RU2328294C1 - Medicinal agent for cancer prevention - Google Patents
Medicinal agent for cancer prevention Download PDFInfo
- Publication number
- RU2328294C1 RU2328294C1 RU2006140723/15A RU2006140723A RU2328294C1 RU 2328294 C1 RU2328294 C1 RU 2328294C1 RU 2006140723/15 A RU2006140723/15 A RU 2006140723/15A RU 2006140723 A RU2006140723 A RU 2006140723A RU 2328294 C1 RU2328294 C1 RU 2328294C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- tumors
- induced
- anticarcinogenic
- vitamin
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к профилактической онкологии.The invention relates to medicine, namely to preventive oncology.
Известно использование в качестве средств для профилактики рака антиоксидантных витаминов и минералов: А, Е и селена, а также - глюкарата кальция.It is known that antioxidant vitamins and minerals A and E and selenium, as well as calcium glucarate, are used as agents for the prevention of cancer.
В эпидемиологических исследованиях было показано, что потребление витамина А с пищей или в составе витаминных препаратов снижает риск рака органов верхнего отдела дыхательного и пищеварительного тракта, толстой кишки, молочной железы, простаты [IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A. - IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol.3. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 261 ps.], пищевода и желудка [Chen H., Tucker K.L., Graubard B.I. et al. Nutrient intakes and adenocarcinoma of the esophagus and distal stomach // Nutr. Cancer. - 2002. - Vol.42. - P.33-40], тела матки [Petridou Е., Kedikoglou S., Koukoulomatis P. et al. Diet in relation to endometrial cancer risk: a case-control study in Greece // Nutr. Cancer. - 2002. - Vol.44.- P. 16-22], шейки матки [Shannon J., Thomas D.B., Ray R.M. et al. Dietary risk factors for invasive and in-situ cervical carcinomas in Bangkok, Thailand // Cancer Causes Control. - 2002. - Vol.13. - P.691-699], меланомы кожи [Feskanich D., Willett W.C., Hunter D.J., Colditz G.A. Dietary intakes of vitamins A, C and E and risk of melanoma in two cohorts of women // Br.J.Cancer.- 2003.- Vol.88. - P.1381-1387]. В рандомизированных клинических исследованиях витамин А, применяемый в течение длительного времени в больших дозах, уменьшал число случаев мезотелиомы плевры у рабочих асбестовой промышленности [De Klerk N.H., Musk A.W., Ambrosini G.L. et al. Vitamin A and cancer prevention II: Comparison of the effects of retinol and β-carotene // Int. J. Cancer. 1998. - Vol.75. - P.362-367], плоскоклеточного рака кожи у пациентов из группы риска рака кожи, вторых первичных опухолей у больных немелкоклеточным раком легкого после хирургического лечения [IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A. - IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol.3. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 261 ps.].Epidemiological studies have shown that consumption of vitamin A with food or as part of vitamin preparations reduces the risk of cancer of the upper respiratory and digestive tract, colon, breast, prostate [IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A. - IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol. 3. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 261 ps.], Esophagus and stomach [Chen H., Tucker K.L., Graubard B.I. et al. Nutrient intakes and adenocarcinoma of the esophagus and distal stomach // Nutr. Cancer - 2002. - Vol. 42. - P.33-40], uterine bodies [Petridou E., Kedikoglou S., Koukoulomatis P. et al. Diet in relation to endometrial cancer risk: a case-control study in Greece // Nutr. Cancer - 2002. - Vol.44.- P. 16-22], cervix [Shannon J., Thomas D.B., Ray R.M. et al. Dietary risk factors for invasive and in-situ cervical carcinomas in Bangkok, Thailand // Cancer Causes Control. - 2002. - Vol.13. - P.691-699], skin melanomas [Feskanich D., Willett W.C., Hunter D.J., Colditz G.A. Dietary intakes of vitamins A, C and E and risk of melanoma in two cohorts of women // Br.J. Cancer.- 2003.- Vol. 88. - P.1381-1387]. In randomized clinical trials, vitamin A, used for a long time in large doses, reduced the number of cases of pleural mesothelioma in workers in the asbestos industry [De Klerk N.H., Musk A.W., Ambrosini G.L. et al. Vitamin A and cancer prevention II: Comparison of the effects of retinol and β-carotene // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 75. - P.362-367], squamous skin cancer in patients at risk for skin cancer, second primary tumors in patients with non-small cell lung cancer after surgical treatment [IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A. - IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol. 3. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 261 ps.].
Ретинол или ретинил ацетат или пальмитат - синтетические лекарственные формы витамина А. Ретинил ацетат или пальмитат, даваемые с кормом или с помощью внутрижелудочного зонда как в фазу инициации, так и промоции, тормозили канцерогенез легких, индуцированный 3-метилхолантреном; молочной железы, вызываемый N-метил-N-нитрозомочевиной (МНМ), 7,12-диметилбенз(а)антраценом (ДМБА), бензо(а)пиреном (БП) или 17-этинилэстрадиолом; мочевого пузыря, индуцированный N-нитрозобутил(4-гидроксибутил)амином, у крыс; преджелудка, индуцированный БП; кожи, вызываемый ДМБА + 12-O-тетрадеканоилфорбол 13-ацетатом (ТПА), у мышей [IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A. - IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol.3. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 261 ps.]. Ретинол пальмитат предупреждал развитие плоскоклеточных карцином десен и преджелудка, индуцированных МНМ у хомяков [Kohgo Т., Mezawa F., lizuka Т., Shindoh M. The enhancing effect of excess retinol palmitate on induction of odontogenic tumors and inhibitory effect on squamous cell carcinoma of the gingiva in hamsters treated with N-methylnitrosourea // Histol. Histopathol. - 1999. - Vol.14. - P.157-163].Retinol or retinyl acetate or palmitate are synthetic dosage forms of vitamin A. Retinyl acetate or palmitate given with food or using an intragastric probe both in the initiation and promotion phases inhibits lung carcinogenesis induced by 3-methylcholanthrene; breast cancer caused by N-methyl-N-nitrosourea (MNM), 7,12-dimethylbenz (a) anthracene (DMBA), benzo (a) pyrene (BP) or 17-ethinyl estradiol; bladder induced by N-nitrosobutyl (4-hydroxybutyl) amine in rats; pancreas induced by BP; skin caused by DMBA + 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate (TPA) in mice [IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A. - IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol. 3. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 261 ps.]. Retinol palmitate prevented the development of squamous cell carcinomas of the gums and pancreas induced by CMA in hamsters [Kohgo T., Mezawa F., lizuka T., Shindoh M. The enhancing effect of excess retinol palmitate on induction of odontogenic tumors and inhibitory effect on squamous cell carcinoma of the gingiva in hamsters treated with N-methylnitrosourea // Histol. Histopathol. - 1999 .-- Vol.14. - P.157-163].
Механизмы антиканцерогенного действия витамина А объясняются его антиоксидантными свойствами [Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003. - 128 с.], а также способностями поддерживать дифференцировку эпителиальных клеток, индуцировать апоптоз, стимулировать процессы межклеточного обмена и иммунные реакции, тормозить клеточную пролиферацию и ангиогенез, ингибировать липоксигеназную активность [Okuno M., Kojima S., Matsushima-Nishiwaki R. et al. Retinoids in cancer chemoprevention // Curr. Cancer Drug Targets. - 2004. - Vol.4. - P.285-298].The mechanisms of the anticancerogenic effect of vitamin A are explained by its antioxidant properties [Shanin Yu.N., Shanin V.Yu., Zinoviev EV Antioxidant therapy in clinical practice. - SPb .: ELBI-SPb., 2003. - 128 p.], As well as the ability to maintain differentiation of epithelial cells, induce apoptosis, stimulate the processes of intercellular metabolism and immune responses, inhibit cell proliferation and angiogenesis, and inhibit lipoxygenase activity [Okuno M., Kojima S., Matsushima-Nishiwaki R. et al. Retinoids in cancer chemoprevention // Curr. Cancer Drug Targets. - 2004 .-- Vol. 4. - P.285-298].
Витамин Е включает 8 различных химических форм, синтезируемых растениями; чаще всего встречающимся и наиболее активным является D-α-токоферол. DL-α-токоферол ацетат - синтетическая форма витамина Е [Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике. - СПб.: ЭЛБИ - СПб., 2003. - 128 с.]. В эпидемиологических исследованиях потребление витамина Е с пищей или в виде диетических добавок ассоциировалось со снижением риска рака ротовой полости и глотки, пищевода, желудка, толстой кишки, гортани, легкого, мочевого пузыря, простаты, молочной железы, яичников, базалиомы кожи [Dutta A., Dutta S.K. Vitamin E and its role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: a review // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - Vol.22. - P. 258-268; Sung L., Greenberg M.L., Koren G. et al. Vitamin E: the evidence for multiple roles in cancer // Nutr. Cancer. - 2003. - Vol.46. - P.1-14]. У мужчин-курильщиков прием α-токоферола ацетата по 50 мг в день в среднем в течение 6 лет уменьшал частоту рака простаты на 34% и смертность от рака простаты на 41% [Pak R.W., Lanteri V.J., Scheuch J.R., Sawczuk I.S. Review of vitamin E and selenium in the prevention of prostate cancer: implications of the selenium and vitamin E chemoprevention trial // Integr. Cancer Ther. - 2002. - Vol.1. - P.338-344]. В китайской провинции Ланкшон прием α-токоферола по 30 мг в день в течение 5,5 лет в комбинации с β-каротином и селеном уменьшал частоту и смертность от рака желудка, а также смертность от всех опухолей [Yang C.S. Vitamin nutrition and gastroesophageal cancer // J. Nutr. - 2000. - Vol.130 (Suppl. 2). - P.338-339].Vitamin E includes 8 different chemical forms synthesized by plants; the most common and most active is D-α-tocopherol. DL-α-tocopherol acetate - a synthetic form of vitamin E [Shanin Yu.N., Shanin V.Yu., Zinoviev E.V. Antioxidant therapy in clinical practice. - SPb .: ELBI - SPb., 2003. - 128 p.]. In epidemiological studies, consumption of vitamin E with food or as dietary supplements was associated with a reduced risk of cancer of the mouth and throat, esophagus, stomach, colon, larynx, lung, bladder, prostate, breast, ovary, basal cell carcinoma [Dutta A. , Dutta SK Vitamin E and its role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: a review // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - Vol.22. - P. 258-268; Sung L., Greenberg M.L., Koren G. et al. Vitamin E: the evidence for multiple roles in cancer // Nutr. Cancer - 2003. - Vol. 46. - P.1-14]. In male smokers, taking 50 mg of α-tocopherol acetate per day for an average of 6 years reduced prostate cancer incidence by 34% and prostate cancer mortality by 41% [Pak R.W., Lanteri V.J., Scheuch J.R., Sawczuk I.S. Review of vitamin E and selenium in the prevention of prostate cancer: implications of the selenium and vitamin E chemoprevention trial // Integr. Cancer Ther. - 2002. - Vol. 1. - P.338-344]. In the Chinese province of Lanshon, administration of 30 mg a-tocopherol per day for 5.5 years in combination with β-carotene and selenium reduced the incidence and mortality from gastric cancer, as well as mortality from all tumors [Yang C.S. Vitamin nutrition and gastroesophageal cancer // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130 (Suppl. 2). - P.338-339].
В экспериментах α-токоферол или α-токоферил при пероральном применении как в фазу инициации, так и промоции тормозили развитие опухолей молочной железы, индуцированных ДМБА; опухолей толстой кишки, индуцированных 1,2-диметилгидразином, у крыс и мышей; подкожных сарком, индуцированных 3-метилхолантреном; опухолей желудка, индуцированных ДМБА, у мышей; опухолей слухового прохода, индуцированных ДМБА; опухолей печени, индуцированных 3'-метил-4-диметиламиноазобензолом, у крыс [Knekt P. Role of vitamin E in the prophylaxis of cancer // Ann. Med. - 1991. - Vol.23. - P.3-12]; опухолей кожи, индуцированных ультрафиолетом, у мышей; опухолей печени, развивающихся спонтанно или индуцированных N-нитрозодиэтиламином, у трансгенных мышей; плоскоклеточных карцином защечного мешка, индуцированных ДМБА, у хомяков; аденокарцином пищевода, вызываемых путем создания эзофагодуоденального анастомоза; аберрантных крипт и опухолей толстой кишки, индуцированных азоксиметаном; опухолей молочной железы, индуцированных 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5-b]-пиридином; опухолей почек, индуцированных железом, у крыс; опухолей легких, индуцированных 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутаноном у мышей [Dutta A., Dutta S.K. Vitamin E and its role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: a review // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - Vol.22. - P. 258-268; Sung L., Greenberg M.L., Koren G. et al. Vitamin E: the evidence for multiple roles in cancer // Nutr. Cancer. - 2003. - Vol.46. - P. 1-14]; карцином ротовой полости, вызываемых у хомяков табаком и дибензопиреном [Schwartz J., Baker V., Larios E. et al. Inhibition of experimental tobacco carcinogen induced head and neck carcinogenesis // Oral. Oncol. - 2004.- Vol.40. - P.611-623].In experiments, α-tocopherol or α-tocopheryl, when administered orally in both the initiation and promotion phases, inhibited the development of DMBA induced breast tumors; colon tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats and mice; subcutaneous sarcomas induced by 3-methylcholanthrene; DMBA-induced gastric tumors in mice; tumors of the auditory meatus induced by DMBA; 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene-induced liver tumors in rats [Knekt P. Role of vitamin E in the prophylaxis of cancer // Ann. Med. - 1991 .-- Vol.23. - P.3-12]; ultraviolet induced skin tumors in mice; liver tumors developing spontaneously or induced by N-nitrosodiethylamine in transgenic mice; DMBA-induced squamous cell carcinomas of the cheek pouch in hamsters; esophageal adenocarcinomas caused by the creation of an esophagoduodenal anastomosis; aberrant crypts and colon tumors induced by azoxymethane; breast tumors induced by 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4,5-b] pyridine; iron-induced kidney tumors in rats; 4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone-induced lung tumors in mice [Dutta A., Dutta S.K. Vitamin E and its role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: a review // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - Vol.22. - P. 258-268; Sung L., Greenberg M.L., Koren G. et al. Vitamin E: the evidence for multiple roles in cancer // Nutr. Cancer - 2003. - Vol. 46. - P. 1-14]; oral carcinomas caused by hamsters with tobacco and dibenzopyrene [Schwartz J., Baker V., Larios E. et al. Inhibition of experimental tobacco carcinogen induced head and neck carcinogenesis // Oral. Oncol. - 2004.- Vol. 40. - P.611-623].
Главным в антиканцерогенных механизмах витамина Е является его антиоксидантный эффект в клеточных мембранах, способность предупреждать переокисление полиненасыщенных липидов [Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике. - СПб.: ЭЛБИ - СПб., 2003. - 128 с.]. Витамин Е также усиливает репарацию ДНК, ингибирует активацию онкогенов ras, увеличивает межклеточное взаимодействие, тормозит пролиферацию, индуцирует дифференцировку и вызывает апоптоз опухолевых клеток, ингибирует ангиогенез, вмешивается в активность ферментов цитохрома Р450, тормозит метаболизм арахидоновой кислоты и формирование нитрозаминов, стимулирует Т-систему иммунитета и активность естественных клеток-киллеров, нормализует баланс половых гормонов [Dutta A., Dutta S.K. Vitamin Е and its role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: a review // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - Vol.22. - P.258-268].The main anticarcinogenic mechanisms of vitamin E are its antioxidant effect in cell membranes, the ability to prevent the polyoxysaturated lipids from being over-oxidized [Shanin Yu.N., Shanin V.Yu., Zinoviev EV Antioxidant therapy in clinical practice. - SPb .: ELBI - SPb., 2003. - 128 p.]. Vitamin E also enhances DNA repair, inhibits the activation of ras oncogenes, increases intercellular interaction, inhibits proliferation, induces differentiation and induces apoptosis of tumor cells, inhibits angiogenesis, interferes with the activity of cytochrome P450 enzymes, inhibits the metabolism of arachidonic acid and the formation of nitrosamines, stimulates the T-system of immunity and the activity of natural killer cells, normalizes the balance of sex hormones [Dutta A., Dutta SK Vitamin E and its role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: a review // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - Vol.22. - P.258-268].
В эпидемиологических исследованиях показано, что в регионах с низким содержанием селена в почве, воде и продуктах питания частота рака, прежде всего, молочной железы и толстой кишки среди населения выше. Низкое содержание селена в пище, крови, ногтях, волосах ассоциировалось с повышением риска злокачественных опухолей различных локализаций: языка, пищевода, желудка, толстой кишки, печени, поджелудочной железы, гортани, легкого, молочной железы, матки, почек, простаты, мочевого пузыря, кожи, лейкозов, лимфогранулематоза [Whanger P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr. - 2004. - Vol.91. - P.11-28].Epidemiological studies have shown that in regions with a low selenium content in soil, water and food, the incidence of cancer, especially breast and colon, is higher among the population. Low selenium content in food, blood, nails, and hair was associated with an increased risk of malignant tumors of various localizations: tongue, esophagus, stomach, colon, liver, pancreas, larynx, lung, breast, uterus, kidneys, prostate, bladder, skin, leukemia, lymphogranulomatosis [Whanger PD Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr. - 2004 .-- Vol.91. - P.11-28].
В мире к настоящему времени завершены несколько крупных интервенционных клинических исследований, в которых доказано, что прием селена снижает риск возникновения злокачественных опухолей. В американском исследовании было набрано 1312 пациентов, перенесших базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, больные принимали по 200 мкг селена в день в виде пивных дрожжей в течение 4,5 лет; по сравнению с группой плацебо смертность от всех злокачественных опухолей уменьшилась на 50%, наиболее существенно снижались частота рака простаты (относительный риск 0,37), толстой кишки (0,42) и легкого (0,54). В китайском исследовании участвовали 226 больных вирусным гепатитом В, ежедневное применение 200 мкг селена с таблетированными пивными дрожжами в течение 4 лет снижало частоту рака печени на 35% по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. В другом китайском исследовании было набрано 2065 человек, проживающих в провинции с высоким риском рака печени и обнаруженным антигеном вируса гепатита В в крови; применение селенита натрия по 500 мкг в день в течение 3 лет уменьшало число новых случаев рака печени на 50% по сравнению с группой плацебо [Tsao A.S., Kim E.S., Hong W.K. Chemoprevention of cancer // CA Cancer J. Clin. - 2004. - Vol.54. - P.150-180].To date, several large interventional clinical trials have been completed in the world, in which it is proved that taking selenium reduces the risk of malignant tumors. In an American study, 1312 patients were recruited who underwent basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, patients received 200 μg of selenium per day in the form of brewer's yeast for 4.5 years; compared with the placebo group, mortality from all malignant tumors decreased by 50%, the frequency of prostate cancer (relative risk 0.37), colon (0.42) and lung (0.54) decreased most significantly. The Chinese study involved 226 patients with viral hepatitis B, daily use of 200 μg of selenium with tablet brewer's yeast for 4 years reduced the incidence of liver cancer by 35% compared with the group of patients taking placebo. Another Chinese study recruited 2065 people living in a province with a high risk of liver cancer and a detected hepatitis B virus antigen in their blood; the use of sodium selenite at 500 mcg per day for 3 years reduced the number of new cases of liver cancer by 50% compared with the placebo group [Tsao A.S., Kim E.S., Hong W.K. Chemoprevention of cancer // CA Cancer J. Clin. - 2004 .-- Vol. 54. - P.150-180].
Селенит или селенат натрия, даваемые перорально, как в фазу инициации, так и промоции тормозили развитие аберрантных крипт и опухолей толстой кишки, индуцированных 1,2-диметилгидразином, азоксиметаном или 3,2'-диметил-4-аминобифенилом; печени, вызываемых 3'-метил-4-диметиламиноазобензолом, 2-ацетиламинофлуореном или N-нитрозодиэтиламином; поджелудочной железы, индуцированных азазерином; носоглотки, вызываемых динитропиперазином, у крыс; преджелудка, вызываемых БП, у мышей; молочной железы, индуцированных ДМБА, МНМ или онкогенными вирусами, у крыс и мышей; кожи, индуцированных БП, ДМБА, 3-метилхолантреном, 2'-(4-нитрофенокси)оксираном и ТПА или ультрафиолетом, у мышей; спонтанных злокачественных лимфом у мышей; холангиокарцином, индуцированных N'-нитрозобис(2-оксопромил)амином, у хомяков; опухолей молочной железы, гипофиза, щитовидной железы и лейкозов, индуцированных ионизирующей радиацией, у крыс [Whanger P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr. - 2004. - Vol.91. - P.11-28].Sodium selenite or selenate, given orally, both in the initiation phase and in the promotion, inhibited the development of aberrant crypts and colon tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine, azoxymethane or 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl; liver caused by 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene, 2-acetylaminofluorene or N-nitrosodiethylamine; pancreas induced by azazerine; dinitropiperazine-induced nasopharynx in rats; pancreas caused by PD in mice; mammary gland induced by DMBA, CMA or oncogenic viruses in rats and mice; skin induced by BP, DMBA, 3-methylcholanthrene, 2 '- (4-nitrophenoxy) oxirane and TPA or ultraviolet in mice; spontaneous malignant lymphomas in mice; cholangiocarcinomas induced by N'-nitrosobis (2-oxopromyl) amine in hamsters; tumors of the mammary gland, pituitary gland, thyroid gland and leukemia induced by ionizing radiation in rats [Whanger P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr. - 2004 .-- Vol.91. - P.11-28].
Антиканцерогенные эффекты селена обусловлены, в первую очередь, его антиоксидантным действием; ферменты, содержащие селен, - глутатион пероксидазы - защищают ДНК и другие клеточные компоненты от повреждения свободными радикалами кислорода [Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике. - СПб.: ЭЛБИ - СПб., 2003. - 128 с.]. Селен также обладает антимутагенным действием, подавляет экспрессию онкогенов, ингибирует активность протеинкиназы С, тормозит ангиогенез; селеносодержащие ферменты участвуют в метаболизме и детоксификации канцерогенов, контроле клеточного деления, стимулируют иммунные реакции, индуцируют апоптоз [Whanger P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr. - 2004. - Vol.91. - P.11-28].The anticancerogenic effects of selenium are due primarily to its antioxidant effect; enzymes containing selenium - glutathione peroxidase - protect DNA and other cellular components from damage by free oxygen radicals [Shanin Yu.N., Shanin V.Yu., Zinoviev EV Antioxidant therapy in clinical practice. - SPb .: ELBI - SPb., 2003. - 128 p.]. Selenium also has an antimutagenic effect, inhibits the expression of oncogenes, inhibits the activity of protein kinase C, inhibits angiogenesis; selenium-containing enzymes are involved in the metabolism and detoxification of carcinogens, control cell division, stimulate immune responses, induce apoptosis [Whanger P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr. - 2004 .-- Vol.91. - P.11-28].
D-глюкаровая кислота является нормальным метаболитом D-глюкозы, способным ингибировать активность фермента β-глюкуронидазы. Повышенный уровень β-глюкуронидазы в тканях ассоциируется с увеличением риска рака, особенно молочной железы, простаты и толстой кишки [Calcium-D-glucarate // Altern. Med. Rev. - 2002. - Vol.7. - P.336-339]. В экспериментах глюкарат кальция при введении как в фазу инициации, так и промоции тормозил развитие опухолей молочной железы, индуцированных ДМБА, пренеопластических очагов печени, вызываемых N-нитрозодиэтиламин и фенобарбиталом, аберрантных крипт толстой кишки, индуцированных азоксиметаном, у крыс; опухолей кожи, вызываемых ДМБА и ТПА; опухолей легких, индуцированных БП, у мышей. Антиканцерогенные механизмы глюкарата кальция объясняются его способностью ингибировать активность β-глюкуронидазы, в результате чего стимулируется детоксификация канцерогенов и промоторов, кроме того, в процессе промоции канцерогенеза в тканях накапливается β-глюкуронидаза; а также вмешательством в стероидогенез, гормональный баланс и подавлением пролиферативной активности клеток, способностью повышать внутриклеточный уровень циклической АМФ и подавлять активность протеинкиназы С [Hanausek M., Walaszek Z., Slaga T.J. Detoxifying cancer causing agents to prevent cancer // Integr. Cancer Ther. - 2003. - Vol.2. - P.139-144; Walaszek Z., Szemraj J., Narog M. et al. Metabolism, uptake, and excretion of a D-glucaric acid salt and its potential use in cancer prevention // Cancer Detect. Prev. - 1997. - Vol.21. - P.178-190].D-glucaric acid is a normal metabolite of D-glucose, capable of inhibiting the activity of the enzyme β-glucuronidase. An increased level of β-glucuronidase in tissues is associated with an increased risk of cancer, especially breast, prostate and colon [Calcium-D-glucarate // Altern. Med. Rev. - 2002. - Vol. 7. - P.336-339]. In experiments, calcium glucarate, when introduced into both the initiation and promotion phases, inhibited the development of DMBA-induced breast tumors, pre-neoplastic foci of the liver caused by N-nitrosodiethylamine and phenobarbital, and aberrant colon crypts induced by azoxymethane in rats; skin tumors caused by DMBA and TPA; PD-induced lung tumors in mice. The anticarcinogenic mechanisms of calcium glucarate are explained by its ability to inhibit the activity of β-glucuronidase, as a result of which the detoxification of carcinogens and promoters is stimulated, in addition, β-glucuronidase accumulates in the tissues during the promotion of carcinogenesis; as well as interference with steroidogenesis, hormonal balance and suppression of cell proliferative activity, the ability to increase intracellular levels of cyclic AMP and inhibit the activity of protein kinase C [Hanausek M., Walaszek Z., Slaga T.J. Detoxifying cancer causing agents to prevent cancer // Integr. Cancer Ther. - 2003. - Vol. 2. - P.139-144; Walaszek Z., Szemraj J., Narog M. et al. Metabolism, uptake, and excretion of a D-glucaric acid salt and its potential use in cancer prevention // Cancer Detect. Prev. - 1997 .-- Vol.21. - P.178-190].
Однако использование витамина А, витамина Е, селена или глюкарата кальция в виде моноагентов для профилактики рака нецелесообразно из-за недостаточной эффективности в терапевтических дозах и токсичности при применении в дозах, оказывающих антиканцерогенное действие. Витамин А в дозах, предупреждающих возникновение опухолей, обладает значительным токсическим действием. При гипервитаминозе А наблюдаются поражения кожи, слизистых оболочек, волос, печени, нервной системы, деминерализация костей, потеря веса [IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A. - IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol.3. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 261 ps.]. Витамин Е в дозах, предупреждающих возникновение опухолей, обладает антикоагулянтным действием и препятствует агрегации тромбоцитов, что может приводить к кровоизлияниям в различных органах и кровотечениям [Bartlett H., Eperjesi F. Possible contraindications and adverse reactions associated with the use of ocular nutritional supplements // Ophthalmic Physiol. Opt. - 2005. - Vol.25. - P.179-194]. Органические и неорганические соединения селена - известные антиканцерогенные агенты. Однако их широкое применение для химиопрофилактики рака сдерживает маленькая терапевтическая широта, при уже небольшом превышении физиологической потребности селен оказывает токсическое действие на миокард, кровь, центральную нервную систему, печень, почки [Whanger P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr. - 2004. - Vol.91. - P.11-28]. Глюкарат кальция в дозах, предупреждающих возникновение опухолей, повышает свертываемость крови, может вызвать тромбофлебиты и прогрессирование атеросклероза [Абрамов В.В., Андронова Т.А., Белов А.А. и др. Регистр лекарственных средств России / Под ред. Г.Л.Вышковского, Ю.Ф.Крылова, Е.Г.Лобанова и др. - М.: РЛС-Патент, 2004. - 1503 с.].However, the use of vitamin A, vitamin E, selenium or calcium glucarate in the form of monoagents for the prevention of cancer is impractical due to the lack of effectiveness in therapeutic doses and toxicity when used in doses that have an anticarcinogenic effect. Vitamin A in doses that prevent the onset of tumors has a significant toxic effect. With hypervitaminosis A, lesions of the skin, mucous membranes, hair, liver, nervous system, demineralization of bones, and weight loss are observed [IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A. - IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol. 3. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 261 ps.]. Vitamin E in doses that prevent the onset of tumors has an anticoagulant effect and prevents platelet aggregation, which can lead to hemorrhages in various organs and bleeding [Bartlett H., Eperjesi F. Possible contraindications and adverse reactions associated with the use of ocular nutritional supplements // Ophthalmic Physiol. Opt. - 2005 .-- Vol.25. - P.179-194]. Organic and inorganic selenium compounds are known anticarcinogenic agents. However, their widespread use for cancer chemoprophylaxis is restrained by a small therapeutic breadth, while already slightly exceeding the physiological need, selenium has a toxic effect on the myocardium, blood, central nervous system, liver, and kidneys [Whanger P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr. - 2004 .-- Vol.91. - P.11-28]. Calcium glucarate in doses that prevent the onset of tumors increases blood coagulation, can cause thrombophlebitis and the progression of atherosclerosis [Abramov VV, Andronova TA, Belov AA et al. Register of Medicines of Russia / Ed. G.L. Vyshkovsky, Yu.F. Krylova, E.G. Lobanova and others - M .: RLS-Patent, 2004. - 1503 p.].
Профилактическая онкология нуждается в новых антиканцерогенных средствах, обладающих способностью эффективно тормозить возникновение и развитие злокачественных опухолей, но лишенных токсического действия. Целью изобретения является создание нового средства для профилактики рака, обладающего выраженным антиканцерогенным (онкопрофилактическим) действием и не имеющего значимого токсического действия.Preventive oncology needs new anticarcinogenic agents that have the ability to effectively inhibit the onset and development of malignant tumors, but lacking a toxic effect. The aim of the invention is the creation of a new tool for the prevention of cancer with a pronounced anticarcinogenic (oncological prophylactic) effect and not having a significant toxic effect.
Наиболее близкими аналогами к заявляемому изобретению являются ретинол ацетат, α-токоферол ацетат, селенит натрия и глюкарат кальция, применяемые в виде моноагентов для профилактики рака. Недостатками ретинола ацетата, α-токоферола ацетата, селенита натрия и глюкарата кальция являются их низкая эффективность при применении для профилактики рака в терапевтических дозах и токсичность при применении в дозах, оказывающих антиканцерогенное действие.The closest analogues to the claimed invention are retinol acetate, α-tocopherol acetate, sodium selenite and calcium glucarate, used as monoagents for the prevention of cancer. The disadvantages of retinol acetate, α-tocopherol acetate, sodium selenite and calcium glucarate are their low efficiency when used for the prevention of cancer in therapeutic doses and toxicity when used in doses that have an anticarcinogenic effect.
Технический результат состоит в создании нового средства для профилактики рака, обладающего выраженным антиканцерогенным действием и отсутствием токсических свойств. Технический результат достигается тем, что в качестве средства для профилактики рака предложена комбинация антиканцерогенных агентов: антиоксидантных витаминов ретинола ацетата и α-токоферола ацетата, антиоксидантного микроэлемента селенита натрия и глюкарата кальция. Антиканцерогенные агенты использованы в следующих соотношениях: ретинол ацетат - 90-270 мг%, α-токоферол ацетат - 1,3-4 г%, селенит натрия - 1,3-4 мкг%, глюкарат кальция - 4-12 г%. Суточные дозы отдельных антиканцерогенных веществ в составе комбинации применяются в 5-10 раз меньше, чем обычно используются для профилактики рака по данным литературы, а также в проведенных собственных опытах. При этом эффективность комбинации в небольших дозах выше антиканцерогенной активности отдельных компонентов, применяемых в терапевтических дозах, а токсические свойства компонентов не проявляются. Происходит суммирование и синергизм антиканцерогенного действия отдельных агентов при их применении в составе комбинации. При использовании антиканцерогенных агентов в меньшей дозировке вероятность токсического действия уменьшается, в комплексе происходят также взаимные антитоксические эффекты.The technical result consists in the creation of a new agent for the prevention of cancer, which has a pronounced anticarcinogenic effect and the absence of toxic properties. The technical result is achieved by the fact that as a means for the prevention of cancer, a combination of anticarcinogenic agents is proposed: antioxidant vitamins retinol acetate and α-tocopherol acetate, antioxidant trace element sodium selenite and calcium glucarate. Anticarcinogenic agents were used in the following ratios: retinol acetate - 90-270 mg%, α-tocopherol acetate - 1.3-4 g%, sodium selenite - 1.3-4 μg%, calcium glucarate - 4-12 g%. Daily doses of individual anticarcinogenic substances in the composition of the combination are used 5-10 times less than are usually used for cancer prevention according to the literature, as well as in our own experiments. At the same time, the effectiveness of the combination in small doses is higher than the anticancerogenic activity of the individual components used in therapeutic doses, and the toxic properties of the components do not appear. There is a summation and synergy of the anticancerogenic effects of individual agents when they are used as part of a combination. When anticarcinogenic agents are used in a lower dosage, the likelihood of toxic effects decreases, and mutual antitoxic effects also occur in the complex.
Заявляемое техническое решение по сравнению с аналогами имеет отличительные существенные признаки, что позволяет это решение считать отвечающим условию патентоспособности - новизна. Анализ известных в науке и технике аналогичных технических решений показывает, что заявляемое средство для профилактики рака не обнаружено и совокупность отличительных существенных признаков не известна. Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности - изобретательский уровень.The claimed technical solution in comparison with analogues has distinctive essential features, which allows this solution to be considered as meeting the patentability condition - novelty. An analysis of the similar technical solutions known in science and technology shows that the claimed cancer prevention agent was not found and the combination of distinctive essential features is not known. The claimed technical solution meets the condition of patentability - inventive step.
Ниже приведены примеры получения и использования в качестве средства для профилактики рака комбинации ретинола ацетата, α-токоферола ацетата, селенита натрия и глюкарата кальция.The following are examples of the preparation and use of a combination of retinol acetate, α-tocopherol acetate, sodium selenite and calcium glucarate as an agent for the prevention of cancer.
Пример 1. Получение комбинации антиканцерогенных веществ. Ретинол ацетат и α-токоферол ацетат использовали производства фармацевтического предприятия «Ай Си Эн Октябрь», Санкт-Петербург; селенит натрия получали от фирмы «Химмед», Москва. Глюкарат кальция синтезировали в лаборатории органического синтеза НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова в соответствии с описанной методикой [Патент №2159109 (РФ). Средство для профилактики рака / В.А.Александров, В.Г.Беспалов, А.С.Петров. - Заявл. 29.03.99, №99106294; Опубл. в БИ, 2000, №32]. Чистота синтезированного глюкарата кальция составляла более 99%; формула C12H18O16Ca, мол.м. 228,2, точка плавления > 230°С (разложение). Антиканцерогенные вещества в порошкообразной форме тщательно перемешивали с крахмалом. Состав комбинации антиканцерогенных агентов на 100 г: ретинол ацетат - 90 или 270 мг; α-токоферол ацетат - 1,3 или 4 г; селенит натрия - 1,3 или 4 мкг; глюкарат кальция - 4 или 12 г; крахмал - остальное до 100 г.Example 1. Obtaining a combination of anticarcinogenic substances. Retinol acetate and α-tocopherol acetate were used by the manufacture of ICC October, St. Petersburg; sodium selenite was obtained from Himmed, Moscow. Calcium Glucarate was synthesized in the Laboratory of Organic Synthesis of the Research Institute of Oncology named after NN Petrova in accordance with the described methodology [Patent No. 2159109 (RF). Cancer Prevention / V.A.Alexandrov, V.G. Bespalov, A.S. Petrov. - Declared. 03/29/99, No. 99106294; Publ. in BI, 2000, No. 32]. The purity of the synthesized calcium glucarate was more than 99%; formula C 12 H 18 O 16 Ca, mol.m. 228.2, melting point> 230 ° C (decomposition). Anticarcinogenic substances in powder form were thoroughly mixed with starch. The composition of the combination of anticarcinogenic agents per 100 g: retinol acetate - 90 or 270 mg; α-tocopherol acetate - 1.3 or 4 g; sodium selenite - 1.3 or 4 μg; calcium glucarate - 4 or 12 g; starch - the rest is up to 100 g.
Пример 2. Применение комбинации антиканцерогенных веществ для предупреждения рака шейки матки и влагалища.Example 2. The use of a combination of anticarcinogens to prevent cancer of the cervix and vagina.
Эксперименты проведены на мышах SHR разводки питомника Рапполово РАМН (Ленинградская область). Животные получали стандартный кормовой рацион и питьевую водопроводную воду. Канцероген ДМБА получали от фирмы Sigma, США. Самкам мышей с начальным весом 20-22 г вводили внутривлагалищно 0,1% раствор ДМБА в триэтиленгликоле на полиуретановых тампонах, 2 раза в неделю в течение 4, 6 или 8 недель; доза ДМБА на 1 аппликацию составляла 25 мкг, суммарная доза - 200, 300 или 400 мкг. Окончательный подсчет опухолей проводили в конце экспериментов - через 6, 8 или 11 месяцев от начала воздействия ДМБА. Каждая серия экспериментов была со своей контрольной группой. В контрольных группах мышей дополнительным воздействиям не подвергали, в опытных группах давали антиканцерогенные вещества. Погибших и забитых в терминальном состоянии или по окончании экспериментов животных подвергали полной аутопсии. Животных забивали парами эфира. Органы с опухолями фиксировали в 10% растворе формалина. Гистологическую обработку тканей производили по стандартной методике с окраской гематоксилин/эозином. Патоморфологический анализ материала осуществляли при световой микроскопии. Патоморфологическую диагностику опухолей крыс и мышей проводили согласно классификации Международного агентства по изучению рака.The experiments were carried out on SHR mice wiring nursery Rappolovo RAMS (Leningrad region). The animals received a standard feed ration and drinking tap water. The carcinogen DMBA was obtained from Sigma, USA. Female mice with an initial weight of 20-22 g were injected intravaginally with a 0.1% solution of DMBA in triethylene glycol on polyurethane tampons, 2 times a week for 4, 6 or 8 weeks; the dose of DMBA per 1 application was 25 μg, the total dose was 200, 300 or 400 μg. The final counting of tumors was carried out at the end of the experiments - after 6, 8 or 11 months from the beginning of exposure to DMBA. Each series of experiments was with its own control group. In the control groups of mice, they were not subjected to additional effects; in the experimental groups, anticarcinogenic substances were given. Dead and slaughtered in a terminal state or at the end of the experiments, the animals were subjected to complete autopsy. Animals were killed in pairs of ether. Tumor organs were fixed in 10% formalin solution. Histological processing of tissues was performed according to a standard method with hematoxylin / eosin staining. Pathomorphological analysis of the material was carried out under light microscopy. Pathomorphological diagnosis of rat and mouse tumors was performed according to the classification of the International Agency for Research on Cancer.
Антиканцерогенные вещества давали ежедневно в фазу промоции канцерогенеза: начинали давать сразу после окончания воздействия ДМБА и продолжали до конца экспериментов. Использовали состав комбинации антиканцерогенных агентов на 100 г: ретинол ацетат - 90 мг; α-токоферол ацетат - 1,3 г; селенит натрия - 1,3 мкг; глюкарат кальция - 4 г; крахмал - остальное до 100 г; которую добавляли в кормовую смесь в концентрации 9750 мг/кг корма. Среднее суточное потребление отдельных агентов составляло у мышей для ретинола ацетата 4,5, α-токоферола ацетата - 60, селенита натрия - 0,065, глюкарата кальция - 200 мг/кг массы тела. Для сравнения изучена также антиканцерогенная активность отдельных агентов комбинации. Ретинол ацетат добавляли в корм в дозе 300000 МЕ/кг корма, среднее суточное потребление составляло 150000 ME (45,5 мг)/кг массы тела. α-Токоферол ацетат давали в дозе 600 мг/кг корма, среднее суточное потребление - 300 мг/кг массы тела. Селенит натрия давали с питьевой водой в концентрации 4 мг/л, среднее суточное потребление - 0,6 мг/кг массы тела. Глюкарат кальция замешивали в корм животных в дозе 2 г/кг корма, среднее суточное потребление - 1000 мг/кг массы тела. Таким образом, при расчете на среднесуточное потребление дозы антиканцерогенных веществ в составе комбинации была в 5-10 раз меньше, чем при изучении данных веществ по отдельности.Anticarcinogenic substances were given daily in the phase of carcinogenesis promotion: they began to be given immediately after the end of DMBA exposure and continued until the end of the experiments. The composition of the combination of anticarcinogenic agents per 100 g was used: retinol acetate - 90 mg; α-tocopherol acetate - 1.3 g; sodium selenite - 1.3 μg; calcium glucarate - 4 g; starch - the rest is up to 100 g; which was added to the feed mixture at a concentration of 9750 mg / kg feed. The average daily intake of individual agents in mice was retinol acetate 4.5, α-tocopherol acetate 60, sodium selenite 0.065, calcium glucarate 200 mg / kg body weight. For comparison, the anticarcinogenic activity of individual combination agents was also studied. Retinol acetate was added to the feed at a dose of 300,000 IU / kg feed, the average daily intake was 150,000 IU (45.5 mg) / kg body weight. α-Tocopherol acetate was given at a dose of 600 mg / kg of feed, the average daily intake of 300 mg / kg of body weight. Sodium selenite was given with drinking water at a concentration of 4 mg / L; the average daily intake was 0.6 mg / kg of body weight. Calcium glucarate was mixed into animal feed at a dose of 2 g / kg of feed, the average daily intake of 1000 mg / kg of body weight. Thus, when calculating the average daily intake, the dose of anticarcinogenic substances in the combination was 5–10 times lower than when studying these substances separately.
Статистическую обработку результатов исследований проводили общепринятыми статистическими методами с использованием критериев χ2, точного метода Фишера, t (Стьюдента) на персональном компьютере IBM, с использованием программ Statistica, Mstat и Excel.Statistical processing of the research results was carried out by generally accepted statistical methods using the χ 2 criteria, the Fisher exact method, t (Student) on an IBM personal computer, using the Statistica, Mstat and Excel programs.
У тестируемых веществ рассчитывали % ингибирования канцерогенеза в органах-мишенях по формуле L.W. Wattenberg:The test substances were calculated% inhibition of carcinogenesis in target organs according to the formula L.W. Wattenberg:
где И - % ингибирования, МО - среднее число опухолей по отношению ко всем животным в опытной группе, МК - среднее число опухолей по отношению ко всем животным в контрольной группе.where And -% inhibition, MO - the average number of tumors in relation to all animals in the experimental group, MK - the average number of tumors in relation to all animals in the control group.
Результаты экспериментов представлены в таблице 1.The experimental results are presented in table 1.
По гистологической структуре: опухоли шейки матки и влагалища в большинстве случаев плоскоклеточные карциномы, в единичных случаях - аденосквамозные карциномы и аденокарциномы.According to the histological structure: tumors of the cervix and vagina in most cases squamous cell carcinomas, in isolated cases - adenosquamous carcinomas and adenocarcinomas.
*Разница с контролем по критериям χ2 и t статистически достоверна, р<0,001-0,05.* The difference with the control according to the criteria χ 2 and t is statistically significant, p <0.001-0.05.
Ретинол ацетат, α-токоферол ацетат, селенит натрия и глюкарат кальция, даваемые по отдельности, статистически достоверно тормозили канцерогенез шейки матки и влагалища, % ингибирования составлял от 31,3 до 47,9. В группах с ретинол ацетатом и селенитом натрия наблюдались токсические эффекты: некоторое снижение прибавки массы тела, изменение шерстного покрова. Несмотря на то, что среднесуточные дозы отдельных агентов в составе комбинации были в 5-10 раз меньше, комбинация антиканцерогенных веществ более эффективно статистически достоверно тормозила канцерогенез шейки матки и влагалища; % ингибирования составил 59,7 - в 1,2-1,9 раз больше по сравнению с отдельными агентами (табл.2). Токсических эффектов в группе с комбинацией антиканцерогенных веществ не зарегистрировано. Таким образом, выявлено, что при применении комбинации антиканцерогенных веществ - ретинола ацетата, α-токоферола ацетата, селенита натрия и глюкарата кальция - наблюдается суммация или синергизм антиканцерогенного действия в отношении опухолей шейки матки и влагалища, индуцированных химическим канцерогеном ДМБА, и отсутствие токсических свойств.Retinol acetate, α-tocopherol acetate, sodium selenite and calcium glucarate, given separately, statistically significantly inhibited carcinogenesis of the cervix and vagina,% inhibition ranged from 31.3 to 47.9. In the groups with retinol acetate and sodium selenite, toxic effects were observed: a slight decrease in body weight gain, a change in the coat. Despite the fact that the average daily doses of individual agents in the combination were 5–10 times lower, the combination of anticarcinogenic substances more effectively statistically significantly inhibited carcinogenesis of the cervix and vagina; % inhibition was 59.7 - 1.2-1.9 times more compared to individual agents (table 2). No toxic effects have been reported in the group with a combination of anticarcinogenic substances. Thus, it was found that when using a combination of anticarcinogenic substances - retinol acetate, α-tocopherol acetate, sodium selenite and calcium glucarate - there is a summation or synergism of anticarcinogenic effect against cervical and vaginal tumors induced by the chemical carcinogen DMBA and the absence of toxic properties.
Пример 3. Применение комбинации антиканцерогенных веществ для предупреждения опухолей пищевода и преджелудка.Example 3. The use of a combination of anticarcinogenic substances to prevent tumors of the esophagus and pancreas.
Эксперименты проведены на крысах ЛИО разводки НИИ онкологии им проф. Н.Н.Петрова. Животные получали стандартный кормовой рацион и питьевую водопроводную воду. Канцерогены синтезировали в лаборатории органического синтеза НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова: этиловый эфир N-нитрозосаркозина (ЭЭНС) из саркозина этерификацией этиловым спиртом в присутствии хлористого тионила с последующим нитрозированием нитритом натрия в кислой среде; N-метил-N-бензилнитрозамин (МБНА) - путем нитрозирования метилбензиламина в кислой среде согласно описанным в литературе методикам [Druckrey В., Preussmann R., Ivankovic S. Organotrope carcinogene Wirkungen bei 65 verschiedenen N-Nitroso-Verbindungen an BD-Ratten // Z. Krebsforsch. - 1967. - Bd 69. - S. 103-201]. Чистота синтезированных ЭЭНС и МБНА составляла более 99%. Крысам-самцам с начальным весом 120-130 г вводили внутрижелудочно зондом ЭЭНС, 5 раз в неделю в ежедневной дозе 100 мг/кг массы тела в течение 8 нед; по 200 мг/кг - 12 недель; суммарные дозы ЭЭНС составляли соответственно 4 и 12 г/кг массы тела. Крысам-самцам с начальным весом 150-170 г давали также МБНА с питьевой водой в концентрации 10 мг/л в течение 1 месяца (суммарная доза 30 мг/кг массы тела). В контрольных группах крыс дополнительным воздействиям не подвергали, в опытных группах давали антиканцерогенные вещества. Каждая серия экспериментов была со своей контрольной группой. Регистрацию опухолей проводили через 8-12 месяцев от начала воздействия канцерогенов.The experiments were conducted on rats of the LIO wiring of the Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova. The animals received a standard feed ration and drinking tap water. Carcinogens were synthesized in the laboratory of organic synthesis of the Research Institute of Oncology. N.N. Petrova: N-nitrososarcosine ethyl ester (EENS) from sarcosine by etherification with ethyl alcohol in the presence of thionyl chloride followed by nitrosation with sodium nitrite in an acidic medium; N-methyl-N-benzylnitrosamine (MBNA) - by nitrosation of methylbenzylamine in an acidic medium according to methods described in the literature [Druckrey B., Preussmann R., Ivankovic S. Organotrope carcinogene Wirkungen bei 65 verschiedenen N-Nitroso-Verbindungen an BD-Ratten / / Z. Krebsforsch. - 1967. - Bd 69. - S. 103-201]. The purity of the synthesized EENS and MBNA was more than 99%. Male rats with an initial weight of 120-130 g were injected intragastrically with an EENS probe 5 times a week in a daily dose of 100 mg / kg body weight for 8 weeks; 200 mg / kg - 12 weeks; total doses of EENS were 4 and 12 g / kg body weight, respectively. Male rats with an initial weight of 150-170 g were also given MBNA with drinking water at a concentration of 10 mg / l for 1 month (total dose of 30 mg / kg body weight). In the control groups, rats were not subjected to additional exposures; in the experimental groups, anticarcinogenic substances were given. Each series of experiments was with its own control group. Tumors were recorded 8-12 months after the onset of carcinogen exposure.
Антиканцерогенные вещества давали ежедневно в фазу промоции канцерогенеза:Anticarcinogenic substances were given daily in the phase of carcinogenesis promotion:
начинали давать сразу после окончания воздействия ЭЭНС и продолжали до конца экспериментов. Использовали состав комбинации антиканцерогенных агентов на 100 г: ретинол ацетат - 270 мг; α-токоферол ацетат - 4 г; селенит натрия - 4 мкг; глюкарат кальция - 12 г; крахмал - остальное до 100 г; которую добавляли в кормовую смесь в концентрации 3250 мг/кг корма. Среднее суточное потребление отдельных агентов составляло у крыс для ретинола ацетата - 1,3, α-токоферола ацетата - 20, селенита натрия - 0,02, глюкарата кальция - 60 мг/кг массы тела. Для сравнения изучена также антиканцерогенная активность отдельных агентов комбинации. Ретинол ацетат добавляли в корм в дозе 300000 МЕ/кг корма, среднее суточное потребление составляло 45000 ME (13,6 мг)/кг массы тела. α-Токоферол ацетат давали в дозе 600 мг/кг корма, среднее суточное потребление - 90 мг/кг массы тела. Селенит натрия давали с питьевой водой в концентрации 4 мг/л, среднее суточное потребление - 0,2 мг/кг массы тела. Глюкарат кальция замешивали в корм животных в дозе 2 г/кг корма, среднее суточное потребление - 300 мг/кг массы тела. Таким образом, при расчете на среднесуточное потребление дозы антиканцерогенных веществ в составе комбинации были в 5-10 раз меньше, чем при изучении данных веществ по отдельности.began to give immediately after the end of exposure to EENS and continued until the end of the experiments. Used the composition of the combination of anticarcinogenic agents per 100 g: retinol acetate - 270 mg; α-tocopherol acetate - 4 g; sodium selenite - 4 μg; calcium glucarate - 12 g; starch - the rest is up to 100 g; which was added to the feed mixture at a concentration of 3250 mg / kg of feed. The average daily intake of individual agents in rats was 1.3 for retinol acetate, 20 for α-tocopherol acetate, 0.02 for sodium selenite, and 60 mg / kg of body weight for calcium glucarate. For comparison, the anticarcinogenic activity of individual combination agents was also studied. Retinol acetate was added to the feed at a dose of 300,000 IU / kg of feed, the average daily intake was 45,000 ME (13.6 mg) / kg of body weight. α-Tocopherol acetate was given at a dose of 600 mg / kg of feed, the average daily intake of 90 mg / kg of body weight. Sodium selenite was given with drinking water at a concentration of 4 mg / l, the average daily intake of 0.2 mg / kg of body weight. Calcium glucarate was mixed into animal feed at a dose of 2 g / kg of feed, the average daily intake of 300 mg / kg of body weight. Thus, when calculating the average daily intake, the doses of anticarcinogenic substances in the combination were 5–10 times lower than when studying these substances separately.
Аутопсию животных, гистологическую обработку органов и тканей, статистическую обработку результатов экспериментов, расчет % ингибирования канцерогенеза проводили также, как в примере 2.Autopsy of animals, histological processing of organs and tissues, statistical processing of experimental results, calculation of% inhibition of carcinogenesis was carried out as in example 2.
Результаты экспериментов представлены в таблице 2.The experimental results are presented in table 2.
По гистологической структуре опухоли пищевода и преджелудка были плоскоклеточными карциномами и папилломами.According to the histological structure, tumors of the esophagus and pancreas were squamous cell carcinomas and papillomas.
*Разница с контролем по критериям χ2 и t статистически достоверна, р<0,001-0,05.* The difference with the control according to the criteria χ 2 and t is statistically significant, p <0.001-0.05.
Из отдельных антиканцерогенных агентов только α-токоферол ацетат и глюкарат кальция статистически достоверно тормозили канцерогенез пищевода и преджелудка, индуцированный ЭЭНС или МБНА, у крыс; % ингибирования составил соответственно 52,4 и 44,3. Ретинол ацетат и селенит натрия проявили лишь статистически недостоверную тенденцию к торможению канцерогенеза пищевода и преджелудка, индуцированного ЭЭНС, у крыс; % ингибирования составил соответственно 6,1 и 28,8. В группах с ретинол ацетатом и селенитом натрия наблюдались токсические эффекты: некоторое снижение прибавки массы тела, изменение шерстного покрова. Несмотря на то что среднесуточные дозы отдельных агентов в составе комбинации были в 5-10 раз меньше, комбинация антиканцерогенных веществ более эффективно статистически достоверно тормозила канцерогенез пищевода и преджелудка, индуцированный ЭЭНС, у крыс; % ингибирования составил 66,3 - в 1,3-10,9 раз больше по сравнению с отдельными агентами. Токсических эффектов в группе с комбинацией антиканцерогенных веществ не зарегистрировано. Таким образом, выявлено, что при применении комбинации антиканцерогенных веществ - ретинола ацетата, α-токоферола ацетата, селенита натрия и глюкарата кальция - наблюдается суммация или синергизм антиканцерогенного действия в отношении опухолей пищевода и преджелудка, индуцированных химическими канцерогенами ЭЭНС или МБНА, и отсутствие токсических свойств.Of the individual anticarcinogenic agents, only α-tocopherol acetate and calcium glucarate statistically significantly inhibited the carcinogenesis of the esophagus and pancreas induced by EENS or MBNA in rats; % inhibition was 52.4 and 44.3, respectively. Retinol acetate and sodium selenite showed only a statistically unreliable tendency to inhibit carcinogenesis of the esophagus and pancreas induced by EENS in rats; % inhibition was 6.1 and 28.8, respectively. In the groups with retinol acetate and sodium selenite, toxic effects were observed: a slight decrease in body weight gain, a change in the coat. Despite the fact that the average daily doses of individual agents in the combination were 5–10 times lower, the combination of anticarcinogenic substances more effectively statistically significantly inhibited the carcinogenesis of the esophagus and pancreas induced by EENS in rats; % inhibition was 66.3 - 1.3-10.9 times more compared to individual agents. No toxic effects have been reported in the group with a combination of anticarcinogenic substances. Thus, it was found that when using a combination of anticarcinogenic substances - retinol acetate, α-tocopherol acetate, sodium selenite and calcium glucarate - there is a summation or synergism of anticarcinogenic effect against esophageal and pancreatic tumors induced by chemical carcinogens EENS or MBNA, and the absence of toxic properties .
Предлагаемое для профилактики рака средство - комбинация ретинола ацетата, α-токоферола ацетата, селенита натрия и глюкарата кальция - обеспечивает следующие преимущества по сравнению с аналогами: 1) более сильное антиканцерогенное (онкопрофилактическое) действие; 2) менее выраженные токсические свойства.The remedy proposed for cancer prevention - a combination of retinol acetate, α-tocopherol acetate, sodium selenite and calcium glucarate - provides the following advantages compared to analogues: 1) a stronger anticarcinogenic (oncoprophylactic) effect; 2) less pronounced toxic properties.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006140723/15A RU2328294C1 (en) | 2006-11-20 | 2006-11-20 | Medicinal agent for cancer prevention |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006140723/15A RU2328294C1 (en) | 2006-11-20 | 2006-11-20 | Medicinal agent for cancer prevention |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2328294C1 true RU2328294C1 (en) | 2008-07-10 |
Family
ID=39680634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006140723/15A RU2328294C1 (en) | 2006-11-20 | 2006-11-20 | Medicinal agent for cancer prevention |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2328294C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010068130A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Открытое Акционерное Общество "Инвестиционная Финансовая Группа "Гленик-М"" | Agent for treating oncological diseases using the isotope calcium-41 |
| RU2537233C2 (en) * | 2013-03-26 | 2014-12-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова" (КБГУ) | Using complex of antioxidant vitamins and amino acids as addition to standard therapeutic approaches and method of treating papillomavirus-associated pre-malignant uterine diseases and preventing cancer formation accompanying papillomavirus infection |
-
2006
- 2006-11-20 RU RU2006140723/15A patent/RU2328294C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Webb ТЕ, Abou-Issa H, Stromberg PC, Curley RC, Nguyen MH. "Mechanism of growth inhibition of mammary carcinomas by glucarate and the glucarate: retinoid combination.", Anticancer Res. 1993 Nov-Dec; vol.13, №6А, p.2095-2099, abstract. Abou-Issa H, Dwivedi C, Curley RW, Kirkpatrick R, Koolemans-Beynen A, Engineer FN, Humphries KA, el-Masry W, Webb ТЕ "Basis for the anti-tumor and chemopreventive activities of glucarate and the glucarate:retinoid combination.", Anticancer Res., 1993 Mar-Apr; vol.13, №2, p.395-399, abstract. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010068130A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Открытое Акционерное Общество "Инвестиционная Финансовая Группа "Гленик-М"" | Agent for treating oncological diseases using the isotope calcium-41 |
| RU2537233C2 (en) * | 2013-03-26 | 2014-12-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова" (КБГУ) | Using complex of antioxidant vitamins and amino acids as addition to standard therapeutic approaches and method of treating papillomavirus-associated pre-malignant uterine diseases and preventing cancer formation accompanying papillomavirus infection |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2435580C2 (en) | Compositions possessing anti-cancirogenic properties | |
| CN107250108A (en) | IRS/STAT3 dual modulators and the combination of anticancer for treating cancer | |
| EP3034076B1 (en) | Combined application of isothiocyanate compound and anti-cancer medicine | |
| US20110117210A1 (en) | Therapeutic treatment of human cancers using simple salts of zinc | |
| EP3429614B1 (en) | Method of treating triple negative breast cancer | |
| CN105935364B (en) | Composition comprising ginsenoside F2 for preventing or treating non-alcoholic liver disease | |
| JP7112791B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating cancer comprising an ionic compound bound to a metal ion | |
| JP2006182679A (en) | Preventing and treating agent of stress gastritis | |
| JP6293099B2 (en) | Use of ginsenoside F2 for prevention or treatment of liver diseases | |
| RU2328294C1 (en) | Medicinal agent for cancer prevention | |
| JP6234553B2 (en) | Anticancer agent and side effect reducing agent | |
| US20160250253A1 (en) | Strontium-containing complexes for treating gastroesophageal reflux and barrett's esophagus | |
| AU2020255063B2 (en) | Combined use of A-nor-5α androstane compound drug and anticancer drug | |
| CN111770692A (en) | Use of extract of Showa grass for treating breast cancer | |
| KR102374440B1 (en) | Composition for preventing or treating ovarian cancer comprising fucosterol | |
| JP2017178813A (en) | Cancer cell proliferation inhibiting composition | |
| CN107073009A (en) | Contain NecroX as the composition for being used to preventing or treating catarrh of active ingredient | |
| JP2007291014A (en) | Edible composition having effect of promoting production and release of calcitonin gene-associated peptide | |
| BR112016005727B1 (en) | USE OF A COCOA POLYPHENOL EXTRACT TO PREPARE A COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS | |
| JP2016531141A (en) | Weight gain control using dibenzo-alpha-pyrone | |
| WO2014047780A1 (en) | Pharmaceutical composition containing apigenin and apigenin derivative and oridonin and oridonin derivative and use thereof | |
| RU2585386C2 (en) | Therapeutic agent preventing precancerous and prostate cancer, pharmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition and method for chemoprophylaxis of prostate cancer | |
| RU2328282C1 (en) | Pharmaceutical formulation for metastasis prevention and increasing of tumour sensitisation to chemotherapeutic agents | |
| KR102144264B1 (en) | Composition for preventing and treating a cancer comprising leonurus sibiricus | |
| JP6746022B1 (en) | Inhibitor of aspartic acid synthesis in tumor cells, tumor cell spheroid formation inhibitor, tumor cell metastasis inhibitor, action enhancer of glycolytic inhibitor, and pharmaceutical composition for suppressing and/or preventing tumor metastasis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081121 |