RU2322263C2 - System for prolonged release of soluble drug - Google Patents
System for prolonged release of soluble drug Download PDFInfo
- Publication number
- RU2322263C2 RU2322263C2 RU2004117848/15A RU2004117848A RU2322263C2 RU 2322263 C2 RU2322263 C2 RU 2322263C2 RU 2004117848/15 A RU2004117848/15 A RU 2004117848/15A RU 2004117848 A RU2004117848 A RU 2004117848A RU 2322263 C2 RU2322263 C2 RU 2322263C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- pharmaceutical composition
- release
- micelle
- polymer
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Заявка претендует на приоритет Патентной заявки США №10/007877, поданной 13 ноября 2001 года и преобразованной в предварительную заявку США №__, которая включена в настоящую заявку во всей ее полноте для всех целей путем отсылки.The application claims priority to US Patent Application No. 10/007877, filed November 13, 2001 and converted into provisional application US No.__, which is incorporated into this application in its entirety for all purposes by reference.
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к новым пероральным составам с замедленным высвобождением, предназначенным для доставки активного агента (например, лекарственного средства), в особенности хорошо растворимого в воде лекарственного средства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым составам, включающим мицеллообразующее лекарственное средство, имеющее заряд, и по меньшей мере один полимер, имеющий противоположный заряд.The present invention relates to new oral sustained release formulations for the delivery of an active agent (eg, a drug), especially a water-soluble drug. More specifically, the present invention relates to new compositions comprising a micelle-forming drug having a charge, and at least one polymer having an opposite charge.
Уровень техникиState of the art
Введение лекарств с помощью традиционных перорального и внутривенного способов резко ограничивает эффективность большинства лекарственных средств. Вместо того чтобы поддерживать уровни лекарств в пределах терапевтических диапазонов, эти способы приводят к быстрому начальному росту уровней концентрации в плазме с последующим быстрым падением ниже терапевтических уровней по мере того, как лекарственные средства метаболизируются организмом. По этой причине для поддержания на терапевтических уровней лекарств в течение периода времени, достаточного для достижения терапевтического эффекта, требуются повторные дозы. Для решения этой проблемы с целью устранения начального эффекта "взрыва" и обеспечения высвобождения лекарств на постоянных уровнях были разработаны многочисленные препараты длительного высвобождения.The introduction of drugs using traditional oral and intravenous methods severely limits the effectiveness of most drugs. Instead of maintaining drug levels within therapeutic ranges, these methods lead to a rapid initial increase in plasma concentration levels, followed by a rapid drop below therapeutic levels as the drugs are metabolized by the body. For this reason, repeated doses are required to maintain drug levels at therapeutic levels for a period of time sufficient to achieve a therapeutic effect. To solve this problem, in order to eliminate the initial effect of the "explosion" and ensure the release of drugs at constant levels, numerous sustained release preparations have been developed.
Для достижения продолжительного высвобождения лекарственных средств обычно применяют полимерные составы (см. Langer et al., Nature 392:6679 supp.(1998)). Для высвобождения лекарств с различными физическими свойствами были разработаны разнообразные успешно действующие полимерные препараты длительного высвобождения. Такие препараты оказались чрезвычайно эффективными для увеличения времени высвобождения в тех случаях, когда используются относительно гидрофобные и нерастворимые в воде лекарственные средства.To achieve sustained drug release, polymer formulations are generally used (see Langer et al., Nature 392: 6679 supp. (1998)). For the release of drugs with different physical properties, a variety of successful, sustained release polymer formulations have been developed. Such formulations have proven extremely effective in increasing the release time in those cases where relatively hydrophobic and water-insoluble drugs are used.
Однако вследствие быстрой диффузии лекарств через полимерные матрицы оказалось затруднительным достичь продолжительного высвобождения для хорошо растворимых лекарств с использованием современных технологий замедленного высвобождения. Таким образом, существует потребность в новых составах и способах, которые могли бы понизить диффузию лекарства и устранить эффект "взрыва" для хорошо растворимых в воде лекарств. Настоящее изобретение решает эти и другие задачи.However, due to the rapid diffusion of drugs through polymer matrices, it has proved difficult to achieve sustained release for well-soluble drugs using modern sustained release technologies. Thus, there is a need for new compositions and methods that could reduce the diffusion of drugs and eliminate the effect of "explosion" for well-soluble drugs in water. The present invention solves these and other problems.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Настоящее изобретение обеспечивает, inter alia, пероральный состав с замедленным высвобождением, включающий мицеллообразующее лекарство и противоположно заряженный полимер. Хотя представление о мицеллах в области поверхностно-активных веществ или носителей лекарств хорошо известно, применение мицеллообразующего лекарства для состава замедленного высвобождения совершенно не известно. Более того, то, что такой состав является чрезвычайно эффективным в отношении продолжительного высвобождения активных агентов, в частности водорастворимых лекарственных средств, оказалось в действительности неожиданным. Другим преимуществом состава является его способность обеспечить медленное высвобождение даже тогда, когда состав содержит большие дозы лекарства.The present invention provides, inter alia, an oral sustained release formulation comprising a micelle forming drug and an oppositely charged polymer. Although the idea of micelles in the field of surfactants or drug carriers is well known, the use of a micelle-forming drug for sustained release formulations is not known at all. Moreover, the fact that such a composition is extremely effective for the sustained release of active agents, in particular water-soluble drugs, was in fact unexpected. Another advantage of the composition is its ability to provide a slow release, even when the composition contains large doses of the drug.
В таком качестве настоящее изобретение обеспечивает пероральный фармацевтический состав с замедленным высвобождением, включающий мицеллообразующее лекарственное средство, имеющее заряд, и по меньшей мере один полимер, имеющий противоположный заряд, и, кроме того, при необходимости, включает образующее гидрогель полимерное вещество и гидрофильную основу. Мицеллообразующее лекарственное средство может иметь при физиологическом рН либо положительный, либо отрицательный заряд.As such, the present invention provides an oral sustained release pharmaceutical composition comprising a micelle forming drug having a charge and at least one polymer having an opposite charge, and further comprising a hydrogel forming polymer material and a hydrophilic base. A micelle-forming drug can have either a positive or negative charge at physiological pH.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования профиля высвобождения мицеллообразующего лекарства, включающий варьирование молярного отношения, имеющего заряд мицеллообразующего лекарства и по меньшей мере одного полимера, имеющего противоположный заряд, варьирование дополнительного количества полимера, несущего противоположный заряд, модулируя тем самым профиль высвобождения мицеллообразующего лекарства. В число подходящих мицеллообразующих лекарств входят, например, антидепрессанты, блокирующие β-адренорецептор агенты, анестетики, антигистаминные агенты и т.п. Предпочтительно мицеллообразующее лекарство является водорастворимым лекарственным средством.In another embodiment, the present invention provides a method for modulating the release profile of a micelle forming drug, comprising varying the molar ratio having a charge of a micelle forming drug and at least one polymer having an opposite charge, varying an additional amount of polymer bearing an opposite charge, thereby modulating the release profile of a micelle forming drug. Suitable micelle forming drugs include, for example, antidepressants, β-adrenergic blocking agents, anesthetics, antihistamines, and the like. Preferably, the micelle forming drug is a water soluble drug.
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ продления высвобождения мицеллообразующего лекарства, включающий: пероральное введение фармацевтического состава, содержащего мицеллообразующее лекарство, имеющее заряд, и по меньшей мере один полимер, имеющий противоположный заряд, увеличивая тем самым продолжительность высвобождения мицеллообразующего лекарства.In yet another embodiment, the present invention provides a method for prolonging the release of a micelle forming drug, comprising: orally administering a pharmaceutical composition containing a micelle forming drug having a charge, and at least one polymer having an opposite charge, thereby increasing the release time of the micelle forming drug.
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ продления продолжительности высвобождения мицеллообразующего лекарства, включающий: пероральное введение фармацевтического состава, содержащего мицеллообразующее лекарство, имеющее заряд, и по меньшей мере один полимер, имеющий противоположный заряд, и, кроме того, при необходимости, образующее гидрогель полимерное вещество и гидрофильную основу, продлевая тем самым высвобождение мицеллообразующего лекарственного средства.In yet another embodiment, the present invention provides a method for extending the release time of a micelle-forming drug, comprising: orally administering a pharmaceutical composition containing a micelle-forming drug having a charge, and at least one polymer having an opposite charge, and, in addition, optionally forming a hydrogel polymer substance and hydrophilic base, thereby prolonging the release of micelle-forming drugs.
Другие цели и преимущества станут более очевидными при прочтении приведенного ниже детального описания с чертежами.Other objectives and advantages will become more apparent upon reading the following detailed description with drawings.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Фиг.1 иллюстрирует высвобождение растворимого лекарства (10 мас.%) из 400 мг матрицы ПАК/ПЭО в искусственной кишечной среде (SIF).Figure 1 illustrates the release of a soluble drug (10 wt.%) From 400 mg of a PAA / PEO matrix in artificial intestinal medium (SIF).
Фиг.2 иллюстрирует корреляцию между Т50 и logP для щелочных хорошо растворимых лекарств, высвобождаемых из таблетки ПАК/ПЭО (1:1,5) массой 400 мг.Figure 2 illustrates the correlation between T 50 and logP for alkaline readily soluble drugs released from a 400 mg PAA / PEO (1: 1.5) tablet.
Фиг.3 иллюстрирует корреляцию между критической концентрацией мицеллообразования (ККМ) и logP.Figure 3 illustrates the correlation between the critical micelle concentration (CMC) and logP.
Фиг.4 иллюстрирует примеры заряженных (положительно или отрицательно) лекарств, пригодных для использования в экспериментах по высвобождению.Figure 4 illustrates examples of charged (positively or negatively) drugs suitable for use in release experiments.
Фиг.5 иллюстрирует высвобождение отрицательно заряженных лекарств из матрицы ПАК/ПЭО.5 illustrates the release of negatively charged drugs from a PAA / PEO matrix.
Фиг.6 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl из таблеток (400 мг) с матрицей ПАК/полисахарид в SGF (фиг.6а) и SIF (фиг.6b).Figure 6 illustrates the release of Diltiazem HCl from tablets (400 mg) with a PAA / polysaccharide matrix in SGF (Figure 6a) and SIF (Figure 6b).
Фиг.7 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl из таблеток (400 мг) с матрицей ПАК/сульфатированный полимер в SGF (фиг.7а) и SIF (фиг.7b).Fig. 7 illustrates the release of Diltiazem HCl from tablets (400 mg) with a PAA / sulfated polymer matrix in SGF (Fig. 7a) and SIF (Fig. 7b).
Фиг.8 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl из таблеток с различной матрицей в SGF (фиг.8а) и SIF (фиг.8b).Fig. 8 illustrates the release of Diltiazem HCl from various matrix tablets in SGF (Fig. 8a) and SIF (Fig. 8b).
Фиг.9 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl (25 мас.%) из матрицы ПАК/каррагинан (1:1) в SGF и SIF.Figure 9 illustrates the release of Diltiazem HCl (25 wt.%) From the PAA / carrageenan (1: 1) matrix in SGF and SIF.
Фиг.10 иллюстрирует оптимизацию соотношения ПАК/каррагинан для состава с 25 мас.% Дилтиазема HCl.Figure 10 illustrates the optimization of the ratio of PAA / carrageenan for the composition with 25 wt.% Diltiazem HCl.
Фиг.11 иллюстрирует скорости высвобождения Дилтиазема HCl (60 мас.%) из таблеток с матрицами с различными соотношениями ПАК/каррагинан в SGF (фиг.11а) и SIF (фиг.11b).11 illustrates the release rate of Diltiazem HCl (60 wt.%) From tablets with matrices with different ratios of PAA / carrageenan in SGF (figa) and SIF (fig.11b).
Фиг.12 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl из матрицы ПАК/Viscarin 109 при разном содержании лекарства в SGF (фиг.12а) и SIF (фиг.12b).Fig. 12 illustrates the release of Diltiazem HCl from the PAA / Viscarin 109 matrix with different drug contents in SGF (Fig. 12a) and SIF (Fig. 12b).
Фиг.13 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl (25 мас.%) из конкурирующих систем на основе каррагинана в SGF (фиг.13а) и SIF (фиг.13b).Fig. 13 illustrates the release of Diltiazem HCl (25 wt.%) From competing carrageenan-based systems in SGF (Fig. 13a) and SIF (Fig. 13b).
Фиг.14 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl (25 мас.%) из конкурирующих систем на основе ПАК в SGF.14 illustrates the release of Diltiazem HCl (25 wt.%) From competing PAA-based systems in SGF.
Фиг.15 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl (60 мас.%) из конкурирующих систем в SGF (фиг.15а) и SIF (фиг.15b).Fig. 15 illustrates the release of Diltiazem HCl (60% by weight) from competing systems in SGF (Fig. 15a) and SIF (Fig. 15b).
Фиг.16 иллюстрирует влияние дополнительного количества ПАК на высвобождение Дилтиазема HCl (50 мас.%) в среде JP 2nd fluid.Figure 16 illustrates the effect of additional PAA on the release of Diltiazem HCl (50 wt%) in
Фиг.17 иллюстрирует влияние дополнительного количества ПАК/каррагинан на высвобождение Дилтиазема HCl (50 мас.%) в среде JP 2nd fluid.17 illustrates the effect of additional PAA / carrageenan on the release of Diltiazem HCl (50 wt%) in
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
ОпределенияDefinitions
Термин "активный агент" означает любое лекарственное средство, которое может находиться в физиологически приемлемой таблетке для перорального применения. В число предпочтительных активных агентов входят мицеллообразующие активные агенты, способные образовывать электрически заряженные коллоидные частицы.The term “active agent” means any drug that may be in a physiologically acceptable oral tablet. Preferred active agents include micelle forming active agents capable of forming electrically charged colloidal particles.
Термин "сПз", или "сантипуаз", является единицей вязкости, равной мПа·с. Вязкость измеряют на вискозиметрах Брукфильда или других вискозиметрах. См., например, Wang et al., Clin. Hemorheol. Microcirc. 19:25-31 (1988); Wang et al., J. Biochem. Biophys. Methods 28:251-61 (1994); Cooke et al., J. Clin. Pathol. 41:1213-1216 (1998).The term "centipoise", or "centipoise", is a unit of viscosity equal to MPa · s. Viscosity is measured on Brookfield viscometers or other viscometers. See, for example, Wang et al., Clin. Hemorheol. Microcirc. 19: 25-31 (1988); Wang et al., J. Biochem. Biophys. Methods 28: 251-61 (1994); Cooke et al., J. Clin. Pathol. 41: 1213-1216 (1998).
Упоминаемый здесь термин "каррагинан" относится ко всем формам водорастворимого экстракта каррагинана, ирландского мха, морской водоросли с атлантического побережья Европы и Северной Америки. Источниками являются, например, Viscarin®109 и Gelcarin® такой как GP-911, GP-812, GP-379, GP-109, GP-209, коммерчески доступные от фирмы FMC. Каррагинаны являются высокомолекулярными, высокосульфатированными линейными молекулами с галактозным скелетом. Они состоят из сульфатированных и несульфатированных повторяющихся звеньев галактозы и 3,6-ангидрогалактозы, соединенных между собой чередующимися α-(1-3) и β-(1-4)-гликозидными связями. Другим коммерческим источником каррагинанов является фирма Sigma and Hercules Inc.As used herein, the term “carrageenan” refers to all forms of a water-soluble extract of carrageenan, Irish moss, and seaweed from the Atlantic coast of Europe and North America. The sources are, for example,
Используемый здесь термин "полиакриловая кислота", или "ПАК", включает все формы и молекулярные массы полимеров ПАК. В число источников входит, например, Carbopol 971 фирмы B.F.Goodrich.As used herein, the term “polyacrylic acid,” or “PAA,” includes all forms and molecular weights of PAA polymers. Sources include, for example, Carbopol 971 from B.F. Goodrich.
Используемый здесь термин "полиэтиленоксидный полимер", или "ПЭО", включает все формы и молекулярные массы полимеров ПЭО. В число источников полимеров ПЭО входят, например, Polyox WSR-303™ (средняя MM: 7·106, вязкость 7500-10000 сПз, 1% в Н2O, 25°С); Polyox WSR Coagulant™ (средняя MM: 5·106, вязкость 5500-7500 сПз, в тех же условиях, что и выше); Polyox WSR-301™ (средняя MM: 4·106, вязкость 1650-5500 сПз, в тех же условиях, что и выше); Polyox WSR-N-60K™ (средняя MM: 2·106, вязкость 2000-4000 сПз, 2% в Н2О, 25°С), все из которых являются коммерческими названиями фирмы Union Carbide Со. См. также WO 94/06414, который включен в настоящую заявку путем отсылки.As used herein, the term “polyethylene oxide polymer,” or “PEO,” includes all forms and molecular weights of PEO polymers. Among the sources of PEO polymers are, for example, Polyox WSR-303 ™ (average MM: 7 · 10 6 , viscosity 7500-10000 cPs, 1% in H 2 O, 25 ° C); Polyox WSR Coagulant ™ (average MM: 5 · 10 6 , viscosity 5500-7500 cps, under the same conditions as above); Polyox WSR-301 ™ (average MM: 4 · 10 6 , viscosity 1650-5500 cps, under the same conditions as above); Polyox WSR-N-60K ™ (average MM: 2 · 10 6 , viscosity 2000-4000 cPs, 2% in H 2 O, 25 ° C), all of which are trade names of Union Carbide Co. See also WO 94/06414, which is incorporated herein by reference.
Используемый здесь термин "полиэтиленгликоль", или "ПЭГ", включает все формы и молекулярные массы полимеров ПЭГ. В число источников ПЭГ входят Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000, все из которых являются коммерческими названиями фирмы Nippon Oil and Fats Co.As used herein, the term "polyethylene glycol", or "PEG", includes all forms and molecular weights of PEG polymers. PEG sources include Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000, all of which are trademarks of Nippon Oil and Fats Co.
Термины "гидроксипропилметилцеллюлоза", "карбоксиметилцеллюлоза натрия", "гидроксиэтилцеллюлоза" и "карбоксивиниловый полимер" включают их обычные употребления. В число источников входят: для гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), например Metolose 90SH100000™ (вязкость 2900-3900 сПз, в тех же условиях, как выше); Metolose 90SH30000™ (вязкость 25000-35000 сПз, 2% в Н2O, 20°С), все из которых являются торговыми названиями фирмы Shin-Etsu Chemicals Co. Для карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na, или КМЦ-Na), например Sanlose F-150MC™ (средняя ММ 2×105; вязкость 1200-1800 сПз, 1% в Н2О, 25°С), Sanlose F-1000MC™ (средняя ММ 4.2×104; вязкость 8000-12000 сПз, в тех же условиях, как выше); Sanlose F-300МС™ (средняя ММ 3×105; вязкость 2500-3000 сПз, в тех же условиях, как выше), все из которых являются торговыми названиями фирмы Nippon Seishi Co., Ltd. Для гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), например НЕС Daicel SE850™ (средняя ММ 1,48×106; вязкость 2400-3000 сПз, 1% в Н2O, 25°С); НЕС Daicel SE900™ (средняя ММ 1,56×106, вязкость 4000-5000 сПз, в тех же условиях, как выше), все из которых являются торговыми названиями фирмы Daicel Chemical Industries. Для карбоксивинильных полимеров, например Carbopol 940™, средняя ММ равна приблизительно 25×105, B.F. Goodrich Chemical Co.The terms “hydroxypropyl methylcellulose”, “sodium carboxymethyl cellulose”, “hydroxyethyl cellulose” and “carboxyvinyl polymer” include their usual uses. Sources include: for hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), for example Metolose 90SH100000 ™ (viscosity 2900-3900 cps, under the same conditions as above); Metolose 90SH30000 ™ (viscosity 25000-35000 cps, 2% in H 2 O, 20 ° C), all of which are trademarks of Shin-Etsu Chemicals Co. For sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na, or CMC-Na), for example Sanlose F-150MC ™ (
Используемый здесь термин "терапевтическое лекарственное средство" означает любое лекарственное средство, которое может доставляться в виде применяемой перорально физиологически приемлемой таблетки.As used herein, the term “therapeutic drug” means any drug that can be delivered in the form of an orally physiologically acceptable tablet.
Термин "мицеллообразование" относится к любому соединению, способному образовывать электрически заряженные коллоидные частицы, ионы, состоящие из ориентированных молекул или агрегатов некоторого числа соединений (молекул), непрочно удерживаемых вместе с помощью вторичных связей.The term "micelle formation" refers to any compound capable of forming electrically charged colloidal particles, ions consisting of oriented molecules or aggregates of a certain number of compounds (molecules) that are loosely held together by secondary bonds.
Настоящее изобретение обеспечивает, inter alia, пероральный препарат с замедленным высвобождением, включающий мицеллообразующий активный агент (т.е. лекарство) и противоположно заряженный полимер, образующий гидрогелевую матрицу. Состав обычно изготовляют путем непосредственного прессования лекарства с полимерным наполнителем.The present invention provides, inter alia, a sustained release oral preparation comprising a micelle forming active agent (i.e., a drug) and an oppositely charged polymer forming a hydrogel matrix. A composition is usually made by directly compressing a polymer-filled drug.
Состав преимущественно обеспечивает чрезвычайно низкую скорость высвобождения активного агента. В предпочтительном аспекте связанные водородными связями комплексы между противоположно заряженными полимерами и мицеллами лекарства препятствуют быстрой диффузии лекарства. Не будучи связанными какой-либо специальной теорией, предполагается, что высвобождение лекарственного средства происходит тогда, когда заряд полимера нейтрализуется ионами ОН в зоне матрица/граница растворения и названные выше связи разрываются.The composition advantageously provides an extremely low release rate of the active agent. In a preferred aspect, hydrogen bonded complexes between oppositely charged polymers and drug micelles inhibit rapid drug diffusion. Without being bound by any special theory, it is assumed that the release of the drug occurs when the polymer charge is neutralized by OH ions in the matrix / dissolution boundary zone and the bonds mentioned above break.
В одном из воплощений количество введений состава может быть уменьшено, улучшая тем самым соблюдение больным предписанного режима. Далее побочные эффекты лекарства могут быть уменьшены путем подавления быстрых возрастаний концентрации лекарства в крови (что наблюдается в случае обычных составов). Еще одним преимуществом состава является то, что содержание в нем больших количеств лекарства не влияет существенным образом на скорости высвобождения.In one embodiment, the number of administrations of the composition can be reduced, thereby improving patient compliance with the prescribed regimen. Further, the side effects of the drug can be reduced by suppressing rapid increases in the concentration of the drug in the blood (as is the case with conventional formulations). Another advantage of the composition is that the content of large quantities of the drug does not significantly affect the rate of release.
В настоящей заявке обсуждаются факторы и события, которые создают теоретическую основу для осуществления изобретения. Однако приведенные обсуждения ни в коем случае не следует рассматривать как обязывающие или ограничивающие настоящее изобретение. Специалистам должно быть понятно, что различные воплощения изобретения могут быть реализованы вне зависимости от модели, используемой для описания теоретических основ изобретения.This application discusses factors and events that create a theoretical basis for the implementation of the invention. However, the foregoing discussion should in no way be construed as binding or limiting on the present invention. Those skilled in the art will appreciate that various embodiments of the invention can be implemented regardless of the model used to describe the theoretical basis of the invention.
I. Активные агенты изобретенияI. Active Agents of the Invention
Активными агентами изобретения могут быть любые лекарства, которые образуют мицеллы. Мицеллообразование наблюдалось ранее для антидепрессантов, агентов, блокирующих β-адренорецепторы, анестетиков, антигистаминных препаратов, фенотиазинов, антиацетилхолинов, транквилизаторов, антибактериальных средств и антибиотиков (см. Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 30, 176-180 (1978); Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 31, 392-395 (1979); Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 38, 494-498 (1986); Attwood J. Pharm. Pharmac., 24, 751-752 (1972); Attwood et al. J. Pharm Sci. v.63, по. 6, 988993 (1974); Attwood, J. Pharm. Pharmacol., 28, 407-409 (1976)). В число репрезентативных мицеллообразующих лекарственных средств - антидепрессантов - входят имипрамин HCl, омипрамол HCl и амитриптилин HCl. В число репрезентативных мицеллообразующих блокаторов β-адренорецепторов входят окспренолол HCl, ацебутолол HCl и солатол HCl. В число репрезентативных мицеллообразующих анестетиков входят прокаин HCl, лидокаин HCl и аметокаин HCl. В число репрезентативных мицеллообразующих антигистаминов входят дифенгидрамин HCl, хлорциклизин HCl, дифенилпиралин HCl, прометазин HCl, бромдифенгидрамин HCl, трипеленамин HCl и мепирамин малеат. В число репрезентативных мицеллообразующих фенотиазинов входят хлорпромазин HCl и прометазин HCl. В число других мицеллообразующих лекарств входят транквилизаторы, антибактериальные препараты и антибиотики.The active agents of the invention can be any drugs that form micelles. Micelle formation has been observed previously for antidepressants, β-adrenergic blocking agents, anesthetics, antihistamines, phenothiazines, anti-acetylcholines, tranquilizers, antibacterial agents and antibiotics (see Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 30, 176-180 (1978) ); Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 31, 392-395 (1979); Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 38, 494-498 (1986); Attwood J. Pharm. Pharmac ., 24, 751-752 (1972); Attwood et al. J. Pharm Sci. V.63, 6, 988993 (1974); Attwood, J. Pharm. Pharmacol. 28, 407-409 (1976) ) Representative micelle-forming drugs — antidepressants — include imipramine HCl, omipramol HCl, and amitriptyline HCl. Representative micelle-forming β-adrenergic receptor blockers include oxprenolol HCl, acebutolol HCl and solatol HCl. Representative micelle-forming anesthetics include procaine HCl, lidocaine HCl and amethocaine HCl. Representative micelle-forming antihistamines include diphenhydramine HCl, chlorocyclisine HCl, diphenylpyraline HCl, promethazine HCl, bromodiphenhydramine HCl, tripelaminamine HCl and mepiramine maleate. Representative micelle-forming phenothiazines include chlorpromazine HCl and promethazine HCl. Other micelle-forming drugs include tranquilizers, antibacterial drugs, and antibiotics.
В некоторых аспектах в число активных агентов входят, но не ограничивают их, бетакаин гемисульфат, цинхокаин гидрохлорид ВР и лигнокаин гидрохлорид (Sigma); прилокаин гидрохлорид ВР, бупивакаин гидрохлорид (Astra Pharmaceuticals), мепивакаин гидрохлорид (Leo), пропакаин гидрохлорид (Squibb) и аметокаин гидрохлорид ВР (Smith and Nephew Pharmaceuticals). В ряде аспектов для настоящего изобретения оказываются полезными следующие активные ингредиенты. В их число входят, но не ограничивают их тем самым, (4'-(1-гидрокси-2-изопропил-аминоэтил)метансульфонанилид) (Duncan, Flockhart); лабетолол [5-(1-гидрокси-2-(1-метил-3-фенил-пропиламино)этил)салициламид] (Allen and Hanburys); ацебуртолол ((±)-3'-ацетил-4'-(2-гидрокси-3-изопропиламинопропокси)бутиранилид) (May and Baker); пропранолол {(±)-1-изопропиламино-3-нафт-1'-илоксипропан-2-ол} (ICI) и окспренолол {(±)-1-(о-аллилоксифенокси)-3-изопропиламинопропан-2-ол)} (Ciba); тимолол-малеат {малеат (-)-1-бутиламино-3-(4-морфолино-1,2,5-тиедиазол-3-ил-окси)пропан-2-ола} (Merck, Sharp and Dohme); метропророл-тартрат [тартрат (±)-1-изопропиламино-3-р-(2-метоксиэтил)феноксипропан-2-ола] (Geigy Pharmaceuticals). В другом воплощении в число активных компонентов входят, но не ограничивают их тем самым, адифенин гидрохлорид (Ciba); полдин метилсульфат В.Р. (Beecham Research); лахесино хлорид В.Р.С. (Vestric); хлорфеноксамин гидрохлорид (Evans Medical); пипериодолат гидрохлорид и пипензолат бромид (М.С.Р. Pharmaceutical); орфенадрин гидрохлорид В.Р. (Brocades, Gt Britain); бензтропин мезилат В.Р. (Merck Sharp and Dohme); клидиний бромид (Roche); амбутоний бромид (Wyeth) и бензилонитум бромид (Parke Davis). Дифенилгидрамин гидрохлорид В.Р. (2-дифенилметокси-NN-диметилэтиламин гидрохлорид) и хлорциклизин гидрохлорид В.Р. [1-(р-хлордифенилметил)-4-метилпиперазин гидрохлорид], полученные от Parke-Davis and Company и Burroughs Welcome and Company, соответственно. Бромдифенгидрамин гидрохлорид [2-(α-p-бромфенил-α-фенилметокси)-NN-диметиламин гидрохлорид] и дифенилпиралин гидрохлорид (4-дифенилметокси-1-метилпиперидин гидрохлорид), соответственно. Специалистам известны другие активные ингредиенты, пригодные для использования в настоящем изобретении.In some aspects, active agents include, but are not limited to, betacaine hemisulfate, cincocaine hydrochloride BP, and lignocaine hydrochloride (Sigma); prilocaine hydrochloride BP, bupivacaine hydrochloride (Astra Pharmaceuticals), mepivacaine hydrochloride (Leo), propacaine hydrochloride (Squibb) and amethocaine hydrochloride BP (Smith and Nephew Pharmaceuticals). In a number of aspects, the following active ingredients are useful for the present invention. These include, but are not limited to, (4 '- (1-hydroxy-2-isopropyl-aminoethyl) methanesulfonanilide) (Duncan, Flockhart); labetolol [5- (1-hydroxy-2- (1-methyl-3-phenyl-propylamino) ethyl) salicylamide] (Allen and Hanburys); aceburtolol ((±) -3'-acetyl-4 '- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) butyranyl)) (May and Baker); propranolol {(±) -1-isopropylamino-3-naphth-1'-yloxypropan-2-ol} (ICI) and oxprenolol {(±) -1- (o-allyloxyphenoxy) -3-isopropylaminopropan-2-ol)} (Ciba); thymolol maleate {maleate (-) - 1-butylamino-3- (4-morpholino-1,2,5-thiodiazol-3-yl-hydroxy) propan-2-ol} (Merck, Sharp and Dohme); metroproorol tartrate [tartrate (±) -1-isopropylamino-3-p- (2-methoxyethyl) phenoxypropan-2-ol] (Geigy Pharmaceuticals). In another embodiment, the active ingredients include, but are not limited to, adiphenin hydrochloride (Ciba); poldin methyl sulphate B.P. (Beecham Research); lahesino chloride V.R.S. (Vestric); chlorphenoxamine hydrochloride (Evans Medical); piperiodolate hydrochloride and pipenzolate bromide (M.C. Pharmaceutical); Orphenadrine hydrochloride B.R. (Brocades, Gt Britain); benztropine mesylate V.R. (Merck Sharp and Dohme); wedinium bromide (Roche); ambutonium bromide (Wyeth) and benzylonitum bromide (Parke Davis). Diphenylhydramine hydrochloride B.P. (2-diphenylmethoxy-NN-dimethylethylamine hydrochloride) and chlorocyclisine hydrochloride B.P. [1- (p-chlorodiphenylmethyl) -4-methylpiperazine hydrochloride] obtained from Parke-Davis and Company and Burroughs Welcome and Company, respectively. Bromodiphenhydramine hydrochloride [2- (α-p-bromophenyl-α-phenylmethoxy) -NN-dimethylamine hydrochloride] and diphenylpyraline hydrochloride (4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine hydrochloride), respectively. Other active ingredients suitable for use in the present invention are known to those skilled in the art.
В предпочтительных воплощениях активными агентами настоящего изобретения являются хорошо растворимые в воде лекарственные средства. В еще более предпочтительных воплощениях активными агентами настоящего изобретения являются основные лекарственные средства. Изобретение особенно хорошо подходит для таких лекарств, которые проявляют сильный эффект "взрыва", обусловленный быстрой диффузией сквозь полимерные матрицы. В число хорошо растворимых в воде лекарств входят соли, образуемые с неорганическими и органическими кислотами (положительно заряженные за счет нековалентно связанных протонов), постоянно положительно (или отрицательно) заряженные молекулы и отрицательно заряженные молекулы (соли слабых и сильных кислот). Хорошо растворимое в воде лекарственное средство означает, например, что его растворимость превышает 10 мг/мл, предпочтительно выше 100 мг/мл.In preferred embodiments, the active agents of the present invention are water-soluble drugs. In even more preferred embodiments, the active agents of the present invention are essential drugs. The invention is particularly well suited for drugs that exhibit a strong “explosion” effect due to rapid diffusion through polymer matrices. Well-water-soluble drugs include salts formed with inorganic and organic acids (positively charged by non-covalently bound protons), permanently positively (or negatively) charged molecules and negatively charged molecules (salts of weak and strong acids). A well-soluble drug in water means, for example, that its solubility exceeds 10 mg / ml, preferably above 100 mg / ml.
Конкретные активные агенты, пригодные для использования в составах настоящего изобретения, заряженные мицеллообразующие лекарственные средства, отбирают на основании критической концентрации мицеллообразования (ККМ) и/или logP, которые тесно между собой связаны (см. пример 3). logP (коэффициент распределения лекарства между октанолом и водой) характеризует гидрофобные свойства незаряженной формы лекарственного средства. ККМ, представляющая собой меру концентрации, при которой конкретное соединение образует мицеллу, является функцией гидрофобности, а также стереохимии молекулы, способности вращения групп и противоионов. Присутствие мицеллоподобных заряженных агрегатов лекарства внутри гидрогелевой матрицы, содержащей противоположно заряженные полимеры, приводит к кооперативному взаимодействию. Именно это кооперативное взаимодействие определяет скорость высвобождения из полимерной матрицы. Следовательно, ККМ и logP могут быть использованы для предсказания скорости высвобождения лекарственного средства и, таким образом, идентифицировать те лекарства, которые будут иметь продолжительное высвобождение в составах настоящего изобретения. Лекарства с низкой ККМ и/или высоким logP в составах настоящего изобретения будут высвобождаться медленно, в то время как лекарства с меньшей склонностью к образованию мицелл будут высвобождаться в соответствии с профилями, аналогичными профилям для стандартных пероральных составов.Specific active agents suitable for use in the compositions of the present invention, charged micelle-forming drugs, are selected based on the critical micelle concentration (CMC) and / or logP, which are closely related (see example 3). logP (drug distribution coefficient between octanol and water) characterizes the hydrophobic properties of the uncharged form of the drug. CMC, which is a measure of concentration at which a particular compound forms a micelle, is a function of hydrophobicity, as well as stereochemistry of the molecule, the ability of the groups and counterions to rotate. The presence of micelle-like charged drug aggregates inside a hydrogel matrix containing oppositely charged polymers leads to cooperative interaction. It is this cooperative interaction that determines the rate of release from the polymer matrix. Therefore, CMC and logP can be used to predict the rate of release of the drug and, thus, identify those drugs that will have a sustained release in the compositions of the present invention. Drugs with low CMC and / or high logP in the compositions of the present invention will be released slowly, while drugs with a lower tendency to form micelles will be released in accordance with profiles similar to those for standard oral formulations.
Соответственным образом, профиль высвобождения лекарства можно модулировать, используя стандартные способы, известные специалистам для модулирования критической концентрации мицеллообразования и/или степени кооперативного взаимодействия между мицеллообразующим лекарством и противоположно заряженными полимерами. Способы модулирования ККМ и/или степени кооперативного взаимодействия включают изменение гидрофобности лекарственного средства путем введения функциональных групп и любые другие способы изменения электростатического взаимодействия между лекарством и полимерным наполнителем. В некоторых аспектах настоящее изобретение обеспечивает способ уширения профиля высвобождения мицеллообразующего лекарства, который включает понижение критической концентрации мицеллообразования мицеллообразующего лекарства, в результате чего уширяется профиль высвобождения мицеллообразующего лекарства.Accordingly, the drug release profile can be modulated using standard methods known to those skilled in the art for modulating the critical micelle concentration and / or degree of cooperative interaction between the micelle forming drug and oppositely charged polymers. Methods for modulating CMC and / or the degree of cooperative interaction include changing the hydrophobicity of the drug by introducing functional groups and any other methods of changing the electrostatic interaction between the drug and the polymer excipient. In some aspects, the present invention provides a method of broadening the release profile of a micelle forming drug, which comprises lowering a critical concentration of micelle formation of a micelle forming drug, thereby broadening the release profile of a micelle forming drug.
В некоторых других аспектах настоящее изобретение предоставляет дополнительные способы уширения профиля высвобождения мицеллообразующего лекарства. Эти способы включают, например, варьирование полимерных композиций, изменение отношения полимер/лекарство, варьирование дополнительного количества имеющего противоположный заряд полимера, а также варьирование размеров и формы таблетки.In some other aspects, the present invention provides further methods for broadening the release profile of a micelle forming drug. These methods include, for example, varying the polymer compositions, changing the polymer / drug ratio, varying the additional amount of polymer having the opposite charge, and also varying the size and shape of the tablet.
Один из способов установления существования мицелл состоит в измерении изменения светорассеяния под углом 90°, т.е. S90, как функции концентрации в подходящем растворе. Полученные таким образом графики рассеяния могут быть затем проанализированы. Если рассеяние монотонно возрастает с возрастанием концентрации, никакого образования мицелл не происходит. Если графики обнаруживают четко выраженный излом зависимости S90 от концентрации, его приписывают образованию мицелл. Критическую концентрацию мицеллообразования определяют по точке излома на графиках рассеяния под углом 90° к падающему лучу, S90, как функции молярной концентрации. Специалистам известны и другие способы установления мицеллообразования.One way to establish the existence of micelles is to measure the change in light scattering at an angle of 90 °, i.e. S90 as a function of concentration in a suitable solution. The scattering plots thus obtained can then be analyzed. If the scattering monotonically increases with increasing concentration, no micelle formation occurs. If the plots show a distinct break in the concentration dependence of S90, it is attributed to the formation of micelles. The critical micelle concentration is determined by the break point on the scattering plots at an angle of 90 ° to the incident beam, S90, as a function of molar concentration. Other methods for establishing micelle formation are known to those skilled in the art.
Преимуществом является то, что содержание лекарства в составах настоящего изобретения может быть экстремально высоким. При этом скорость высвобождения не повышается в значительной мере с ростом содержания лекарства (например, до 60 мас.%) в SGF и реально снижается с ростом содержания лекарства в SIF (см. пример 8).An advantage is that the drug content in the compositions of the present invention can be extremely high. Moreover, the release rate does not increase significantly with increasing drug content (for example, up to 60 wt.%) In SGF and actually decreases with increasing drug content in SIF (see example 8).
В некоторых предпочтительных аспектах мицеллообразующее лекарство имеет положительный заряд или отрицательный заряд при физиологическом рН. Как используется в настоящей заявке, физиологический рН составляет от примерно 0,5 до примерно 8, предпочтительнее от примерно 0,5 до примерно 5,5. Положительный заряд или отрицательный заряд при физиологическом рН подразумевает полный заряд на молекуле. Иными словами, если полный заряд является положительным или отрицательным, возможно наличие более одной функциональной группы, вносящей свой вклад в заряд.In some preferred aspects, the micelle forming drug has a positive charge or negative charge at physiological pH. As used herein, a physiological pH is from about 0.5 to about 8, more preferably from about 0.5 to about 5.5. A positive charge or a negative charge at physiological pH means a total charge on the molecule. In other words, if the total charge is positive or negative, more than one functional group is possible that contributes to the charge.
Один из способов анализа для определения того, имеет ли мицеллообразующее лекарство или полимер положительный или отрицательный заряд при физиологическом рН, состоит в эмпирическом определении заряда на молекуле. Например, приготовляют подходящий буферный раствор или гель, имеющий определенный рН. В забуференный раствор помещают катод и анод или, в альтернативном варианте, используют гель-электрофорез. В том случае, когда мицеллообразующее лекарство заряжено положительно, оно мигрирует к катоду. Если же мицеллообразующее лекарство заряжено отрицательно, оно мигрирует к аноду. Полимер, обладающий в фармацевтическом составе противоположным зарядом, будет мигрировать к противоположному электроду. Например, если мицеллообразующее лекарство заряжено положительно, оно будет мигрировать к катоду. Имеющий противоположный заряд полимер будет при этом мигрировать к аноду.One method of analysis to determine whether a micelle-forming drug or polymer has a positive or negative charge at physiological pH is to empirically determine the charge on the molecule. For example, a suitable buffer solution or gel having a specific pH is prepared. A cathode and anode are placed in a buffered solution or, alternatively, gel electrophoresis is used. In the case when the micelle-forming drug is positively charged, it migrates to the cathode. If the micelle-forming drug is negatively charged, it migrates to the anode. A polymer having an opposite charge in the pharmaceutical composition will migrate to the opposite electrode. For example, if a micelle-forming drug is positively charged, it will migrate to the cathode. The polymer having the opposite charge will migrate to the anode.
В другом оценочном способе заряд на мицеллообразующем лекарстве и/или полимере устанавливают с использованием уравнения Гендерсона-Хассельбаха. Уравнение Гендерсона-Хассельбаха является математической формулировкой, которая определяет рН раствора сопряженной пары кислота/основание на основе константы диссоциации слабой кислоты и равновесных концентраций кислоты и сопряженного основания. Когда рК=рН, [На] равна [А]. Значения рК дают количественную информацию относительно силы кислоты, причем очень сильные кислоты характеризуются неопределенными значениями рК (рК=-log0, пример HCl), кислоты средней силы характеризуются малыми значениями рК и слабые кислоты характеризуются высокими значениями рК. При использовании уравнения Гендерсона-Хассельбаха заряд мицеллообразующего лекарства и/или полимера устанавливают с целью определения находящегося на них заряда.In another evaluation method, a charge on a micelle-forming drug and / or polymer is established using the Henderson-Hasselbach equation. The Henderson-Hasselbach equation is a mathematical formulation that determines the pH of a solution of a conjugated acid / base pair based on the dissociation constant of a weak acid and the equilibrium concentrations of acid and conjugated base. When pK = pH, [Na] is [A]. The pK values provide quantitative information regarding the strength of the acid, with very strong acids having undefined pK values (pK = -log0, HCl example), medium strength acids with low pK, and weak acids with high pK. When using the Henderson-Hasselbach equation, the charge of the micelle-forming drug and / or polymer is established in order to determine the charge located on them.
II. Заряженные полимерные наполнители изобретенияII. Charged polymer fillers of the invention
Состав настоящего изобретения включает также по меньшей мере один полимерный наполнитель или полимер с зарядом, противоположным заряду мицеллообразующего лекарственного средства изобретения. В одном из предпочтительных аспектов кооперативное взаимодействие заряженного носителя с мицеллообразующим лекарством является основой для свойств продолжительного высвобождения настоящего изобретения.The composition of the present invention also includes at least one polymer filler or polymer with a charge opposite to that of the micelle-forming drug of the invention. In one preferred aspect, the cooperative interaction of a charged carrier with a micelle-forming drug is the basis for the sustained release properties of the present invention.
Состав может включать отрицательно заряженные полимеры, такие как полимеры с карбоксильной группой или сульфатной группой. В число этих полимеров входят, но не ограничивают их тем самым, сульфатированные полимеры, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, сополимер метилметакрилата с метакриловой кислотой, альгинаты, ксантановая камедь, геллановая камедь, гуаровая камедь, карбоксиметилцеллюлоза, смола рожкового дерева и гиалуроновая кислота.The composition may include negatively charged polymers, such as polymers with a carboxyl group or a sulfate group. These polymers include, but are not limited to, sulfated polymers, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, a copolymer of methyl methacrylate with methacrylic acid, alginates, xanthan gum, gellan gum, guar gum, carboxymethyl cellulose, carob gum and hyaluronic acid.
К числу особо предпочтительных полимеров с отрицательным зарядом относятся полиакриловая кислота и сульфатированные полимеры. Сульфатированные полимеры включают в себя каррагинан (например, Viscarin® и/или Gelcarin®) и декстран-сульфат. Если в качестве одного полимера выбрана полиакриловая кислота, предпочтительно, чтобы другими полимерами были сульфатированные полимеры.Particularly preferred negative charge polymers include polyacrylic acid and sulfated polymers. Sulfated polymers include carrageenan (for example, Viscarin ® and / or Gelcarin ®), and dextran sulfate. If polyacrylic acid is selected as one polymer, it is preferred that sulfated polymers are other polymers.
Предпочтительно, состав может также включать образующий гидрогель полимер с такими физическими характеристиками, как высокая вязкость при гелеобразовании, которая позволяет препарату настоящего изобретения быть устойчивым к сократительным силам пищеварительного тракта, возникающим при переваривании пищи, и в той или иной степени сохранять свою форму в процессе его продвижения в направлении нижнего отдела пищеварительного тракта, а именно толстой кишки. Например, особенно предпочтителен полимер, обладающий вязкостью не менее 1000 сПз в 1%-ном водном растворе (25°С).Preferably, the composition may also include a hydrogel-forming polymer with physical characteristics such as high gelation viscosity, which allows the preparation of the present invention to be resistant to the contractile forces of the digestive tract arising from the digestion of food, and to some extent maintain its shape in the process advancement in the direction of the lower digestive tract, namely the colon. For example, a polymer having a viscosity of at least 1000 cPs in a 1% aqueous solution (25 ° C.) is particularly preferred.
Свойства полимера зависят от его молекулярной массы. Образующим гидрогель полимером, который может быть использован в настоящем изобретении, преимущественно является вещество со сравнительно высокой молекулярной массой, а именно полимер, имеющий среднюю молекулярную массу по меньшей мере 2·106 и более предпочтительно не менее 4-10. При этом полимеры могут быть с разветвленной цепью, прямой цепью, быть поперечно сшитыми или сочетать в себе названные особенности.The properties of the polymer depend on its molecular weight. The hydrogel-forming polymer that can be used in the present invention is preferably a substance with a relatively high molecular weight, namely a polymer having an average molecular weight of at least 2 · 10 6 and more preferably not less than 4-10. In this case, the polymers can be branched chain, straight chain, be cross-linked or combine these features.
Примерами названного полимерного вещества являются полиэтиленоксид, такой как POLYOX® WSR 303 (средневязкостная молекулярная масса 7000000, вязкость от 7500 до 10000 сПз (1%-ный водный раствор при 25°С)), POLYOX® WSR Coagulant (средневязкостная молекулярная масса 5000000, вязкость от 5500 до 7500 сПз (1%-ный водный раствор при 25°С)), POLYOX® WSR 301 (средневязкостная молекулярная масса 4000000, вязкость 1650-5500 сПз (1%-ный водный раствор при 25°С)), POLYOX® WSR N-60К (средневязкостная молекулярная масса 2000000, вязкость от 2000 до 4000 сПз (2%-ный водный раствор при 25°С)) (все произведены фирмой Union Carbide); ALKOX® E-75 (средневязкостная молекулярная масса от 2000000 до 2500000, вязкость от 40 до 70 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), ALKOX® Е-100 (средневязкостная молекулярная масса от 2500000 до 3000000, вязкость от 90 до 110 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), ALKOX® E-130 (средневязкостная молекулярная масса от 3000000 до 3500000, вязкость от 130 до 140 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), ALKOX® Е-160 (средневязкостная молекулярная масса от 3600000 до 4000000, вязкость от 150 до 160 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), ALKOX® Е-240 (средневязкостная молекулярная масса от 4000000 до 5000000, вязкость от 200 до 240 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)) (все произведены фирмой Meisei Cagaku Co., Ltd.); PEO-8 (средневязкостная молекулярная масса от 1700000 до 2200000, вязкость от 20 до 70 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), РЕО-15 (средневязкостная молекулярная масса от 3300000 до 3800000, вязкость от 130 до 250 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), РЕО-18 (средневязкостная молекулярная масса от 4300000 до 4800000, вязкость от 250 до 480 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)) (все произведены фирмой Seitetsu Cagaku Kogyo., Ltd.) и т.д.Examples of this polymer substance are polyethylene oxide, such as POLYOX ® WSR 303 (medium viscosity molecular weight 7,000,000, viscosity from 7,500 to 10,000 cps (1% aqueous solution at 25 ° C)), POLYOX ® WSR Coagulant (medium viscosity molecular weight 5,000,000, viscosity from 5500 to 7500 cps (1% aqueous solution at 25 ° C)), POLYOX ® WSR 301 (medium viscosity molecular weight 4,000,000, viscosity 1650-5500 cps (1% aqueous solution at 25 ° C)), POLYOX ® WSR N-60K (medium viscosity molecular weight 2,000,000, viscosity from 2,000 to 4,000 cps (2% aqueous solution at 25 ° C)) (all manufactured by Union Carbide); ALKOX ® E-75 (medium viscosity molecular weight from 2,000,000 to 2,500,000, viscosity 40 to 70 cps (0.5% aqueous solution at 25 ° C)), ALKOX ® E-100 (medium viscosity molecular weight from 2,500,000 to 3,000,000, viscosity from 90 to 110 centipoise (0.5% aqueous solution at 25 ° C)), ALKOX ® E-130 (medium viscosity molecular weight from 3,000,000 to 3,500,000, viscosity 130 to 140 centipoise (0.5% aqueous solution at 25 ° C)), ALKOX ® E-160 (medium viscosity molecular weight from 3,600,000 to 4,000,000, viscosity from 150 to 160 cps (0.5% aqueous solution at 25 ° C)), ALKOX ® E-240 ( medium viscosity molecular weight from 4,000,000 to 5,000,000, viscosity from 200 to 240 cps (0.5% aqueous solution at 25 ° C)) (all manufactured by Meisei Cagaku Co., Ltd.); PEO-8 (medium viscosity molecular weight from 1,700,000 to 2,200,000, viscosity from 20 to 70 cPs (0.5% aqueous solution at 25 ° C)), REO-15 (medium viscosity molecular weight from 3,300,000 to 3,800,000, viscosity from 130 to 250 cps (0.5% aqueous solution at 25 ° C)), REO-18 (medium viscosity molecular weight from 4,300,000 to 4,800,000, viscosity 250 to 480 cps (0.5% aqueous solution at 25 ° C) ) (all manufactured by Seitetsu Cagaku Kogyo., Ltd.), etc.
Для получения пригодного для замедленного высвобождения препарата гидрогелевого типа обычно предпочтительно, чтобы препарат содержал от примерно 10 до примерно 95 мас.% и более предпочтительно от примерно 15 до примерно 90 мас.% образующего гидрогель полимера в препарате массой менее 600 мг. Предпочтительно, чтобы препарат включал в себя не менее 70 и предпочтительно не менее 100 мг образующего гидрогель полимера на препарат. Названные уровни будут обеспечивать то, чтобы состав выдерживал эрозию в пищеварительном тракте в течение достаточно длительного времени, чтобы достичь достаточного замедленного высвобождения.In order to obtain a hydrogel type preparation suitable for sustained release, it is usually preferred that the preparation contains from about 10 to about 95% by weight, and more preferably from about 15 to about 90% by weight, of the hydrogel-forming polymer in a preparation weighing less than 600 mg Preferably, the preparation includes at least 70 and preferably at least 100 mg of a hydrogel-forming polymer per preparation. These levels will ensure that the composition withstands erosion in the digestive tract for a sufficiently long time to achieve a sufficient delayed release.
Названный выше образующий гидрогель полимер может быть использован один, либо же может быть использована смесь двух или более типов названных выше образующих гидрогель полимеров.The above hydrogel-forming polymer may be used alone, or a mixture of two or more types of the hydrogel-forming polymers mentioned above may be used.
Конкретное сочетание и относительные пропорции полимерных наполнителей предпочтительно таковы, что они обеспечивают как можно более низкую скорость высвобождения в условиях как желудка, так и кишечника, независимо от рН. Оптимальные сочетание и пропорция могут варьироваться в зависимости от конкретного активного агента и процентного содержания активного агента.The particular combination and relative proportions of the polymer excipients are preferably such that they provide the lowest possible release rate under conditions of both the stomach and intestines, regardless of pH. The optimal combination and proportion may vary depending on the specific active agent and the percentage of active agent.
Предпочтительные комбинации наполнителей включают ПАК/ПЭО, ПАК/каррагинан и ПАК/декстран-сульфат. Предпочтительно, чтобы соотношение полимеров составляло 1:0,5, 1:1 или 1:5 и наиболее предпочтительно соотношение полимеров составляет 1:1,5.Preferred filler combinations include PAA / PEO, PAA / carrageenan and PAA / dextran sulfate. Preferably, the polymer ratio is 1: 0.5, 1: 1 or 1: 5, and most preferably the polymer ratio is 1: 1.5.
В число предпочтительных комбинаций наполнителей входит также ПАК/каррагинан/ПЭО. Предпочтительно, чтобы отношение ПАК к каррагинану составляло 1:0,5, 1:1 или 1:5 и наиболее предпочтительно соотношение полимеров 1:1,5. Предпочтительно, чтобы отношение суммы ПАК и каррагинана к ПЭО составляло 1:0,5, 1:1 или 1:2 и наиболее предпочтительно соотношение полимеров 1:1,5.Preferred excipient combinations also include PAA / carrageenan / PEO. Preferably, the ratio of PAA to carrageenan is 1: 0.5, 1: 1 or 1: 5, and most preferably, the polymer ratio is 1: 1.5. Preferably, the ratio of the sum of PAA and carrageenan to PEO is 1: 0.5, 1: 1 or 1: 2, and most preferably, the polymer ratio is 1: 1.5.
Для обеспечения замедленного высвобождения лекарства как в нижнем отделе пищеварительного тракта, так и в верхнем отделе пищеварительного тракта человека препарат должен претерпевать гелеобразование в течение не менее чем 2 ч после введения, после чего таблетка должна эродировать при ее продвижении через нижний отдел пищеварительного тракта, в результате чего будет осуществляться высвобождение.To ensure slow release of the drug both in the lower part of the digestive tract and in the upper part of the human digestive tract, the drug must undergo gelation for at least 2 hours after administration, after which the tablet should erode when it moves through the lower part of the digestive tract, as a result what will be the release.
Используемый в настоящем изобретении термин "степень гелеобразования состава" подразумевает выраженную в процентах долю таблетки, которая претерпела гелеобразование, после того как спрессованная таблетка была подвергнута увлажнению в течение предусмотренного времени, и определяется способом определения степени гелеобразования, который описан ниже (см. Метод тестирования 2). Поскольку при нахождении в верхнем отделе пищеварительного тракта препарат поглощает воду, тем самым почти полностью превращаясь в гель (т.е. степень гелеобразования по меньшей мере 70%, предпочтительно не ниже 75% и наиболее предпочтительно не ниже 80%), и перемещается к нижнему отделу пищеварительного тракта, в процессе чего поверхность препарата подвергается эрозии и по мере продолжающегося разрушения происходит высвобождение лекарства, лекарство непрерывно и полностью высвобождается и всасывается. В результате этого осуществляется замедленное высвобождение, даже в нижнем отделе пищеварительного тракта, где содержится малое количество воды. В конкретном случае, если степень гелеобразования ниже приблизительно 70%, достаточное высвобождение лекарства достигнуто не будет и при этом появляется вероятность уменьшения биодоступности лекарственного препарата (ЕР 1205190 А1).Used in the present invention, the term "degree of gelation of the composition" refers to the percentage of the tablet that underwent gelation after the compressed tablet was wetted for the prescribed time, and is determined by the method for determining the degree of gelation, which is described below (see Test method 2 ) Since when the drug is in the upper digestive tract, it absorbs water, thereby almost completely turning into gel (i.e., the degree of gelation is at least 70%, preferably not lower than 75% and most preferably not lower than 80%), and moves to the lower the digestive tract, during which the surface of the drug undergoes erosion and as the destruction continues, the drug is released, the drug is continuously and completely released and absorbed. As a result of this, a sustained release occurs, even in the lower part of the digestive tract, which contains a small amount of water. In a specific case, if the degree of gelation is below about 70%, a sufficient release of the drug will not be achieved and there is a chance of a decrease in the bioavailability of the drug (EP 1205190 A1).
Используемый в настоящем изобретении термин "верхний отдел пищеварительного тракта" подразумевает часть от желудка до двенадцатиперстной кишки и тощей кишки, а "нижний отдел пищеварительного тракта" подразумевает часть от подвздошной кишки до толстой кишки.As used herein, the term “upper digestive tract” refers to the portion from the stomach to the duodenum and jejunum, and “lower digestive tract” refers to the portion from the ileum to the colon.
С целью достижения более высокой степени гелеобразования состав может также включать гидрофильную основу. Особых ограничений в отношении этой гидрофильной основы не существует до тех пор, пока она может раствориться, прежде чем названное выше образующее гидрогель полимерное вещество образует гель. В частности, количество воды, необходимое для растворения 1 г этой гидрофильной основы, составляет предпочтительно 5 мл или меньше (при 20±5°С), предпочтительнее 4 мл или меньше (при той же температуре).In order to achieve a higher degree of gelation, the composition may also include a hydrophilic base. There are no particular restrictions on this hydrophilic base as long as it can dissolve before the hydrogel-forming polymer substance mentioned above forms a gel. In particular, the amount of water required to dissolve 1 g of this hydrophilic base is preferably 5 ml or less (at 20 ± 5 ° C), more preferably 4 ml or less (at the same temperature).
Примерами такой гидрофильной основы являются водорастворимые полимеры, такие как полиэтиленгликоль (например Macrogol 4000, Macrogol 6000 и Macrogol 20000, все из которых являются торговыми названиями фирмы Nippon Oil and Fats Co.), поливинилпирролидон (например PVP® К30, что является торговым названием фирмы BASF), сахара-спирты, такие как D-сорбит, ксилит и т.п., сахариды такие как сахароза, мальтоза, лактулоза, D-фруктоза, декстран (например Dextran 40), глюкоза и т.п., ПАВ такие как полиоксиэтиленированное гидрогенизованное касторовое масло (например, Cremophor® RH40 (производства фирмы BASF), НСО-40, НСО-60 (производства Nikko Chemicals), полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль (например, Pluronic® F68, что является торговым названием фирмы Asahi Denka) и т.д. Предпочтительными из них являются полиэтиленгликоль, сахароза и лактулоза, из которых наиболее предпочтителен полиэтиленгликоль (в частности, Macrogol 6000). Такого рода гидрофильная основа может быть использована одна, или же может быть использована смесь двух или более типов названной гидрофильной основы.Examples of such a hydrophilic base are water-soluble polymers such as polyethylene glycol (e.g. Macrogol 4000, Macrogol 6000 and Macrogol 20000, all of which are trademarks of Nippon Oil and Fats Co.), polyvinylpyrrolidone (e.g. PVP ® K30, which is a trade name of BASF ), sugar alcohols such as D-sorbitol, xylitol and the like, saccharides such as sucrose, maltose, lactulose, D-fructose, dextran (e.g. Dextran 40), glucose and the like, surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil (e.g. Cremophor ® RH40 (manufactured by we are BASF), HCO-40, HCO-60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyoxyethylene-polyoxypropylene glycol (for example, Pluronic ® F68, which is the trade name of Asahi Denka), etc. Polyethylene glycol, sucrose and lactulose are preferred. of which polyethylene glycol is most preferred (in particular Macrogol 6000.) This kind of hydrophilic base can be used alone, or a mixture of two or more types of the hydrophilic base can be used.
Когда в настоящем изобретении добавляют гидрофильную основу, доля в расчете на весь препарат составляет предпочтительно от примерно 5 до примерно 80 мас.%, предпочтительнее от 5 до 60 мас.% в расчете на весь препарат.When a hydrophilic base is added in the present invention, the proportion based on the entire preparation is preferably from about 5 to about 80% by weight, more preferably from 5 to 60% by weight based on the total preparation.
Предпочтительные комбинации наполнителей включают ПАК/ПЭО/ПЭГ. Отношение ПАК к ПЭО предпочтительно составляет 1:0,5, 1:1 или 1:5. Более предпочтительное количество ПЭГ составляет от 5 до 60 мас.% в расчете на весь препарат.Preferred excipient combinations include PAA / PEO / PEG. The ratio of PAA to PEO is preferably 1: 0.5, 1: 1 or 1: 5. A more preferred amount of PEG is from 5 to 60% by weight, based on the total preparation.
Предпочтительные комбинации наполнителей включают также ПАК/каррагинан/ПЭО/ПЭГ. Отношение ПАК к каррагинану предпочтительно составляет 1:0,5, 1:1 или 1:5. Отношение суммы ПАК и каррагинана к ПЭО составляет предпочтительно 1:0,5, 1:1 или 1:2. Более предпочтительное количество ПЭГ составляет от 5 до 60 мас.% в расчете на весь препарат.Preferred excipient combinations also include PAA / carrageenan / PEO / PEG. The ratio of PAA to carrageenan is preferably 1: 0.5, 1: 1 or 1: 5. The ratio of the sum of PAA and carrageenan to PEO is preferably 1: 0.5, 1: 1 or 1: 2. A more preferred amount of PEG is from 5 to 60% by weight, based on the total preparation.
Состав может также включать один положительно заряженный полимер или комбинации таких полимеров, в число которых входят, но не ограничивают их тем самым, полиэтиленимин, хитозан, поливинилпиридиний-бромид и полидиметиламиноэтилметакрилат.The composition may also include one positively charged polymer or combinations of such polymers, which include, but are not limited to, polyethyleneimine, chitosan, polyvinylpyridinium bromide and polydimethylaminoethyl methacrylate.
В зависимости от вязкости полимера(ов) полимерный материал может образовывать матрицу, включающую активный ингредиент. Например, полимер, обладающий вязкостью не менее 1000 сПз в 1%-ном водном растворе, является особенно предпочтительным благодаря его способности образовывать матрицу.Depending on the viscosity of the polymer (s), the polymer material may form a matrix comprising the active ingredient. For example, a polymer having a viscosity of at least 1000 cps in a 1% aqueous solution is particularly preferred due to its ability to form a matrix.
При применении способа перорального введения состава настоящего изобретения может быть достигнуто продолжительное высвобождение мицеллообразующего лекарственного средства.By applying the method of oral administration of the composition of the present invention, a sustained release of a micelle-forming drug can be achieved.
III. Другие модификации таблетокIII. Other tablet modifications
Модификация высвобождения лекарственного средства через матрицу таблетки настоящего изобретения может быть осуществлена любым известным способом, таким, например, как нанесение различных покрытий, например ионообменных комплексов, например, Amberlite IRP-69. Таблетки изобретения могут также включать или вводиться вместе с уменьшающими подвижность желудочно-кишечного тракта (GI) средствами. Активный агент может быть также модифицирован с получением пролекарства в результате химической модификации биологически активного соединения, которое будет высвобождать активное соединение in vivo путем ферментативного или гидролитического расщепления и т.д. Дополнительные слои или покрытие могут действовать как диффузионные барьеры, обеспечивая дополнительные средства для регулирования скорости и координации во времени высвобождения лекарства.Modification of the drug release through the tablet matrix of the present invention can be carried out by any known method, such as, for example, applying various coatings, for example, ion-exchange complexes, for example, Amberlite IRP-69. The tablets of the invention may also include or be administered together with gastrointestinal motility (GI) reducing agents. The active agent can also be modified to produce a prodrug as a result of chemical modification of a biologically active compound that will release the active compound in vivo by enzymatic or hydrolytic cleavage, etc. Additional layers or coatings can act as diffusion barriers, providing additional means for controlling the speed and coordination over time of drug release.
IV. Добавки к составуIV. Additives to the composition
При желании препарат настоящего изобретения может включать подходящие количества других фармацевтически приемлемых добавок, таких как индифферентные наполнители (например, лактоза, маннит, картофельный крахмал, рисовый крахмал, кукурузный крахмал и кристаллическая целлюлоза), связующие агенты (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и гуммиарабик), агенты набухания (например, карбоксиметилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза кальция), смазочные агенты (например, стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарат магния, тальк, метасиликат-алюминат магния, гидрофосфат кальция и безводный гидрофосфат кальция), пластификаторы (например, водный кремнезем, светлая безводная кремневая кислота и высушенный гель гидроксида алюминия), красители (например, желтый полуторный оксид железа и полуторный оксид железа), ПАВ (например, лаурилсульфат натрия и эфир жирной кислоты с сахарозой), покровные агенты (например, зеин, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза), буферные агенты (например, хлорид натрия, хлорид магния, лимонная кислота, винная кислота, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, гидрофосфат кальция, аскорбиновая кислота), отдушки (например, 1-ментол, масло перечной мяты и фенхелевое масло) и консерванты (например, сорбат натрия, сорбат калия, метиловый эфир п-бензойной кислоты и этилбензоат).If desired, the preparation of the present invention may include suitable amounts of other pharmaceutically acceptable additives, such as indifferent excipients (e.g. lactose, mannitol, potato starch, rice starch, corn starch and crystalline cellulose), binding agents (e.g. hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose and methylcellulose) ), swelling agents (e.g., carboxymethyl cellulose and calcium carboxymethyl cellulose), lubricants (e.g., stearic acid, stearate lysium, magnesium stearate, talc, magnesium metasilicate-aluminate, calcium hydrogen phosphate and anhydrous calcium hydrogen phosphate), plasticizers (e.g., aqueous silica, light anhydrous silicic acid and dried aluminum hydroxide gel), dyes (e.g., yellow sesquioxide and sesquioxide ), Surfactants (e.g. sodium lauryl sulfate and sucrose fatty acid ester), coating agents (e.g. zein, hydroxypropyl methylcellulose and hydroxypropyl cellulose), buffering agents (e.g. sodium chloride, magnesium chloride, citric acid lots, tartaric acid, dibasic sodium phosphate, monobasic sodium phosphate, calcium hydrogen phosphate, ascorbic acid), perfumes (e.g. 1-menthol, peppermint oil and fennel oil) and preservatives (e.g. sodium sorbate, potassium sorbate, methyl ester p- benzoic acid and ethyl benzoate).
V. ИзготовлениеV. Fabrication
Препарат настоящего изобретения представляет собой твердый препарат определенной формы, который может быть изготовлен с использованием любых традиционных способов. К числу типичных способов относятся, например, способы изготовления с применением таблетирования прессованием. Эти способы включают смешивание и, при необходимости, гранулирование активного агента, заряженных полимеров и, при необходимости, дополнительных добавок и прессование-формование образовавшейся композиции (состава). В число альтернативных способов входят, например, способ капсульного компрессионного наполнения, экструзионный способ формования, включающий расплавление смеси и схватывание расплавленной смеси, способ литьевого формования и т.п. Может также проводиться любая обработка с целью создания покрытия, например покрытия сахаром.The preparation of the present invention is a solid preparation of a certain form, which can be made using any conventional methods. Typical methods include, for example, manufacturing methods using compression molding tablets. These methods include mixing and, if necessary, granulating the active agent, charged polymers and, if necessary, additional additives and pressing-molding the resulting composition (composition). Alternative methods include, for example, a capsule compression filling method, an extrusion molding method comprising melting the mixture and setting the molten mixture, an injection molding method, and the like. Any treatment may also be carried out to create a coating, for example sugar coating.
Приведенные ниже примеры предназначены проиллюстрировать, но не ограничить настоящее изобретение.The following examples are intended to illustrate but not limit the present invention.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Метод тестирования 1
Данный метод тестирования иллюстрирует основную методику изготовления составов настоящего изобретения, а также измерение высвобождения лекарства.This test method illustrates the basic method of manufacturing the compositions of the present invention, as well as measuring the release of drugs.
Были изготовлены несколько разных составов с различными лекарственными средствами. Лекарства вручную смешивают с наполнителями в ступке и прессуют в 400-мг таблетки, используя для этого пресс Carver или пресс Oil с прилагаемым давлением 70 кг/см2. Использовали округлую инструментальную оснастку с плоской поверхностью диаметром 11 мм.Several different formulations with various drugs were made. The drugs are manually mixed with excipients in a mortar and pressed into 400 mg tablets using a Carver press or an Oil press with an applied pressure of 70 kg / cm 2 . A rounded tooling with a flat surface with a diameter of 11 mm was used.
МатериалыMaterials
Carbopol 971 (BF Goodrich); Polyox 303 (Union Carbide); два типа каррагинана, Viscarin P 109 и Gelcarin (FMC); Xantural™ 180 (Monsanto Pharmaceutical Ingredients), ксантановая камедь Keltone LVCR (Monsanto Pharmaceutical Ingredients); альгинат натрия Chitosan (M.W. International, Inc.); Macrogol 6000 (Nippon Oil and Fats Co.); Methocel K100M (The Dow Chemical Company); гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС); Cellulose Gum 12M31P TP (Hercules); карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC); и декстран сульфат (Sigma).Carbopol 971 (BF Goodrich); Polyox 303 (Union Carbide); two types of carrageenan,
МетодыMethods
Высвобождение лекарства in vitro измеряют в экспериментах с растворением in vitro. Эти исследования проводят с использованием устройства USP (United State Pharmacopoeia) II при скорости лопастей 100 об/мин в 1000 мл растворяющей среды для примеров 1-10. Высвобождение лекарства измеряют с использованием или искусственной желудочной среды (SGF), рН 1,2, либо искусственной кишечной среды (SIF), рН 7,5, которые готовят в соответствии с USP без добавления ферментов. Во всех экспериментах использовали грузила для таблеток. Через определенные промежутки времени образец отбирают из емкости и анализируют на УФ-видимом спектрофотометре при длине волны 240 нм.In vitro drug release is measured in in vitro dissolution experiments. These studies were carried out using a USP (United State Pharmacopoeia) II device at a blade speed of 100 rpm in 1000 ml of solvent medium for Examples 1-10. Drug release is measured using either Artificial Gastric Medium (SGF), pH 1.2, or Artificial Gut Medium (SIF), pH 7.5, which are prepared according to the USP without enzyme addition. In all experiments, tablet weights were used. At certain intervals, the sample is taken from the container and analyzed on a UV-visible spectrophotometer at a wavelength of 240 nm.
Пример 1Example 1
Этот пример иллюстрирует то, что скорость высвобождения лекарства не коррелируется с растворимостью лекарства, указывая на то, что на скорость высвобождения влияет специфическое взаимодействие.This example illustrates that the release rate of a drug is not correlated with the solubility of the drug, indicating that a specific interaction affects the release rate.
Поведение высвобождения большой группы основных хорошо растворимых лекарственных средств (10 мас.% лекарства) из полученных прямым прессованием матричных таблеток с использованием в качестве наполнителя смеси полиакриловая кислота/полиэтиленоксид (ПАК/ПЭО в соотношении 1:1,5) изучают в условиях модифицированной искусственной кишечной среды (SIF). Скорость высвобождения характеризуют с помощью т50 (время высвобождения 50% лекарства из матрицы в раствор) (фиг.1). Результаты исследований представлены в табл.1, в которой суммированы свойства лекарства и скорости высвобождения.The behavior of the release of a large group of basic well-soluble drugs (10 wt.% Drugs) from matrix tablets obtained by direct compression using a mixture of polyacrylic acid / polyethylene oxide (PAA / PEO in a ratio of 1: 1.5) is studied under conditions of modified artificial intestinal environment (SIF). The release rate is characterized using t 50 (time to release 50% of the drug from the matrix into the solution) (Fig. 1). The research results are presented in table 1, which summarizes the properties of the drug and the rate of release.
Одинаково заряженные лекарственные средства обладают значительно различающимися профилями высвобождения в модифицированной SIF, которые не коррелируются с растворимостью лекарства (фиг.1, табл.1). Следовательно, можно заключить, что одно только электростатическое взаимодействие не приводит само по себе к продолжительному высвобождению растворимых лекарственных средств.Equally charged drugs have significantly different release profiles in the modified SIF, which do not correlate with drug solubility (FIG. 1, Table 1). Therefore, it can be concluded that electrostatic interaction alone does not in itself lead to a sustained release of soluble drugs.
Пример 2Example 2
Этот пример иллюстрирует то, что logP лекарственного средства может быть использован для предсказания того, будет ли достигнуто продолжительное высвобождение при использовании состава настоящего изобретения. Возможность предсказания поведения высвобождения лекарства на основании его характеристики logP является одним из ключевых преимуществ настоящего изобретения.This example illustrates that the logP of a drug can be used to predict whether sustained release will be achieved using the composition of the present invention. The ability to predict drug release behavior based on its logP characteristic is one of the key advantages of the present invention.
Способность лекарства связываться с каким-либо полиэлектролитом зависит от его критической концентрации мицеллообразования (ККМ). Однако, поскольку для лекарств значение ККМ редко бывает известным, была сделана попытка связать скорость высвобождения со свойствами лекарства, которые обычно используют для его характеризации. Для лекарственных средств, которые были использованы в описанных выше экспериментах по высвобождению (табл.1), анализируют различные параметры, в частности молекулярная масса, растворимость, рКа, logP, logD и поверхностное натяжение, с точки зрения их корреляции с временем высвобождения. Оказалось, что logP (коэффициент распределения незаряженной формы лекарства между октанолом и водой) демонстрирует близкую к линейной зависимости с Т50 (фиг.2). logP тесно связан с ККМ. Действительно, между logP и ККМ была выявлена практически линейная зависимость (фиг.3). Значения logP и ККМ для разных лекарственных средств были взяты из публикаций Attwood.The ability of a drug to bind to any polyelectrolyte depends on its critical micelle concentration (CMC). However, since the value of CMC is rarely known for drugs, an attempt was made to relate the rate of release to the properties of the drug, which are usually used to characterize it. For drugs that were used in the above release experiments (Table 1), various parameters are analyzed, in particular molecular weight, solubility, pKa, logP, logD and surface tension, from the point of view of their correlation with the time of release. It turned out that logP (distribution coefficient of the uncharged form of the drug between octanol and water) shows a close to linear relationship with T 50 (figure 2). logP is closely related to CMC. Indeed, between logP and CMC was revealed almost linear relationship (figure 3). The logP and CMC values for different drugs were taken from Attwood publications.
Пример 3Example 3
Этот пример иллюстрирует то, что продолжительного высвобождения для постоянно положительно заряженных молекул можно достичь, используя смесь наполнителей ПАК/ПЭО (1:1,5).This example illustrates that sustained release for continuously positively charged molecules can be achieved using a mixture of PAA / PEO excipients (1: 1.5).
Испытывают следующие положительно заряженные молекулы: бензетоний-хлорид и бетанехол-хлорид, имеющие по одному положительному заряду; тиамин мононитрат и тиамин гидрохлорид, имеющие по два положительных заряда; и бетаин, представляющий собой диполь (фиг.4). Хотя тиамин HCl показал относительно быстрое высвобождение, все другие лекарственные средства продемонстрировали продолжительное высвобождение с разными скоростями (табл.2).The following positively charged molecules are tested: benzethonium chloride and betanechol chloride having one positive charge each; thiamine mononitrate and thiamine hydrochloride, each having two positive charges; and betaine, which is a dipole (figure 4). Although thiamine HCl showed a relatively rapid release, all other drugs showed sustained release at different rates (Table 2).
Эти результаты показывают, что, даже если лекарство не имеет сильных гидрофобных групп, все еще остается возможным специфическое взаимодействие с заряженными полимерными наполнителями (см. в качестве примера бетанехол-хлорид), если только лекарство несет постоянный положительный заряд. С другой стороны, в способности взаимодействовать с полимерными носителями могут играть важную роль структура лекарства и положение заряда (см. тиамин HCl). Расположение в тиамине зарядов в центре молекулы (фиг.4) может вызывать мицеллообразование.These results show that, even if the drug does not have strong hydrophobic groups, specific interaction with charged polymer excipients still remains possible (see, as an example, betanechol chloride), unless the drug carries a constant positive charge. On the other hand, the structure of the drug and the position of the charge (see thiamine HCl) can play an important role in the ability to interact with polymer carriers. The location in the thiamine charges in the center of the molecule (figure 4) can cause micelle formation.
Пример 4Example 4
Этот пример иллюстрирует то, что противоположно заряженные лекарства и полимерные наполнители являются критическим фактором для продления высвобождения лекарства. Как показано на фиг.5, хорошо растворимые отрицательно заряженные лекарственные средства, цефазолин натрия и цефматазол натрия, диффундируют из отрицательно заряженной матрицы ПАК/ПЭО с Т50, равным приблизительно 5 ч, без достижения продолжительного высвобождения.This example illustrates that oppositely charged drugs and polymer excipients are critical for prolonging drug release. As shown in FIG. 5, well-soluble negatively charged drugs, cefazolin sodium and cefmatazole sodium, diffuse from the negatively charged PAA / PEO matrix with a T 50 of approximately 5 hours without achieving sustained release.
Пример 5Example 5
Этот пример демонстрирует влияние жидкого окружения на профили высвобождения лекарственных средств для смесей ПАК/ПЭО (1:1,5).This example demonstrates the effect of the fluid environment on drug release profiles for PAA / PEO mixtures (1: 1.5).
Предыдущие эксперименты, описанные в примерах 1-4, проводят в условиях искусственной кишечной среды (SIF), в которой ПАК ионизована. Для оценки кинетики высвобождения в желудочных условиях растворение различных типов растворимых лекарств проводят в модифицированной искусственной желудочной среде (SGF). Таблица 3 сравнивает значения Т50 в SGF и SIF для разных лекарственных средств.The previous experiments described in examples 1-4 were carried out under conditions of artificial intestinal medium (SIF) in which PAA was ionized. To assess the kinetics of release under gastric conditions, the dissolution of various types of soluble drugs is carried out in a modified artificial gastric medium (SGF). Table 3 compares the T 50 values in SGF and SIF for different drugs.
Как показано в табл.3, время высвобождения в SIF значительно больше, чем в SGF. Является очевидным, что в средах с низким рН ионизация ПАК в значительной степени подавляется. Это может предотвращать образование кооперативных связей между ПАК/ПЭО и лекарством. Другой возможной причиной малых времен высвобождения в SGF является то, что образование связанного водородными связями полимерного комплекса между электроотрицательным атомом кислорода ПЭО и карбоксильной группой ПАК в условиях низкого рН блокирует взаимодействие карбоксильных групп с лекарственным средством.As shown in table 3, the release time in SIF is significantly longer than in SGF. It is obvious that in low pH environments, PAA ionization is largely suppressed. This can prevent the formation of cooperative bonds between PAA / PEO and the drug. Another possible reason for the short release times in SGF is that the formation of hydrogen-bonded polymer complex between the electronegative oxygen atom of PEO and the carboxyl group of PAA at low pH blocks the interaction of carboxyl groups with the drug.
Пример 6Example 6
Этот пример иллюстрирует комбинации полимерных наполнителей, которые обеспечивают замедленное высвобождение в условиях как SGF, так и SIF.This example illustrates combinations of polymer excipients that provide sustained release under both SGF and SIF conditions.
Оценка множества полисахаридовEvaluation of many polysaccharides
Скорости высвобождения лекарственных средств испытывают для семи разных полисахаридов (каррагинана, ксантановой камеди, альгината натрия, хитозана, НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), КМЦ-Na) в сочетании с ПАК, при содержании 25 мас.% Дилтиазема HCl (DI) (фиг.6). Результаты показывают, что комбинация ПАК с каррагинаном может обеспечить наиболее медленное высвобождение лекарства в SGF. Этот эффект вероятно обусловлен сильнокислотной природой функциональных групп каррагинана (SO4 -), который остается отрицательно заряженным даже в условиях низких рН и делает возможным взаимодействие между каррагинаном и лекарственным средством.Drug release rates were tested for seven different polysaccharides (carrageenan, xanthan gum, sodium alginate, chitosan, HPMC (hydroxypropyl methylcellulose), CMC-Na) in combination with PAA, at a content of 25 wt.% Diltiazem HCl (DI) (Fig. 6) . The results show that a combination of PAA with carrageenan can provide the slowest release of drug in SGF. This effect is probably due to the strongly acidic nature of the functional groups of carrageenan (SO 4 - ), which remains negatively charged even at low pH and makes possible the interaction between carrageenan and the drug.
Оценка других сульфатированных полимеровAssessment of other sulfated polymers
Используют разные типы каррагинана, так же как и декстран-сульфата, в сочетании с ПАК или ПЭО при отношении 1:1 и Дилтиаземом HCl (25 мас.%) и измеряют скорость высвобождения в SGF и SIF. Продолжительное высвобождение наблюдалось для всех комбинаций, содержащих сульфатированные полимеры (фиг.7).Various types of carrageenan are used, as well as dextran sulfate, in combination with PAA or PEO at a 1: 1 ratio and Diltiazem HCl (25 wt.%) And the release rate in SGF and SIF is measured. Sustained release was observed for all combinations containing sulfated polymers (Fig.7).
Дополнительный анализ влияния замещения ПАК на ПЭОAdditional analysis of the effects of PAA substitution on PEO
Когда ПАК в составе ПАК/каррагинан (1:1) замещают на высокомолекулярный ПЭО, профили высвобождения для составов ПАК/каррагинан (1:1) и ПЭО/каррагинан (1:1) в SGF перекрываются в течение приблизительно 6 ч (фиг.8а). После этого отрезка времени эрозия матрицы вызывает более быстрое высвобождение из матрицы ПЭО/каррагинан. Напротив, в SIF состав ПАК/каррагинан демонстрирует более медленное высвобождение лекарственного средства по сравнению с составом ПЭО/каррагинан в течение всего периода времени (фиг.8b). Таким образом, сочетание ПАК и каррагинана может обеспечить наилучшие характеристики высвобождения лекарства in vitro как в SGF, так и в SIF.When PAAs in PAA / carrageenan (1: 1) are replaced by high molecular weight PEO, the release profiles for PAA / carrageenan (1: 1) and PEO / carrageenan (1: 1) in SGF overlap for approximately 6 hours (Fig. 8a ) After this period of time, matrix erosion causes a more rapid release of PEO / carrageenan from the matrix. In contrast, in SIF, the PAA / carrageenan composition exhibits a slower drug release compared to the PEO / carrageenan composition over the entire time period (Fig. 8b). Thus, the combination of PAA and carrageenan can provide the best in vitro drug release characteristics in both SGF and SIF.
Сравнение скоростей высвобождения для ПАК/каррагинан в SGF и SIF.Comparison of release rates for PAA / carrageenan in SGF and SIF.
Фиг.9 показывает, что высвобождение DI (25 мас.%) из матрицы ПАК/каррагинан (1:1) является линейным как в SGF, так и в SIF и что скорости высвобождения в обеих средах одинаковы. Тест на растворимость для образцов со сменой сред через 2 часа обнаружил линейный профиль высвобождения, очень близкий к профилям на фиг.9.Figure 9 shows that the release of DI (25 wt.%) From the PAA / carrageenan (1: 1) matrix is linear in both SGF and SIF and that the release rates are the same in both environments. The solubility test for samples with change of media after 2 hours found a linear release profile, very close to the profiles in Fig.9.
Пример 7Example 7
Этот пример иллюстрирует то, что оптимальный состав полимерного наполнителя зависит от среды (фиг.10).This example illustrates that the optimal composition of the polymer filler depends on the environment (figure 10).
Для состава, содержащего 25 мас.% DI (дилтиазем HCl), наиболее низкая скорость высвобождения в SGF достигалась для состава ПАК/каррагинан (1:1). В SIF скорость высвобождения понижалась при возрастании количества ПАК в составе.For a composition containing 25 wt.% DI (diltiazem HCl), the lowest release rate in SGF was achieved for the PAA / carrageenan composition (1: 1). In SIF, the release rate decreased as the amount of PAA in the composition increased.
Интересно, что другие оптимальные составы наблюдались для состава с высоким содержанием DI 60 мас.%. В SGF скорость высвобождения лекарства понижалась с ростом содержания каррагинана, а в SIF скорость высвобождения лекарства практически не зависела от соотношения компонентов наполнителя (фиг.11).Interestingly, other optimal compositions were observed for compositions with a high DI content of 60 wt.%. In SGF, the release rate of the drug decreased with increasing carrageenan content, and in SIF, the release rate of the drug was practically independent of the ratio of the components of the excipient (Fig. 11).
На основании этих наблюдений мы полагаем, что характер высвобождения по всей видимости определяется стехиометрией комплекса лекарство-наполнитель в различных средах.Based on these observations, we believe that the nature of the release is most likely determined by the stoichiometry of the drug-excipient complex in various media.
Пример 8Example 8
Этот пример иллюстрирует то, что увеличение содержания лекарственного средства оказывает несущественное влияние на скорость высвобождения в SIF для содержания лекарства вплоть до 60 мас.%. В SGF повышение скорости высвобождения относительно невелико при содержании лекарственного средства до 50 мас.% (фиг.12).This example illustrates that an increase in drug content has a negligible effect on the release rate in SIF for drug content up to 60% by weight. In SGF, the increase in release rate is relatively small when the drug content is up to 50 wt.% (Fig. 12).
Пример 9Example 9
Этот пример иллюстрирует превосходную способность составов настоящего изобретения к продлению высвобождения лекарственного средства.This example illustrates the excellent ability of the compositions of the present invention to extend the release of the drug.
Высвобождение DI (25%) из матрицы ПАК/каррагинан (1:1) сравнивают с описанными ранее составами, содержащими ПАК и каррагинан (Bonferoni et al., AAPS Pharm. Sci. Tech, 1(2) статья 15 (2000); Bubnis et al., Proceed. 1nt'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, p. 820 (1998); Devi et al., Pharm. Res., v.6. No 4, 313-317 (1989); Randa Rao et al., J. Contr. Rel., 12, 133-141 (1990); Baveja et al., Int. J. Pharm., 39, 39-45 (1987); Stockwel et al., J. Contr. Rel. 3, 167-175 (1986); Perez Marcos et al., J. Pharm. Sci., v.85, No.3 (1996); Perez-Marcos et al., Int. J. Pharm. 111, 251-259 (1994); Dabbagh et al., Pharm. Dev. Tech., 4(3), 313-324 (1999); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 25, 119-127 (1993); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 30, 175-182 (1994); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 51, 231-239 (1998); US Patent 4777033; EU Patent 0205336 B1).The release of DI (25%) from the PAA / carrageenan matrix (1: 1) is compared with the previously described compositions containing PAA and carrageenan (Bonferoni et al., AAPS Pharm. Sci. Tech, 1 (2) article 15 (2000); Bubnis et al., Proceed. 1nt'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, p. 820 (1998); Devi et al., Pharm. Res., v.6. No 4, 313-317 (1989); Randa Rao et al., J. Contr. Rel., 12, 133-141 (1990); Baveja et al., Int. J. Pharm., 39, 39-45 (1987); Stockwel et al ., J. Contr. Rel. 3, 167-175 (1986); Perez Marcos et al., J. Pharm. Sci., V. 85, No.3 (1996); Perez-Marcos et al., Int. J. Pharm. 111, 251-259 (1994); Dabbagh et al., Pharm. Dev. Tech., 4 (3), 313-324 (1999); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 25, 119-127 (1993); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 30, 175-182 (1994); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 51, 231-239 (1998); US Patent 4777033 ; EU Patent 0205336 B1).
В число описанных в литературе содержащих каррагинан систем входят каррагинан/гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и каррагинан/КМЦ. Все матрицы приготовляли так же, как смесь Viscarin 109/второй полимер (1:1). Составы с матрицей ПАК/каррагинан (1:1) демонстрировали значительно более медленное высвобождение DI как в SGF, так и в SIF (фиг.13).Carrageenan-containing systems described in the literature include carrageenan / hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and carrageenan / CMC. All matrices were prepared in the same way as the
Описана система замедленного высвобождения с ПАК/НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) (патент США 4777033, патент EU 0205336 B1).A PAK / HPMC (hydroxypropyl methyl cellulose) sustained release system is described (US Pat. No. 4,777,033, EU Patent No. 0205336 B1).
Составы с матрицей ПАК/каррагинан (1:1 и 3:2) демонстрировали значительно более медленное высвобождение DI по сравнению с ПАК/НРМС (1:1), служащим в качестве контроля, в SGF (фиг.14), хотя в SIG все препараты проявляли продолжительное высвобождение лекарственного средства с Т50 выше 20 ч.Compositions with a PAA / carrageenan matrix (1: 1 and 3: 2) showed a significantly slower release of DI compared to PAA / HPMC (1: 1) serving as a control in SGF (Fig. 14), although in SIG the drugs showed a prolonged release of the drug with a T 50 above 20 hours
Когда количество лекарства в системе повышают до 60 мас.%, скорость высвобождения из системы ПАК/каррагинан сохраняется наиболее низкой по сравнению со всеми другими конкурирующими системами (фиг.15).When the amount of drug in the system is increased to 60 wt.%, The rate of release from the PAA / carrageenan system remains the lowest compared to all other competing systems (Fig. 15).
Пример 10Example 10
В этом примере сравниваются скорости высвобождения различных лекарственных средств для исходного состава (ПАК/ПЭО) и новых составов ПАК/каррагинан.This example compares the release rates of various drugs for the parent formulation (PAA / PEO) and the novel PAA / carrageenan formulations.
Скорости высвобождения различных лекарств, которые ранее проявляли взаимодействие с матрицей ПАК/ПЭО, сравнивают со скоростями высвобождения из матрицы ПАК/каррагинан (1:1). Оказалось, что большинство лекарственных средств проявляет продолжительное, близкое к кинетике нулевого порядка высвобождение из матрицы ПАК/каррагинан. Высвобождение лекарств из матрицы ПАК/каррагинан, как правило, было более медленным как в SGF, так и в SIF в сравнении с высвобождением из матрицы ПАК/ПЭО, хотя это наблюдалось не для всех лекарств.The release rates of various drugs that previously showed interaction with the PAA / PEO matrix are compared with the release rates from the PAA / carrageenan matrix (1: 1). It turned out that most drugs exhibit prolonged, close to zero order kinetics, release from the PAA / carrageenan matrix. Drug release from the PAA / carrageenan matrix was generally slower in both SGF and SIF compared to release from the PAA / PEO matrix, although this was not observed for all drugs.
В качестве иллюстрации приведенная ниже табл.4 представляет значения Т50 (время высвобождения) в SIF. В этом исследовании состав ПАК/ПЭО (1:1.5) содержал 10% активного вещества, а состав ПАК/каррагинан (1:1) содержал 25% активного вещества.By way of illustration, Table 4 below represents T 50 values (release time) in SIF. In this study, the composition of PAA / PEO (1: 1.5) contained 10% of the active substance, and the composition of PAA / carrageenan (1: 1) contained 25% of the active substance.
Метод тестирования 2
Тест на растворениеDissolution test
Высвобождение лекарства in vitro измеряют в экспериментах с растворением in vitro. Эти исследования проводят с использованием метода тестирования на растворение II (лопастной метод) в соответствии с Фармакопеей Японии XIV (далее упоминается как "JP") при скорости лопастей 200 об/мин в 900 мл растворяющей среды. Высвобождение лекарственного средства оценивают с помощью либо жидкости для анализа дезинтеграции 1 по JP (далее "JP 1st fluid"), pH 1,2, либо жидкости для анализа дезинтеграции 2 по JP (далее "JP 2nd fluid"), pH 6,8. В экспериментах не используют грузила для таблеток. Через определенные промежутки времени образец отбирают из емкости и анализируют на УФ-видимом спектрофотометре при длине волны 250 нм.In vitro drug release is measured in in vitro dissolution experiments. These studies are carried out using the Dissolution Test Method II (paddle method) in accordance with the Japanese Pharmacopoeia XIV (hereinafter referred to as “JP”) at a blade speed of 200 rpm in 900 ml of solvent medium. Drug release is evaluated using either JP disintegration analysis fluid 1 (hereinafter “
Тест на гелеобразованиеGel test
Тест на гелеобразование проводят с использованием JP 1st fluid и JP 2nd fluid следующим образом. Испытуемую таблетку увлажняют в течение 2 ч в среде для анализа при 37°С, удаляют гелевый слой и отбирают сердцевинную, не образовавшую гель часть, которую высушивают в течение 5 суток при 40°С в сушилке и высушенную сердцевину взвешивают (Wobs). Степень гелеобразования составов рассчитывают с помощью уравнения 1. Значение, получаемое путем вычитания веса сердцевины из начального веса таблетки (Winitial) и деления на начальный вес таблетки, умножают на 100 для расчета степени гелеобразования в % (G).A gel test is performed using
Используемый в настоящей заявке термин "степень гелеобразования" подразумевает выраженную в процентах долю таблетки, которая претерпела гелеобразование. Выбор способа расчета степени гелеобразования не является особенно существенным, и способ, который приводится ниже, можно рассматривать как пример.Used in this application, the term "degree of gelation" refers to the percentage of tablets that have undergone gelation. The choice of a method for calculating the degree of gelation is not particularly significant, and the method described below can be considered as an example.
Таким образом, таблетку увлажняют в течение предварительно заданного времени, после чего измеряют объем (или массу) не претерпевшей гелеобразования части и полученное значение вычитают из объема (или массы) таблетки перед началом теста.Thus, the tablet is moistened for a predetermined time, after which the volume (or mass) of the non-gelled portion is measured and the obtained value is subtracted from the volume (or mass) of the tablet before starting the test.
Степень гелеобразования (G, %)=(1-(Wobs/Winitiai))×100 (уравнение 1)The degree of gelation (G,%) = (1- (W obs / W initiai )) × 100 (equation 1)
Wobs - масса части, не претерпевшей гелеобразования после начала теста,W obs is the mass of the part that has not undergone gelation after the start of the test,
Winitial - масса препарата перед началом теста.W initial - the mass of the drug before the test.
Пример 11Example 11
Этот пример иллюстрирует влияние дополнительного количества полимеров, имеющих заряд, противоположный заряду мицеллообразующего лекарственного средства, на профили высвобождения лекарств.This example illustrates the effect of an additional amount of polymers having a charge opposite to that of a micelle-forming drug on drug release profiles.
Используют разные количества ПАК в сочетании со смесью ПЭО/ПЭГ (1:1) при отношении 1:0 (мас.% ПАК к общему количеству равен 50), отношении 1:1 (мас.% ПАК к общему количеству равен 25), отношении 3:1 (мас.% ПАК к общему количеству равен 37,5), отношении 1:3 (мас.% ПАК к общему количеству равен 12,5) или отношении 1:9 (мас.% ПАК к общему количеству равен 5), при содержаний 50 мас.% Дилтиазема HCl. Состав, включающий ПЭО/ПЭГ при отношении 1:1 без ПАК, содержащий 50мас.% Дилтиазема HCl, был приготовлен в качестве контроля. Скорость высвобождения лекарства оценивали в JP 2nd fluid в соответствии с методом, описанным в Методе тестирования 2 (фиг.16). Продолжительное высвобождение лекарства достигалось для всех препаратов, содержащих ПАК, даже в случае содержания такого малого количества ПАК, как 5 мас.% от всего препарата. Результаты также показали, что скорость высвобождения лекарства снижается с увеличением количества ПАК за счет смеси ПЭО/ПЭГ (1:1).Use different amounts of PAA in combination with a mixture of PEO / PEG (1: 1) at a ratio of 1: 0 (wt.% PAA to the total amount is 50), 1: 1 (wt.% PAA to the total amount is 25), ratio 3: 1 (wt.% PAA to the total amount is 37.5), a ratio of 1: 3 (wt.% PAA to the total amount is 12.5) or 1: 9 ratio (wt.% PAA to the total amount is 5) , with contents of 50 wt.% Diltiazem HCl. A composition comprising PEO / PEG at a 1: 1 ratio without PAA containing 50 wt.% Diltiazem HCl was prepared as a control. The drug release rate was evaluated in
Также изучают влияние дополнительного количества смеси ПАК с каррагинаном на профили высвобождения лекарств. Соотношение ПАК и каррагинана и отношение ПЭО/ПЭГ фиксируют равными 1:1. Разные количества ПАК/каррагинан (1:1) используют в комбинации с ПЭО/ПЭГ (1:1) при отношении 1:0 (мас.% ПАК и каррагинана к общему количеству составляет 25 и 25 соответственно), при отношении 3:1 (мас.% ПАК и каррагинана к общему количеству составляет 18,75 и 18,75 соответственно), 1:1 (мас.% ПАК и каррагинана к общему количеству составляет 12,5 и 12,5 соответственно), при отношении 1:3 (мас.% ПАК и каррагинана к общему количеству составляет 6,25 и 6,25 соответственно) при содержании 50 мас.% Дилтиазема HCl (фиг.7). В качестве контроля готовят состав, содержащий ПЭО/ПЭГ при отношении 1:1 без ПАК/каррагинана с содержанием 50 мас.% Дилтиазема HCl. Результаты показали также, что скорость высвобождения лекарства снижалась с увеличением количества смеси ПАК/каррагинан. Таким образом, скорость высвобождения лекарства можно регулировать путем варьирования дополнительного количества полимера(ов), имеющего(их) заряд, противоположный заряду мицеллообразующего лекарственного средства.The effects of additional PAA / carrageenan mixtures on drug release profiles are also being studied. The ratio of PAA and carrageenan and the ratio of PEO / PEG are fixed equal to 1: 1. Different amounts of PAA / carrageenan (1: 1) are used in combination with PEO / PEG (1: 1) at a ratio of 1: 0 (wt.% PAA and carrageenan to the total amount are 25 and 25, respectively), at a ratio of 3: 1 ( wt.% PAA and carrageenan to the total amount is 18.75 and 18.75, respectively), 1: 1 (wt.% PAA and carrageenan to the total amount is 12.5 and 12.5, respectively), with a ratio of 1: 3 ( wt.% PAA and carrageenan to the total amount is 6.25 and 6.25, respectively) with a content of 50 wt.% Diltiazem HCl (Fig.7). As a control, a composition is prepared containing PEO / PEG at a 1: 1 ratio without PAA / carrageenan with a content of 50 wt.% Diltiazem HCl. The results also showed that the release rate of the drug decreased with an increase in the amount of PAA / carrageenan mixture. Thus, the release rate of the drug can be controlled by varying the additional amount of polymer (s) having (their) charge opposite to the charge of the micelle-forming drug.
Пример 12Example 12
Этот пример иллюстрирует превосходную способность к гелеобразованию составов настоящего изобретения.This example illustrates the excellent gelling ability of the compositions of the present invention.
При проведении теста на гелеобразование для препаратов, содержащих ПАК/ каррагинан/ПЭО/ПЭГ при отношении 1:1:0:0, 1:1:1:1 или 1:1:3:3, и содержащих 50 мас.% Дилтиазема HCl, в соответствии со способом, описанным в Методе тестирования 2, степень гелеобразования названных составов в JP 1st fluid составила соответственно 75,0, 80,8 и 80,7%.When conducting a gel test for preparations containing PAA / carrageenan / PEO / PEG at a ratio of 1: 1: 0: 0, 1: 1: 1: 1 or 1: 1: 3: 3, and containing 50 wt.% Diltiazem HCl , in accordance with the method described in
В случае препарата, содержащего ПАК/ПЭО/ПЭГ при отношении 1:9:9 степень гелеобразования в JP 1st fluid и в JP 2nd fluid составила соответственно 78,0 и 76,9%.In the case of a preparation containing PAA / PEO / PEG at a ratio of 1: 9: 9, the degree of gelation in
Пример 13Example 13
Фармакокинетические исследования на собаках-бигляхPharmacokinetic studies in beagle dogs
Девять самцов собак-биглей весом от 9,3 до 13,4 кг лишают пищи за 18 ч до введения. После перорального введения испытуемой таблетки, содержащей 200 мг Дилтиазема HCl, с 30 мл воды собакам позволяют свободный доступ к воде, но в пище отказывают до тех пор, пока не был произведен последний забор образца крови. Образцы крови забирают через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 часа после введения таблетки. После этого отделяют на центрифуге плазму и подвергают ее количественному анализу в системе ВЭЖХ с УФ детектированием.Nine male beagle dogs weighing 9.3 to 13.4 kg are deprived of
Пример 14Example 14
Этот пример иллюстрирует влияние степени гелеобразования препаратов на замедленное высвобождение лекарства in vivo.This example illustrates the effect of the degree of gelation of drugs on the sustained release of drugs in vivo.
Два препарата (Степень гелеобразования в JP 1st fluid: Препарат А: 63,4% и Препарат В: 77,6%), содержащие различные количества ПАК/ПЭО/ПЭГ, а также по 200 мг Дилтиазема HCl, использовали для фармакокинетического исследования на собаках-биглях. Результаты показали, что Препарат В давал замедленное высвобождение лекарства как в нижнем отделе пищеварительного тракта, так и в верхнем отделе пищеварительного тракта, в то время как Препарат А высвобождал мало лекарства в нижнем отделе пищеварительного тракта.Two preparations (Gelation degree in
Для более детального сравнения высвобождения лекарства in vivo между двумя препаратами рассчитывают площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени в пределах от 0 до 24 ч как функцию количества абсорбированного лекарства in vivo. Результаты показали, что эта площадь для Препарата В (7541,2±2153,7 нг·ч/мл) была значительно больше площади для Препарата А (4346,1±1811,6 нг·ч/мл), что подтвердило недостаточное высвобождение лекарства in vivo для препарата с более низкой степенью гелеобразования.For a more detailed comparison of the in vivo drug release between the two drugs, the area under the plasma drug concentration versus time curve is calculated from 0 to 24 hours as a function of the amount of in vivo drug absorbed. The results showed that this area for Preparation B (7541.2 ± 2153.7 ng · h / ml) was significantly larger than the area for Preparation A (4346.1 ± 1811.6 ng · h / ml), which confirmed the insufficient release of the drug in vivo for a preparation with a lower degree of gelation.
Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в настоящей заявке, включены в описание путем отсылки во всем их объеме и для всех целей. Хотя изобретение описано с упоминанием предпочтительных воплощений и относящихся к ним примеров, объем настоящего изобретения не ограничивается только этими описанными воплощениями. Для специалистов должно быть очевидно, что модификации и адаптации описанного выше изобретения могут быть произведены без отступления от сути и объема изобретения, которое определено и описано в приложенной формуле изобретения.All publications, patents and patent applications referred to in this application are included in the description by reference in their entirety and for all purposes. Although the invention has been described with reference to preferred embodiments and related examples, the scope of the present invention is not limited to these described embodiments. It should be apparent to those skilled in the art that modifications and adaptations of the invention described above can be made without departing from the spirit and scope of the invention, which is defined and described in the appended claims.
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US787701A | 2001-11-13 | 2001-11-13 | |
US10/007,877 | 2001-11-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004117848A RU2004117848A (en) | 2005-05-27 |
RU2322263C2 true RU2322263C2 (en) | 2008-04-20 |
Family
ID=21728577
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004117848/15A RU2322263C2 (en) | 2001-11-13 | 2002-11-12 | System for prolonged release of soluble drug |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1443901A4 (en) |
JP (2) | JP4882200B2 (en) |
KR (2) | KR101132969B1 (en) |
CN (1) | CN100534531C (en) |
AU (1) | AU2002348279C1 (en) |
CA (1) | CA2466657C (en) |
MX (1) | MXPA04004544A (en) |
PL (1) | PL374280A1 (en) |
RU (1) | RU2322263C2 (en) |
WO (1) | WO2003041656A2 (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050042289A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents |
JP4822092B2 (en) * | 2003-09-01 | 2011-11-24 | 大正製薬株式会社 | W / O / W type composite emulsion |
AU2004289221B2 (en) * | 2003-11-04 | 2009-12-17 | Supernus Pharmaceuticals, Inc | Sustained release of positively charged pharmacologically active molecules from a matrix containing polymers with polarized oxygen atoms |
US8197846B2 (en) | 2003-11-10 | 2012-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
KR100638041B1 (en) * | 2003-12-24 | 2006-10-23 | 주식회사 삼양사 | A nanoparticle composition of a water-soluble drug for oral administration and a preparation method thereof |
US20120034276A1 (en) * | 2009-03-25 | 2012-02-09 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparation |
KR101319420B1 (en) * | 2011-03-18 | 2013-10-17 | 한남대학교 산학협력단 | Water-soluble positive-charged drug delivery system with sustained release behavior |
US20140038879A1 (en) * | 2011-04-11 | 2014-02-06 | Council Of Scientific & Industrial Research | Surface induced disassembly of nano containers |
CN102977413B (en) * | 2011-09-07 | 2015-05-13 | 江南大学 | New method for preparing micelles by compounding polymers |
CN103083222B (en) * | 2011-10-28 | 2015-08-19 | 江南大学 | One kettle way prepares three-component polymer micelle |
JP6041823B2 (en) | 2013-03-16 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | Tofacitinib oral sustained release dosage form |
WO2022038409A1 (en) * | 2020-08-19 | 2022-02-24 | 주식회사 모든바이오 | Nanoparticles comprising glycyrrhizin and water-soluble drug, pharmaceutical composition containing same, and preparation methods therefor |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE32806B1 (en) * | 1968-05-21 | 1973-12-12 | American Home Prod | Sustained release drug composition |
JPS6410466A (en) * | 1987-07-01 | 1989-01-13 | Brother Ind Ltd | Data recording and reproducing method for magnetic disk |
US5219563A (en) * | 1988-05-11 | 1993-06-15 | Glaxo Group Limited | Drug adsorbates |
RO112991B1 (en) * | 1992-09-18 | 1998-03-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Sustained release hydrogel-type preparation |
US5788959A (en) | 1995-04-24 | 1998-08-04 | University Of Maryland, Baltimore County | Drug delivery device and method for employing the same |
WO1997006787A2 (en) * | 1995-08-17 | 1997-02-27 | Dyer, Alison, Margaret | Controlled release products |
IT1297461B1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-12-17 | Ciocca Maurizio | PREPARATION OF CONTROLLED RELEASE TABLETS BASED ON COMPLEXES BETWEEN CARRAGENANO AND SOLUBLE BASIC DRUGS |
EE200100153A (en) * | 1998-09-14 | 2002-06-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled drug delivery system for oral drug delivery that provides temporal and spatial control |
US6287599B1 (en) * | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
AR034517A1 (en) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | PHARMACEUTICAL FORMULATION |
-
2002
- 2002-11-12 PL PL02374280A patent/PL374280A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-11-12 RU RU2004117848/15A patent/RU2322263C2/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 JP JP2003543543A patent/JP4882200B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 KR KR1020107024523A patent/KR101132969B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 AU AU2002348279A patent/AU2002348279C1/en not_active Ceased
- 2002-11-12 KR KR1020047007206A patent/KR101016619B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 MX MXPA04004544A patent/MXPA04004544A/en active IP Right Grant
- 2002-11-12 CN CNB028270355A patent/CN100534531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 EP EP02782303A patent/EP1443901A4/en not_active Ceased
- 2002-11-12 WO PCT/US2002/036681 patent/WO2003041656A2/en active Application Filing
- 2002-11-12 CA CA2466657A patent/CA2466657C/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-12 JP JP2011004215A patent/JP4894958B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003041656A2 (en) | 2003-05-22 |
EP1443901A4 (en) | 2010-06-16 |
KR20100123779A (en) | 2010-11-24 |
KR20050044424A (en) | 2005-05-12 |
CN1612726A (en) | 2005-05-04 |
WO2003041656A3 (en) | 2003-10-23 |
RU2004117848A (en) | 2005-05-27 |
AU2002348279C1 (en) | 2008-09-04 |
CN100534531C (en) | 2009-09-02 |
CA2466657C (en) | 2011-02-01 |
EP1443901A2 (en) | 2004-08-11 |
PL374280A1 (en) | 2005-10-03 |
AU2002348279B2 (en) | 2008-01-24 |
KR101132969B1 (en) | 2012-04-09 |
JP2005508995A (en) | 2005-04-07 |
MXPA04004544A (en) | 2005-03-31 |
KR101016619B1 (en) | 2011-02-23 |
JP2011068700A (en) | 2011-04-07 |
JP4882200B2 (en) | 2012-02-22 |
CA2466657A1 (en) | 2003-05-22 |
JP4894958B2 (en) | 2012-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20040091528A1 (en) | Soluble drug extended release system | |
JP4894958B2 (en) | Water-soluble drug sustained release technology | |
TWI324075B (en) | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract | |
EP1843755B1 (en) | Gastric retention and controlled release delivery system | |
US6881420B2 (en) | Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation | |
JP3140465B2 (en) | Hydrogel sustained release formulation | |
US6419954B1 (en) | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents | |
US20120321711A1 (en) | Direct compression polymer tablet core | |
CA2387915C (en) | Direct compression polymer tablet core | |
HRP20010187A2 (en) | Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control | |
JP2005506998A (en) | Formulation of erodible gastric retentive oral dosage forms using in vitro disintegration test data | |
WO2002070021A1 (en) | Gastric delivery of antineoplastic agents and methods of treatment via inhibition of cancer cell using them | |
PL187764B1 (en) | Pharmaceutic tablets of controllable active substance release containing an active substance carrier based on crosslinked amylase and hydroxypropylmethylllcellulose | |
AU2002348279A1 (en) | Soluble drug extended release system | |
US20060188563A1 (en) | Medicinal oral preparations for colon delivery, medicinal oral preparations for treating colon cancer and medicinal oral preparations for treating colitis | |
EP1502587B1 (en) | Sustained release formulation for Venlafaxine hydrochloride | |
EP1512394B1 (en) | Universal controlled-release composition comprising chitosan | |
JP3598049B2 (en) | Hydrogel sustained release formulation | |
Shinde et al. | A novel approach of gastroretentive drug delivery: in situ gel | |
Principal | Oral In-Situ Gel: A Review |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141113 |