to provide ease of swallowing, a proprietary or recognizable appearance and / or protection of the dosage form. The final unit dosage form is then packaged using techniques known in the art. For the present invention, the package is preferably in the form of cold-formed foil-foil blisters, plastic blisters or sealed bottles containing desiccants. Optionally, the package may contain active oxygen scavengers as disclosed in EP 1243524 A2 or EP 1241110 A1, which are incorporated herein by reference.

Аторвастатин подвергается двум основным путям разложения: лактонизации и окислению. Лактон образуется путем внутренней конденсации (потери воды) спирта и карбоновой кислоты с образованием шестичленного кольца. Он является основным продуктом разложения аторвастатина, обнаруживаемым при влажном гранулировании и получении таблетки, особенно в отсутствие солей щелочноземельных металлов. Авторами изобретения обнаружено, что уровень лактона в таблетках, полученных влажным гранулированием в присутствии менее 5% (масс.:масс.) добавки соли щелочноземельного металла, можно значительно снизить при помощи комбинации выбора эксципиентов и способа влажного гранулирования.Atorvastatin undergoes two main ways of decomposition: lactonization and oxidation. The lactone is formed by internal condensation (loss of water) of alcohol and carboxylic acid with the formation of a six-membered ring. It is the main decomposition product of atorvastatin, found upon wet granulation and tablet production, especially in the absence of alkaline earth metal salts. The inventors have found that the level of lactone in tablets obtained by wet granulation in the presence of less than 5% (mass: mass.) Alkaline earth metal salt additives can be significantly reduced using a combination of excipients and a wet granulation method.

Когда аторвастатин получают в форме таблетки, разрыхлитель является желательным, чтобы обеспечить быструю распадаемость таблетки в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить, чтобы лекарство быстро становилось доступным для всасывания. Большое количество разрыхлителей раскрыто в предшествующем уровне техники для применения с аторвастатином. Например, следующий перечень разрыхлителей раскрыт в публикации международной заявки номер WO 03/011283 A1 в комбинации с подщелачивающим агентом и вторым активным фармацевтическим ингредиентом: карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, диоксид кремния, кроскармеллоза натрия, кросповидон, гуаровая камедь, алюмосиликат магния, метилцеллюлоза, полакрилин калия, целлюлоза, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия, крахмалгликолят натрия и крахмал. В ряде патентов в примерах обращается внимание на применение кроскармеллозы натрия (смотри, например, патенты США номер 5686014, 6126971, 6531507 В1 и опубликованную заявку на европейский патент ЕР 1336405 А1). Этот разрыхлитель также используют в имеющемся в продаже продукте Lipitor^®. В то время как многие из этих разрыхлителей обеспечивают адекватные свойства распадаемости в гранулятах аторвастатина, полученных влажным способом, содержащих менее 5% (масс.:масс.) добавок подщелачивающих агентов, авторами изобретения неожиданно установлено, что только некоторые из многих возможных разрыхлителей обеспечивают адекватную чистоту лекарства. Фактически было неожиданно обнаружено, что разрыхлитель, используемый в большинстве примеров (кроскармеллоза натрия), дает низкую чистоту лекарства.When atorvastatin is prepared in tablet form, a disintegrant is desirable in order to ensure rapid disintegration of the tablet in the gastrointestinal tract and thereby ensure that the drug quickly becomes available for absorption. A large number of disintegrants are disclosed in the prior art for use with atorvastatin. For example, the following list of disintegrants is disclosed in the publication of international application number WO 03/011283 A1 in combination with an alkalizing agent and a second active pharmaceutical ingredient: calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone, guar gum, polysiliconate potassium, cellulose, pregelatinized starch, sodium alginate, sodium starch glycolate and starch. In a number of patents in the examples, attention is drawn to the use of croscarmellose sodium (see, for example, US patents 5686014, 6126971, 6531507 B1 and published European patent application EP 1336405 A1). This baking powder is also used in the commercially available Lipitor ^{® product} . While many of these disintegrants provide adequate disintegration properties in atorvastatin granules obtained by wet processes containing less than 5% (mass: mass.) Additives of alkalizing agents, the inventors have unexpectedly found that only some of the many possible disintegrants provide adequate purity medicines. In fact, it was unexpectedly discovered that the disintegrant used in most examples (croscarmellose sodium) gives a low purity of the drug.

Предпочтительные разрыхлители дают препараты аторвастатина с уровнем лактона аторвастатина менее чем примерно 3% (на основании процента площади пика лактона относительно всех пиков, относящихся к лекарственному средству, полученных путем интеграции ВЭЖХ-пиков) после влажного гранулирования и сушки; более предпочтительные разрыхлители дают уровни лактона менее чем примерно 1% и еще более предпочтительные разрыхлители дают уровни лактона менее чем примерно 0,5%.Preferred disintegrants provide atorvastatin preparations with atorvastatin lactone levels of less than about 3% (based on the percent peak area of lactone relative to all drug peaks obtained by integrating HPLC peaks) after wet granulation and drying; more preferred disintegrants give lactone levels of less than about 1%; and even more preferred disintegrants give lactone levels of less than about 0.5%.

Разрыхлители, подходящие для настоящего изобретения, также обеспечивают время распадаемости таблеток, полученных, как описано в данной заявке, предпочтительно менее 30 минут, еще более предпочтительно менее 15 минут и еще более предпочтительно менее 8 минут. Время распадаемости измеряют, используя растворы фосфатного буфера с рН 6,8, имеющимися в продаже устройствами для измерения распадаемости.Baking powder suitable for the present invention also provides the disintegration time of the tablets obtained as described in this application, preferably less than 30 minutes, even more preferably less than 15 minutes and even more preferably less than 8 minutes. Disintegration time is measured using phosphate buffer solutions with a pH of 6.8, commercially available devices for measuring disintegration.

Предпочтительные разрыхлители для композиций, полезных для влажного гранулирования аторвастатина, содержащих менее чем примерно 5% (масс.) добавок подщелачивающего агента или солей щелочноземельных металлов, включают крахмалы, крахмалгликолят натрия, альгинат натрия, порошковую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, алюмосиликат магния и полакрилин калия. Особенно предпочтительные крахмалы включают кукурузный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал. Эти разрыхлители предпочтительно используют в композициях аторвастатина при уровнях от примерно 1 до примерно 10% (масс.:масс.) от массы всего препарата; более предпочтительно от примерно 3 до примерно 8% (масс.:масс.).Preferred disintegrants for compositions useful for wet granulating atorvastatin containing less than about 5% by weight alkalizing agent or alkaline earth metal salts include starches, sodium starch glycolate, sodium alginate, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, and potassium magnesium silicate. Particularly preferred starches include corn starch and pregelatinized starch. These disintegrants are preferably used in atorvastatin compositions at levels of from about 1 to about 10% (w / w: w / w) of the total weight of the preparation; more preferably from about 3 to about 8% (mass.: mass.).

Предпочтительные растворители для влажного гранулирования имеют свойство вызывать адгезию между частицами без значительного растворения аторвастатина, которое могло бы вызвать изменение морфологических форм лекарства. Кроме того, предпочтительно, чтобы такие растворители были летучими и имели низкую токсичность, так чтобы любые оставшиеся следовые количества не были бы вредными. Как таковые, вода и спирты являются предпочтительными растворителями для гранулирования аторвастатина. Особенно предпочтительными спиртами являются этанол и изопропанол. Во многих случаях могут быть полезными комбинации растворителей. Предпочтительно такие комбинации включают воду с этанолом или изопропанолом. Кроме того, может быть полезным добавление ингредиентов в растворитель для гранулирования, как это известно в данной области техники. Например, связующие вещества, увлажняющие агенты и стабилизаторы можно включать в виде части раствора для гранулирования, и они входят в объем настоящего изобретения.Preferred solvents for wet granulation tend to cause adhesion between particles without significant dissolution of atorvastatin, which could cause a change in the morphological forms of the drug. In addition, it is preferable that such solvents be volatile and have low toxicity, so that any remaining trace amounts would not be harmful. As such, water and alcohols are preferred solvents for granulation of atorvastatin. Particularly preferred alcohols are ethanol and isopropanol. In many cases, combinations of solvents may be useful. Preferably, such combinations include water with ethanol or isopropanol. In addition, it may be useful to add the ingredients to the granulation solvent, as is known in the art. For example, binders, wetting agents and stabilizers can be included as part of a granulation solution, and they are included in the scope of the present invention.

Авторами изобретения обнаружено, что конкретная добавка к растворителю для гранулирования, представляющая собой увлажняющий агент Tween™ (полисорбат 80), пагубно влияет на стабильность аторвастатина. Это является неожиданным, так как эту добавку обычно используют в большинстве препаратов аторвастатина предшествующего уровня техники (смотри, например, патенты США номер 5686104 и 6126971). Следовательно, предпочтительно, чтобы уровень Tween 80, используемого в гранулированных влажным методом композициях аторвастатина, составлял менее чем 0,5% (масс.:масс.), более предпочтительно менее чем 0,2% и еще более предпочтительно менее чем 0,1%.The inventors have found that a particular additive to the granulation solvent, which is a Tween ™ wetting agent (Polysorbate 80), adversely affects the stability of atorvastatin. This is unexpected since this supplement is commonly used in most prior art atorvastatin preparations (see, for example, US Pat. Nos. 5,686,104 and 6,126,971). Therefore, it is preferable that the level of Tween 80 used in the atorvastatin wet granulated compositions is less than 0.5% (mass: mass), more preferably less than 0.2% and even more preferably less than 0.1% .

Предпочтительные способы приготовления гранулятов аторвастатина, полученных влажным методом, содержащих менее чем примерно 5% (масс.) добавок подщелачивающих агентов или солей щелочноземельных металлов и предпочтительные разрыхлители, включают следующие стадии:Preferred methods for preparing atorvastatin granules obtained by the wet method containing less than about 5% by weight additives of alkalizing agents or alkaline earth metal salts and preferred disintegrants include the following steps:

(а) смешивание аторвастатина с предпочтительным разрыхлителем и возможно с некоторыми или всеми остальными эксципиентами, необходимыми для конечной композиции. Эти другие эксципиенты могут включать разбавители, связующие вещества и другие такие вещества, необходимые для обработки, текучести, стабильности или изготовления стандартных лекарственных форм;(a) mixing atorvastatin with a preferred disintegrant and possibly with some or all of the other excipients necessary for the final composition. These other excipients may include diluents, binders, and other such substances necessary for processing, flowability, stability, or the manufacture of unit dosage forms;

(б) добавление растворителя для гранулирования, в то время как материал со стадии (а) находится под действием усилия сдвига.(b) adding a granulation solvent, while the material from step (a) is under shear.

Предпочтительные растворители для гранулирования включают воду, этанол, изопропанол и их комбинации. В растворитель для гранулирования можно добавить другие ингредиенты, как это известно в данной области техники. Примерами таких добавок являются связующие вещества, увлажняющие агенты, стабилизаторы и буферы. Растворитель можно вносить любым способом, известным в данной области техники. Предпочтительные способы внесения растворителя при одновременном действии усилия сдвига включают гранулирование с большим усилием сдвига, гранулирование с небольшим усилием сдвига, гранулирование в псевдоожиженном слое и зкструзионное гранулирование;Preferred granulation solvents include water, ethanol, isopropanol, and combinations thereof. Other ingredients may be added to the granulation solvent, as is known in the art. Examples of such additives are binders, wetting agents, stabilizers and buffers. The solvent may be added by any method known in the art. Preferred solvent application methods with simultaneous shear include granulation with high shear, granulation with small shear, granulation in a fluidized bed, and extrusion granulation;

(в) возможно, материал со стадии (б) можно измельчать, растирать или просеивать. Этот влажный материал затем сушат, предпочтительно используя сушку на воздухе, сушку в псевдоожиженном слое, сушку в печи или микроволновую сушку. Сушку предпочтительно проводят так, чтобы температура сушки не превышала примерно 60°С, более предпочтительно, чтобы температура не превышала примерно 50°С, наиболее предпочтительно, чтобы температура не превышала примерно 40°С;(c) it is possible that the material from step (b) can be crushed, ground or sieved. This wet material is then dried, preferably using air drying, fluidized bed drying, oven drying or microwave drying. The drying is preferably carried out so that the drying temperature does not exceed about 60 ° C; more preferably, the temperature does not exceed about 50 ° C; most preferably, the temperature does not exceed about 40 ° C;

(г) возможно, этот материал затем измельчают или просеивают;(d) possibly this material is then crushed or sieved;

(д) материал затем смешивают с дополнительными эксципиентами и(e) the material is then mixed with additional excipients and

(е) из данной композиции, возможно, изготавливают стандартную лекарственную форму, предпочтительно таблетку или капсулу.(e) a unit dosage form, preferably a tablet or capsule, may be made from the composition.

Авторами изобретения также обнаружено, что даже при использовании разрыхлителей, которые индуцируют лактонизацию данного лекарственного средства (в отсутствие основания) во время влажного гранулирования, возможно включение таких эксципиентов путем изменения способа добавления этого разрыхлителя. Более конкретно, авторами обнаружено, что добавление разрыхлителей к композиции после стадии влажного гранулирования, то есть при внегранулятном добавлении, дает неожиданное улучшение стабильности лекарственного средства. Предпочтительные стадии в этом процессе включают:The inventors have also found that even when using disintegrants that induce lactonization of a given drug (in the absence of a base) during wet granulation, it is possible to incorporate such excipients by changing the method of adding this disintegrant. More specifically, the authors found that the addition of disintegrants to the composition after the wet granulation step, that is, with extragranular addition, gives an unexpected improvement in drug stability. Preferred steps in this process include:

(а) смешивание аторвастатина с по меньшей мере некоторыми зксципиентами, необходимыми для конечной композиции, но без значительного количества разрыхлителя. Значительным количеством разрыхлителя считают количество более чем примерно 2% (масс.:масс.) препарата. Другие эксципиенты могут включать разбавители, связующие вещества и другие такие вещества, необходимые для обработки, текучести, стабильности или получения стандартных лекарственных форм;(a) mixing atorvastatin with at least some of the excipients necessary for the final composition, but without a significant amount of disintegrant. A significant amount of baking powder is considered the amount of more than about 2% (mass.: Mass.) Of the drug. Other excipients may include diluents, binders, and other such substances necessary for processing, flowability, stability, or preparation of unit dosage forms;

(б) добавление растворителя для гранулирования, в то время как материал со стадии (а) находится под действием усилия сдвига. Предпочтительные растворители для гранулирования включают воду, этанол, изопропанол и их комбинации. В растворитель для гранулирования можно добавить другие ингредиенты, как это известно в данной области техники. Примерами таких добавок являются связующие вещества, увлажняющие агенты, стабилизаторы и буферы. Жидкость можно вносить любым методом, известным в данной области техники. Предпочтительные способы внесения жидкости при одновременном действии усилия сдвига включают гранулирование с большим усилием сдвига, гранулирование с небольшим усилием сдвига, гранулирование в псевдоожиженном слое и экструзионное гранулирование;(b) adding a granulation solvent, while the material from step (a) is under shear. Preferred granulation solvents include water, ethanol, isopropanol, and combinations thereof. Other ingredients may be added to the granulation solvent, as is known in the art. Examples of such additives are binders, wetting agents, stabilizers and buffers. The liquid can be applied by any method known in the art. Preferred methods for applying fluid while shear is applied include high shear granulation, low shear granulation, fluidized bed granulation and extrusion granulation;

(в) возможно, материал со стадии (б) можно измельчать, растирать или просеивать. Этот влажный материал затем сушат, предпочтительно используя сушку на воздухе, сушку в псевдоожиженном слое, сушку в печи или микроволновую сушку; такую сушку предпочтительно проводят так, чтобы температура сушки не превышала примерно 60°С, более предпочтительно, чтобы температура не превышала примерно 50°С, наиболее предпочтительно, чтобы температура не превышала примерно 40°С;(c) it is possible that the material from step (b) can be crushed, ground or sieved. This wet material is then dried, preferably using air drying, fluidized bed drying, oven drying or microwave drying; such drying is preferably carried out so that the drying temperature does not exceed about 60 ° C; more preferably, the temperature does not exceed about 50 ° C; most preferably, the temperature does not exceed about 40 ° C;

(г) возможно, этот материал затем измельчают, растирают или просеивают;(d) optionally, this material is then crushed, ground or sieved;

(д) эту композицию затем смешивают с одним или более чем одним разрыхлителем и возможно с дополнительными эксципиентами, предпочтительно включая смазывающее вещество, и(e) this composition is then mixed with one or more baking powder and optionally with additional excipients, preferably including a lubricant, and

(е) из данной конечной композиции, возможно, изготавливают стандартную лекарственную форму, предпочтительно таблетку или капсулу.(e) a unit dosage form, preferably a tablet or capsule, may be prepared from this final composition.

Авторами изобретения также обнаружен еще один способ улучшения степени чистоты лекарства при влажном гранулировании аторвастатина, даже в присутствии разрыхлителей, способствующих проявлению низкой чистоты лекарственного средства. Более конкретно, авторами изобретения неожиданно обнаружено, что присутствие основания в композиции только лишь во время процессов влажного гранулирования и сушки обеспечивает стабилизацию аторвастатина против лактонизации, даже несмотря на то, что основание не присутствует в конечном продукте. В частности, было обнаружено, что летучие основания в отсутствие других добавленных оснований дают грануляты аторвастатина, полученные влажным способом, с более высоким уровнем чистоты, чем в отсутствие таких летучих оснований. Примеры таких предпочтительных летучих оснований включают гидроксид аммония, гидроксиды тетраалкиламмония, вторичные и третичные алкил- и ариламины, диэтаноламин и моноэтаноламин. Особенно предпочтительные летучие основания включают гидроксид аммония и гидроксид тетрабутиламмония. Эти основания могут быть добавлены вместе с растворителем для гранулирования (предпочтительно водой, изопропанолом, этанолом или их комбинацией) в количестве, выбранном так, чтобы быть эффективным в обеспечении хорошей чистоты и стабильности конечной лекарственной формы аторвастатина, не вызывая разложения ими лекарственного средства или обесцвечивание препарата. Авторами изобретения обнаружено, что концентрация летучего основания, используемого в грануляционной воде, предпочтительно варьирует от примерно 0,001 до примерно 50% (масс.:масс.), более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 40% (масс.:масс.). Количество грануляционного раствора основания, добавленного к грануляту, предпочтительно варьирует от примерно 40 до примерно 100% (масс.:масс.) от количества твердого вещества.The inventors have also discovered another way to improve the purity of the drug by wet granulation of atorvastatin, even in the presence of disintegrants, contributing to the manifestation of low purity of the drug. More specifically, the inventors have unexpectedly discovered that the presence of a base in the composition only during wet granulation and drying processes stabilizes atorvastatin against lactonization, even though the base is not present in the final product. In particular, it was found that volatile bases in the absence of other added bases produce atorvastatin granules obtained by the wet process with a higher level of purity than in the absence of such volatile bases. Examples of such preferred volatile bases include ammonium hydroxide, tetraalkylammonium hydroxides, secondary and tertiary alkyl and arylamines, diethanolamine and monoethanolamine. Particularly preferred volatile bases include ammonium hydroxide and tetrabutylammonium hydroxide. These bases can be added together with a granulation solvent (preferably water, isopropanol, ethanol, or a combination thereof) in an amount selected to be effective in ensuring good purity and stability of the final dosage form of atorvastatin without causing them to decompose the drug or discolor the drug . The inventors have found that the concentration of volatile base used in granulation water preferably ranges from about 0.001 to about 50% (mass: mass), more preferably from about 0.1 to about 40% (mass: mass). The amount of the granulation solution of the base added to the granulate preferably ranges from about 40 to about 100% (mass: mass) of the amount of solid.

В настоящем изобретении предложены композиции аторвастатина, которые особенно хорошо подходят для комбинированных продуктов с другими лекарственными веществами благодаря большей стабильности аторвастатина, которую придают разрыхлители согласно настоящему изобретению. Это особенно верно, когда второе лекарственное средство (вместе с ассоциированными с ним эксципиентами) может дестабилизировать аторвастатин. Неограничивающие примеры лекарственных средств, которые могут давать пользу от комбинаций с композициями аторвастатина и способами по изобретению, включают торсетрапиб и амлодипин и их фармацевтически приемлемые соли.The present invention provides atorvastatin compositions that are particularly well suited for combination products with other drugs due to the greater stability of atorvastatin given by the disintegrants of the present invention. This is especially true when the second drug (together with its associated excipients) can destabilize atorvastatin. Non-limiting examples of drugs that may benefit from combinations with atorvastatin compositions and methods of the invention include torsetrapib and amlodipine and their pharmaceutically acceptable salts.

Композиции аторвастатина по настоящему изобретению можно объединять с по меньшей мере одним другим активным лекарственным средством с получением стандартных лекарственных форм. Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают таблетки и капсулы. В отношении комбинации композиции аторвастатина с по меньшей мере одним другим активным лекарственным средством для получения стандартной лекарственной формы следующий неограничивающий перечень описывает возможные варианты таких стандартных лекарственных форм: (а) смесь гранулированного влажным методом аторвастатина с другим активным лекарственным средством самим по себе (то есть внегранулятное добавление другого лекарственного средства к гранулированному влажным методом аторвастатину), в виде смеси с эксципиентами (то есть, внегранулятное добавление другого лекарственного средства с эксципиентами к гранулированному влажным методом аторвастатину) или в виде гранулята (то есть комбинация гранулята другого лекарственного средства с гранулированным влажным методом аторвастатином), формованная в таблетки или капсулы; (б) единый полученный влажным методом гранулят аторвастатина с другим лекарственным средством, формованный в таблетки или капсулы; (в) двухслойная таблетка, содержащая гранулированный влажным методом аторвастатин в одном слое и другое лекарственное средство и возможные эксципиенты в другом слое.The atorvastatin compositions of the present invention can be combined with at least one other active drug to formulate unit dosage forms. Preferred unit dosage forms include tablets and capsules. With respect to the combination of the atorvastatin composition with at least one other active drug to formulate a unit dosage form, the following non-limiting list describes possible options for such unit dosage forms: (a) a mixture of the atorvastatin wet granulated method with another active drug per se (i.e., extragranular the addition of another drug to the wet granulated atorvastatin), as a mixture with excipients (i.e. the wound addition of another drug with excipients to the atorvastatin wet granulated method) or in the form of a granulate (i.e., a combination of another drug granulate with the atorvastatin wet granulated method) formed into tablets or capsules; (b) a single wet-formed granule of atorvastatin with another drug, molded into tablets or capsules; (c) a two-layer tablet containing the atorvastatin granular wet method in one layer and another drug and possible excipients in another layer.

Настоящее изобретение относится к лечению у субъекта заболеваний и состояний, таких как гиперлипидемия и/или гиперхолестеринемия, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП) и болезнь Альцгеймера, аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью, как описано выше, который можно вводить в стандартной лекарственной форме, имеющей низкий уровень продуктов разложения и/или примесей, содержащихся в терапевтической упаковке или наборе. Набор включает стандартную лекарственную форму и контейнер. Обычно набор включает инструкции по введению лекарственной формы. Контейнер может быть любой традиционной формы или вида, известных в данной области техники, например бумажная упаковка, стеклянная или пластиковая бутылка, блистерная упаковка с отдельными лекарственными формами, выдавливаемыми через обратную поверхность блистера, согласно терапевтическому режиму.The present invention relates to the treatment of diseases and conditions in a subject, such as hyperlipidemia and / or hypercholesterolemia, osteoporosis, benign prostatic hyperplasia (BPH) and Alzheimer's disease, atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above, which can be administered in unit dosage form, having a low level of decomposition products and / or impurities contained in the therapeutic package or kit. The kit includes a unit dosage form and container. Typically, the kit includes instructions for administering the dosage form. The container may be of any conventional form or kind known in the art, for example, paper packaging, glass or plastic bottles, blister packs with separate dosage forms extruded through the back of the blister according to the therapeutic regimen.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют предпочтительные способы авторов изобретения для получения и применения фармацевтичеких композиций по настоящему изобретению.The following non-limiting examples illustrate preferred methods of the inventors for the preparation and use of the pharmaceutical compositions of the present invention.

ПРИМЕР 1EXAMPLE 1

ОБЩИЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНАGENERAL METHOD FOR PRODUCING AMORPHIC ATORVASTATIN

Аморфный аторвастатин, пример неупорядоченного аторвастатина, описанный ранее и используемый в следующих примерах, был получен согласно способу, описанному в одновременно поданной заявке на патент США, принадлежащей тому же заявителю, номер дела поверенного PC-25825, путем первоначального растворения кальциевой соли аторвастатина (Патент США №5273995) в метаноле с получением 5%-ного (масс.) раствора. Этот раствор распыляли в распылительной сушилке Niro PSD-1 при скорости 170 г/мин, используя азот в качестве распыляющего газа. Температура на входе составляла 195°С и температура на выходе составляла 60°С. После сушки распылением порошок сушили на лотках в сушилке при 40°С в течение 12 часов с получением аморфного аторвастатина.Amorphous atorvastatin, an example of the disordered atorvastatin described earlier and used in the following examples, was obtained according to the method described in the simultaneously filed US patent application belonging to the same applicant, attorney case number PC-25825, by initially dissolving the calcium salt of atorvastatin (US Patent No. 5,273,995) in methanol to obtain a 5% (mass.) Solution. This solution was sprayed in a Niro PSD-1 spray dryer at a speed of 170 g / min, using nitrogen as the spray gas. The inlet temperature was 195 ° C and the outlet temperature was 60 ° C. After spray drying, the powder was dried in trays in a dryer at 40 ° C for 12 hours to obtain amorphous atorvastatin.

ПРИМЕР 2EXAMPLE 2

ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ БЕЗ РАЗРЫХЛИТЕЛЯPRODUCTION OF TABLETS OF AMORPHOUS CALCIUM SALT ATORVASTATIN USING WET GRANULATION WITHOUT Baking powder

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (1,3 г), 39,0 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50,7 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, Wl) и 2,0 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 500-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Препарат затем гранулировали, используя Pro-C-epT Mi Mi Pro гранулятор для влажного гранулирования с большим усилием сдвига (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium) с использованием 0,9-л резервуара. Препарат перемешивали в сухом виде в течение 2 мин при скорости рабочего колеса 400 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Перемешивание во влажном состоянии производили при скорости рабочего колеса 600 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Воду добавляли с приращениями по 10-30 г со скоростью 20-30 г/мин до общего количества 45 г, используя стандартный шприц на 60 см³. Материал перемешивали во влажном состоянии в целом на протяжении 2,5 мин. Гранулят просеивали во влажном состоянии через сито 10 меш вручную для достижения более однородного размера гранул перед сушкой. Гранулят сушили на лотках в течение ночи при 50°С в течение 16 ч в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Гранулят затем измельчали, используя мельницу Fitzpatrick L1A (Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) с растирающей пластиной 0,040'' Conidur со скоростью 500 об/мин. Вещество анализировали на уровень лактона аторвастатина (на основании отношения интегрирования пика лактона относительно общих интегрированных площадей пиков с использованием ВЭЖХ), добавляя 400 мг гранулята к 50 мл смеси 1:1 (об./об.) 0,05 М аммонийно-цитратного буфера (рН 7,4) : ацетонитрила и встряхивая в течение 20 мин. Материал затем фильтровали, используя политетрафторэтиленовую мембрану Gelman Acrodisc (размер пор 0,45 мкм), и анализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Phenomenex, колонка Ultremex C18, размер частиц 5 мкм, 25,0 см × 4,6 мм, ВЭЖХ Waters 2690D, Waters Corp., Milford, MA, инъекционный объем 20 мкл, поток 1,5 мл/мин; подвижная фаза 53:27:20 (об./об./об.) 0,05 М цитрат аммония (рН 4,0) : ацетонитрил : тетрагидрофуран; детекция с использованием детектора Waters 2487 при 244 нм). Результаты изложены в Таблице 1. Таблетки изготавливали под действием физической силы с использованием однопозиционного пресса Manesty F-Press (Manesty, Liverpool, United Kingdom). Для получения таблеток с массой 450 мг каждая использовали 13/32'' стандартный круглый вогнутый (SRC) пуансон и матрицу. Целевая прочность таблеток составляла 12 кПа в диапазоне 10-14 кПа (прочность таблеток тестировали, используя Schleuniger Tablet Hardness Tester, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland).Atorvastatin amorphous calcium salt prepared as described in Example 1 (1.3 g), 39.0 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , Wl) and 2.0 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined in 500 cm ³ bottles and mixed for 10 min using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The formulation was then granulated using a Pro-C-epT Mi Mi Pro high shear wet granulator (Pro-C-epT nv, B-9060 Zelzate, Belgium) using a 0.9 L reservoir. The preparation was mixed in dry form for 2 min at an impeller speed of 400 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Wet mixing was carried out at an impeller speed of 600 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Water was added in increments of 10-30 g at a speed of 20-30 g / min to a total of 45 g using a standard 60 cm ³ syringe. The material was mixed in the wet state as a whole for 2.5 minutes. The granules were sieved wet through a 10 mesh sieve manually to achieve a more uniform granule size before drying. The granulate was dried in trays overnight at 50 ° C for 16 hours in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The granulate was then crushed using a Fitzpatrick L1A mill (Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) with a 0.040 '' Conidur grinding plate at a speed of 500 rpm. The substance was analyzed for atorvastatin lactone level (based on the ratio of lactone peak integration relative to total integrated peak areas using HPLC) by adding 400 mg of granulate to 50 ml of a 1: 1 (v / v) mixture of 0.05 M ammonium citrate buffer ( pH 7.4): acetonitrile and shaking for 20 min. The material was then filtered using a Gelman Acrodisc polytetrafluoroethylene membrane (pore size 0.45 μm) and analyzed using high performance liquid chromatography (HPLC) (Phenomenex, Ultremex C18 column, particle size 5 μm, 25.0 cm × 4.6 mm, HPLC Waters 2690D, Waters Corp., Milford, MA, injection volume 20 μl, flow 1.5 ml / min; mobile phase 53:27:20 (v / v / v) 0.05 M ammonium citrate (pH 4.0): acetonitrile: tetrahydrofuran; detection using a Waters 2487 detector at 244 nm). The results are summarized in Table 1. The tablets were made under the influence of physical force using a single-position press Manesty F-Press (Manesty, Liverpool, United Kingdom). To produce 450 mg tablets each, a 13/32 '' standard round concave (SRC) punch and die were used. The target tablet strength was 12 kPa in the range of 10-14 kPa (tablet strength was tested using Schleuniger Tablet Hardness Tester, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland).

ПРИМЕР 3EXAMPLE 3

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С КРОСКАРМЕЛЛОЗОЙ НАТРИЯPRODUCTION OF AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING MOISTURIZED GRANULATION WITH CROSCARMELLOSE SODIUM

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (1,3 г), 39,0 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50,7 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 3,0 г кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) и 2,0 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 500-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Препарат затем гранулировали, используя Pro-C-epT Mi Mi Pro гранулятор для влажного гранулирования с большим усилием сдвига (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium) с использованием 0,9-л резервуара. Препарат перемешивали в сухом виде в течение 2 мин при скорости рабочего колеса 400 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Перемешивание во влажном состоянии осуществляли при скорости рабочего колеса 600 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Воду добавляли с приращениями по 10-30 г со скоростью 20-30 г/мин до общего количества 60 г, используя стандартный шприц на 60 см³. Материал перемешивали во влажном состоянии в целом на протяжении 5,5 мин. Гранулят просеивали во влажном состоянии через сито 10 меш вручную для достижения более однородного размера гранул перед сушкой. Гранулят сушили на лотках в течение ночи при 50°С в течение 16 ч в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Гранулят затем измельчали, используя мельницу Fitzpatrick L1A с растирающей пластиной 0,040'' Conidur со скоростью 500 об/мин. Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Atorvastatin amorphous calcium salt prepared as described in Example 1 (1.3 g), 39.0 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , Wl), 3.0 g of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) and 2.0 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined in a 500- cm ³ bottles and mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The formulation was then granulated using a Pro-C-epT Mi Mi Pro high shear wet granulation granulator (Pro-C-epT nv, B-9060 Zelzate, Belgium) using a 0.9 L reservoir. The preparation was mixed in dry form for 2 min at an impeller speed of 400 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Wet mixing was carried out at an impeller speed of 600 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Water was added in increments of 10-30 g at a speed of 20-30 g / min to a total of 60 g using a standard 60 cm ³ syringe. The material was mixed in the wet state as a whole for 5.5 minutes. The granules were sieved wet through a 10 mesh sieve manually to achieve a more uniform granule size before drying. The granulate was dried in trays overnight at 50 ° C for 16 hours in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The granulate was then crushed using a Fitzpatrick L1A mill with a 0.040 '' Conidur grinding plate at a speed of 500 rpm. The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 4EXAMPLE 4

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С КРАХМАЛГЛИКОЛЯТОМ НАТРИЯPRODUCTION OF AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING MOISTURIZED GRANULATION WITH SODIUM STARCH

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (1,3 г), 39,0 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50,7 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 3,0 г крахмалгликолята натрия (Explotab™, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA) и 2,0 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 500-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Препарат затем гранулировали, используя Pro-C-epT Mi Mi Pro гранулятор для влажного гранулирования с большим усилием сдвига (Pro-С-ерТ n.v., B-9060 Zelzate, Belgium) с использованием 0,9-л резервуара. Препарат перемешивали в сухом виде в течение 2 мин при скорости рабочего колеса 400 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Перемешивание во влажном состоянии осуществляли при скорости рабочего колеса 600 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Воду добавляли с приращениями по 10-30 г со скоростью 20-30 г/мин до общего количества 55 г, используя стандартный шприц на 60 см³. Материал перемешивали во влажном состоянии в целом на протяжении 5,5 мин. Гранулят просеивали во влажном состоянии через сито 10 меш вручную для достижения более однородного размера гранул перед сушкой. Гранулят сушили на лотках в течение ночи при 50°С в течение 16 ч в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Гранулят затем измельчали, используя мельницу Fitzpatrick L1A с растирающей пластиной 0,040'' Conidur со скоростью 500 об/мин. Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Atorvastatin amorphous calcium salt prepared as described in Example 1 (1.3 g), 39.0 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , Wl), 3.0 g of sodium starch glycolate (Explotab ™, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA) and 2.0 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined at 500 cm ³ bottles and mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The formulation was then granulated using a Pro-C-epT Mi Mi Pro high shear wet granulation granulator (Pro-C-epT nv, B-9060 Zelzate, Belgium) using a 0.9 L reservoir. The preparation was mixed in dry form for 2 min at an impeller speed of 400 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Wet mixing was carried out at an impeller speed of 600 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Water was added in increments of 10-30 g at a speed of 20-30 g / min to a total of 55 g using a standard 60 cm ³ syringe. The material was mixed in the wet state as a whole for 5.5 minutes. The granules were sieved wet through a 10 mesh sieve manually to achieve a more uniform granule size before drying. The granulate was dried in trays overnight at 50 ° C for 16 hours in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The granulate was then crushed using a Fitzpatrick L1A mill with a 0.040 '' Conidur grinding plate at a speed of 500 rpm. The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 5EXAMPLE 5

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С КУКУРУЗНЫМ КРАХМАЛОМPRODUCTION OF AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING MOISTURIZED GRANULATION WITH CORN STARCH

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (1,3 г), 39,0 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102^™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50,7 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 3,0 г кукурузного крахмала, чистота 21 (National Starch and Chemical Corp., Bridgewater, NJ) и 2,0 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 500-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Препарат затем гранулировали, используя Pro-C-epT Mi Mi Pro гранулятор для влажного гранулирования с большим усилием сдвига (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium) с использованием 0,9-л резервуара. Препарат перемешивали в сухом виде в течение 2 мин при скорости рабочего колеса 400 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Перемешивание во влажном состоянии осуществляли при скорости рабочего колеса 600 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Воду добавляли с приращениями по 10-30 г со скоростью 20-30 г/мин до общего количества 45 г, используя стандартный шприц на 60 см³. Материал перемешивали во влажном состоянии в целом на протяжении 2,5 мин. Гранулят просеивали во влажном состоянии через сито 8 меш вручную для достижения более однородного размера гранул перед сушкой. Гранулят сушили на лотках в течение ночи при 50°С в течение 16 ч в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Гранулят затем измельчали, используя мельницу Fitzpatrick L1A с растирающей пластиной 0,040'' Conidur со скоростью 500 об/мин. Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Atorvastatin amorphous calcium salt prepared as described in Example 1 (1.3 g), 39.0 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ^™ , FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , WI), 3.0 g of corn starch, purity 21 (National Starch and Chemical Corp., Bridgewater, NJ) and 2.0 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined in a 500- cm ³ bottles and mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The formulation was then granulated using a Pro-C-epT Mi Mi Pro high shear wet granulator (Pro-C-epT nv, B-9060 Zelzate, Belgium) using a 0.9 L reservoir. The preparation was mixed in dry form for 2 min at an impeller speed of 400 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Wet mixing was carried out at an impeller speed of 600 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Water was added in increments of 10-30 g at a speed of 20-30 g / min to a total of 45 g using a standard 60 cm ³ syringe. The material was mixed in the wet state as a whole for 2.5 minutes. The granulate was sieved wet through an 8 mesh sieve by hand to achieve a more uniform granule size before drying. The granulate was dried in trays overnight at 50 ° C for 16 hours in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The granulate was then crushed using a Fitzpatrick L1A mill with a 0.040 '' Conidur grinding plate at a speed of 500 rpm. The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 6EXAMPLE 6

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ЖЕЛАТИНИЗИРОВАННЫМ КРАХМАЛОМPRODUCTION OF AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING MOISTURIZED GRANULATION WITH PRELIMINARY GELATINATED STARCH

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (1,3 г), 39,0 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50,7 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 3,0 г предварительно желатинизированного крахмала (Starch 1500, Colorcon, West Point, PA) и 2,0 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 500-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Препарат затем гранулировали, используя Pro-C-epT Mi Mi Pro гранулятор для влажного гранулирования с большим усилием сдвига (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium) с использованием 0,9-л резервуара. Препарат перемешивали в сухом виде в течение 2 мин при скорости рабочего колеса 400 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Перемешивание во влажном состоянии осуществляли при скорости рабочего колеса 600 об/мин и скорости измельчителя 1000 об/мин. Воду добавляли с приращениями по 10-30 г со скоростью 20-30 г/мин до общего количества 40 г, используя стандартный шприц на 60 см³. Материал перемешивали во влажном состоянии в целом на протяжении 3 мин. Гранулят просеивали во влажном состоянии через сито 8 меш вручную для достижения более однородного размера гранул перед сушкой. Гранулят сушили на лотках в течение ночи при 50°С в течение 16 ч в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Гранулят затем измельчали, используя мельницу Fitzpatrick L1A с растирающей пластиной 0,040'' Conidur со скоростью 500 об/мин. Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Atorvastatin amorphous calcium salt prepared as described in Example 1 (1.3 g), 39.0 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , Wl), 3.0 g of pregelatinized starch (Starch 1500, Colorcon, West Point, PA) and 2.0 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined in 500 cm ³ bottles and mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The formulation was then granulated using a Pro-C-epT Mi Mi Pro high shear wet granulator (Pro-C-epT nv, B-9060 Zelzate, Belgium) using a 0.9 L reservoir. The preparation was mixed in dry form for 2 min at an impeller speed of 400 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Wet mixing was carried out at an impeller speed of 600 rpm and a chopper speed of 1000 rpm. Water was added in increments of 10-30 g at a speed of 20-30 g / min to a total of 40 g using a standard 60 cm ³ syringe. The material was mixed in the wet state as a whole for 3 minutes. The granulate was sieved wet through an 8 mesh sieve by hand to achieve a more uniform granule size before drying. The granulate was dried in trays overnight at 50 ° C for 16 hours in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The granulate was then crushed using a Fitzpatrick L1A mill with a 0.040 '' Conidur grinding plate at a speed of 500 rpm. The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 7EXAMPLE 7

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С АЛЬГИНАТОМ НАТРИЯOBTAINING AMORPHIC ATORVASTATIN USING WET GRAIN GRANULATION WITH SODIUM ALGINATE

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (40,5 мг), 1,22 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1,58 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 93,9 мг альгината натрия (Protanal™, FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) и 62,4 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 30-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Смесь затем гранулировали в 30-см³ бутыли, используя импеллер с изогнутыми микролопаточками с 1/2'' лезвием на миниперфораторном прессе с переменной скоростью (Micro-Drill, модель 164С-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Перед применением лезвие изгибали до угла, достаточного для того, чтобы сметать гранулируемый материал и чтобы дать возможность части этого материала перетекать через верхнюю часть лезвия. Лезвие изгибали до угла примерно в 30° от вертикального положения. Гранулирующую жидкость вносили пипеткой с приращениями от 1,0 до 0,5 мл, перемешивая во влажном состоянии в течение 2,5 мин до образования подходящего гранулята, основываясь на визуальных наблюдениях (всего добавляли 1,5 мл). Гранулят сушили на лотках в течение 16 ч при 50°С в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Amorphous atorvastatin calcium salt prepared as described in Example 1 (40.5 mg), 1.22 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , Wl), 93.9 mg of sodium alginate (Protanal ™, FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) and 62.4 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined in 30 cm ³ bottles and mixed for 10 min using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The mixture was then granulated in 30 cm ³ bottles using a 1/2 ”blade curved micropatula impeller on a variable speed mini-punch press (Micro-Drill, Model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Before use, the blade was bent to an angle sufficient to sweep away the granulated material and to allow part of this material to flow through the upper part of the blade. The blade was bent to an angle of about 30 ° from a vertical position. The granulating liquid was pipetted in increments of 1.0 to 0.5 ml, stirring in the wet state for 2.5 minutes until a suitable granulate was formed, based on visual observations (a total of 1.5 ml was added). The granulate was dried in trays for 16 hours at 50 ° C in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 8EXAMPLE 8

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С АЛЬГИНОВОЙOBTAINING AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING WET GRAIN GRANULATION WITH ALGINA

КИСЛОТОЙACID

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (40,5 мг), 1,22 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel РН102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1,58 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 93,9 мг альгиновой кислоты (Protacid™, FMC BioPolymer, Philadelphia, PA ) и 62,4 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 30-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Смесь затем гранулировали в 30-см³ бутыли, используя импеллер с изогнутыми микролопаточками с 1/2'' лезвием на миниперфораторном прессе с переменной скоростью (Micro-Drill, модель 164С-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Перед применением лезвие изгибали до угла, достаточного для того, чтобы сметать гранулируемый материал и чтобы дать возможность части этого материала перетекать через верхнюю часть лезвия. Лезвие изгибали до угла примерно в 30° от вертикального положения. Гранулирующую жидкость вносили пипеткой с приращениями от 1,0 до 0,5 мл, перемешивая во влажном состоянии в течение 2,5 мин до образования подходящего гранулята, основываясь на визуальных наблюдениях (всего добавляли 1,5 мл). Гранулят сушили на лотках в течение 16 ч при 50°С в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Atorvastatin amorphous calcium salt, obtained as described in Example 1 (40.5 mg), 1.22 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g of aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , WI), 93.9 mg of alginic acid (Protacid ™, FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) and 62.4 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined in 30 cm ³ bottles and mixed for 10 min using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The mixture was then granulated in 30 cm ³ bottles using a 1/2 ”blade curved micropatula impeller on a variable speed mini-punch press (Micro-Drill, Model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Before use, the blade was bent to an angle sufficient to sweep away the granulated material and to allow part of this material to flow through the upper part of the blade. The blade was bent to an angle of about 30 ° from a vertical position. The granulating liquid was pipetted in increments of 1.0 to 0.5 ml, stirring in the wet state for 2.5 minutes until a suitable granulate was formed, based on visual observations (a total of 1.5 ml was added). The granulate was dried in trays for 16 hours at 50 ° C in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 9EXAMPLE 9

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С ПОРОШКОВОЙ ЦЕЛЛЮЛОЗОЙPRODUCTION OF AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING WET GRAIN GRANULATION WITH POWDER CELLULOSE

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (40,5 мг), 1,22 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1,58 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 93,9 мг порошковой целлюлозы (Solka-Floc 40 NF™, International Fiber Corp., North Tonawanda, NY) и 62,4 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 30 см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Смесь затем гранулировали в 30-см³ бутыли, используя импеллер с изогнутыми микролопаточками с 1/2'' лезвием на миниперфораторном прессе с переменной скоростью (Micro-Drill, модель 164С-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Перед применением лезвие изгибали до угла, достаточного для того, чтобы сметать гранулируемый материал и чтобы дать возможность части этого материала перетекать через верхнюю часть лезвия. Лезвие изгибали до угла примерно в 30° от вертикального положения. Гранулирующую жидкость вносили пипеткой с приращениями от 1,0 до 0,5 мл, перемешивая во влажном состоянии в течение 2,5 мин до образования подходящего гранулята, основываясь на визуальных наблюдениях (всего добавляли 1,5 мл). Гранулят сушили на лотках в течение 16 ч при 50°С в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Amorphous atorvastatin calcium salt prepared as described in Example 1 (40.5 mg), 1.22 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , Wl), 93.9 mg of powdered cellulose (Solka-Floc 40 NF ™, International Fiber Corp., North Tonawanda, NY) and 62.4 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined 30 cm ³ bottles and mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The mixture was then granulated in 30 cm ³ bottles using a 1/2 ”blade curved micropatula impeller on a variable speed mini-punch press (Micro-Drill, Model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Before use, the blade was bent to an angle sufficient to sweep away the granulated material and to allow part of this material to flow through the upper part of the blade. The blade was bent to an angle of about 30 ° from a vertical position. The granulating liquid was pipetted in increments of 1.0 to 0.5 ml, stirring in the wet state for 2.5 minutes until a suitable granulate was formed, based on visual observations (a total of 1.5 ml was added). The granulate was dried in trays for 16 hours at 50 ° C in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 10EXAMPLE 10

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С ГИДРОКСИПРОПИЛЦЕЛЛЮЛОЗОЙOBTAINING AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING WET GRAIN GRANULATION WITH HYDROXYPROPYL CELLULOSE

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (40,5 мг), 1,22 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1,58 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 93,9 мг гидроксипропилцеллюлозы (с низкой степенью замещения, Shin-Etsu Chemical Co., Tokyo, Japan) и 62,4 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 30-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Смесь затем гранулировали в 30-см³ бутыли, используя импеллер с изогнутыми микролопаточками с 1/2'' лезвием на миниперфораторном прессе с переменной скоростью (Micro-Drill, модель 164С-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Перед применением лезвие изгибали до угла, достаточного для того, чтобы сметать гранулируемый материал и чтобы дать возможность части этого материала перетекать через верхнюю часть лезвия. Лезвие изгибали до угла примерно в 30° от вертикального положения. Гранулирующую жидкость вносили пипеткой с приращениями от 1,0 до 0,5 мл, перемешивая во влажном состоянии в течение 2,5 мин до образования подходящего гранулята, основываясь на визуальных наблюдениях (всего добавляли 1,5 мл). Гранулят сушили на лотках в течение 16 ч при 50°С в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Amorphous atorvastatin calcium salt prepared as described in Example 1 (40.5 mg), 1.22 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , Wl), 93.9 mg of hydroxypropyl cellulose (low displacement, Shin-Etsu Chemical Co., Tokyo, Japan) and 62.4 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined into 30 -cm ³ bottles and stirred for 10 min using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The mixture was then granulated in 30 cm ³ bottles using a 1/2 ”blade curved micropatula impeller on a variable speed mini-punch press (Micro-Drill, Model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Before use, the blade was bent to an angle sufficient to sweep away the granulated material and to allow part of this material to flow through the upper part of the blade. The blade was bent to an angle of about 30 ° from a vertical position. The granulating liquid was pipetted in increments of 1.0 to 0.5 ml, stirring in the wet state for 2.5 minutes until a suitable granulate was formed, based on visual observations (a total of 1.5 ml was added). The granulate was dried in trays for 16 hours at 50 ° C in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 11EXAMPLE 11

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С АЛЮМОСИЛИКАТОМ МАГНИЯPRODUCTION OF AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING WET GRAIN GRANULATION WITH MAGNESIUM ALUMINOSILICATE

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (40,5 мг), 1,22 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1,58 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 93,9 мг алюмосиликата магния (Veegum F™, R.T. Vanderbilt Co., Norwalk, CT) и 62,4 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 30-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Смесь затем гранулировали в 30-см³ бутыли, используя импеллер с изогнутыми микролопаточками с 1/2'' лезвием на миниперфораторном прессе с переменной скоростью (Micro-Drill, модель 164С-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Перед применением лезвие изгибали до угла, достаточного для того, чтобы сметать гранулируемый материал и чтобы дать возможность части этого материала перетекать через верхнюю часть лезвия. Лезвие изгибали до угла примерно в 30° от вертикального положения. Гранулирующую жидкость вносили пипеткой с приращениями от 1,0 до 0,5 мл, перемешивая во влажном состоянии в течение 2,5 мин до образования подходящего гранулята, основываясь на визуальных наблюдениях (всего добавляли 1,5 мл). Гранулят сушили на лотках в течение 16 ч при 50°С в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Amorphous atorvastatin calcium salt prepared as described in Example 1 (40.5 mg), 1.22 g microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , Wl), 93.9 mg of magnesium aluminum silicate (Veegum F ™, RT Vanderbilt Co., Norwalk, CT) and 62.4 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined in 30 cm ³ bottles and mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The mixture was then granulated in 30 cm ³ bottles using a 1/2 ”blade curved micropatula impeller on a variable speed mini-punch press (Micro-Drill, Model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Before use, the blade was bent to an angle sufficient to sweep away the granulated material and to allow part of this material to flow through the upper part of the blade. The blade was bent to an angle of about 30 ° from a vertical position. The granulating liquid was pipetted in increments of 1.0 to 0.5 ml, stirring in the wet state for 2.5 minutes until a suitable granulate was formed, based on visual observations (a total of 1.5 ml was added). The granulate was dried in trays for 16 hours at 50 ° C in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

ПРИМЕР 12EXAMPLE 12

ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОЙ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ С ПОЛАКРИЛИНОМ КАЛИЯPRODUCTION OF AMORPHIC CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN USING WET GRAIN GRANULATION WITH POT POLACYRILINE

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (40,5 мг), 1,22 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel РН102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1,58 г лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 93,9 мг полакрилина калия (Amberlite IRP88™, Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA) и 62,4 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) объединяли в 30-см³ бутыли и перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Masehinenfabrik, Basel, Switzerland). Смесь затем гранулировали в 30-см³ бутыли, используя импеллер с изогнутыми микролопаточками с 1/2'' лезвием на миниперфораторном прессе с переменной скоростью (Micro-Drill, модель 164С-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Перед применением лезвие изгибали до угла, достаточного для того, чтобы сметать гранулируемый материал и чтобы дать возможность части этого материала перетекать через верхнюю часть лезвия. Лезвие изгибали до угла примерно в 30° от вертикального положения. Гранулирующую жидкость вносили пипеткой с приращениями от 1,0 до 0,5 мл, перемешивая во влажном состоянии в течение 2,5 мин до образования подходящего гранулята, основываясь на визуальных наблюдениях (всего добавляли 1,5 мл). Гранулят сушили на лотках в течение 16 ч при 50°С в сушилке с подачей горячего воздуха (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 1.Atorvastatin amorphous calcium salt, obtained as described in Example 1 (40.5 mg), 1.22 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g of aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , WI), 93.9 mg of potassium polacryline (Amberlite IRP88 ™, Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA) and 62.4 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) were combined into 30- cm ³ bottles and mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Masehinenfabrik, Basel, Switzerland). The mixture was then granulated in 30 cm ³ bottles using a 1/2 ”blade curved micropatula impeller on a variable speed mini-punch press (Micro-Drill, Model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Before use, the blade was bent to an angle sufficient to sweep away the granulated material and to allow part of this material to flow through the upper part of the blade. The blade was bent to an angle of about 30 ° from a vertical position. The granulating liquid was pipetted in increments of 1.0 to 0.5 ml, stirring in the wet state for 2.5 minutes until a suitable granulate was formed, based on visual observations (a total of 1.5 ml was added). The granulate was dried in trays for 16 hours at 50 ° C in a hot air dryer (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA). The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 1.

Таблица 1Table 1 Влияние материала, образованного путем влажного гранулирования аторвастатина с внутригранулятными разрыхлителями, на чистоту лекарственного средстваThe effect of material formed by wet granulation of atorvastatin with intragranular disintegrants on the purity of the drug ПримерExample РазрыхлительBaking powder % лактона аторвастатина (как определено путем ВЭЖХ)% atorvastatin lactone (as determined by HPLC) 22 контроль (нет разрыхлителя)control (no baking powder) 0,210.21 33 кроскармеллоза натрияcroscarmellose sodium 5,475.47 4four крахмалгликолят натрияsodium starch glycolate 0,410.41 55 кукурузный крахмалcorn starch 0,250.25 66 предварительно желатинизированный крахмалpregelatinized starch 0,200.20 77 альгинат натрияsodium alginate 0,520.52 88 альгиновая кислотаalginic acid 15,7115.71 99 порошковая целлюлозаcellulose powder 0,410.41 1010 гидроксипропилцеллюлозаhydroxypropyl cellulose 0,380.38 11eleven алюмосиликат магнияmagnesium aluminum silicate 0,120.12 1212 полакрилин калияpolacryline potassium 0,290.29

ПРИМЕР 13EXAMPLE 13

ПРИГОТОВЛЕНИЕ ГРАНУЛЯТОВ АТОРВАСТАТИНА, ПОЛУЧАЕМЫХ ВЛАЖНЫМ СПОСОБОМ, И ЕГО ТАБЛЕТОК ПРИ ПОМОЩИ СПОСОБА, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕГО ЧИСТЫЙ АТОРВАСТАТИН, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЯДА РАЗРЫХЛИТЕЛЕЙPREPARATION OF ATORVASTATIN GRANULATES OBTAINED BY THE WET METHOD AND ITS TABLETS BY USING THE METHOD FOR CLEANING CLEAN ATORVASTATIN USING A SERIES OF DEPLETED

К 13,30 г вещества, полученного в Примере 2, добавляли 0,858 г одного из следующих разрыхлителей: (а) крахмалгликолят натрия; (б) кроскармеллоза натрия; (в) кукурузный крахмал или (г) предварительно желатинизированный крахмал, в 60-см³ бутыли. Смеси перемешивали в течение 5 мин, используя Turbula Shaker Mixer. К этой смеси в каждом случае добавляли 0,143 г стеарата магния (Mallinckrodt Co., St. Louis, МО). Препараты затем перемешивали 3 мин, используя Turbula Shaker Mixer. Материал анализировали на уровень лактона, как описано в Примере 2, и результаты изложены в Таблице 2. Таблетки изготавливали под действием физической силы с использованием однопозиционного пресса Manesty F-Press (Manesty, Liverpool, United Kingdom). Для получения таблеток массой 450 мг каждая использовали 13/32'' SRC пуансон и матрицу. Целевая прочность таблеток составляла 12 кПа в диапазоне 10-14 кПа (прочность таблеток тестировали, используя Schleuniger Tablet Hardness Tester, Dr.Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland). Вещество анализировали, как описано в Примере 2; результаты изложены в Таблице 2.To 13.30 g of the substance obtained in Example 2, 0.858 g of one of the following disintegrants was added: (a) sodium starch glycolate; (b) croscarmellose sodium; (c) corn starch; or (g) pregelatinized starch in 60 cm ³ bottles. The mixture was mixed for 5 minutes using a Turbula Shaker Mixer. To this mixture, 0.143 g of magnesium stearate was added in each case (Mallinckrodt Co., St. Louis, MO). The preparations were then mixed for 3 minutes using a Turbula Shaker Mixer. The material was analyzed for lactone levels as described in Example 2, and the results are set forth in Table 2. The tablets were made by physical force using a single-position press Manesty F-Press (Manesty, Liverpool, United Kingdom). To produce 450 mg tablets each, a 13/32 '' SRC punch and die were used. The target tablet strength was 12 kPa in the range of 10-14 kPa (tablet strength was tested using Schleuniger Tablet Hardness Tester, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland). The substance was analyzed as described in Example 2; the results are summarized in Table 2.

Таблица 2table 2 Неожиданное полезное влияние на чистоту лекарства в гранулятах аторвастатина с внегранулятными разрыхлителями, полученных влажным гранулированиемUnexpected beneficial effect on drug purity in atorvastatin granules with extragranular disintegrants obtained by wet granulation ПримерExample РазрыхлительBaking powder % лактона аторвастатина (как определено путем ВЭЖХ)% atorvastatin lactone (as determined by HPLC) 22 контроль, нет разрыхлителяcontrol, no baking powder 0,210.21 13а13a крахмалгликолят натрияsodium starch glycolate 0,250.25 13б13b кроскармеллоза натрияcroscarmellose sodium 0,240.24 13в13c кукурузный крахмалcorn starch 0,240.24 13г13g предварительно желатинизированный крахмалpregelatinized starch 0,240.24

ПРИМЕР 14EXAMPLE 14

КОНТРОЛЬ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ АТОРВАСТАТИНА В ОТСУТСТВИЕ ЛЕТУЧЕГО ОСНОВАНИЯCONTROL OF WET GRANULATION OF ATORVASTATIN IN THE ABSENCE OF VOLATILE BASIS

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (62,1 мг), 1772,1 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel РН102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1010,4 мг лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 62,1 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) и 93,3 мг кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) помещали в 30-см³ стеклянную бутыль. Объединенные сухие компоненты перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Смесь затем гранулировали в 30-см³ бутыли, используя импеллер с изогнутыми микролопаточками с 1/2'' лезвием на миниперфораторном прессе с переменной скоростью (Micro-Drill, модель 164С-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Перед применением лезвие изгибали до угла, достаточного для того, чтобы сметать гранулируемый материал и чтобы дать возможность части этого материала перетекать через верхнюю часть лезвия. Лезвие изгибали до угла примерно в 30° от вертикального положения. Гранулирующую жидкость вносили пипеткой с приращениями от 0,5 до 1,0 мл, перемешивая во влажном состоянии в течение 4 мин до образования подходящего гранулята, основываясь на визуальных наблюдениях (всего добавляли 2,5 мл). Влажный гранулят сушили на протяжении ночи при 50°С в течение 16 ч в сушилке с подачей горячего воздуха. Вещество анализировали на уровень лактона, как описано а Примере 2, с тем изменением, что использовали 275 мг гранулята вместо 400 мг. Результаты изложены в Таблице 3.Amorphous atorvastatin calcium salt prepared as described in Example 1 (62.1 mg), 1772.1 mg microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1010.4 mg aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild , WI), 62.1 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) and 93.3 mg of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) were placed in 30- cm ³ glass bottle. The combined dry components were mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The mixture was then granulated in 30 cm ³ bottles using a 1/2 ”blade curved micropatula impeller on a variable speed mini-punch press (Micro-Drill, Model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Before use, the blade was bent to an angle sufficient to sweep away the granulated material and to allow part of this material to flow through the upper part of the blade. The blade was bent to an angle of about 30 ° from a vertical position. The granulating liquid was pipetted in increments of 0.5 to 1.0 ml, stirring in the wet state for 4 minutes until a suitable granulate was formed, based on visual observations (a total of 2.5 ml was added). The wet granulate was dried overnight at 50 ° C. for 16 hours in a dryer with hot air. The substance was analyzed for lactone levels as described in Example 2, with the change that 275 mg of granulate was used instead of 400 mg. The results are summarized in Table 3.

ПРИМЕР 15EXAMPLE 15

ПРИГОТОВЛЕНИЕ ГРАНУЛЯТОВ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА, ПОЛУЧАЕМЫХ ВЛАЖНЫМ СПОСОБОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛЕТУЧИХ ОСНОВАНИЙPREPARATION OF AMORPHOUS ATORVASTATIN GRANULATES OBTAINED BY THE WET METHOD USING VOLATILE BASES

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как описано в Примере 1 (62,1 мг), 1772,1 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1010,4 мг лактозы, водной (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 62,1 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) и 93,3 мг кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) помещали в 30-см³ стеклянную бутыль. Объединенные сухие компоненты перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Смесь затем гранулировали, как описано в приведенном выше контроле, используя в тестах растворы летучих оснований: (а) 2,5 мл 30% гидроксида аммония (J.Т.Baker Co.), (б) 2,5 мл 3% гидроксида аммония, (в) 2,5 мл 0,00012% гидроксида аммония, (г) 2,0 мл 40% гидроксида тетрабутиламмония (Mallinckrodt Co.). Влажные грануляты сушили на протяжении ночи при 50°С в течение 16 ч в сушилке с подачей горячего воздуха. В каждой пробе вещество анализировали на уровень лактона, как описано в Примере 2, с тем изменением, что использовали 150 мг гранулята и экстракционный объем 30 мл. Результаты изложены в Таблице 3.Amorphous atorvastatin calcium salt prepared as described in Example 1 (62.1 mg), 1772.1 mg microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1010.4 mg lactose, aqueous (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 62.1 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) and 93.3 mg of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) were placed in 30 cm ³ glass bottle. The combined dry components were mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). The mixture was then granulated, as described in the above control, using volatile base solutions in the tests: (a) 2.5 ml of 30% ammonium hydroxide (J.T. Baker Co.), (b) 2.5 ml of 3% ammonium hydroxide , (c) 2.5 ml of 0.00012% ammonium hydroxide, (g) 2.0 ml of 40% tetrabutylammonium hydroxide (Mallinckrodt Co.). The wet granules were dried overnight at 50 ° C. for 16 hours in a dryer with hot air. In each sample, the substance was analyzed for lactone level, as described in Example 2, with the change that 150 mg of granulate and an extraction volume of 30 ml were used. The results are summarized in Table 3.

Таблица 3Table 3 Неожиданное полезное влияние на чистоту лекарства в гранулятах аторвастатина с добавленными летучими основаниями, полученных влажным гранулированиемUnexpected beneficial effect on drug purity in atorvastatin added volatile base granules obtained by wet granulation ПримерExample Летучее основаниеFlying base % лактона аторвастатина (как определено путем ВЭЖХ)% atorvastatin lactone (as determined by HPLC) 14fourteen контроль, нет основанияcontrol, no reason 4,354.35 15а15a 30% гидроксид аммония30% ammonium hydroxide 0,470.47 15б15b 3% гидроксид аммония3% ammonium hydroxide 0,460.46 15в15c 0,00012% гидроксид аммония0.00012% ammonium hydroxide 2,752.75 15г15g 40% гидроксид тетрабутиламмония40% tetrabutylammonium hydroxide ниже предела количественного определения (<0,1%)below the limit of quantification (<0.1%)

ПРИМЕР 16EXAMPLE 16

ПРИГОТОВЛЕНИЕ ГРАНУЛЯТОВ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА, ПОЛУЧАЕМЫХ ВЛАЖНЫМ СПОСОБОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СУШКИ ПРИ РАЗНЫХ ТЕМПЕРАТУРАХPREPARATION OF AMORPHOUS ATORVASTATIN GRANULATES OBTAINED BY THE WET WET METHOD USING DRYING AT DIFFERENT TEMPERATURES

Аморфную кальциевую соль аторвастатина, полученную, как в Примере 1 (40,5 мг), 1218,8 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1572,1 мг лактозы водной (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 62,5 мг гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) и 93,8 мг крахмалгликолята натрия (Explotab™, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA) помещали в 30-см³ стеклянную бутыль. Объединенные сухие компоненты перемешивали в течение 10 мин, используя Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Гранулирующую жидкость, приготавливаемую с избытком, готовили путем объединения 99 г Н₂O с 1 г полисорбата 80 (Tween 80™, Spectrum Chemicals & Lab Products, Gardena, CA) в 125 мл колбе и перемешивания. Смесь порошка затем гранулировали, как описано в Примере 1, используя 2,5 мл гранулирующей жидкости, перемешивая во влажном состоянии в течение 4 мин. Влажные грануляты затем делили на три приблизительно равные части. Каждую часть сушили в течение 16 часов при следующих условиях: (а) 30°С, вакуумная печь, (б) 50°С, конвекционная печь, (в) 70°С, вакуумная печь. В каждой пробе вещество анализировали на уровень лактона (на основании отношения интегрирования пика лактона относительно общих интегрированных площадей пиков, используя ВЭЖХ), путем добавления 300 мг материала к смеси 1:2:2 (об.,об.,об.) 0,05 М аммоний-ацетатный буфер (рН 7,4) : ацетонитрил : тетрагидрофуран и встряхивания в течение 20 минут. Эту смесь фильтровали, используя одноразовую 0,45 мкм политетрафторэтиленовую мембрану (Whatman), и анализировали с использованием ВЭЖХ (HP 1100, Zorbax SB-C8, размер частиц 5 мкм, колонка 25,0 см × 4,6 мм, термостатируемая при 35°С; инъецируемый объем 20 мкл; скорость потока 1,5 мл/мин; детекция при 244 нм). При элюции использовали линейный градиент, начиная с 67:21:12 (об./об./об.) и переходя на 54:34:12 (об./об./об.) смеси 0,05 М аммоний-ацетатный буфер (рН 7,4) : ацетонитрил : тетрагидрофуран через 40 минут (100% последней смеси через 55 минут). Результаты изложены в Таблице 4.Atorvastatin amorphous calcium salt obtained as in Example 1 (40.5 mg), 1218.8 mg microcrystalline cellulose (Avicel PH102 ™, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1572.1 mg aqueous lactose (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 62.5 mg of hydroxypropyl cellulose (Klucel EXF ™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) and 93.8 mg of sodium starch glycolate (Explotab ™, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA) were placed in 30 cm ³ glass bottle. The combined dry components were mixed for 10 minutes using a Turbula Shaker Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). An excess granulating liquid was prepared by combining 99 g of H ₂ O with 1 g of Polysorbate 80 (Tween 80 ™, Spectrum Chemicals & Lab Products, Gardena, Calif.) In a 125 ml flask and stirring. The powder mixture was then granulated as described in Example 1 using 2.5 ml of granulating liquid while stirring while wet for 4 minutes. The wet granules were then divided into three approximately equal parts. Each part was dried for 16 hours under the following conditions: (a) 30 ° C, a vacuum oven, (b) 50 ° C, a convection oven, (c) 70 ° C, a vacuum oven. In each sample, the substance was analyzed for lactone level (based on the ratio of the integration of the lactone peak relative to the total integrated peak areas using HPLC) by adding 300 mg of material to the mixture 1: 2: 2 (vol, vol, vol) 0.05 M ammonium acetate buffer (pH 7.4): acetonitrile: tetrahydrofuran and shaking for 20 minutes. This mixture was filtered using a disposable 0.45 μm polytetrafluoroethylene membrane (Whatman) and analyzed using HPLC (HP 1100, Zorbax SB-C8, particle size 5 μm, column 25.0 cm × 4.6 mm, temperature-controlled at 35 ° C; injection volume 20 μl; flow rate 1.5 ml / min; detection at 244 nm). A linear gradient was used in the elution, starting from 67:21:12 (v / v / v) and going to 54:34:12 (v / v / v) 0.05 M ammonium acetate buffer (pH 7.4): acetonitrile: tetrahydrofuran after 40 minutes (100% of the last mixture after 55 minutes). The results are summarized in Table 4.

Таблица 4Table 4 Неожиданное полезное влияние на чистоту лекарства в гранулятах аторвастатина, полученных влажным гранулированием, в условиях сушки при более низких температурахUnexpected beneficial effect on the purity of the drug in atorvastatin granules obtained by wet granulation, in drying conditions at lower temperatures ПримерExample Условия сушкиDrying conditions % лактона аторвастатина (как определено путем ВЭЖХ)% atorvastatin lactone (as determined by HPLC) 16а16a 30°С, вакуумная печь30 ° C, vacuum oven 0,250.25 16б16b 50°С, конвекционная печь50 ° C, convection oven 1,181.18 16в16c 70°С, вакуумная печь70 ° C, vacuum oven 4,364.36

Claims

1. Granular wet method of the pharmaceutical composition of atorvastatin with less than about 5 wt.% Additives alkaline earth metal salt containing

(a) atorvastatin, wherein said atorvastatin is at least partially a disordered form or a mixture of crystalline and disordered forms of atorvastatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

(b) a disintegrant or a combination of disintegrants selected from the group consisting of sodium starch glycolate, starch, corn starch, pregelatinized starch, sodium alginate, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, magnesium aluminum silicate and potassium polacryline,

wherein said wet granulated pharmaceutical composition contains not more than about 3% atorvastatin lactone, based on the ratio of the lactone peak area relative to the combined peak areas relating to the entire drug, determined by HPLC.

2. The wet granulated pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said composition comprises less than about 0.5 wt.% Tween 80 (Tween 80).

3. A standard dosage form made from a granular wet method of the composition according to claim 1.

4. The unit dosage form according to claim 3, wherein said unit dosage form is a tablet or capsule.

5. The wet granulated pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said disintegrant or a combination of disintegrants is present in an amount of from about 1 to 10 wt.% Of said composition.

6. The wet granulated pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said composition also contains at least one active drug in addition to atorvastatin.

7. A method of obtaining a pharmaceutical composition of atorvastatin according to claim 1, including

(a) a combination of atorvastatin, wherein said atorvastatin is at least partially a disordered form or a mixture of crystalline and disordered forms of atorvastatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with sodium starch glycolate, starch, sodium alginate, powdered cellulose, magnesium or potassium silica hydroxypropyl cellulose, aluminum silica their combinations and, possibly, other excipients;

(b) adding a sufficient amount of water, isopropanol, ethanol or mixtures thereof to the mixture of atorvastatin from step (a) under shear to form granules;

(c) drying said granules.

8. The method according to claim 7, wherein after step (b), said wet granules are ground or sieved.

9. The method according to claim 7, wherein after stage (c) grinding, grinding or sieving of said granules is carried out.

10. The method according to any one of claims 7 to 9, wherein the obtained granules are mixed in other excipients.

11. The method according to claim 7, in which the composition is made in the form of a standard dosage form.

12. The method of obtaining the pharmaceutical composition of atorvastatin according to claim 1, including

(a) a combination of atorvastatin, wherein said atorvastatin is at least partially a disordered form or a mixture of crystalline and disordered forms of atorvastatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with less than 2% by weight of a disintegrant;

(c) drying said granules;

(d) mixing in a baking powder and, possibly, other excipients.

13. The method according to item 12, in which after stage (b) carry out the grinding or sieving of these wet granules.

14. The method according to item 12, in which after stage (C) carry out the grinding, grinding or sieving of these granules.

15. The method according to item 12, in which the composition is made in the form of a standard dosage form.

16. A method of obtaining a pharmaceutical composition of atorvastatin according to claim 1, including

(a) a combination of atorvastatin, wherein said atorvastatin is at least partially a disordered form or a mixture of crystalline and disordered forms of atorvastatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more excipients;

(b) adding, under the action of shear, a sufficient amount of a volatile base dissolved in water, isopropanol or ethanol or a mixture thereof, to form granules;

(c) drying said granules.

17. The method according to clause 16, in which after stage (b) carry out the grinding or sieving of these wet granules.

18. The method according to clause 16, in which after stage (C) carry out the grinding, grinding or sieving of these granules.

19. The method according to any one of paragraphs.16-18, wherein the obtained granules are mixed in other excipients, as necessary, to obtain the final composition.

20. The method according to clause 16, in which the composition is made in the form of a standard dosage form.

21. A method of obtaining a standard dosage form containing atorvastatin, where the specified atorvastatin is at least partially disordered form or a mixture of crystalline and disordered forms of atorvastatin, or its pharmaceutically acceptable salt and at least one other active drug, in which the composition obtained in accordance with the method according to claims 7, 12 or 16, combined with at least one other active drug and, optionally, additional excipients.

22. The use of the pharmaceutical composition according to claim 1, containing a therapeutically effective amount of atorvastatin, for the manufacture of a medicament for the treatment of hypercholesterolemia and / or hyperlipidemia, osteoporosis, benign prostatic hyperplasia and Alzheimer's disease.

23. A kit for achieving a therapeutic effect in a mammal, comprising a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of atorvastatin according to claim 1, made in the form of a standard dosage form from the specified composition, and a container for containing the specified dosage form.