RU2309942C2 - Pharmaceutical salts and medicinal agent - Google Patents
Pharmaceutical salts and medicinal agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2309942C2 RU2309942C2 RU2003127396/04A RU2003127396A RU2309942C2 RU 2309942 C2 RU2309942 C2 RU 2309942C2 RU 2003127396/04 A RU2003127396/04 A RU 2003127396/04A RU 2003127396 A RU2003127396 A RU 2003127396A RU 2309942 C2 RU2309942 C2 RU 2309942C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- salt
- pharmaceutical
- meta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
- A61K9/0058—Chewing gums
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
- C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C217/68—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain with singly-bound oxygen atoms, six-membered aromatic rings and amino groups bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/06—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям, получаемым из биологически активного вещества и по меньшей мере одного заменителя сахара, к лекарственным средствам, содержащим эти соли, а также к применению этих солей для получения соответствующих лекарственных средств.The present invention relates to pharmaceutical salts derived from a biologically active substance and at least one sugar substitute, to medicines containing these salts, as well as to the use of these salts for the preparation of appropriate medicines.
Многие фармацевтические действующие вещества, обладающие исключительно высокой эффективностью, при пероральном приеме часто вызывают у пациента самые неприятные ощущения, такие как горечь, приступы тошноты, вплоть до полного неприятия. Подобные отрицательные вкусовые ощущения приводят к тому, что некоторые пациенты не соблюдают точно предписанную дозировку и не относятся с должным пониманием к соответствующим лекарственным средствам, которые высвобождают такое действующее вещество уже при приеме.Many pharmaceutical active ingredients with extremely high effectiveness, when administered orally, often cause the patient the most unpleasant sensations, such as bitterness, bouts of nausea, up to complete rejection. Such negative taste sensations lead to the fact that some patients do not adhere to the exactly prescribed dosage and do not relate with due understanding to the appropriate medicines that release such an active substance already when taken.
При получении лекарственных средств с использованием хорошо растворимых в воде фармацевтических действующих веществ фармацевтике во многих случаях приходится сталкиваться с определенными проблемами. Так, в частности, получение лекарственных форм с контролируемым высвобождением действующих солей часто связано с серьезными трудностями, обусловленными высокой водорастворимостью этих солей. Ретардирование таких действующих веществ хотя и можно в определенной степени обеспечить за счет, например, нанесения на лекарственные формы соответствующего пленочного покрытия, однако, во-первых, такой тип ретардирования связан с относительно высокими материально-техническими затратами, а во-вторых, подобные пленочные покрытия из водных покровных систем часто не представляют собой достаточно надежного диффузионного барьера для обладающих хорошей водорастворимостью действующих веществ. Поэтому для получения таких ретард-композиций действующих веществ требуются относительно дорогостоящие методы нанесения многослойных пленочных покрытий. Если же для ретардирующих покрытий использовать органические растворители, то связанные с этим проблемы экологии и удаления или рециркуляции остатков растворителей дополнительно удорожают получение соответствующих композиций.In the manufacture of medicines using water-soluble pharmaceutical active ingredients, pharmaceuticals in many cases have to deal with certain problems. So, in particular, obtaining dosage forms with controlled release of active salts is often associated with serious difficulties due to the high water solubility of these salts. Retardation of such active substances, although it can to some extent be achieved by, for example, applying an appropriate film coating to dosage forms, however, firstly, this type of retardation is associated with relatively high material and technical costs, and secondly, such film coatings from water coating systems often do not represent a sufficiently reliable diffusion barrier for active substances with good water solubility. Therefore, to obtain such retard compositions of active substances, relatively expensive methods of applying multilayer film coatings are required. If organic solvents are used for retardation coatings, the associated environmental problems and the removal or recycling of solvent residues additionally increase the cost of obtaining the corresponding compositions.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить фармацевтические соединения действующих веществ, не имеющие горького привкуса. Кроме того, предусматривалась возможность получения таких соединений более простым путем и более эффективная их ретардация.Based on the foregoing, the present invention was based on the task of proposing pharmaceutical compounds of active substances that do not have a bitter taste. In addition, it was envisaged the possibility of obtaining such compounds in a simpler way and their more efficient retardation.
Согласно изобретению указанная задача решается благодаря предлагаемым в нем фармацевтическим, т.е. физиологически совместимым, солям, получаемым из фармацевтического действующего вещества и по меньшей мере одного заменителя сахара.According to the invention, this problem is solved thanks to the pharmaceutical, i.e. physiologically compatible, salts derived from a pharmaceutical active substance and at least one sugar substitute.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются фармацевтические соли, получаемые из фармацевтического действующего вещества (далее: солеобразующее действующее вещество) и по меньшей мере одного заменителя сахара, за исключением тех фармацевтических солей, которые получают из заменителя сахара и трамадола, (+)-трамадола, (-)-трамадола, (+)-деметилтрамадола, соответственно (-)-деметилтрамадола.An object of the invention in accordance with this are pharmaceutical salts derived from a pharmaceutical active substance (hereinafter: salt-forming active substance) and at least one sugar substitute, with the exception of those pharmaceutical salts which are obtained from a sugar substitute and tramadol, (+) - tramadol, (-) - tramadol, (+) - demethyltramadol, respectively (-) - demethyltramadol.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения растворимость предлагаемых в нем фармацевтических солей в воде составляет ≤250 мг/мл воды, предпочтительно ≤200 мг/мл, особенно предпочтительно ≤150 мг/мл и наиболее предпочтительно ≤100 мг/мл. Данное преимущество предлагаемых в изобретении фармацевтических солей станет еще более убедительным, если сравнить их водорастворимость с этим показателем обладающей наилучшей способностью растворяться в воде соли соответствующего действующего вещества, указанной в перечне фармацевтических веществ Pharmazeutische Stoffliste, 12-е изд. ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus, предпочтительно в сравнении с соответствующим гидрохлоридом, а именно: водорастворимость солей по изобретению ниже по меньшей мере на 50%, предпочтительно по меньшей мере на 65%, особенно предпочтительно по меньшей мере на 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 85%. Соответствующая публикация включена в этой части в настоящее описание в качестве ссылки.According to one preferred embodiment of the invention, the solubility of the pharmaceutical salts provided therein in water is ≤250 mg / ml water, preferably ≤200 mg / ml, particularly preferably ≤150 mg / ml and most preferably ≤100 mg / ml. This advantage of the pharmaceutical salts of the invention will become even more convincing if we compare their water solubility with this indicator, which has the best ability to dissolve in water the salts of the corresponding active substance indicated in the Pharmazeutische Stoffliste, 12th ed. ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn / Taunus, preferably in comparison with the corresponding hydrochloride, namely: the water solubility of the salts of the invention is lower by at least 50%, preferably at least 65%, particularly preferably at least 75% and most preferably at least 85%. The corresponding publication is included in this part in the present description by reference.
В качестве заменителей сахара приемлемы согласно изобретению все заменители сахара, которые с образованием по меньшей мере однократно отрицательно заряженной формы могут образовывать с соответствующим действующим веществом соль. Согласно изобретению имеются в виду также такие фармацевтические соли, в которых наряду с фармацевтическим действующим веществом содержатся два или более различных заменителей сахара. Предпочтительно предлагаемые в изобретении фармацевтические соли содержат в качестве солеобразующих заменителей сахара сахарин, цикламат или ацесульфам, особенно предпочтительно сахарин.Suitable sugar substitutes according to the invention are all sugar substitutes which, with the formation of at least one negatively charged form, can form a salt with the corresponding active substance. According to the invention are also meant such pharmaceutical salts in which, along with the pharmaceutical active substance, two or more different sugar substitutes are contained. Preferably, the pharmaceutical salts of the invention contain saccharin, cyclamate or acesulfame as salt forming sugar substitutes, particularly preferably saccharin.
В качестве действующих веществ приемлемы согласно изобретению все фармацевтические действующие вещества, которые с образованием по меньшей мере однократно положительно заряженной формы могут образовывать соль с соответствующим(-ми) заменителем(-ями) сахара, присутствующим(-ми) в анионной форме.As pharmaceutical active ingredients, all pharmaceutical active ingredients which, with the formation of at least a once positively charged form, can form a salt with the corresponding sugar substitute (s) present (s) in anionic form are acceptable according to the invention.
Согласно еще одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения солеобразующее действующее вещество в составе фармацевтической соли по изобретению выбрано из группы, включающей солеобразующие анальгетики, средства против ожирения, аналептики, противогипоксемические средства, антиревматические средства, антагонисты опиоидов, противоглистные средства, антиаллергены, антиаритмические средства, антибиотики, ноотропные средства, антидиабетические средства, противорвотные средства, средства против головокружения, антиэпилептические средства, гипотензивные средства, антигипотонические средства, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, средства против артериосклероза, блокаторы β-рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, бронхолитики, противоастматические средства, антихолинергические средства, диуретики, средства, способствующие кровоснабжению, средства, предназначенные для отвыкания от вредных привычек, гериатрические средства, снотворные средства, седативные средства, иммуномодуляторы, средства для лечения ротовой полости, средства для лечения глотки, средства для лечения коронарного кровообращения, средства, понижающие уровень липидов в крови, местно-анестезирующие средства, средства невральной терапии, желудочные средства, кишечные средства, средства против мигреней, миорелаксанты, наркотические средства, невропатические препараты, глазные средства, отологические средства, средства против болезни Паркинсона, психофармацевтические средства, ринологические средства, средства для лечения синусита, спазмолитические средства, средства, подавляющие агрегацию тромбоцитов, противотуберкулезные средства, урологические средства и цитостатики. Особенно предпочтительно солеобразующее действующее вещество, выбранное из группы, включающей солеобразующие анальгетики, аналептики, противогипоксемические средства, антиаллергены, антиаритмические средства, противорвотные средства, средства против головокружения, гипотензивные средства, антигипотонические средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, блокаторы β-рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, глазные средства, отологические средства, спазмолитические средства и урологические средства. Наиболее предпочтительным является солеобразующее действующее вещество, выбранное из группы солеобразующих анальгетиков, за исключением трамадола, (+)-трамадола, (-)-трамадола, (+)-деметилтрамадола, соответственно (-)-деметилтрамадола.According to another preferred embodiment of the invention, the salt-forming active ingredient in the pharmaceutical salt of the invention is selected from the group consisting of salt-forming analgesics, anti-obesity drugs, analeptics, antihypoxemic drugs, anti-rheumatic drugs, opioid antagonists, anti-helminthic drugs, anti-allergens, antiarrhythmic drugs, nootropic drugs, antidiabetic drugs, antiemetics, anti-dizziness drugs, antiepileptic drugs leptics, antihypertensives, antihypotensive drugs, antifungal drugs, anti-inflammatory drugs, antitussive drugs, expectorants, anti-arteriosclerosis drugs, β-receptor blockers, calcium channel blockers, bronchodilators, anti-asthma drugs, anticholinergics, diuretics, blood circulation aids intended for weaning from bad habits, geriatric drugs, sleeping pills, sedatives, immuno odulators, means for treating the oral cavity, agents for treating the pharynx, agents for treating coronary circulation, agents that lower blood lipids, local anesthetics, agents for neural therapy, gastric agents, intestinal agents, anti-migraines, muscle relaxants, narcotic drugs , neuropathic drugs, ophthalmic drugs, otologic drugs, anti-Parkinson’s drugs, psychopharmaceuticals, rhinological drugs, sinusitis treatment, spasm political agents, agents that suppress platelet aggregation, anti-tuberculosis drugs, urological agents and cytostatics. Particularly preferred is a salt-forming active substance selected from the group consisting of salt-forming analgesics, analeptics, antihypoxemic agents, anti-allergens, antiarrhythmic drugs, anti-emetics, anti-dizziness drugs, antihypertensive drugs, antihypotonic drugs, antitussive drugs, expectorant drugs, beta-blockers, beta-blockers canals, ophthalmic agents, otologic agents, antispasmodics and urological agents. Most preferred is a salt-forming active substance selected from the group of salt-forming analgesics, with the exception of tramadol, (+) - tramadol, (-) - tramadol, (+) - demethyltramadol, respectively (-) - demethyltramadol.
В том случае, когда фармацевтическое действующее вещество представляет собой солеобразующий анальгетик, речь идет предпочтительно о солеобразующем опиоиде либо о солеобразующем аналоге опиоида, описанных у Е.Friderichs, Т.Christoph, H.Buschmann в "Analgesics and Antipyretics", Ullmann`s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6-е издание на компакт-диске, изд-во Wiley-VCH, Weinheim (2000) или в Pharmaceuticals, под ред. J.L.McGuire, Analgesics and Antipyretics, том 2, ее. 341-434, изд-во Wiley-VCH, Weinheim, или речь идет об эфедрине, хлорохине, лидокаине, этаверине, преглуметацине или трифлупромазине. Вышеназванные публикации включены в этой части в настоящее описание в качестве ссылки. Особенно предпочтительным является солеобразующий анальгетик, выбранный из группы, включающий морфин, кодеин, этилморфин, диацетилморфин, дигидрокодеин, эторфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксикодон, оксиморфон, петидин, кетобемидон, фентанил, альфентанил, ремифентанил, суфентанил, левометадон, левометадил, декстроморамид, декстропропоксифен, дифеноксилат, пиритрамид, тилидин, бупренорфин, буторфанол, дезозин, мептазинол, налбуфин, налорфин, пентазоцин, флупиртин и нефопам, или представитель из группы, включающей эфедрин, хлорохин, лидокаин, этаверин, преглуметацин и трифлупромазин. К наиболее предпочтительным в качестве солеобразующего анальгетика относится солеобразующий опиоид или аналог опиоида, выбранный из группы, включающей морфин, кодеин, гидрокодон, гидроморфон, оксикодон, тилидин, фентанил и бупренорфин.In the case where the pharmaceutical active substance is a salt-forming analgesic, it is preferably a salt-forming opioid or a salt-forming analogue of an opioid described by E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann in “Analgesics and Antipyretics”, Ullmann`s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th CD edition, Wiley-VCH, Weinheim (2000) or Pharmaceuticals, ed. J. L. McGuire, Analgesics and Antipyretics, vol. 2, her. 341-434, publ. Wiley-VCH, Weinheim, or we are talking about ephedrine, chloroquine, lidocaine, etaverine, preglumetacin or triflupromazine. The above publications are incorporated herein by reference. Particularly preferred is a salt-forming analgesic is selected from the group comprising morphine, codeine, ethylmorphine, diacetylmorphine, dihydrocodeine, etorphine, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, oxycodone, oxymorphone, pethidine, ketobemidone, fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, levomethadone, levometadil, dextromoramide , dextropropoxyphene, diphenoxylate, pyritramide, tilidine, buprenorphine, butorphanol, desosin, meptazinol, nalbuphine, nalorphine, pentazocine, flupirtine and nefopam, or a representative from the group consisting of ephedrine, chlorine hin, lidocaine, etaverin, preglumetatsin and triflupromazin. Most preferred as a salt-forming analgesic is a salt-forming opioid or an opioid analog selected from the group consisting of morphine, codeine, hydrocodone, hydromorphone, oxycodone, tilidine, fentanyl and buprenorphine.
Предпочтительным в качестве солеобразующего действующего вещества является в равной степени солеобразующее соединение из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы IPreferred as a salt-forming active substance is equally a salt-forming compound among 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds of the general formula I
в которой соответственноin which respectively
Х обозначает ОН, F, Cl, Н или группу OCOR6,X is OH, F, Cl, H or an OCOR 6 group,
R1 представляет собой алкильную группу,R 1 represents an alkyl group,
R2 представляет собой Н или С1-4алкильную группу, аR 2 represents H or a C 1-4 alkyl group, and
R3 представляет собой Н или С1-4алкильную группу с прямой цепью илиR 3 represents H or a C 1-4 straight chain alkyl group or
R2 и R3 вместе образуют С4-7циклоалкильную группу и,R 2 and R 3 together form a C 4-7 cycloalkyl group and,
если R5 обозначает Н, то R4 представляет собой группу O-Z в мета-положении, где Z обозначает Н, C1-3алкил, РО(O-С1-4алкил)2, СО(ОС1-5алкил), CONH-С6Н4-(C1-3алкил), СО-С6Н4-R7, при этом R7 представляет собой ОСОС1-3алкил в орто-положении или группу CH2N(R8)2 в мета- либо пара-положении, где R8 обозначает С1-4алкил или 4-морфолиногруппу, либо R4 представляет собой S-С1-3алкил в мета-положении, мета-Cl, мета-F, группу CR9R10R11 в мета-положении, где R9, R10 и R11 обозначают Н или F, ОН-группу в орто-положении, O-С2-3алкил в орто-положении, пара-F или группу CR9R10R11 в пара-положении, где R9, R10 и R11 обозначают Н или F, или, если R5 обозначает находящиеся в пара-положении Cl, F, ОН-группу или O-С1-3алкил, то R4 представляет собой находящиеся в мета-положении Cl, F, ОН-группу или O-С1-3алкил, илиif R 5 is H, then R 4 is an OZ group in the meta position, where Z is H, C 1-3 alkyl, PO (O — C 1-4 alkyl) 2 , CO (OC 1-5 alkyl), CONH-C 6 H 4 - (C 1-3 alkyl), CO-C 6 H 4 -R 7 , wherein R 7 is OCOS 1-3 alkyl in the ortho position or the group CH 2 N (R 8 ) 2 in the meta or para position, where R 8 is C 1-4 alkyl or 4-morpholino, or R 4 is S-C 1-3 alkyl at the meta position, meta-Cl, meta-F, group CR 9 R 10 R 11 in the meta position, where R 9 , R 10 and R 11 are H or F, an OH group in the ortho position, O-C 2-3 alkyl in the ortho position, para-F or a CR 9 group R 10 R 11 in para polo where R 9 , R 10 and R 11 are H or F, or if R 5 is a para, Cl, F, OH group or O — C 1-3 alkyl, then R 4 is meta-position Cl, F, OH group or O-C 1-3 alkyl, or
R4 и R5 вместе образуют группу 3,4-ОСН=СН- либо 3,4-ОСН=СНО-,R 4 and R 5 together form a group of 3,4-OCH = CH- or 3,4-OCH = CHO-,
R6 обозначает С1-3алкил,R 6 is C 1-3 alkyl,
в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.in the form of its possible stereoisomers in the form of racemates or diastereomerically pure enantiomers or in the form of mixtures of enantiomers in which the corresponding enantiomers are not present in equimolar amounts.
Предпочтительно в качестве солеобразующего компонента 1-фенил-3-диметиламинопропановое соединение общей формулы I,Preferably, as the salt-forming component, the 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compound of the general formula I,
в которойwherein
Х обозначает ОН, F, Cl или Н,X is OH, F, Cl or H,
R1 представляет собой С1-4алкильную группу,R 1 represents a C 1-4 alkyl group,
R2 представляет собой Н или СН3, аR 2 represents H or CH 3 , and
R3 представляет собой Н или СН3 и,R 3 represents H or CH 3 and,
если R5 обозначает Н, то R4 представляет собой O-С1-3алкил в мета-положении, ОН-группу в мета-положении, S-С1-3алкил в мета-положении, мета-F, мета-Cl, мета-СН3, мета-CF2H, мета-CF3 или пара-CF3, или,if R 5 is H, then R 4 is O — C 1-3 alkyl in the meta position, OH group in the meta position, S — C 1-3 alkyl in the meta position, meta-F, meta-Cl , meta-CH 3 , meta-CF 2 H, meta-CF 3 or para-CF 3 , or,
если R5 обозначает находящийся в пора-положении Cl или F, то R4 представляет собой находящийся в мета-положении Cl или F, или R4 и R5 вместе образуют группу 3,4-ОСН=СН-.if R 5 denotes a pore position Cl or F, then R 4 represents a meta position Cl or F, or R 4 and R 5 together form a 3,4-OCH = CH-- group.
Особенно предпочтительным является солеобразующее соединение из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы I, в которых R2 и R3 имеют отличные друг от друга значения и которые представлены в виде их диастереомеров с конфигурацией IaParticularly preferred is a salt-forming compound among the 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds of the general formula I, in which R 2 and R 3 have different values and which are presented as their diastereomers with the configuration Ia
Наиболее предпочтительное солеобразующее соединение из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы I выбрано из группы, включающейThe most preferred salt-forming compound among the 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds of the general formula I is selected from the group consisting of
(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол,(1RS, 2RS) -3- (3-dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl) phenol,
(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,(-) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol,
(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,(+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol,
(2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол,(2RS, 3RS) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol,
(-)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-фтор-2-метилпропил)фенол,(-) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-fluoro-2-methylpropyl) phenol,
(+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол,(+) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl) phenol,
(+)-(2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол и(+) - (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol and
(-)-(2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол.(-) - (2S, 3S) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol.
Солеобразующие соединения из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы I можно получать и разделять их при необходимости на чистые оптические антиподы с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов. Предпочтительно подобные процессы получения и при необходимости разделения проводить по методам, описанным в DE-A 4426245 и ЕР 0693475 В1, каковые публикации включены в этой части в настоящее описание в качестве ссылки.Salt-forming compounds from among 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds of the general formula I can be prepared and, if necessary, separated into pure optical antipodes using conventional methods known to those skilled in the art. Preferably, such production processes and, if necessary, separation are carried out according to the methods described in DE-A 4426245 and EP 0693475 B1, which publications are incorporated into this part by reference.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемая в нем фармацевтическая соль содержит в качестве солеобразующего действующего вещества солеобразующее соединение из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы IIAccording to another preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical salt according to the invention contains, as a salt-forming active substance, a salt-forming compound from 6-dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexane compounds of the general formula II
в которой соответственноin which respectively
R1' представляет собой Н, ОН, Cl или F, предпочтительно Н, ОН или F,R 1 ' represents H, OH, Cl or F, preferably H, OH or F,
R2' и R3' имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н, С1-4алкил, бензил, CF3, ОН, ОСН2-С6Н5, О-С1-4алкил, Cl или F, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R2' либо R3' обозначает Н,R 2 ' and R 3' have identical or different meanings and are H, C 1-4 alkyl, benzyl, CF 3 , OH, OCH 2 -C 6 H 5 , O-C 1-4 alkyl, Cl or F, provided that at least one of the radicals R 2 ′ or R 3 ′ is H,
R4' представляет собой Н, СН3, РО(ОС1-4алкил)2, СО(ОС1-5алкил), CO-NH-С6Н4-С1-3алкил, СО-С6Н4-R5', СО-С1-5алкил, CO-CHR6'-NHR7' или незамещенную либо замещенную пиридильную, тиенильную, тиазолильную или фенильную группу,R 4 ' represents H, CH 3 , PO (OS 1-4 alkyl) 2 , CO (OS 1-5 alkyl), CO-NH-C 6 H 4 -C 1-3 alkyl, CO-C 6 H 4 —R 5 ′ , CO — C 1-5 alkyl, CO — CHR 6 ′ —NHR 7 ′ or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazolyl or phenyl group,
R5' представляет собой ОС(O)С1-3алкил в орто-положении или CH2-N(R8')2 мета- либо пара-положении, где R8' обозначает С1-4алкил или оба радикалаR 5 ' represents OS (O) C 1-3 alkyl in the ortho position or CH 2 -N (R 8' ) 2 meta or para position, where R 8 ' is C 1-4 alkyl or both radicals
R8' вместе с N образуют 4-морфолиногруппу, иR 8 ' together with N form a 4-morpholino group, and
R6' и R7' имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н или С1-6алкил,R 6 ' and R 7' have identical or different meanings and represent H or C 1-6 alkyl,
при условии, что если оба радикала R2' и R3' представляют собой Н, то R4' не обозначает СН3, когда дополнительно R1' представляет собой Н, ОН или Cl, либо R4' не обозначает Н, когда дополнительно R1' представляет собой ОН,provided that if both R 2 ′ and R 3 ′ are H, then R 4 ′ does not denote CH 3 when additionally R 1 ′ is H, OH, or Cl, or R 4 ′ does not denote H when additionally R 1 ' represents OH,
в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.in the form of its possible stereoisomers in the form of racemates or diastereomerically pure enantiomers or in the form of mixtures of enantiomers in which the corresponding enantiomers are not present in equimolar amounts.
К предпочтительным относятся такие солеобразующие соединения из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы II, которые представлены в конфигурации согласно общей формуле IIaPreferred are such salt-forming compounds from the number of 6-dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexane compounds of the general formula II, which are presented in the configuration according to the general formula IIa
где фенильное кольцо и диметиламинометильная группа находятся соответственно в экваториальном положении относительно друг друга.where the phenyl ring and dimethylaminomethyl group are respectively in equatorial position relative to each other.
Особенно предпочтительным является солеобразующее соединение из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы II, выбранное из группы, включающейParticularly preferred is a salt-forming compound of the 6-dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexane compounds of the general formula II selected from the group consisting of
(-)-(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол,(-) - (1R, 2R) -3- (2-dimethylaminomethylcyclohexyl) phenol,
(1RS,3RS,6RS)-6-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол и(1RS, 3RS, 6RS) -6- (dimethylaminomethyl) -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol and
(1RS,3RS,6RS)-6-(диметиламинометил)-1-(3-гидроксифенил)циклогексан-1,3-диол.(1RS, 3RS, 6RS) -6- (dimethylaminomethyl) -1- (3-hydroxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol.
Солеобразующие соединения из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы II можно получать и при необходимости разделять их на оптически чистые антиподы с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов. Эти процессы получения и при необходимости разделения предпочтительно проводить по методам, описанным в заявке DE-A 19525137, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.Salt-forming compounds from the number 6-dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexane compounds of the general formula II can be prepared and, if necessary, separated into optically pure antipodes using standard methods known to those skilled in the art. These production processes and, if necessary, separation is preferably carried out according to the methods described in the application DE-A 19525137, which in this part is incorporated into this description by reference.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль в качестве солеобразующего действующего вещества содержит солеобразующее соединение из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы IIIAccording to another preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical salt according to the invention, as a salt-forming active substance, contains a salt-forming compound from 1-phenyl-2-dimethylaminomethylcyclohexan-1-ol compounds of the general formula III
в которой соответственноin which respectively
А обозначает О или S,A is O or S,
R1'' представляет собой Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С5-7циклоалкил или галогенированный С1-6алкил, группу , группу , или ,R 1 ″ represents H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 5-7 cycloalkyl or halogenated C 1-6 alkyl, a group group , or ,
R2'' представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил, С5-7циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил,R 2 ″ represents C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 5-7 cycloalkylmethyl, substituted either unsubstituted phenyl or substituted or unsubstituted benzyl,
в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.in the form of its possible stereoisomers in the form of racemates or diastereomerically pure enantiomers or in the form of mixtures of enantiomers in which the corresponding enantiomers are not present in equimolar amounts.
Предпочтительными являются солеобразующие соединения из числа 1 -фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III, в которойPreferred are salt-forming compounds from among 1-phenyl-2-dimethylaminomethylcyclohexan-1-ol compounds of general formula III, in which
R1'' представляет собой Н, С1-4алкил, 2'-метил-2'-пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R1'' представляет собой С1-4алкил, если А обозначает S,R 1 ″ is H, C 1-4 alkyl, 2′-methyl-2′-propenyl, cyclopentyl or fluoroethyl, with the proviso that R 1 ″ is C 1-4 alkyl if A is S,
R2'' представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, циклопентилметил, фенил, С1-4алкоксифенил, бензил, С1-4алкилбензил, одно- либо двукратно галогенированный фенил или одно- либо двукратно галогенированный бензил.R 2 ″ is C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, cyclopentylmethyl, phenyl, C 1-4 alkoxyphenyl, benzyl, C 1-4 alkylbenzyl, one or two halogenated phenyl or one or two halogenated benzyl.
К особенно предпочтительным относятся такие солеобразующие соединения из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III, в которойParticularly preferred are such salt-forming compounds from among 1-phenyl-2-dimethylaminomethylcyclohexan-1-ol compounds of general formula III, in which
R1'' представляет собой Н, метил, этил, изопропил, 2'-метил-2'-пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R1'' представляет собой метил, если А обозначает S,R 1 ″ is H, methyl, ethyl, isopropyl, 2′-methyl-2′-propenyl, cyclopentyl or fluoroethyl, with the proviso that R 1 ″ is methyl if A is S,
R2'' представляет собой метил, пропил, 2'-метилпропил, аллил, 2'-метил-2'-пропенил, циклопентилметил, фенил, 3-метоксифенил, бензил, 4-трет-бутилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил или 3,4-дихлорбензил.R 2 ″ is methyl, propyl, 2′-methylpropyl, allyl, 2′-methyl-2′-propenyl, cyclopentylmethyl, phenyl, 3-methoxyphenyl, benzyl, 4-tert-butylbenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl or 3,4-dichlorobenzyl.
Наиболее предпочтительны такие солеобразующие соединения из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений, которые представлены в конфигурации формулы IIIaMost preferred are such salt-forming compounds from among 1-phenyl-2-dimethylaminomethylcyclohexan-1-ol compounds, which are presented in the configuration of formula IIIa
где фенильное кольцо и диметиламинометильная группа находятся соответственно в экваториальном положении относительно друг друга.where the phenyl ring and dimethylaminomethyl group are respectively in equatorial position relative to each other.
Самым предпочтительным из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III является солеобразующее соединение, выбранное из группы, включающейThe most preferred of the 1-phenyl-2-dimethylaminomethylcyclohexan-1-ol compounds of the general formula III is a salt-forming compound selected from the group consisting of
(+)-(1R,2R,4S)-2-(диметиламинометил)-4-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол,(+) - (1R, 2R, 4S) -2- (dimethylaminomethyl) -4- (4-fluorobenzyloxy) -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol,
(+)-(1R,2R,4S)-2-диметиламинометил-4-(4-хлорбензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол и(+) - (1R, 2R, 4S) -2-dimethylaminomethyl-4- (4-chlorobenzyloxy) -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol and
(+)-(1R,2R,4S)-3-[2-диметиламинометил-4-(4-фторбензилокси)-1-гидроксициклогексил]фенол.(+) - (1R, 2R, 4S) -3- [2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluorobenzyloxy) -1-hydroxycyclohexyl] phenol.
Солеобразующие соединения из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III можно получать и при необходимости разделять их на оптически чистые антиподы с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов. Эти процессы получения и при необходимости разделения предпочтительно проводить по методам, описанным в заявке DE-A 19547766, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.Salt-forming compounds from 1-phenyl-2-dimethylaminomethylcyclohexan-1-ol compounds of the general formula III can be prepared and, if necessary, separated into optically pure antipodes using conventional methods known to those skilled in the art. These production processes and, if necessary, separation is preferably carried out according to the methods described in the application DE-A 19547766, which in this part is incorporated into this description by reference.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемая в нем фармацевтическая соль в качестве солеобразующего действующего вещества содержит солеобразующее соединение из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IVAccording to yet another preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical salt according to the invention comprises, as a salt-forming active substance, a salt-forming compound from the number of dimethyl (3-arylbut-3-enyl) amino compounds of the general formula IV
в которойwherein
R1''' представляет собой С1-5алкил, аR 1 ″ ″ represents C 1-5 alkyl, and
R2''' представляет собой Н или С1-5алкил илиR 2 ″ ″ represents H or C 1-5 alkyl or
R1''' и R2''' вместе образуют группу -(СН2)2-4-, -(CH2)2-CHR7''' или -СН2-CHR7'''-СН2-,R 1 ″ ″ and R 2 ″ ″ together form the group - (CH 2 ) 2-4 -, - (CH 2 ) 2 —CHR 7 ″ ″ or —CH 2 —CHR 7 ″ ″ —CH 2 - ,
R3''' представляет собой Н или С1-5алкил,R 3 ″ ″ represents H or C 1-5 alkyl,
R4''' представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, O-С1-4алкил, O-бензил, CF3, О-CF3, Cl, F или OR8''',R 4 ″ ″ represents H, OH, C 1-4 alkyl, O — C 1-4 alkyl, O-benzyl, CF 3 , O-CF 3 , Cl, F, or OR 8 ″ ,
R5''' представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, О-С1-4алкил, O-бензил, CHF2, CF3, O-CF3, Cl, F или OR8''' иR 5 ″ ″ represents H, OH, C 1-4 alkyl, O — C 1-4 alkyl, O-benzyl, CHF 2 , CF 3 , O-CF 3 , Cl, F, or OR 8 ″ and
R6''' представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, О-С1-4алкил, O-бензил, CF3, О-CF3, Cl, F или OR8''',R 6 ″ ″ represents H, OH, C 1-4 alkyl, O — C 1-4 alkyl, O-benzyl, CF 3 , O-CF 3 , Cl, F or OR 8 ″ ,
при условии, что два из радикалов R4''', R5''' и R6''' представляют собой Н, или R4''' и R5''' вместе образуют группу -СН=C(R9''')-O- либо -CH=C(R9''')-S-, при условии, что R6''' обозначает Н, илиwith the proviso that two of the radicals R 4 ″ , R 5 ″ ″ and R 6 ″ ″ represent H, or R 4 ″ ″ and R 5 ″ ″ together form a —CH = C group (R 9 ''' ) -O- either -CH = C (R 9''' ) -S-, with the proviso that R 6 ″ ″ is H, or
R5''' и R6''' вместе образуют группу -CH=CH-C(OR10''')=СН-, при условии, что R представляет собой Н,R 5 ″ ″ and R 6 ″ ″ together form the group —CH═CH — C (OR 10 ″ ″ ) = CH—, provided that R is H,
R7''' представляет собой С1-8алкил, С3-8циклоалкил, O-С1-4алкил, O-бензил, CF3, Cl или F,R 7 ″ ″ represents C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, O — C 1-4 alkyl, O-benzyl, CF 3 , Cl or F,
R8''' представляет собой СО-С1-5алкил, РО(O-С1-4алкил)2, СО-С6H4-R11''', CO(O-С1-5алкил), СО-CHR12'''-NHR13''', CO-NH-C6H3-(R14''')2 или незамещенную либо замещенную пиридильную, тиенильную, тиазолильную или фенильную группу,R 8 ″ ″ represents CO — C 1-5 alkyl, PO (O — C 1-4 alkyl) 2 , CO — C 6 H 4 -R 11 ″ , CO (O — C 1-5 alkyl) , CO-CHR 12 ″ ″ -NHR 13 ″ ″ , CO-NH-C 6 H 3 - (R 14 ″ ″ ) 2 or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazolyl or phenyl group,
R9''' представляет собой Н или С1-4алкил,R 9 ″ ″ represents H or C 1-4 alkyl,
R10''' представляет собой Н или С1-3алкил,R 10 ″ ″ represents H or C 1-3 alkyl,
R11''' представляет собой ОС(O)-С1-3алкил в орто-положении или CH2-N-(R15''')2 в мета- либо пара-положении, где R15''' обозначает С1-4алкил или оба радикала R15''' вместе с N образуют 4-морфолиногруппу,R 11 ″ ″ is OC (O) -C 1-3 alkyl in the ortho position or CH 2 —N- (R 15 ″ ″ ) 2 in the meta or para position, where R 15 ″ ″ is C 1-4 alkyl or both R 15 ″ ″ radicals together with N form a 4-morpholino group,
R12''' и R13''' имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н, С1-6алкил или С3-8циклоалкил либо R12''' и R13''' вместе образуют группу -(СН2)3-8-,R 12 ″ ″ and R 13 ″ ″ have identical or different meanings and are H, C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, or R 12 ″ ″ and R 13 ″ ″ together form a group - (CH 2 ) 3-8 -,
R14''' представляет собой Н, ОН, С1-7алкил, О-С1-7алкил, фенил, O-арил, CF3, Cl или F, при условии, что оба радикала R14''' имеют идентичные либо разные значения,R 14 ″ ″ represents H, OH, C 1-7 alkyl, O — C 1-7 alkyl, phenyl, O-aryl, CF 3 , Cl or F, provided that both R 14 ″ ″ radicals have identical or different values
в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.in the form of its possible stereoisomers in the form of racemates or diastereomerically pure enantiomers or in the form of mixtures of enantiomers in which the corresponding enantiomers are not present in equimolar amounts.
Предпочтительными являются солеобразующие соединения из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV, в которойDimethyl (3-arylbut-3-enyl) amino compounds of the general formula IV in which
R1''' представляет собой C1-3алкил, аR 1 ″ ″ represents C 1-3 alkyl, and
R2''' представляет собой Н или С1-3алкил илиR 2 ″ ″ represents H or C 1-3 alkyl or
R1''' и R2''' вместе образуют группу -(СН2)2-4- или -(CH2)2-CHR7''',R 1 ″ ″ and R 2 ″ ″ together form the group - (CH 2 ) 2-4 - or - (CH 2 ) 2 —CHR 7 ″ ,
R3''' представляет собой Н или С1-3алкил,R 3 ″ ″ represents H or C 1-3 alkyl,
R4''' представляет собой Н, ОН, CF3, Cl, F или OR8''',R 4 ″ ″ represents H, OH, CF 3 , Cl, F or OR 8 ″ ″ ,
R5''' представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, О-С1-4алкил, O-бензил, CHF3, CF3, Cl, F или OR иR 5 ″ ″ represents H, OH, C 1-4 alkyl, O — C 1-4 alkyl, O-benzyl, CHF 3 , CF 3 , Cl, F or OR and
R6''' представляет собой Н, ОН, О-С1-4алкил, O-бензил, CF3, Cl, F или OR8''', при условии, что два из радикалов R4''', R5''' и R6''' представляют собой Н, или R4''' и R5''' вместе образуют группу -CH=C(R9''')-O- или -CH=C(R9''')-S-, при условии, что R6''' обозначает Н, илиR 6 ″ ″ represents H, OH, O — C 1-4 alkyl, O-benzyl, CF 3 , Cl, F or OR 8 ″ ″ , provided that two of the radicals are R 4 ″ ″ , R 5 ″ ″ and R 6 ″ ″ represent H, or R 4 ″ ″ and R 5 ″ ″ together form the group —CH═C (R 9 ″ ″ ) —O— or —CH = C (R 9 ″ ″ ) —S—, provided that R 6 ″ ″ is H, or
R5''' и R6''' вместе образуют группу -CH=CH-C(OR10''')=CH-, при условии, что R4''' представляет собой Н, иR 5 ″ ″ and R 6 ″ ″ together form the group —CH═CH — C (OR 10 ″ ″ ) = CH—, provided that R 4 ″ ″ is H, and
R7''' представляет собой С1-4алкил, CF3, Cl или F.R 7 ″ ″ represents C 1-4 alkyl, CF 3 , Cl or F.
К особенно предпочтительным относятся такие солеобразующие соединения из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV, в которойParticularly preferred are such dimethyl (3-arylbut-3-enyl) amino compounds of general formula IV in which
R1''' представляет собой СН3 или С3Н7, аR 1 ″ ″ represents CH 3 or C 3 H 7 , and
R2''' представляет собой Н, СН3 или СН2СН3 илиR 2 ″ ″ represents H, CH 3 or CH 2 CH 3 or
R1''' и R2''' вместе образуют группу -(СН2)2-3- или -(CH2)2-CHR7''',R 1 ″ ″ and R 2 ″ ″ together form the group - (CH 2 ) 2-3 - or - (CH 2 ) 2 —CHR 7 ″ ,
R3''' представляет собой Н, СН3 или СН2СН3,R 3 ″ ″ represents H, CH 3 or CH 2 CH 3 ,
R4''' представляет собой Н или ОН,R 4 ″ ″ represents H or OH,
R5''' представляет собой Н, ОН, ОСН3, CHF2 или OR8''' иR 5 ″ ″ represents H, OH, OCH 3 , CHF 2 or OR 8 ″ ″ and
R6''' представляет собой Н, ОН или CF3, при условии, что два из радикалов R4''',R 6 ″ ″ represents H, OH or CF 3 , provided that two of the radicals are R 4 ″ ″ ,
R5''' и R6''' представляют собой Н, илиR 5 ″ ″ and R 6 ″ ″ are H, or
R4''' и R5''' вместе образуют группу -СН=С(СН3)-S-, при условии, что R6''' обозначает Н, илиR 4 ″ ″ and R 5 ″ ″ together form a —CH═C (CH 3 ) —S— group, with the proviso that R 6 ″ ″ is H, or
R5''' и R6''' вместе образуют группу -СН=СН-С(ОН)=СН-, при условии, что R4''' обозначает Н, иR 5 ″ ″ and R 6 ″ ″ together form a —CH = CH — C (OH) = CH— group, provided that R 4 ″ ″ is H, and
R8''' представляет собой группу СО-С6Н4-R11''', где R11''' представляет собой ОС(O)-С1-3алкил в орто-положении.R 8 ″ ″ is a CO — C 6 H 4 -R 11 ″ ″ group, where R 11 ″ ″ is OC (O) -C 1-3 alkyl in the ortho position.
Наиболее предпочтительны такие солеобразующие соединения из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV, в которойMost preferred are the salt-forming compounds of dimethyl (3-arylbut-3-enyl) amino compounds of the general formula IV in which
R1''' представляет собой СН3, аR 1 ″ ″ represents CH 3 and
R2''' представляет собой Н или СН3 илиR 2 ″ ″ represents H or CH 3 or
R1''' и R2''' вместе образуют группу -(СН2)2-3- или -(СН2)2-СН(СН3)-,R 1 ″ ″ and R 2 ″ ″ together form a group - (CH 2 ) 2-3 - or - (CH 2 ) 2 —CH (CH 3 ) -,
R3''' представляет собой Н или СН3,R 3 ″ ″ represents H or CH 3 ,
R4''' представляет собой Н,R 4 ″ ″ represents H,
R5''' представляет собой ОН или OR8''',R 5 ″ ″ represents OH or OR 8 ″ ″ ,
R6''' представляет собой Н иR 6 ″ ″ represents H and
R8''' представляет собой СО-С6Н4-R11''', где R11''' обозначает ОС(O)-СН3 в орто-положении.R 8 ″ ″ is CO — C 6 H 4 —R 11 ″ ″ , where R 11 ″ ″ is OC (O) —CH 3 in the ortho position.
Самым предпочтительным из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV является солеобразующее соединение транс-(-)-(1R)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил]фенол.The most preferred of the dimethyl (3-arylbut-3-enyl) amino compounds of the general formula IV is the salt-forming compound trans - (-) - (1R) -3- [1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) propenyl] phenol.
Солеобразующие соединения из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV можно получать и при необходимости разделять на оптически чистые антиподы с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов. Подобные процессы получения и при необходимости разделения предпочтительно проводить по методам, описанным в заявке ЕР 0799819 А1, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.Salt-forming compounds from the number of dimethyl (3-arylbut-3-enyl) amino compounds of the general formula IV can be prepared and, if necessary, separated into optically pure antipodes using conventional methods known to those skilled in the art. Such processes for the preparation and, if necessary, separation are preferably carried out according to the methods described in the application EP 0799819 A1, which in this part is incorporated into this description by reference.
В качестве солеобразующих средств против ожирения предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать D-норпсевдоэфедрин, фенилпропаноламин, амфепрамон, мефенорекс или эфедрин.As salt-forming anti-obesity agents, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain D-norpsevdoephedrine, phenylpropanolamine, ampepramone, mefenorex or ephedrine.
В качестве аналептиков и/или противогипоксемических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать норфенэфрин, гептаминол или амезин, особенно предпочтительно амезин.As analeptics and / or antihypoxemic agents, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain norfenephrine, heptaminol or amesine, particularly preferably amesine.
В качестве солеобразующих антагонистов опиоидов предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать леваллорфан, налоксон или налтрексон.As salt-forming opioid antagonists, the pharmaceutical salt of the invention may preferably comprise levallorfan, naloxone or naltrexone.
В качестве солеобразующего противоглистного средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать пирвиний.As a salt-forming anthelmintic, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain pyrrhenium.
В качестве солеобразующих антиаллергенов предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать репротерол, трипролидин, гидроксизин, азеластин, дифенгидрамин, прометазин, фенирамин, дексхлорфенирамин, клемастин, трамазолин, бромфенирамин, диметинден, левокабастин, доксиламин, ципрогептадин, карбиноксамин, меклозин, бамипин, хлорфеноксамин, кетотифен или цетиризин, особенно предпочтительно дифенгидрамин.As salt-forming antiallergens, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain reproterol, triprolidine, hydroxyzine, azelastine, diphenhydramine, promethazine, pheniramine, dexlorpheniramine, clemastine, tramazoline, brompheniramine, chlorocinfinoxamine-doxepinamine, doxin-carboxin-aminoxin-doxepinoxin ketotifen or cetirizine, particularly preferably diphenhydramine.
В качестве солеобразующих антиаритмических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать орципреналин, априндин, верапамил, метопролол, хинидин, амиодарон, соталол, пропафенон, дилтиазем, дизопирамид, пропанолол, ипатропий, мексилетин, праймалин, прокаинамид, галлопамил, пропафенон, Detajmium, флекайнид, окспренолол или токайнид, особенно предпочтительно верапамил или дилтиазем.As salt-forming antiarrhythmic agents, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain orciprenaline, aprindine, verapamil, metoprolol, quinidine, amiodarone, sotalol, propafenone, diltiazem, disopyramide, propanolol, ipatropium, mexiletine, primimalin, procaminamide, gamma detamenide, gamma detamenide, gamma detamenide, , oxprenolol or tocainide, particularly preferably verapamil or diltiazem.
В качестве солеобразующих антибиотиков предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать ванкомицин, тетрациклин, клиндамицин, миноциклин, линкомицин, бакампициллин, амикацин, хлортетрациклин, неомицин, тобрамицин, нетилмицин, хинин, хлорохин, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистин, эритромицин, гентамицин, тобрамицин, цефетаметпивотил, амантадин, галофантрин, саквинавир, мефлохин, фрамицетин, цефепим, бромгексин, цефподоксимпроксетил, окситетрациклин, прогуанил, пефлоксацин, полимиксин-В, гидроксихлорохин, спектиномицин, сультамициллин, валацикловир или грепафлоксацин.As salt-forming antibiotics, the pharmaceutical salt of the invention may preferably comprise vancomycin, tetracycline, clindamycin, minocycline, lincomycin, bacampicillin, amikacin, chlortetracycline, neomycin, tobramycin, netilmicin, quinine, chloroquine, ciprofloxacin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, clindamycin, cefetametpivotil, amantadine, halofantrine, saquinavir, mefloquine, framycetin, cefepime, bromhexine, cefpodoximproxetil, oxytetracycline, proguanil, pefloxacin, polymyxin-B, hydroxychloro in, spectinomycin, sultamicilin, valacyclovir or grepafloksatsin.
В качестве солеобразующих ноотропных средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать буталамин, мемантин, пиритинол, донепезил, моксаверин, меклофеноксат, дигидроэрготоксин, виквидил, нафтидрофурил, дигидроэргокомин, дигидроэргокристин, бензиклан, прокаин, деамол, диизопропиламин или 3-пиридилметанол.As salt-forming nootropic agents, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain butalamine, memantine, pyritinol, donepezil, moxaverin, meclofenoxate, dihydroergotoxin, quiquidil, naphthyrofuryl, dihydroergocamine, dihydroergocrilinolipanopanilamide, benzidanopanilanopanidolipanilanopanilipanopanolipan 3-dianopanilanopanodiolanopan 3-dianopanilanopanilipanopanolipan 3-dylanopanilanopanodiolanopan 3-dylanopanilanopanidol-2-dianopanilan-2-dianopanilan-2-dianopanilanopan-2-di-azanopropan.
В качестве антидиабетического средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать метформин.As an antidiabetic agent, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain metformin.
В качестве солеобразующих противорвотных средств и/или средств против головокружения предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать бетагистидин, доласетрон, меклозин, гидроксизин, дифенгидрамин, пиридоксин, гранисетрон, трифлупромазин, триэтилперазин, бетагистин, ализаприд или одансетрон, особенно предпочтительно дифенгидрамин.As salt-forming anti-emetic and / or anti-dizziness agents, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain betahistidine, dolasetron, meclosine, hydroxyzine, diphenhydramine, pyridoxine, granisetron, triflupromazine, triethylperazine, betagistine, alizenfridine, especially odinzapride, or odinzapride, especially odinzapride or odinzapride.
В качестве солеобразующего антиэпилептического средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать тиагабин.As a salt-forming antiepileptic agent, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain tiagabin.
В качестве солеобразующих гипотензивных средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать дигидралазин, празозин, амилорид, буназозин, никардипин, алпренолол, кандесартанцилексетил, метопролол, верапамил, пропранолол, пенбутолол, доксеазозин, клонидин, беназеприл, феноксибензамин, дилтиазем, диизопропиламин, урапид, картеолол, гуанетидин, гуанфацин, теразозин, окспренолол, циклетанин, бетаксолол, небиволол, ацебутолол, эналаприл или индорамин, особенно предпочтительно верапамил или дилтиазем.As salt-forming antihypertensive agents, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain dihydralazine, prazosin, amiloride, bunazosin, nicardipine, alprenolol, candesartancylexetil, metoprolol, verapamil, propranolol, penbutolol, doxeazosin, dibenazolephenolphenol azidefin azidene azolephenol mapin pentazole, benzenephenol mapin diazidrolin , guanethidine, guanfacine, terazosin, oxprenolol, cycletanin, betaxolol, nebivolol, acebutolol, enalapril or indoramine, particularly preferably verapamil or diltiazem.
В качестве солеобразующих антигипотонических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать этилэфрин, фоледрин, норфенэфрин, кафедрин, теодреналин, оксилофрин, добутамин, допамин, фенилэфрин, мидодрин, гептаминол, окседрина тартрат, фоледрин или гепефрин, особенно предпочтительно фенилэфрин.As salt-forming antihypotonic agents, the pharmaceutical salt according to the invention can preferably contain ethyl efrin, foledrin, norfenephrine, pulpit, theodrenaline, oxilofrin, dobutamine, dopamine, phenylephrine, midodrine, heptaminol, oxedrine tartrate, foledrin or hephefrin, especially preferably.
В качестве солеобразующих противогрибковых средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать бензалконий, эконазол, миконазол, метилпрозанилиний, тербинафин, аморолфин, фентиконазол, деквалиний, оксиконазол, кроконазол, изоконазол или сертаконазол.As salt-forming antifungal agents, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain benzalkonium, econazole, miconazole, methylprosanilinium, terbinafine, amorolfine, fenticonazole, decalinium, oxyconazole, croconazole, isoconazole or sertaconazole.
В качестве солеобразующего противовоспалительного средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать орфенадрин.As a salt-forming anti-inflammatory agent, the pharmaceutical salt of the invention may preferably comprise orphenadrine.
В качестве солеобразующих противокашлевых средств и/или отхаркивающих средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать амброксол, доксициклин, бромгексин, декстрометорфан, дифенгидрамин, тербуталин, хлорфенамин, эпразинон, эфедрин, хлорбутинол, пентоксиверин, пипазетат или бенпроперин, особенно предпочтительно дифенгидрамин.As a salt-forming antitussive and / or expectorant, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain ambroxol, doxycycline, bromhexine, dextromethorphan, diphenhydramine, terbutaline, chlorphenamine, eprazinone, ephedrine, chlorobutinol, pentoxiverinefen, pipaz, especially pipazyperinpine.
В качестве солеобразующего антисклеротического средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать буталамин.As a salt-forming antisclerotic agent, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain butalamine.
В качестве блокаторов β-рецепторов и/или блокаторов кальциевых каналов предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать ацебутолол, никардипин, алпренолол, метопролол, верапамил, эналаприл, бупранолол, пенбутолол, бисопролол, эсмолол, целипролол, беназеприл, дилтиазем, мепиндолол, соталол, картеолол, галлопамил или окспренолол, особенно предпочтительно верапамил или дилтиазем.As β-receptor blockers and / or calcium channel blockers, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably comprise acebutolol, nicardipine, alprenolol, metoprolol, verapamil, enalapril, bupranolol, penbutolol, bisoprolol, esmolol, celiprolol, benazemolpol, benzazolpil, dilazempolind, dilazempolind, dilazempolind, dilazepril, cartolol, gallopamil or oxprenolol, particularly preferably verapamil or diltiazem.
В качестве солеобразующих бронхолитиков и/или противоастматических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать кетотифен, репротерол, орципреналин, салбутамол, тербуталин, эфедрин, тулобутерол, ипратропий, фенотерол, тербуталин, салбутамол, формотерол, окситропий или пирбутерол.As salt-forming bronchodilators and / or anti-asthma agents, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain ketotifen, reproterol, orciprenaline, salbutamol, terbutaline, ephedrine, tulobuterol, ipratropium, fenoterol, terbutaline, salbutamol, formoterol, oxytropol.
В качестве солеобразующих антихолинергических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать пиридостигмин, бетанехол или неостигмин.As salt-forming anticholinergics, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain pyridostigmine, betanechol or neostigmine.
В качестве солеобразующих диуретиков предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать амилорид или окспренолол.As salt-forming diuretics, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain amiloride or oxprenolol.
В качестве солеобразующих, способствующих кровоснабжению средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать буталамин, нафтидрофурил, буфломедил, моксаверин, бенциклан или меклофеноксат.As salt forming, blood circulation promoting agents, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain butalamine, naphthydrofuryl, buflomedil, moxaverin, benzcylan or meclofenoxate.
В качестве солеобразующего средства, предназначенного для отвыкания от вредных привычек, предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать налтрексон, метадон или бупренорфин.As a salt-forming agent intended to break the habit, the pharmaceutical salt according to the invention can preferably contain naltrexone, methadone or buprenorphine.
В качестве солеобразующих гериатрических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать прокаин или Deanolace.As salt-forming geriatric agents, the pharmaceutical salt of the invention may preferably comprise procaine or Deanolace.
В качестве солеобразующих снотворных средств и/или седативных средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать прометазин, золпидема тартрат, мидазолам, мелпером или флуразепам.As salt-forming hypnotics and / or sedatives, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain promethazine, zolpidem tartrate, midazolam, melper or flurazepam.
В качестве солеобразующего иммуномодулятора предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать левамизол.As a salt-forming immunomodulator, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain levamisole.
В качестве солеобразующих средств для лечения ротовой полости и/или глотки предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать хлоргексидин или цетилпиридиний.As salt-forming agents for treating the oral cavity and / or pharynx, the pharmaceutical salt according to the invention can preferably contain chlorhexidine or cetylpyridinium.
В качестве солеобразующего средства для лечения коронарного кровообращения предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать оксифедрин.As a salt-forming agent for treating coronary circulation, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain oxyfedrine.
В качестве солеобразующего средства, понижающего уровень липидов в крови, предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать колестипол.As a salt-forming agent for lowering blood lipids, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain colestipol.
В качестве солеобразующих местно-анестезирующих средств и/или средств невральной терапии предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать бупивакаин, лидокаин, мепивакаин, ропивакаин, прокаин, артикаин или прилокаин.As salt-forming local anesthetics and / or neural therapy agents, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain bupivacaine, lidocaine, mepivacaine, ropivacaine, procaine, articaine or prilocaine.
В качестве солеобразующих желудочных и/или кишечных средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать пизотифен, пирензефин, роксатидин, ранитидин, бутинолин, метантелиний или метоклопрамид.As salt-forming gastric and / or intestinal agents, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain pisotifen, pirenzene, roxatidine, ranitidine, butynoline, methanthelinium or metoclopramide.
В качестве солеобразующих средств против мигреней предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать лисурид, метилсергид, дигидроэрготамин, эрготамин, суматриптан, ризатрипан или наратрипан.As salt-forming anti-migraine agents, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain lisuride, methylsergide, dihydroergotamine, ergotamine, sumatriptan, risatripan or naratriptan.
В качестве солеобразующих миорелаксантов предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать алкуроний, мивакуроний, атракурий, векурмий, панкурмий, суксаметоний, толперисон, придинол, орфенадрин или тизамидин.As salt-forming muscle relaxants, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain alkuronium, mivacuronium, atracurium, vecurmium, pancurmium, suxamethonium, tolperisone, dynol, orphenadrine or tizamidine.
В качестве солеобразующих наркотических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать кетамин или мидазолам.As the salt-forming narcotic drugs, the pharmaceutical salt according to the invention can preferably contain ketamine or midazolam.
В качестве солеобразующего невропатического препарата предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать тиамин.As a salt-forming neuropathic preparation, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain thiamine.
В качестве солеобразующих глазных средств и/или отологических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать оксибупрокаин, проксиметакаин, канамицин, толазолин, тетразолин, трамазолин, фенилэфрин, ксилометазолин, нафазолин, тимолол, метипранолол, бетаксолол, бефунолол, левобунолол, бримонидин, клонидин, пилокарпин, дипивефрин, ацеклидин, апраклонидин, неостигмин, дорзоламид, атропин, скополамин, циклопентолат или гоматропин, особенно предпочтительно фенилэфрин.As salt-forming ophthalmic agents and / or otological agents, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain oxybuprocaine, proxymethacaine, kanamycin, tolazoline, tetrazoline, tramazoline, phenylephrine, xylometazoline, naphazoline, timolol, metipranolol, betaxolol, befinolene, lefinolene, befinolene pilocarpine, dipivephrine, aceclidine, apraclonidine, neostigmine, dorzolamide, atropine, scopolamine, cyclopentolate or homatropine, particularly preferably phenylephrine.
В качестве солеобразующих средств против болезни Паркинсона предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать амантадин, бипериден, селегилин, бромокриптин, тригексифенидил, метриксен, бензасерид, лисурид, бензатропин, ропинирол, перголид, будипин, проциклидин, прамипексол, бомапин или тиаприд.As salt-forming agents against Parkinson’s disease, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain amantadine, biperiden, selegiline, bromocriptine, trihexyphenidyl, metrixen, benzaseride, lisuride, benzatropine, ropinirole, pergolide, budipine, procyclidine, pramipexol, bomipexipom, tympipide, bomipexide.
В качестве солеобразующих психофармацевтических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать транилципромин, амитриптилин, доксепин, мапротилин, кломипрамин, опипрамол, имипрамин, тримипрамин, лофепрамин, десипрамин, дибензепин, нортриптилин, миансерин, циталопрам, флувоксамин, флуоксетил, тразодон, пароксетин, нефазодон, сертралин, вилоксацин, венлафаксин, прометазин, хлорпротиксен, цуклопентиксол, пипамперон, флуфеназин, флупентиксол, мелперон, протипендил, тиоридазин, левомепромазин, кветиапин, трифлупромазин, перазин, фенетилин, метилфенидат, гидроксицин, буспирон, Deanolace или мемантин.As the salt-forming psychopharmaceutical agents, the inventive pharmaceutical salt may preferably comprise tranylcypromine, amitriptyline, doxepin, maprotiline, clomipramine, opipramol, imipramine, trimipramine, lofepramine, desipramine, dibenzepin, nortriptyline, mianserin, citalopram, fluvoxamine, fluoksetil, trazodone, paroxetine, nefazodone , sertraline, viloxacin, venlafaxine, promethazine, chlorprothixene, cyclopentixol, pipamperone, fluphenazine, flupentixol, melperone, protipendil, thioridazine, levomepromazine, q tiapin, triflupromazin, perazin, fenetilin, methylphenidate, gidroksitsin, buspirone, Deanolace or memantine.
В качестве солеобразующих ринологических средств и/или средств для лечения синусита предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать дифенилпиралин, ксилометазолин, оксиметазолин, трамазолин, инданазолин или тетризолин.As salt-forming rhinological agents and / or agents for treating sinusitis, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably comprise diphenylpyraline, xylometazoline, oxymetazoline, tramazolin, indanazolin or tetrisoline.
В качестве солеобразующих спазмолитических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать атропин, фенамазид, бутилскополамин, пропиверин, мебеверин, пипензолат, оксибутинин, флавоксат, троспий, денаверин или гликопироний.As salt-forming antispasmodics, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain atropine, phenamazide, butylscopolamine, propiverine, mebeverin, pipenzolate, oxybutynin, flavoxate, trospium, denaverine or glycopyronium.
В качестве солеобразующих средств, подавляющих агрегацию тромбоцитов, предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать тирофибан, тиклопидин или клопидогрел.As salt-forming agents suppressing platelet aggregation, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain tirofiban, ticlopidine or clopidogrel.
В качестве солеобразующего противотуберкулезного средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать этамбутол.As a salt-forming anti-tuberculosis drug, the pharmaceutical salt of the invention may preferably contain ethambutol.
В качестве солеобразующих урологических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать холин, толтеродин, феноксибензамин, атропин, пропиверин, дистигмин, эмепроний, тамсулозин, доксазозин, теразозин, алфузозин, баметан, йохимбин или силденафил.As salt-forming urological agents, the pharmaceutical salt of the invention may preferably comprise choline, tolterodine, phenoxybenzamine, atropine, propiverine, distigmine, emepronium, tamsulosin, doxazosin, terazosin, alfuzosin, bametan, yohimbine or sildenafil.
В качестве солеобразующих цитостатиков предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать акларубицин, нимустатин, доксорубицин, блеомицин, винбластин, винкристин, даунорубицин, декарбазин, виндесин, эпирубицин, гемцитабин, прокарбазил, митоксантрон, бедамустин, идарубицин, акларубицин, иринотекан, топотекан, торемифен или тамоксифен.As salt-forming cytostatics, the pharmaceutical salt according to the invention may preferably contain aclarubicin, nimustatin, doxorubicin, bleomycin, vinblastine, vincristine, daunorubicin, decarbazine, vindesine, epirubicin, gemcitabine, procarbazil, mitoxantrone and toamnanecinotinreinotinustinreminotaminotinreminitaminotanremitsinotaminotanremitsinotaminotinremitsinotaminotanremitsinotaminotinremitsinotaminotinremitsinotaminotinremitsinotaminotinremitsinotaminotinremitsinotaminotanimotanremitsinotaminotinremitsinotaminotinremits tamoxifen.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические соли можно получать с помощью обычных методов, известных специалистам в данной области. Предпочтительно для получения фармацевтических солей по изобретению в каждом случае раздельно друг от друга в предельно малом количестве растворителя либо смеси растворителей, необязательно при нагревании растворяют по меньшей мере одну соль соответствующего действующего вещества и по меньшей мере одну соль соответствующего заменителя сахара. После этого оба раствора объединяют, при необходимости смешивают и охлаждают. Когда предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль, образованная из действующего вещества и заменителя сахара, по меньшей мере частично выпадет из необязательно охлажденного раствора, ее отделяют по обычным методам, предпочтительно вакуум-фильтрацией. Затем отделенную таким образом фармацевтическую соль при необходимости очищают с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов, например путем перекристаллизации, промывки или перемешивания в соответствующем растворителе. Если фармацевтическая соль выпала в осадок не полностью, то в этом случае оставшуюся часть раствора предпочтительно полностью концентрировать в роторном испарителе и фармацевтическую соль экстрагировать из остатка по обычным, известным специалистам в данной области методам, после чего очищать ее описанным выше путем.The pharmaceutical salts of the invention can be prepared using conventional methods known to those skilled in the art. It is preferable to obtain the pharmaceutical salts of the invention in each case separately from each other in an extremely small amount of solvent or mixture of solvents, optionally dissolving at least one salt of the corresponding active substance and at least one salt of the corresponding sugar substitute when heated. After that, both solutions are combined, if necessary, mixed and cooled. When a pharmaceutical salt of the invention, formed from the active ingredient and a sugar substitute, is at least partially precipitated from an optionally cooled solution, it is separated by conventional methods, preferably by vacuum filtration. The pharmaceutical salt thus separated is optionally purified by conventional methods known to those skilled in the art, for example by recrystallization, washing or stirring in an appropriate solvent. If the pharmaceutical salt is not completely precipitated, then in this case it is preferable to completely concentrate the remaining part of the solution in a rotary evaporator and extract the pharmaceutical salt from the residue according to the usual methods known to those skilled in the art, and then purify it as described above.
Выбор пригодного для получения предлагаемых солей растворителя или смеси растворителей, равно как и выбор соответствующих условий реакции, таких, например, как температура или продолжительность реакции, специалисты могут определить сами с помощью простейших предварительных опытов. В тех случаях, когда и соль действующего вещества, и соль заменителя сахара обладают достаточной растворимостью в воде, в качестве растворителя предпочтительно использовать воду. В качестве соли соответствующего действующего вещества предпочтительно использовать гидрохлорид, гидробромид, фосфат, гидрофосфат, гидросульфат, сульфат, нитрат или метилсульфат. В качестве соли соответствующего заменителя сахара предпочтительно использовать его натриевую, калиевую, кальциевую или аммониевую соль.The choice of a solvent suitable for the preparation of the proposed salts or a mixture of solvents, as well as the selection of the appropriate reaction conditions, such as, for example, the temperature or duration of the reaction, can be determined by specialists using the simplest preliminary experiments. In cases where both the salt of the active substance and the salt of the sugar substitute have sufficient solubility in water, it is preferable to use water as a solvent. As the salt of the corresponding active substance, it is preferable to use hydrochloride, hydrobromide, phosphate, hydrogen phosphate, hydrogen sulfate, sulfate, nitrate or methyl sulfate. As the salt of the corresponding sugar substitute, it is preferable to use its sodium, potassium, calcium or ammonium salt.
Вместе с тем возможен и иной подход, а именно: соответствующее действующее вещество подвергать как таковое взаимодействию со свободной кислотой заменителя сахара в пригодной для таких целей среде и затем полученную таким путем фармацевтическую соль выделять и при необходимости очищать с помощью обычных методов, известных специалистам в данной области.At the same time, a different approach is possible, namely, the corresponding active substance is subjected to interaction with the free acid of a sugar substitute as such in an environment suitable for such purposes, and then the pharmaceutical salt obtained in this way is isolated and, if necessary, purified using conventional methods known to those skilled in the art area.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одну предлагаемую в изобретении фармацевтическую соль и необязательно используемые физиологически совместимые вспомогательные вещества. Подобные лекарственные средства могут применяться для лечения заболеваний с использованием соответствующих действующих веществ, известных и показанных при таких заболеваниях.Another object of the present invention are medicines containing at least one proposed in the invention pharmaceutical salt and optionally used physiologically compatible excipients. Similar drugs can be used to treat diseases using the appropriate active ingredients known and indicated for such diseases.
Предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные средства предназначены для борьбы с болью, при этом имеются в виду лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одну фармацевтическую соль по изобретению, полученную из солеобразующего опиоида, аналога опиоида, эфедрина, хлорохина, лидокаина, этаверина, преглуметацина или трифлупромазина, или солеобразующего соединения одной из вышеприведенных общих формул I, II, III либо IV и из заменителя сахара. Предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные средства содержат в качестве фармацевтических солей указанных действующих веществ соответствующие сахаринаты.Preferably, the medicaments of the invention are intended to combat pain, and include medications that contain at least one pharmaceutical salt of the invention, derived from a salt-forming opioid, an analogue of an opioid, ephedrine, chloroquine, lidocaine, etaverine, preglumethacin or triflupromazine , or a salt-forming compound of one of the above general formulas I, II, III or IV and from a sugar substitute. Preferably, the pharmaceutical preparations of the invention contain the corresponding saccharinates as pharmaceutical salts of said active ingredients.
Для лечения недержания мочи предпочтительно применять такие лекарственные средства по изобретению, которые содержат по меньшей мере одну фармацевтическую соль, полученную из солеобразующего соединения одной из вышеприведенных общих формул I, II, III либо IV или из соединения из группы, включающей оксибутимин, толтеродин, пропиверин и троспий, и из заменителя сахара. Предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные средства содержат в качестве фармацевтических солей указанных действующих веществ соответствующие сахаринаты.For the treatment of urinary incontinence, it is preferable to use such drugs of the invention that contain at least one pharmaceutical salt derived from a salt-forming compound of one of the above general formulas I, II, III or IV, or from a compound from the group consisting of oxybutimine, tolterodine, propiverine and trospiy, and from a sugar substitute. Preferably, the pharmaceutical preparations of the invention contain the corresponding saccharinates as pharmaceutical salts of said active ingredients.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства могут быть представлены в твердой, полутвердой или жидкой форме. Предпочтительно лекарственные средства по изобретению предназначены для перорального применения.The drugs of the invention can be presented in solid, semi-solid or liquid form. Preferably, the medicaments of the invention are for oral use.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемое в нем лекарственное средство представлено в виде геля, жевательной резинки, микстуры, спрея, таблеток, жевательных таблеток, драже, порошка, при определенных условиях расфасованного в капсулы, легко восстанавливаемой сухой композиции, предпочтительно в виде геля, в виде микстуры на водной либо масляной основе, в виде сублингвального спрея, таблеток или жевательных таблеток.According to one preferred embodiment of the invention, the drug according to the invention is presented in the form of a gel, chewing gum, medicine, spray, tablets, chewable tablets, dragees, powder, under certain conditions, packaged in capsules, an easily reconstitutable dry composition, preferably in the form of a gel, in the form of a mixture of water or oil based, in the form of a sublingual spray, tablets or chewable tablets.
Предпочтительно в равной степени лекарственное средство по изобретению может быть представлено также в состоящем из множества частиц виде, предпочтительно в виде микротаблеток, микрокапсул, гранул, кристаллов действующего вещества или сферических гранул, особенно предпочтительно в виде микротаблеток, гранул или сферических гранул, при необходимости в расфасованном в капсулы или в спрессованном в таблетки виде.Preferably, the drug of the invention can equally be presented also in a multi-particle form, preferably in the form of microtablets, microcapsules, granules, crystals of the active substance or spherical granules, particularly preferably in the form of microtablets, granules or spherical granules, if necessary in bulk in capsules or in tablet form.
Если лекарственное средство по изобретению представлено в виде гранул или сферических гранул, то величина таких гранул может составлять от 0,1 до 3 мм, особенно предпочтительно от 0,5 до 2 мм.If the drug according to the invention is presented in the form of granules or spherical granules, then the value of such granules can be from 0.1 to 3 mm, particularly preferably from 0.5 to 2 mm.
Если лекарственное средство по изобретению представлено в виде микротаблеток, то такие микротаблетки могут иметь диаметр от 0,5 до 5 мм, особенно предпочтительно от 1 до 3 мм и наиболее предпочтительно от 1 до 2 мм.If the drug of the invention is presented in the form of microtablets, then such microtablets can have a diameter of from 0.5 to 5 mm, particularly preferably from 1 to 3 mm, and most preferably from 1 to 2 mm.
Если лекарственное средство по изобретению представлено в виде кристаллов действующего вещества, микрочастиц, сферических микрогранул или микрокапсул, то эти микроформы лекарственных средств могут иметь диаметр от 10 мкм до 1 мм, особенно предпочтительно от 15 мкм до 0,5 мм и наиболее предпочтительно от 30 мкм до 200 мкм.If the drug according to the invention is presented in the form of crystals of the active substance, microparticles, spherical microgranules or microcapsules, then these microforms of drugs can have a diameter of from 10 μm to 1 mm, particularly preferably from 15 μm to 0.5 mm and most preferably from 30 μm up to 200 microns.
В зависимости от того или иного варианта осуществления изобретения предлагаемые в нем лекарственные средства могут содержать, кроме того, в качестве дополнительных компонентов обычные физиологически совместимые вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области.Depending on a particular embodiment of the invention, the pharmaceuticals provided therein may also contain, as additional components, conventional physiologically compatible excipients known to those skilled in the art.
Если лекарственные средства по изобретению представлены в виде таблеток или микротаблеток, то в качестве физиологически совместимых вспомогательных веществ они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, лактозу, крахмал, производные крахмала, сахароспирты, гидрофосфат кальция, а также обычные, известные специалистам в данной области связующие, средства, регулирующие текучесть, вещества, придающие скользкость и/или разрыхлители.If the medicines according to the invention are presented in the form of tablets or microtablets, then as physiologically compatible excipients they may contain microcrystalline cellulose, cellulose ethers, lactose, starch, starch derivatives, sugar alcohols, calcium hydrogen phosphate, as well as conventional ones known to those skilled in the art binders, fluidity regulating agents, slip agents and / or disintegrants.
Если лекарственные средства по изобретению представлены в виде гелей или жевательной резинки, то в качестве физиологически совместимых вспомогательных веществ такие формы лекарственных средств предпочтительно могут содержать метилпарабен, пропилпарабен, ксилит и/или ксантановую камедь.If the medicaments of the invention are in the form of gels or chewing gum, then, as physiologically compatible excipients, such forms of medicaments may preferably contain methyl paraben, propyl paraben, xylitol and / or xanthan gum.
Если лекарственные средства по изобретению представлены в виде сферических гранул, гранул или микрогранул, то в качестве физиологически совместимых вспомогательных веществ эти формы лекарственных средств предпочтительно могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, лактозу, крахмал и производные крахмала, сахароспирты, гидрофосфат кальция, жирные спирты, сложные эфиры глицерина или эфиры жирных кислот.If the drugs according to the invention are presented in the form of spherical granules, granules or microgranules, then, as physiologically compatible excipients, these forms of drugs can preferably contain microcrystalline cellulose, cellulose ethers, lactose, starch and starch derivatives, sugar alcohols, calcium hydrogen phosphate, fatty alcohols glycerol esters or fatty acid esters.
Если лекарственные средства по изобретению представлены в виде микрокапсул или микрочастиц, то в зависимости от типа используемого для их получения метода эти формы лекарственных средств могут содержать обычные физиологически совместимые вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области.If the drugs according to the invention are presented in the form of microcapsules or microparticles, then depending on the type of method used to obtain them, these forms of drugs may contain conventional physiologically compatible excipients known to specialists in this field.
Вышеописанные формы лекарственных средств по изобретению можно изготавливать с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов.The above described forms of the medicaments of the invention can be prepared using conventional methods known to those skilled in the art.
Если лекарственные средства по изобретению представлены в виде таблеток, то в этих случаях предпочтительно предлагаемую в изобретении фармацевтическую соль и физиологически совместимые вспомогательные вещества, если таковые используют, смешивают друг с другом, предпочтительно до достижения гомогенности, затем методом влажной грануляции, сухой грануляции или грануляции из расплава перерабатывают в гранулы и в завершение прессуют таблетки или же таблетки изготавливают непосредственным таблетированием фармацевтической соли совместно с дополнительными вспомогательными веществами. Кроме того, таблетки можно изготавливать прессованием необязательно имеющих покрытие сферических гранул, кристаллов действующих веществ, микрочастиц или микрокапсул.If the medicaments of the invention are presented in the form of tablets, then in these cases the pharmaceutical salt of the invention and the physiologically compatible excipients, if used, are preferably mixed with each other, preferably until homogeneous, then by wet granulation, dry granulation or granulation from the melt is processed into granules and finally tablets are compressed, or tablets are made by direct tabletting of the pharmaceutical salt together of additional adjuvants. In addition, tablets can be made by compression of optionally coated spherical granules, crystals of active substances, microparticles or microcapsules.
Лекарственные средства по изобретению в виде сферических гранул можно получать предпочтительно путем смешения фармацевтической соли и физиологически совместимых вспомогательных веществ, путем экструзии и сферонизации, путем гранулирования наращиванием либо непосредственного гранулирования в высокоскоростном смесителе или в роторном псевдоожиженном слое. Особенно предпочтительно получать сферические гранулы путем экструзии влажной массы и последующей сферонизацией.Spherical granule medicaments of the invention can be prepared preferably by mixing pharmaceutical salt and physiologically compatible excipients, by extrusion and spheronization, by granulation by extension, or by direct granulation in a high speed mixer or in a rotary fluidized bed. It is particularly preferable to obtain spherical granules by extrusion of a wet mass and subsequent spheronization.
Микрокапсулы получают с помощью обычных методов микрокапсулирования, таких, например, как сушка распылением, отверждение распылением или коацервация.Microcapsules are prepared using conventional microencapsulation methods, such as, for example, spray drying, spray curing or coacervation.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства в полутвердом виде, например в виде гелей или жевательной резинки, предназначены предпочтительно для применения фармацевтической соли по изобретению через слизистую оболочку ротовой полости, тогда как предлагаемые в изобретении лекарственные средства в твердом или в жидком виде, например микстуры на масляной либо водной основе, таблетки или состоящие из множества частиц формы, пригодны преимущественно для введения фармацевтической соли по изобретению через желудочно-кишечный тракт.The semi-solid formulations of the invention, for example in the form of gels or chewing gum, are preferably intended for use with the pharmaceutical salt of the invention through the oral mucosa, while the formulations of the invention in solid or liquid form, for example, oily or water-based tablets or multi-particle forms are suitable primarily for administration of the pharmaceutical salt of the invention through the gastrointestinal tract.
Поскольку высвобождение действующего вещества из лекарственного средства по изобретению в твердом виде происходит лишь при прохождении через кишечный тракт, такие лекарственные средства должны иметь по меньшей мере покрытие (оболочку), устойчивую к действию желудочного сока. Благодаря этому устойчивому к действию желудочного сока покрытию лекарственное средство проходит через желудочный тракт не растворяясь, и фармацевтическая соль высвобождается лишь попадая в кишечник. Предпочтительно устойчивое к действию желудочного сока покрытие растворяется при значении рН от 5 до 7,5.Since the release of the active substance from the drug according to the invention in solid form occurs only when passing through the intestinal tract, such drugs must have at least a coating (shell) that is resistant to the action of gastric juice. Due to this coating resistant to the action of gastric juice, the drug passes through the gastric tract without dissolving, and the pharmaceutical salt is released only by entering the intestines. Preferably, the gastric juice resistant coating dissolves at a pH of from 5 to 7.5.
Лекарственное средство по изобретению может содержать предлагаемую в нем фармацевтическую соль также частично либо полностью в ретардированной форме, т.е. обладать пролонгированным действием.The medicament according to the invention may contain the pharmaceutical salt according to the invention also partially or completely in retarded form, i.e. have a prolonged effect.
Постепенное высвобождение действующего вещества (ретардацию) можно обеспечить за счет нанесения соответствующего (ретардирующего) покрытия (оболочки), заделывания в соответствующую (ретардирующую) матрицу, связывания с ионообменной смолой либо за счет сочетания этих методов ретардации.The gradual release of the active substance (retardation) can be achieved by applying the appropriate (retarding) coating (shell), embedding it in the corresponding (retarding) matrix, binding to an ion-exchange resin, or by combining these retardation methods.
Предпочтительно основой ретардирующего покрытия является водонерастворимый, при необходимости модифицированный природный либо синтетический полимер или природный, полусинтетический либо синтетический воск или жир, или же жирный спирт либо смесь из по меньшей мере двух вышеназванных компонентов.Preferably, the base of the retarder coating is a water-insoluble, optionally modified natural or synthetic polymer or natural, semi-synthetic or synthetic wax or fat, or fatty alcohol or a mixture of at least two of the above components.
В качестве водонерастворимых полимеров для получения ретардирующего покрытия предпочтительно применять поли(мет)акрилаты, особенно предпочтительно поли(С1-4)алкил(мет)акрилаты, поли(С1-4)диалкиламино-(С1-4)алкил(мет)акрилаты и/или их сополимеры, наиболее предпочтительно сополимеры этилакрилата и метилметакрилата при молярном соотношении мономеров 2:1, сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и хлорида метилметакрилата триметиламмония при молярном соотношении мономеров 1:2:0,1, сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и хлорида метилметакрилата триметиламмония при молярном соотношении мономеров 1:2:0,2 либо смесь из по меньшей мере двух вышеназванных полимеров.It is preferable to use poly (meth) acrylates, particularly preferably poly (C 1-4 ) alkyl (meth) acrylates, poly (C 1-4 ) dialkylamino (C 1-4 ) alkyl (meth), as water-insoluble polymers for the retarding coating acrylates and / or their copolymers, most preferably copolymers of ethyl acrylate and methyl methacrylate with a molar ratio of monomers of 2: 1, copolymers of ethyl acrylate, methyl methacrylate and chloride of methyl methacrylate of trimethylammonium with a molar ratio of monomers of 1: 2: 0.1, copolymers of ethyl acrylate, methyl methacrylate and methyl methacrylate trimethylammonium methacrylate at a molar ratio of monomers of 1: 2: 0.2 or a mixture of at least two of the above polymers.
Указанные покровные материалы в виде 30 мас.%-ных водных латексных дисперсий являются коммерчески доступными продуктами под торговыми наименованиями Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® и Eudragit RL30D® и как таковые также предпочтительно применяются для нанесения покрытия.Said coating materials in the form of 30% by weight aqueous latex dispersions are commercially available under the trade names Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® and Eudragit RL30D® and as such are also preferably used for coating.
В равной степени предпочтительны для использования в качестве водонерастворимых полимеров при получении ретардирующего покрытия для лекарственных средств по изобретению поливинилацетаты, применяемые в определенных случаях в комбинации с другими вспомогательными веществами. Эти материалы для покрытий также являются коммерчески доступными продуктами в виде водной дисперсии, содержащей 27 мас.% поливинилацетата, 2,5 мас.% повидона и 0,3 мас.% лаурилсульфата натрия (Kollicoat SR30D®).Equally preferred for use as water-insoluble polymers in the preparation of a retardation coating for drugs of the invention are polyvinyl acetates, which are used in certain cases in combination with other excipients. These coating materials are also commercially available as an aqueous dispersion containing 27 wt.% Polyvinyl acetate, 2.5 wt.% Povidone and 0.3 wt.% Sodium lauryl sulfate (Kollicoat SR30D®).
Согласно еще одному предпочтительному варианту основу ретардирующих покрытий для лекарственных средств по изобретению образуют производные целлюлозы, предпочтительно алкилцеллюлоза, например этилцеллюлоза, или сложные эфиры целлюлозы, такие, например, как ацетат целлюлозы, которые применяют в качестве покровного материала. Покрытия из этилцеллюлозы или ацетата целлюлозы предпочтительно наносить из водной псевдолатексной дисперсии. Водные псевдолатексные дисперсии этилцеллюлозы являются коммерчески доступными продуктами, предлагаемыми в виде 30 мас.%-ных дисперсий (торговые название Aquacoat®) или в виде 25 мас.%-ных дисперсий (торговое название Surelease®), и как таковые также предпочтительно применяются для нанесения покрытий.In another preferred embodiment, the base of the retard coatings for the medicaments of the invention is formed by cellulose derivatives, preferably alkyl cellulose, for example ethyl cellulose, or cellulose esters, such as, for example, cellulose acetate, which are used as a coating material. Coatings of ethyl cellulose or cellulose acetate are preferably applied from an aqueous pseudolatex dispersion. Aqueous pseudolatex ethyl cellulose dispersions are commercially available products, available as 30 wt.% Dispersions (trade name Aquacoat®) or as 25 wt% dispersions (trade name Surelease®), and as such are also preferably used for application coatings.
В качестве природных, полусинтетических или синтетических восков, жиров, соответственно жирных спиртов ретардирующее покрытие для лекарственных средств по изобретению может содержать предпочтительно карнаубский воск, пчелиный воск, моностеарат глицерина, монобегенат глицерина (Compritol ATО888®), дитрипальмитостеарат глицерина (Precirol АТО5®), микрокристаллический воск, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт либо смесь из по меньшей мере двух вышеназванных компонентов.As natural, semisynthetic or synthetic waxes, fats, respectively fatty alcohols, the retardation coating for medicines according to the invention may preferably comprise carnauba wax, beeswax, glycerol monostearate, glycerol monobegenate (Compritol ATO888®), glycerol ditripalmitostearate (Precirol Microcrystalline, ATCo5®,) wax, cetyl alcohol, cetyl stearyl alcohol or a mixture of at least two of the above components.
Если основой ретардирующего покрытия является водонерастворимый, при необходимости модифицированный природный и/или синтетический полимер, то покровная дисперсия или раствор с целью снизить требуемую минимальную температуру получаемой пленки может содержать наряду с соответствующим полимером также обычный, известный специалистам в данной области, физиологически совместимый пластификатор. Пригодны в качестве таких пластификаторов, например, липофильные диэфиры, получаемые из алифатической или ароматической С6-С40дикарбоновой кислоты и алифатического C1-C8спирта, такие как дибутилфталат, диэтилфталат, дибутилсебакат или диэтилсебакат, гидрофильные или липофильные эфиры лимонной кислоты, такие, например, как триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, полиалкиленгликоли, такие, например, как полиэтиленгликоли или полипропиленгликоли, сложные эфиры глицерина, такие, например, как триацетин, Myvacet® (ацетилированные моно- и диглицериды, С23Н44O5 - С25Н47O7), триглицериды со средней длиной цепи (Miglyol®), олеиновая кислота либо смеси из по меньшей мере двух вышеназванных пластификаторов. Предпочтительно водные дисперсии покровных материалов Eudragit RS® и Eudragit RL® (в случае использования последнего) содержат в качестве пластификатора триэтилцитрат. Предпочтительно ретардирующее покрытие содержит пластификатор(-ы) в количестве от 5 до 50 мас.%, особенно предпочтительно от 10 до 40 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 30 мас.%, в пересчете на количество применяемого полимера. В некоторых случаях, например при использовании ацетата целлюлозы, возможно наличие и больших количеств пластификаторов, предпочтительно вплоть до 110 мас.%, в пересчете на количество ацетата целлюлозы.If the basis of the retardation coating is a water-insoluble, if necessary modified natural and / or synthetic polymer, then the coating dispersion or solution, in order to reduce the required minimum temperature of the resulting film, may contain, along with the corresponding polymer, also a conventional, physiologically compatible plasticizer known to specialists in this field. Suitable plasticizers, for example, are lipophilic diesters derived from aliphatic or aromatic C 6 -C 40 dicarboxylic acids and aliphatic C 1 -C 8 alcohols, such as dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate or diethyl sephic acid, such as hydrophilic or lipophilic acids for example triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate or acetyl triethyl citrate, polyalkylene glycols, such as polyethylene glycols or polypropylene glycols, glycerol esters, such as, for example, triac ting, Myvacet® (acetylated mono- and diglycerides, C 23 H 44 O 5 - C 25 H 47 O 7) triglycerides of medium chain length (Miglyol®), oleic acid or mixtures of at least two above-mentioned plasticizers. Preferably, the aqueous dispersions of the Eudragit RS® and Eudragit RL® coating materials (if the latter are used) contain triethyl citrate as a plasticizer. Preferably, the retardation coating comprises plasticizer (s) in an amount of from 5 to 50 wt.%, Particularly preferably from 10 to 40 wt.% And most preferably from 10 to 30 wt.%, Based on the amount of polymer used. In some cases, for example when using cellulose acetate, large quantities of plasticizers are also possible, preferably up to 110% by weight, based on the amount of cellulose acetate.
В состав ретардирующего покрытия могут входить, кроме того, еще и другие обычные, известные специалистам в данной области вспомогательные вещества, такие, например, как вещества, придающие скользкость, предпочтительно тальк или моностеарат глицерина, красящие пигменты, предпочтительно оксиды железа или диоксид титана, или поверхностно-активные вещества, такие, например, Tween 80®.The composition of the retardation coating may also include other conventional excipients known to those skilled in the art, such as, for example, glidants, preferably talc or glycerol monostearate, coloring pigments, preferably iron oxides or titanium dioxide, or surfactants, such as, for example, Tween 80®.
Механизм высвобождения ретардированной доли действующего вещества можно регулировать с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов, таких, например, как подбор соответствующей толщины покрытия или применение дополнительных вспомогательных веществ в качестве компонентов покрытия. Пригодными для подобных целей вспомогательными веществами являются среди прочих гидрофильные или зависящие от значения рН порообразователи, такие, например, как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, лактоза, полиэтиленгликоль или маннит, или водорастворимые полимеры, такие, например, как поливинилпирролидон, или водорастворимые типы целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза.The release mechanism of the retarded fraction of the active substance can be controlled using conventional methods known to those skilled in the art, such as, for example, selecting the appropriate coating thickness or using additional excipients as coating components. Suitable adjuvants for such purposes are, among others, hydrophilic or pH-dependent blowing agents, such as, for example, sodium carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetosuccinate, lactose, polyethylene glycol or mannitol, or water-soluble polymers, such as, for example, water or water, such as polyl alcohol, cellulose, preferably hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.
Состав ретардирующего покрытия с целью повысить степень пролонгирования может включать также нерастворимые, соответственно липофильные вспомогательные вещества, такие, например, как алкилированный диоксид кремния, коммерчески доступный продукт, известный под торговым наименованием Aerosil R972®, или стеарат магния.The retardation coating composition may also include insoluble or lipophilic adjuvants, such as, for example, alkyl silica, a commercially available product known under the trade name Aerosil R972®, or magnesium stearate.
Помимо ретардирующей оболочки, если таковая предусмотрена, предлагаемое в изобретении лекарственное средство может иметь также по меньшей мере еще одно покрытие, предназначенное, например, для улучшения вкуса или обеспечивающее устойчивость к действию желудочного сока.In addition to the retardant membrane, if any, the drug according to the invention may also have at least one more coating, intended, for example, to improve the taste or to provide resistance to the action of gastric juice.
Основой устойчивого к действию желудочного сока покрытия предпочтительно являются сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата при молярном соотношении соответствующих мономеров 1:1 (Eudragit L®), сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата при молярном соотношении соответствующих мономеров 1:2 (Eudragit S®), сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата при молярном соотношении соответствующих мономеров 1:1 (Eudragit L30D-55®), сополимеры метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата при молярном соотношении соответствующих мономеров 7:3:1 (Eudragit FS®), шеллак, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы либо смесь из по меньшей мере двух вышеназванных компонентов, которые при необходимости могут применяться также в комбинации с вышеуказанными водонерастворимыми поли(мет)акрилатами, предпочтительно в комбинации с Eudragit NE30D® и/или Eudragit RL® и/или Eudragit RS®.The base of the gastric juice-resistant coating is preferably copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate at a molar ratio of the corresponding monomers 1: 1 (Eudragit L®), copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate at a molar ratio of the corresponding monomers 1: 2 (Eudragit S®), copolymers of methacrylic acid and ethyl acrylate at a molar ratio of the corresponding monomers 1: 1 (Eudragit L30D-55®), copolymers of methacrylic acid, methyl acrylate and methyl methacrylate at a molar ratio of the corresponding m onomers 7: 3: 1 (Eudragit FS®), shellac, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate or a mixture of at least two of the above components, which, if necessary, can also be used in combination with the above water-insoluble poly (meth) acrylates, preferably in combination with Eudragit NE30D® and / or Eudragit RL® and / or Eudragit RS®.
Покрытия на лекарственные средства можно наносить с помощью обычных, пригодных в каждом конкретном случае методов, известных специалистам в данной области, таких, например, как напыление растворов, дисперсий или суспензий, нанесение из расплава или нанесение порошковых материалов. Растворы, дисперсии или суспензии могут применяться при этом в виде водных и/или органических растворов или дисперсий. Предпочтительно применение водных дисперсий. В качестве органических растворителей предпочтительно могут использоваться спирты, например этанол или изопропанол, кетоны, такие, например, как ацетон, сложные эфиры, например этилацетат, хлорированные углеводороды, такие, например, как дихлорметан, особенно предпочтительно применять из них спирты или кетоны. Вместе с тем можно использовать также смеси из по меньшей мере двух вышеназванных растворителей.Coatings for drugs can be applied using conventional, case-specific methods known to those skilled in the art, such as, for example, spraying solutions, dispersions or suspensions, applying from a melt, or applying powder materials. Solutions, dispersions or suspensions may be used in the form of aqueous and / or organic solutions or dispersions. The use of aqueous dispersions is preferred. Alcohols, for example ethanol or isopropanol, ketones, such as for example acetone, esters, for example ethyl acetate, chlorinated hydrocarbons, such as for example dichloromethane, can preferably be used as organic solvents; it is particularly preferred to use alcohols or ketones from them. However, mixtures of at least two of the above solvents can also be used.
Если лекарственное средство представлено в состоящем из множества частиц виде и если при этом предусматривается высвобождение действующего вещества по меньшей мере с частичным замедлением (частичная ретардация), то ретардирующее покрытие целесообразно наносить таким образом, чтобы состоящие из множества частиц и содержащие соль действующего вещества формы после их получения можно было покрывать соответствующими полимерами и другим действующим веществом в случае его использования и/или той же самой солью действующего вещества и необязательно используемыми дополнительными, физиологически совместимыми вспомогательными веществами из водной и/или органической среды, предпочтительно из водной среды, методом псевдоожиженного слоя и затем сформированное покрытие предпочтительно одновременно при обычных температурах сушить в псевдоожиженном слое и при необходимости подвергать термообработке.If the drug is presented in a form consisting of many particles and if it is necessary to release the active substance with at least partial retardation (partial retardation), then it is advisable to apply the retardation coating so that the forms consisting of many particles and containing the salt of the active substance after the preparation could be coated with the appropriate polymers and other active substance if used and / or with the same salt of the active substance and neo yazatelno used with additional, physiologically compatible auxiliary substances from aqueous and / or organic medium, preferably an aqueous medium, a method of fluidized bed and then simultaneously coating is preferably formed at ambient temperatures in a fluidized bed drying and if necessary, subjected to heat treatment.
Сушку поли(мет)акрилатных покрытий предпочтительно проводить при температуре приточного воздуха в интервале от 30 до 50°С, особенно предпочтительно в интервале от 35 до 45°С.The drying of the poly (meth) acrylate coatings is preferably carried out at a supply air temperature in the range of 30 to 50 ° C., particularly preferably in the range of 35 to 45 ° C.
Сушку покрытий на основе целлюлозы, например этилпеллюлозы или ацетата целлюлозы, предпочтительно проводить при температуре в интервале от 50 до 80°С, особенно предпочтительно в интервале от 55 до 65°С.The drying of cellulose-based coatings, for example ethylpellulose or cellulose acetate, is preferably carried out at a temperature in the range from 50 to 80 ° C., particularly preferably in the range from 55 to 65 ° C.
Восковые покрытия можно наносить из расплава в псевдоожиженном слое и после их формирования охлаждать с целью полного отверждения при температурах ниже температуры соответствующего расплава. Для нанесения восковых покрытий возможен и иной подход, а именно: напыление их растворов в органических растворителях.Wax coatings can be applied from the melt in the fluidized bed and, after their formation, be cooled to fully cure at temperatures below the temperature of the corresponding melt. A different approach is also possible for applying wax coatings, namely: spraying their solutions in organic solvents.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения высвобождение действующего вещества можно обеспечить благодаря тому, что лекарственное средство по изобретению содержит ретардируемую фармацевтическую соль в соответствующей (ретардирующей) матрице, предпочтительно в равномерно распределенном виде.According to one embodiment of the invention, the release of the active substance can be achieved due to the fact that the drug according to the invention contains a retardable pharmaceutical salt in an appropriate (retardation) matrix, preferably in a uniformly distributed form.
Для получения такой матрицы могут использоваться физиологически совместимые, гидрофильные материалы, известные специалистам в данной области. В качестве гидрофильных материалов для матрицы предпочтительно использовать полимеры, особенно предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. Наиболее предпочтительно использоваться в качестве материалов для матрицы этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, поли(мет)акриловую кислоту и/или ее производные, такие, например, как ее соли, амиды или эфиры.Physiologically compatible, hydrophilic materials known to those skilled in the art can be used to produce such a matrix. As the hydrophilic materials for the matrix, it is preferable to use polymers, particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins. Most preferably, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, poly (meth) acrylic acid and / or its derivatives, such as, for example, its salts, amides or esters, are used as matrix materials.
В качестве материалов для матрицы предпочтительны также гидрофобные материалы, такие как гидрофобные полимеры, воски, жиры, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты или соответствующие простые либо сложные эфиры или смеси из по меньшей мере двух вышеназванных материалов. Особенно предпочтительно применять в качестве гидрофобных материалов моно- или диглицериды С12-С30жирных кислот и/или С12-С30жирные спирты и/или воски либо смеси из по меньшей мере двух вышеназванных материалов.Hydrophobic materials such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long chain fatty acids, fatty alcohols, or the corresponding ethers or esters or mixtures of at least two of the above materials are also preferred materials for the matrix. It is particularly preferred that mono- or diglycerides of C 12 -C 30 fatty acids and / or C 12 -C 30 fatty alcohols and / or waxes or mixtures of at least two of the above materials be used as hydrophobic materials.
В равной мере возможно также применение в качестве ретардирующего материала для матрицы смесей из указанных выше гидрофильных и гидрофобных материалов.Equally, it is also possible to use mixtures of the above hydrophilic and hydrophobic materials as the retarding material for the matrix.
Ретардирующую матрицу можно получать с помощью обычных методов, известных специалистам в данной области.Retardation matrix can be obtained using conventional methods known to specialists in this field.
Еще одним объектом изобретения является применение по меньшей мере одной предлагаемой в нем фармацевтической соли и используемых при необходимости физиологически совместимых вспомогательных веществ для получения соответствующего лекарственного средства. Подобные лекарственные средства могут применяться для лечения заболеваний с использованием соответствующих действующих веществ, известных и показанных при таких заболеваниях.Another object of the invention is the use of at least one pharmaceutical salt according to the invention and physiologically compatible excipients used, if necessary, for the preparation of an appropriate drug. Similar drugs can be used to treat diseases using the appropriate active ingredients known and indicated for such diseases.
Предпочтительным является применение по меньшей мере одной фармацевтической соли, полученной из солеобразующего опиоида, аналога опиоида, эфедрина, хлорохина, лидокаина, этаверина, преглуметацина, трифлупромазина или из солеобразующего соединения одной из вышеприведенных общих формул I, II, III либо IV, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, при этом в качестве солей этих действующих веществ предпочтительно применять сахаринаты.It is preferable to use at least one pharmaceutical salt derived from a salt-forming opioid, an analogue of an opioid, ephedrine, chloroquine, lidocaine, etaverine, preglumetacin, triflupromazine, or from a salt-forming compound of one of the above general formulas I, II, III or IV, for the manufacture of a medicament intended for the treatment of pain, while saccharinates are preferably used as salts of these active substances.
Предпочтительным является также применение по меньшей мере одной фармацевтической соли, полученной из солеобразующего соединения одной из вышеприведенных общих формул I, II, III или IV, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения недержания мочи, при этом в качестве солей этих действующих веществ предпочтительно применять сахаринаты.It is also preferable to use at least one pharmaceutical salt obtained from the salt-forming compound of one of the above general formulas I, II, III or IV for the preparation of a medicament for the treatment of urinary incontinence, while saccharinates are preferably used as salts of these active substances .
Назначаемое пациенту общее количество соответствующей фармацевтической соли варьируется, например, в зависимости от веса пациента, от показания, а также от степени тяжести боли, соответственно степени тяжести заболевания. Специалист с учетом известных ему свойств соответствующих действующих веществ сам определяет их дозировку, необходимую для достижения требуемого эффекта.The total amount of the corresponding pharmaceutical salt administered to the patient varies, for example, depending on the weight of the patient, on the indication, as well as on the severity of the pain and the severity of the disease. The specialist, taking into account the properties known to him of the corresponding active substances, himself determines their dosage necessary to achieve the desired effect.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические соли, полученные из фармацевтического действующего вещества и заменителя сахара, в основном отличаются по сравнению с обычно используемыми солями этих действующих веществ меньшей растворимостью в воде. Предпочтительно речь идет при этом о сахаринатах соответствующих действующих веществ, водорастворимость которых в большинстве случаев составляет ≤250 мг/мл воды, тогда как этот показатель обычных солей действующих веществ, как правило, выше по меньшей мере на 50%. Благодаря этому удается упростить технологию получения лекарственных средств из таких фармацевтических солей, например формирование гранул путем экструзии. Кроме того, в отличие от обычно используемых фармацевтических солей фармацевтические соли по изобретению благодаря существенно сниженной растворимости позволяют более эффективно ретардировать действующее веществ с помощью традиционных методов ретардации. В результате создана возможность получать лекарственные средства пролонгированного действия, содержащие предлагаемые фармацевтические соли, более простым и экономичным путем. Сказанное относится также к другим модификациям лекарственных средств по изобретению, таких, например, которые имеют покрытие (оболочку), устойчивое к действию желудочного сока.The pharmaceutical salts of the invention obtained from a pharmaceutical active ingredient and a sugar substitute are generally less soluble in water compared to commonly used salts of these active substances. Preferably, we are talking about saccharinates of the corresponding active substances, the water solubility of which in most cases is ≤250 mg / ml of water, while this indicator of the usual salts of active substances is usually at least 50% higher. Due to this, it is possible to simplify the technology for producing drugs from such pharmaceutical salts, for example, the formation of granules by extrusion. In addition, unlike commonly used pharmaceutical salts, the pharmaceutical salts of the invention, due to significantly reduced solubility, allow the active substances to be more effectively retarded using conventional retardation methods. As a result, the opportunity was created to obtain sustained release medicines containing the proposed pharmaceutical salts in a simpler and more economical way. This also applies to other modifications of the drugs of the invention, such as, for example, which have a coating (shell) that is resistant to the action of gastric juice.
Помимо этого следует отметить и такой положительный фактор:In addition, it should be noted such a positive factor:
практически контролируемое высвобождение соответствующего действующего вещества из лекарственных средств по изобретению, предназначенных для введения через слизистую оболочку ротовой полости или через кишечный тракт, достигается без применения ретардирующей матрицы и/или ретардирующего покрытия, за исключением лишь тех случаев, когда предусматривается покрытие, устойчивое к действию желудочного сока.practically controlled release of the corresponding active substance from the medicines according to the invention, intended for administration through the mucous membrane of the oral cavity or through the intestinal tract, is achieved without the use of a retardation matrix and / or retardation coating, with the exception of cases where gastric resistant coating is provided juice.
Еще одно преимущество лекарственных средств по изобретению, предназначенных для перорального применения и высвобождающих соответствующее действующее вещество уже во время либо непосредственно после приема, состоит в том, что их крайне горький или вызывающий неприятные ощущения привкус компенсируется одновременным высвобождением заменителя сахара. Благодаря этому удается более точно соблюдать предписанную дозировку со стороны пациентов, и лекарственные средства, содержащие соответствующее действующее вещество в виде соли, пользуется у них большей востребованностью. К преимуществам предлагаемых в изобретении лекарственных средств следует отнести и возможность их применения для диабетиков.Another advantage of the medicaments according to the invention for oral administration and releasing the corresponding active substance already during or immediately after administration is that their extremely bitter or unpleasant taste is compensated by the simultaneous release of a sugar substitute. Thanks to this, it is possible to more accurately comply with the prescribed dosage on the part of patients, and drugs containing the corresponding active substance in the form of salt are more in demand among them. The advantages of the medicines proposed in the invention include the possibility of their use for diabetics.
Для многих вышеуказанных действующих веществ водорастворимость обычных солей таких действующих веществ известна, например из перечня фармацевтических веществ Pharmazeutische Stoffliste, 12-е издание ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus. Данная публикация включена в этой части в настоящее описание в качестве ссылки. Если же водорастворимость той или иной соли действующего вещества не известна, то ее можно определить по описанному ниже методу, с помощью которого определяли также водорастворимость фармацевтических солей по изобретению.For many of the active ingredients mentioned above, the water solubility of common salts of such active ingredients is known, for example, from the Pharmazeutische Stoffliste Pharmaceuticals List, 12th edition of the ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn / Taunus. This publication is incorporated herein by reference. If the water solubility of a particular salt of the active substance is not known, then it can be determined by the method described below, by which the water solubility of the pharmaceutical salts of the invention was also determined.
В сосуд из бесцветного прозрачного материала, например из стекла или пластмассы, при температуре 20°С предварительно помещали 1 мл деионизированной воды или некоторое меньшее количество (количество А в мл). Затем при перемешивании магнитной мешалкой порциями добавляли исследуемую обычную соль действующего вещества, соответственно фармацевтическую соль по изобретению. После полного растворения добавленного количества соли В (в мг) медленно добавляли еще определенные количества соответствующей соли. Каждую из последующих добавок протоколировали и наблюдали за происходящими в растворе процессами. При появлении первых признаков обусловленного нерастворившейся солью помутнения, которое визуально определяли по потере прозрачности на соответствующем фоне, перемешивание продолжали еще в течение 10 минут. Если после этого часть компонентов оставалась нерастворимой, определяли сумму С (в мг) использованного количества вещества. Если же при перемешивании снова образовывался прозрачный раствор, то продолжали добавлять небольшие количества соответствующей соли и повторно перемешивать в течение 10 минут, повторяя эти операции до момента появления первых признаков помутнения, обусловленного нерастворившейся солью. Затем за счет добавления при перемешивании некоторых количеств воды избыточное количество нерастворившейся соли растворяли. После получения прозрачного раствора определяли сумму D (в мл) использованного количества воды. Растворимость соответствующей соли в пересчете на 1 мл воды рассчитывали по следующей формуле:In a vessel of a colorless transparent material, for example glass or plastic, at a temperature of 20 ° C, 1 ml of deionized water or some smaller amount (amount A in ml) was preliminarily placed. Then, with stirring with a magnetic stirrer, the test ordinary salt of the active substance or the pharmaceutical salt of the invention was added in portions. After complete dissolution of the added amount of salt B (in mg), a certain amount of the corresponding salt was slowly added. Each of the subsequent additives was recorded and monitored for the processes occurring in the solution. When the first signs of clouding caused by insoluble salt appeared, which was visually determined by the loss of transparency against the corresponding background, stirring was continued for another 10 minutes. If after this part of the components remained insoluble, the amount C (in mg) of the used amount of the substance was determined. If, while stirring, a clear solution formed again, then small amounts of the corresponding salt were continued to be added and re-mixed for 10 minutes, repeating these operations until the first signs of turbidity caused by the insoluble salt appeared. Then, by adding with stirring some amounts of water, an excess of insoluble salt was dissolved. After obtaining a clear solution, the amount D (in ml) of the amount of water used was determined. The solubility of the corresponding salt in terms of 1 ml of water was calculated by the following formula:
Если добавленное количество В (в мг) соответствующей соли растворялось не сразу и появлялось помутнение, то после добавления соли перемешивали в течение последующих 10 минут. Если и после этого какая-то часть соли оставалась нерастворенной, эту нерастворившуюся долю при перемешивании за счет добавления некоторых количеств воды растворяли. После образования прозрачного раствора определяли сумму Е (в мл) использованных количеств воды. Растворимость соответствующей соли в пересчете на 1 мл воды рассчитывали по следующей формуле:If the added amount of B (in mg) of the corresponding salt did not dissolve immediately and turbidity appeared, then after the addition of salt the mixture was stirred for the next 10 minutes. If after that some part of the salt remained insoluble, this insoluble fraction was dissolved by stirring due to the addition of some amounts of water. After the formation of a clear solution, the amount E (in ml) of the amounts of water used was determined. The solubility of the corresponding salt in terms of 1 ml of water was calculated by the following formula:
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые служат лишь целям иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.Below the invention is explained in more detail by examples, which serve only the purposes of illustration and do not limit the scope of the invention.
ПримерыExamples
Пример 1Example 1
Оптически чистое соединение (+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол получали и затем выделяли по методике, описанной в заявке DE-A 4426245, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.An optically pure compound (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol was obtained and then isolated according to the procedure described in application DE-A 4426245, which is included in this part the present description by reference.
Для получения сахарината (+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в каждом случае при нагревании в предельном малом количестве воды полностью растворяли 2,58 г (10 ммолей) гидрохлорида (+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола и 2,42 (10 молей) дигидрата сахариннатрия. Затем оба раствора при перемешивании смешивали друг с другом, после чего оставляли на ночь для охлаждения. Выпавший в осадок сахаринат (+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола отделяли от надосадочного маточного раствора, очищали этанолом и выделяли с помощью обычных методов.In order to obtain saccharinate (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol, 2.58 g (10 mmol) of hydrochloride were completely dissolved in each case when heated in an extremely small amount of water (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol and 2.42 (10 moles) of saccharin sodium dihydrate. Then, both solutions were mixed with each other with stirring, and then left to cool overnight. Precipitated saccharinate (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol was separated from the supernatant mother liquor, purified with ethanol and isolated using conventional methods.
Пример 2Example 2
Для получения сахарината дифенгидрамина 5,0 г (17,1 ммоля) гидрохлорида дифенгидрамина и 4,13 г (17,1 ммоля) дигидрата сахариннатрия в каждом случае при нагревании полностью растворяли в предельно малом количестве воды. Затем оба раствора при перемешивании смешивали друг с другом, после чего оставляли на ночь для охлаждения. Выпавший в осадок сахаринат дифенгидрамина отделяли от надосадочного маточного раствора, очищали этанолом и выделяли с помощью обычных методов.To obtain diphenhydramine saccharinate, 5.0 g (17.1 mmol) of diphenhydramine hydrochloride and 4.13 g (17.1 mmol) of saccharin sodium dihydrate were completely dissolved in an extremely small amount of water when heated. Then, both solutions were mixed with each other with stirring, and then left to cool overnight. The precipitated diphenhydramine saccharinate was separated from the supernatant stock solution, purified with ethanol and isolated using conventional methods.
Пример 3Example 3
Для получения сахарината верапамила 415 мг (0,845 ммоля) гидрохлорида верапамила и 204 мг (0,845 ммоля) дигидрата сахариннатрия в каждом случае при нагревании полностью растворяли в предельно малом количестве воды. Затем оба раствора при перемешивании смешивали друг с другом, после чего оставляли на ночь для охлаждения. Выпавший в осадок сахаринат верапамила отделяли от надосадочного маточного раствора, очищали этанолом и выделяли с помощью обычных методов.To obtain verapamil saccharinate, 415 mg (0.845 mmol) of verapamil hydrochloride and 204 mg (0.845 mmol) of saccharin sodium dihydrate in each case were completely dissolved in an extremely small amount of water when heated. Then, both solutions were mixed with each other with stirring, and then left to cool overnight. The precipitated verapamil saccharinate was separated from the supernatant stock solution, purified with ethanol and isolated using conventional methods.
Пример 4Example 4
Для получения сахарината морфина 285 мг (0,76 ммоля) тригидрата гидрохлорида морфина и 183 мг (0,76 ммоля) дигидрата сахариннатрия в каждом случае при нагревании полностью растворяли в предельно малом количестве воды. Затем оба раствора при перемешивании смешивали друг с другом, после чего оставляли на ночь для охлаждения. Выпавший в осадок сахаринат морфина отделяли от надосадочного маточного раствора, очищали этанолом и выделяли с помощью обычных методов.To obtain morphine saccharinate, 285 mg (0.76 mmol) of morphine hydrochloride trihydrate and 183 mg (0.76 mmol) of saccharin sodium dihydrate were in each case completely dissolved in an extremely small amount of water when heated. Then, both solutions were mixed with each other with stirring, and then left to cool overnight. The precipitated morphine saccharinate was separated from the supernatant stock solution, purified with ethanol and isolated using conventional methods.
Пример 5Example 5
Для получения орального геля сначала при температуре 80°С в очищенной воде растворяли 0,33 г метилпарабена, 0,05 г пропилпарабена и 75,0 г ксилита, после чего смесь охлаждали до 40°С. Далее при перемешивании добавляли сначала 0,94 г полученного согласно примеру 2 сахарината дифенгидрамина, а затем 2 г ксантановой камеди, смесь в течение 1 ч перемешивали и недостаток испарившейся воды пополняли ее соответствующим количеством. После охлаждения до температуры 20-25°С к смеси при перемешивании добавляли 0,625 г ароматизатора Tutti Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Hoizminden).To obtain an oral gel, first at a temperature of 80 ° C, 0.33 g of methyl paraben, 0.05 g of propyl paraben and 75.0 g of xylitol were dissolved in purified water, after which the mixture was cooled to 40 ° C. Then, while stirring, first 0.94 g of diphenhydramine saccharinate obtained according to Example 2 were added, and then 2 g of xanthan gum, the mixture was stirred for 1 h and the lack of evaporated water was replenished with an appropriate amount. After cooling to a temperature of 20-25 ° C., 0.625 g of Tutti Frutti 9/008897 flavoring (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Hoizminden) was added to the mixture with stirring.
Пример 6Example 6
5 г измельченной массы для жевательной резинки (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA) нагревали в чаше до температуры 30-40°С. Затем в эту вязкотекучую массу растиранием с помощью пестика добавляли 187,9 г полученного согласно примеру 2 сахарината дифенгидрамина. Затем гомогенную массу распределяли порциями по 1 г соответственно в формы с тефлоновым покрытием. Дегустация проб жевательной резинки, содержавших сахаринат дифенгидрамина, подтвердила, что они, обладая вначале прекрасными вкусовыми качествами, сохраняли их и в течение всего времени "жевания".5 g of ground gum mass (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA) was heated in a bowl to a temperature of 30-40 ° C. Then, 187.9 g of diphenhydramine saccharinate obtained according to Example 2 were added to this viscous fluid by grinding with a pestle. Then the homogeneous mass was distributed in 1 g portions, respectively, into Teflon-coated molds. The tasting of chewing gum samples containing diphenhydramine saccharin, confirmed that they, having excellent taste at first, retained them throughout the entire “chewing” period.
Пример 7Example 7
Для получения микстуры на водной основе 0,33 г метилпарабена, 0,05 г пропилпарабена и 75,0 г ксилита при температуре 80°С растворяли в 199,22 г очищенной воды. Далее смесь охлаждали до 40°С и при перемешивании к ней добавляли 78,5 мг полученного согласно примеру 1 сахарината (+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола. Затем добавляли 0,25 г ксантановой камеди, перемешивали в течение 1 ч и недостаток испарившейся воды пополняли ее соответствующим количеством. После охлаждения до температуры 20-25°С к смеси при перемешивании добавляли 0,075 г ароматизатора Orange-Mandarine Flavor 10888-56 (Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Dübendorf).To obtain a water-based medicine, 0.33 g of methyl paraben, 0.05 g of propyl paraben and 75.0 g of xylitol at a temperature of 80 ° C were dissolved in 199.22 g of purified water. The mixture was then cooled to 40 ° C and 78.5 mg of the saccharinate (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol obtained according to Example 1 was added to it with stirring. Then 0.25 g of xanthan gum was added, stirred for 1 h and the lack of evaporated water was replenished with an appropriate amount. After cooling to a temperature of 20-25 ° C., 0.075 g of Orange-Mandarine Flavor 10888-56 (Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Dübendorf) was added to the mixture with stirring.
Пример 8Example 8
В этом примере по описанному выше методу определяли водорастворимость некоторых фармацевтических солей по изобретению и обычных солей соответствующих действующих веществ. Полученные таким путем показатели растворимости представлены в ниже следующей таблице 1:In this example, the water solubility of certain pharmaceutical salts of the invention and common salts of the corresponding active substances was determined by the method described above. The solubility indices obtained in this way are presented in the following table 1 below:
Сравнение водорастворимости некоторых из предлагаемых в изобретении фармацевтических солей с водорастворимостью соответствующих обычных солей этих действующих веществ. Использовавшаяся в каждом случае обычная соль указана в скобках.Table 1
Comparison of the water solubility of some of the pharmaceutical salts of the invention with the water solubility of the corresponding common salts of these active substances. The common salt used in each case is indicated in parentheses.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10109763.8 | 2001-02-28 | ||
DE10109763A DE10109763A1 (en) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Pharmaceutical salts |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003127396A RU2003127396A (en) | 2005-03-20 |
RU2309942C2 true RU2309942C2 (en) | 2007-11-10 |
Family
ID=7675871
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003127396/04A RU2309942C2 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-28 | Pharmaceutical salts and medicinal agent |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1390023B1 (en) |
JP (2) | JP4737583B2 (en) |
KR (1) | KR20030078943A (en) |
CN (2) | CN100352431C (en) |
AR (1) | AR033423A1 (en) |
AT (1) | ATE395053T1 (en) |
BR (1) | BR0207726A (en) |
CA (2) | CA2725635A1 (en) |
CZ (1) | CZ306998B6 (en) |
DE (2) | DE10109763A1 (en) |
ES (1) | ES2307739T3 (en) |
HK (1) | HK1064035A1 (en) |
HU (1) | HU229048B1 (en) |
IL (2) | IL157477A0 (en) |
MX (1) | MXPA03007712A (en) |
NO (1) | NO333986B1 (en) |
NZ (2) | NZ551440A (en) |
PE (1) | PE20020973A1 (en) |
PL (1) | PL218187B1 (en) |
PT (1) | PT1390023E (en) |
RU (1) | RU2309942C2 (en) |
SI (1) | SI1390023T1 (en) |
SK (1) | SK287574B6 (en) |
WO (2) | WO2002067651A2 (en) |
ZA (2) | ZA200410015B (en) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2465263C2 (en) * | 2006-04-28 | 2012-10-27 | Грюненталь Гмбх | Pharmaceutical combination containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol and non-steroid anti-inflammatory preparation |
RU2588840C1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" | Tablet quetiapine with prolonged release and synthesis method thereof |
US9446008B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-09-20 | Gruenenthal Gmbh | Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol |
US10898452B2 (en) | 2016-09-23 | 2021-01-26 | Gruenenthal Gmbh | Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol |
US11013701B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-05-25 | Grünenthal GmbH | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
US11547678B2 (en) | 2011-03-04 | 2023-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20030527A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | DELAYED-RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING 3- (3-DIMETHYLAMINO-1-ETHYL-2-METHYL-PROPYL) PHENOL OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT OF THE SAME AND ORAL TABLETS CONTAINING IT |
DE60210315T2 (en) * | 2001-11-07 | 2006-11-02 | Synthon B.V. | TAMSULOSIN TABLETS |
DE10163421A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Use of (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol as an anti-emetic |
DE10224556A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-08 | Grünenthal GmbH | Medicament containing 1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) 2-methyl-pentan-3-ol in various formulations |
DE10225315A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Active substance salts and esters of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol and 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl) - phenol |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
RU2005108577A (en) * | 2002-09-28 | 2006-06-10 | МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. (US) | DOSED FORMS WITH MODIFIED RELEASE |
ES2819854T3 (en) | 2002-11-22 | 2021-04-19 | Gruenenthal Gmbh | Use of (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol to treat inflammatory pain |
DE10305984A1 (en) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salts of organic acids with clopidogrel and their use in the manufacture of pharmaceutical formulations |
DE10329386A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Novartis Ag | Aqueous solution containing opipramol salt, useful for treating depression, also includes a sugar alcohol or synthetic sweetener to improve taste and chemical stability, particularly color |
DE10333835A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-03-10 | Gruenenthal Gmbh | Sustained-release drug containing 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexane-1,3-diol |
DE102005005446A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Break-resistant dosage forms with sustained release |
DE10336400A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Anti-abuse dosage form |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10361596A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Process for producing an anti-abuse dosage form |
DE10356362A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-23 | Grünenthal GmbH | Use of 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds for the treatment of anxiety disorders |
FR2865648B1 (en) | 2004-02-03 | 2006-06-30 | Philippe Perovitch | METHOD FOR DIFFUSION OF INSOLUBLE MOLECULES IN AQUEOUS MEDIUM AND COMPOSITION IMPLEMENTING SAID METHOD |
DE102004032049A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Anti-abuse, oral dosage form |
JP4895819B2 (en) * | 2004-10-29 | 2012-03-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | Propiverine-containing oral powder granular preparation and its production method |
DE102005005449A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Process for producing an anti-abuse dosage form |
BRPI0502736A (en) * | 2005-07-05 | 2007-02-27 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | oral formulations of masked residual flavor ondansetron |
US20090104266A1 (en) * | 2005-09-15 | 2009-04-23 | Tobias Jung | 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8865743B2 (en) * | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
DE102007022790A1 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Grünenthal GmbH | Axomadol for the treatment of pain in osteoarthritis |
JP2009007311A (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-15 | Lintec Corp | Diphenhydramine-acesulfame adduct, method for producing the same and oral preparation containing the adduct |
NZ586792A (en) | 2008-01-25 | 2012-09-28 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
EP2440071B1 (en) * | 2009-06-08 | 2017-03-29 | Firmenich S.A. | Extruded particles |
AU2010275753B2 (en) | 2009-07-22 | 2014-08-21 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
US20110020451A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids |
EP3650439B1 (en) * | 2010-07-23 | 2021-02-24 | Grünenthal GmbH | Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
CN103269688A (en) | 2010-09-02 | 2013-08-28 | 格吕伦塔尔有限公司 | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
EP2611425B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-02 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
WO2012051246A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ratiopharm Gmbh | Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof |
MX348831B (en) * | 2011-03-04 | 2017-06-30 | Gruenenthal Gmbh | Parenteral administration of tapentadol. |
ES2655900T3 (en) | 2011-07-29 | 2018-02-22 | Grünenthal GmbH | Tamper-proof tablet that provides immediate release of a medication |
HUE034710T2 (en) | 2011-07-29 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
WO2013127831A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
SI2838512T1 (en) | 2012-04-18 | 2018-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
WO2014191396A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
BR112015026549A2 (en) | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | tamper-proof dosage form containing one or more particles |
EP2808319A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-03 | Arevipharma GmbH | 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex |
CN105682643B (en) | 2013-07-12 | 2019-12-13 | 格吕伦塔尔有限公司 | Tamper resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
MX371372B (en) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling. |
EP2942054A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-11 | G.L. Pharma GmbH | Slow-release pharmaceutical formulation |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
US9872835B2 (en) | 2014-05-26 | 2018-01-23 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
MX2017013637A (en) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction. |
JP2018526414A (en) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Protection against oral overdose with abuse-inhibiting immediate release formulations |
US9833408B1 (en) * | 2016-07-28 | 2017-12-05 | Allen Greenspoon | Orally administrable formulation |
EP3585370A1 (en) | 2017-02-23 | 2020-01-01 | Grünenthal GmbH | Tapentadol as local anesthetic |
DE202020104285U1 (en) | 2020-07-24 | 2020-12-18 | Grünenthal GmbH | Ethyl cellulose-coated particles containing a salt of tapentadol and phosphoric acid |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4362730A (en) * | 1980-08-25 | 1982-12-07 | Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik | Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein |
DE3113132A1 (en) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | VINCAMINE CYCLAMATE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THIS |
DE3639901A1 (en) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Bayer Ag | SACCHARINE SALTS FROM SUBSTITUTED AMINES |
DE3639903A1 (en) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Bayer Ag | SACCHARINE SALTS OF AMINOMETHYLHETEROCYCLEN |
DE3639902A1 (en) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Bayer Ag | SACCHARINE SALTS FROM SUBSTITUTED HYDROXYPROPYLAMINES |
US6077822A (en) * | 1993-09-14 | 2000-06-20 | Dumex-Alpharma A/S | Drug salts |
DE4426245A1 (en) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds with pharmacological activity |
DE19525137C2 (en) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as intermediates for the preparation of pharmaceutical agents |
DE19601744C2 (en) * | 1996-01-19 | 1998-04-16 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of the enantiomers of O-demethyltramadol |
EP1136498A1 (en) * | 1996-10-18 | 2001-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease |
CA2341522A1 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel pharmaceutical salt form |
ES2226886T3 (en) * | 1999-08-31 | 2005-04-01 | Grunenthal Gmbh | FORM OF ADMINISTRATION OF DELAYED ACTION CONTAINING SQUARINATE OF TRAMADOL. |
DE19947747A1 (en) * | 1999-10-05 | 2001-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Treatment of urinary incontinence using (+)-tramadol, O-demethyl-tramadol or O-demethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, having strong effect on bladder function without side-effects or analgesic action |
DE10013259A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Nutrinova Gmbh | New stable complexes of acesulfame with trace elements e.g. zinc or copper, useful as taste-masked form of trace elements for use in foods, feedstuffs, pharmaceuticals or cosmetics |
DE10013712A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Nutrinova Gmbh | Nicotine salts with improved taste, process for their preparation and their use |
DE10059412A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-13 | Gruenenthal Gmbh | Use of 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds for the treatment of urinary incontinence |
DE10130298A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-23 | Nutrinova Gmbh | Antimicrobial acesulfame complexes, process for their preparation and their use |
-
2001
- 2001-02-28 DE DE10109763A patent/DE10109763A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-27 AR ARP020100687A patent/AR033423A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 PE PE2002000163A patent/PE20020973A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 WO PCT/EP2002/002072 patent/WO2002067651A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 IL IL15747702A patent/IL157477A0/en unknown
- 2002-02-28 EP EP02716816A patent/EP1390023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-28 HU HU0303325A patent/HU229048B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 CA CA2725635A patent/CA2725635A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-28 CN CNB028090519A patent/CN100352431C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-28 WO PCT/EP2002/002169 patent/WO2002067916A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-28 CA CA2439269A patent/CA2439269C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-28 JP JP2002567284A patent/JP4737583B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-28 CZ CZ2003-2315A patent/CZ306998B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 AT AT02716816T patent/ATE395053T1/en active
- 2002-02-28 ZA ZA200410015A patent/ZA200410015B/en unknown
- 2002-02-28 PL PL364223A patent/PL218187B1/en unknown
- 2002-02-28 SK SK1061-2003A patent/SK287574B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 NZ NZ551440A patent/NZ551440A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 ES ES02716816T patent/ES2307739T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-28 RU RU2003127396/04A patent/RU2309942C2/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 SI SI200230712T patent/SI1390023T1/en unknown
- 2002-02-28 BR BR0207726-4A patent/BR0207726A/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 DE DE50212273T patent/DE50212273D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-28 PT PT02716816T patent/PT1390023E/en unknown
- 2002-02-28 MX MXPA03007712A patent/MXPA03007712A/en active IP Right Grant
- 2002-02-28 CN CNA200710104028XA patent/CN101125137A/en active Pending
- 2002-02-28 NZ NZ528302A patent/NZ528302A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 KR KR10-2003-7011224A patent/KR20030078943A/en not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-19 IL IL157477A patent/IL157477A/en active IP Right Grant
- 2003-08-21 ZA ZA2003/06529A patent/ZA200306529B/en unknown
- 2003-08-27 NO NO20033815A patent/NO333986B1/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-25 HK HK04106391A patent/HK1064035A1/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-18 JP JP2010257524A patent/JP2011079843A/en active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2465263C2 (en) * | 2006-04-28 | 2012-10-27 | Грюненталь Гмбх | Pharmaceutical combination containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol and non-steroid anti-inflammatory preparation |
US9446008B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-09-20 | Gruenenthal Gmbh | Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol |
US11547678B2 (en) | 2011-03-04 | 2023-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration |
RU2588840C1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" | Tablet quetiapine with prolonged release and synthesis method thereof |
US11013701B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-05-25 | Grünenthal GmbH | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
US10898452B2 (en) | 2016-09-23 | 2021-01-26 | Gruenenthal Gmbh | Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2309942C2 (en) | Pharmaceutical salts and medicinal agent | |
US10160719B2 (en) | Pharmaceutical salts | |
RU2292876C2 (en) | Tramadol pharmaceutical salts | |
US20220226359A1 (en) | Orally administrable formulations for the controlled release of a pharmacologically active agent | |
EP1481690A1 (en) | Therapeutic compositions including bio-availability enhancers | |
US20240016745A1 (en) | Timed-elution masking particles and oral pharmaceutical composition containing the same | |
US20080058345A1 (en) | Combination Therapy with Mecamylamine for the Treatment of Mood Disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210301 |