DE19947747A1 - Treatment of urinary incontinence using (+)-tramadol, O-demethyl-tramadol or O-demethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, having strong effect on bladder function without side-effects or analgesic action - Google Patents

Treatment of urinary incontinence using (+)-tramadol, O-demethyl-tramadol or O-demethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, having strong effect on bladder function without side-effects or analgesic action

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DE19947747A1
DE19947747A1 DE1999147747 DE19947747A DE19947747A1 DE 19947747 A1 DE19947747 A1 DE 19947747A1 DE 1999147747 DE1999147747 DE 1999147747 DE 19947747 A DE19947747 A DE 19947747A DE 19947747 A1 DE19947747 A1 DE 19947747A1
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demethyltramadol
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Thomas Christoph
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Abstract

The use of tramadol compounds (I) is claimed for the production of a medicament for treating increased desire to urinate or urinary incontinence, where (I) is (+)-tramadol (or its salt), O-demethyl-tramadol (or its enantiomer, diastereomer or salt) or O-demethyl-N-mono-desmethyl-tramadol (or its enantiomer, diastereomer or salt). An Independent claim is included for a (I)-containing medicament for use as above.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von (+)-Tramadol bzw. O-Demethyl tramadol, dabei insbesondere (+)-O-Demethyltramadol, als freie Basen und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkon tinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. The invention relates to the use of (+) - tramadol and O-desmethyl tramadol, in particular (+) - O-demethyltramadol, as free bases and / or in the form of physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of increased urinary urgency or Harninkon tinenz as well as corresponding medicaments and methods for treating increased urinary urgency or urinary incontinence.

Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Urinary incontinence is the involuntary loss of urine. Dieser tritt unkontrol liert auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der zum Schließen, des Harnleiters notwendig ist. This occurs unkontrol on lines when the pressure within the bladder exceeds the pressure which is necessary for closing the ureter. Ursachen können zum einen ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der Folge der Streßinkontinenz sein. Causes can be on a be an increased internal bladder pressure (eg., By detrusor instability) with the consequence of urgency incontinence and on the other hand a reduced sphincter pressure (eg. As after childbirth or surgical intervention) resulting in stress incontinence. Der Detrusor ist die grob gebündelte mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentlee rung führt, der Sphinkter der Schließmuskel des Harnleiters. The detrusor is the coarsely bundled multi-layered bladder wall musculature, contraction to Harnentlee tion results, the sphincter, the sphincter of the urethra. Es treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte Überfluß inkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexinkonti nenz (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Mixed forms of these types of incontinence as well as so-called overflow incontinence (e.g., as in benign prostatic hyperplasia) or Reflexinkonti on incontinence (z. B. after spinal cord injury). Näheres dazu findet sich bei Chutka, DS und Takahashi, PY, 1998, Drugs 560: 587-595. For details, found in Chutka, DS and Takahashi, PY, 1998, Drugs 560: 587-595.

Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand ver mehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität (bzw. bei deren Überschreitung). Urinary urgency is the micturition (micturition) state ver mehrter bladder muscle tension as it approaches the bladder capacity (or exceeded). Dabei wirkt diese Anspannung als Mik tionsreiz. This tensioning acts as Mik tion charming. Unter einem vermehrten Harndrang versteht man dabei insbe sondere das Auftreten vorzeitigen oder gehäuften manchmal sogar schmerzhaften Harndrangs bis hin zum sog. Harnzwang. Increased urinary urgency is understood to mean in particular the occurrence of premature sondere or more frequent and sometimes even painful urinary urgency up to so-called. Dysuria. Das führt in der Folge zu einer deutlich häufigeren Miktion. This consequently leads to a significantly more frequent urination. Ursachen können Harn blasenentzündungen und neurogene Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Causes may bladder urine and neurogenic bladder disorders, and also bladder tuberculosis.

Vermehrter Harndrang wie auch Harninkontinenz werden als extrem un angenehm empfunden und es besteht ein deutlicher Bedarf bei von diesen Indikationen betroffenen Personen, eine möglichst langfristige Verbes serung zu erreichen. Increased urinary urgency and urinary incontinence are extremely un pleasantly felt and there is a clear need among persons affected by these indications to achieve a long-term possible verb provement.

Üblicherweise werden vermehrter Harndrang und insbesondere Harnin kontinenz medikamentös mit Substanzen behandelt, die an den Reflexen des unteren Harntraktes beteiligt sind (Wein, AJ, 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Increased urinary urgency and in particular Harnin be continence drug treated with substances which are involved in the reflexes of the lower urinary tract (Wein AJ, 1998, Urology 51 (Suppl 21):. 43-47). Meistens sind dies Medikamente, die eine hem mende Wirkung auf den Detrusormuskel, der für den inneren Blasendruck verantwortlich ist, haben. These are usually medicaments which have an inhibiting effect on the hem detrusor muscle, which is responsible for the internal bladder pressure. Diese Medikamente sind z. These drugs are for. B. Parasympatholy tika wie Oxybutymin, Propiverin oder Tolterodin, trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Muskelrelaxantien wie Flavoxat. B. Parasympatholy tika as Oxybutymin, propiverine or tolterodine, tricyclic antidepressants such as imipramine or muscle relaxants such as flavoxate. Andere Medikamente, die insbesondere den Widerstand des Harnleiters oder des Blasenhalses erhöhen, zeigen Affinitäten zu α-Adrenorezeptoren wie Ephedrin, zu β- Adrenorezeptoren wie Clenbutarol oder sind Hormone wie Ostradiol. Other drugs, in particular increase the resistance of the urethra or the bladder neck, show affinities for α-adrenergic receptors such as ephedrine, to β- adrenergic receptors such as clenbuterol or are hormones such as estradiol. Auch bestimmte Opioide, Diarylmethylpiperazine und -piperidine, sind für diese Indikation in der WO 93/15062 beschrieben. Also, certain opioids, diarylmethylpiperazines and piperidines are described for this indication in WO 93/15062 of.

Die WO 98146216 zeigte erstmals, daß in den Indikationen des vermehrten Harndrangs und der Harninkontinenz auch Tramadol eingesetzt werden kann. WO 98146216 was the first time that the indications of increased urinary urgency and urinary incontinence and tramadol can be used. Tramadol - (1RS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanol - ist ein Razemat und ein bekanntes zentral wirksames Analgetikum, das eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide be kannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol - (1RS, 2RS) -2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) - cyclohexanol - is a racemate and a known centrally acting analgesic that acts as a strong inhibitor of pain without the BE for opioids known side effects (J. Pharmacol Exptl. . Ther. 267, 331 (1993)).

Bei den hier in Frage kommenden Indikationen ist aber zu beachten, daß es sich im allgemeinen um sehr langfristige medikamentöse Anwendungen handelt und sich die Betroffenen im Gegensatz zu vielen Situationen, in denen Analgetika eingesetzt werden, einer sehr unangenehmen, aber nicht unaushaltbaren Situationen gegenüber sehen. The consideration here indications, however, be noted that, in general, is very long-term drug treatments and the parties involved are in contrast to many situations where analgesics are used to see a very unpleasant, but not unaushaltbaren situations opposite. Daher ist hier - noch mehr als bei Analgetika - darauf zu achten, Nebenwirkungen zu vermeiden, will der Betroffene nicht ein Übel gegen das andere tauschen. Therefore, here - even more than with analgesics - care should be taken to avoid side effects, the person does not want to exchange one evil for another.

Auch die Anwendung von Tramadol ist, auch wenn Tramadol erheblich weniger Nebenwirkungen zeigt als Opioide, in Abhängigkeit von der Dosis mit einigen, zum Teil unangenehmen Nebenwirkungen verbunden. Also, the use of tramadol is, even if Tramadol shows significantly fewer side effects than opioids, depending on the dose with some unpleasant part side effects. Außer dem sind bei einer dauerhaften Harninkontinenzbehandlung auch analge tische Wirkungen weitgehend unerwünscht. Besides the well Analge tables effects are largely undesirable in a permanent urinary incontinence treatment. Entsprechend hat die Verwen dung des Razemates Tramadol in dieser Indikation Nachteile, denn, auch wenn das Razemat bereits bei niedrigeren Dosierungen Wirkung auf die Blasenfunktion zeigt, als für analgetische Wirkungen benötigt werden, können therapeutische Dosierungen - insbesondere bei bestimmten Patientenkreisen - bereits unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Accordingly, the USAGE has dung of the racemate of tramadol in this indication disadvantages, because, even if the racemate at lower doses has an effect on bladder function than for analgesic effects needed to therapeutic doses - already have undesirable side effects - particularly in certain patient groups.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe aufzufinden, die zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz hilfreich sind und bevorzugt gleichzeitig geringere Neben- und analgetischen Wir kungen zeigen als aus dem Stand der Technik bekannt. It was therefore an object of the present invention is to find substances that are useful for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence and preferably simultaneously lower secondary and analgesic effects We show known from the prior art as.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß (+)-Tramadol eine hervor ragende Wirkung auf die Blasenfunktion besitzt und demzufolge gut zur Behandlung entsprechender Erkrankungen geeignet ist und dies bereits in erheblich niedrigeren Dosierungen als das Razemat. We have found that (+) - tramadol has produced outstanding effect on bladder function and accordingly is well suited for treatment of such diseases and this is already in substantially lower dosages than the racemate.

Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand die Verwendung von (+)- Tramadol als freie Base und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. Accordingly, the subject invention is the use of (+) - tramadol as the free base and / or in the form of physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence.

Tramadol ist ein Razemat und besteht aus gleichen Mengen an (+)- und (-)-Enantiomeren. Tramadol is a racemate and consists of equal amounts of (+) - and (-) - enantiomers. Dabei ist aus der Analgesie bekannt, daß die Enantiomere von Tramadol ein vom Razemat abweichendes phar makologisches Profil besitzen. Here, it is known from the analgesia that the enantiomers of tramadol have a differing from the racemate phar makologisches profile. Das (+)-Enantiomere zeichnet sich durch eine opiatartige analgetische Wirkung aus, die im Vergleich zu Tramadol verstärkt ist, während beim (-)-Enantiomeren eine deutliche Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme beobachtet wird. The (+) - enantiomer is characterized by an opiate-like analgesic effect which is enhanced compared with that of tramadol, while in a marked inhibition of norepinephrine reuptake is observed enantiomers (-) -. Dabei wurde für (+)- und (-)-Tramadol nachgewiesen, daß sich diese in Abhängigkeit vom Modell in ihrer Wirkung gegenseitig verstärken (Raffa, R. et. al., 1993, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267: 331). It was for (+) - and (-) - tramadol shown that this depends on camera in their effects reinforce each other (Raffa, R. et al, 1993, J. Pharmacol Ther Exptl 267 331..... ). Dabei liegt es nahe anzunehmen, daß die potente analgetische Wirkung von Tramadol auf dieser sich bedingenden Wirkverstärkung beruht. It is reasonable to assume that the potent analgesic effect of tramadol on this is conditional based enhancement of action.

Völlig abweichend von diesen Erfahrungen aus dem Bereich der Analgesie wurde bei Untersuchungen der separaten Enantiomere in ihrer Wirkung auf die Blasenfunktion ein überraschend anderes Bild gefunden. Completely different from these experiences in the field of analgesia was found in studies of the separate enantiomers in their effect on bladder function a surprisingly different picture. (+)- Tramadol war nicht nur deutlich wirksamer als das Razemat sondern sogar erheblich wirksamer als die doppelte Dosis der eingesetzten Racemat mischung aus (+)- und (-)-Tramadol. (+) - tramadol was not only significantly more effective than the racemate but also significantly more effective than double the dose of the racemate used mixture of (+) - and (-) - tramadol. Daraus ist aber zu schliessen, daß (+)-Tramadol nicht nur der eigentlich wirksame Stoff ist, sondern daß (-)- Tramadol nicht nur unwirksam zu sein, sondern im Gegensatz zur Analge sie im Razemat die Wirkung auf die Blasenfunktion von (+)-Tramadol so gar zu hemmen scheint. This is, however, to conclude that (+) - tramadol is not only the actual active substance, but that (-) - to be not only ineffective tramadol, but in contrast to Analge them in the racemate, the effect on bladder function of (+) -Tramadol so appears to inhibit all.

So hat die Verwendung von (+)-Tramadol gegenüber dem Stand der Tech nik, der Verwendung von Tramadol als Razemat (WO 98/46216), klare Vorteile, da erheblich niedriger dosiert werden kann, deutlich weniger als 50% der für Tramadol nötigen Dosierung. Thus, the use of (+) - tramadol over the state of the tech technology, the use of tramadol as a racemate (WO 98/46216), clear advantages because it can be dosed significantly lower, significantly less than 50% of the required dosage for tramadol , Entsprechend niedriger sind die Nebenwirkungen, da auch (-)-Tramadol zu diesen, insbesondere auch den analgetischen Wirkungen, beiträgt. (-) - tramadol to these, especially the analgesic effects contribute correspondingly lower the side effects as well have. Möglichkeiten zur Herstellung von (+)- Tramadol sind in Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978) und ins besondere bevorzugt in der DE 196 01 745 C1 beschrieben. Possibilities for the preparation of (+) - tramadol 28 in Arzneim.-Forsch./Drug Res (I), 114 (1978) and in particular preferably in the DE 196 01 745 C1..

Bei der Verwendung von (+)-Tramadol ist es nicht notwendig, aber bevor zugt, ausschließlich das (+)-Tramadol Enantiomere zu verwenden. When using (+) - tramadol it is not necessary, but Trains t before, only the (+) - tramadol enantiomers to use. Ein gegenüber dem (+)-Tramadol geringerer Anteil an (-)-Tramadol ist aber akzeptabel und darf bei der erfindungsgemässen Verwendung enthalten sein. A relative to the (+) - tramadol smaller proportion of (-) - tramadol but is acceptable, and may be included in the inventive use.

Geeignete Salze im Sinne dieser Erfindung und in jeder der beanspruchten Verwendungen sind Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren und/oder einem Zuckeraustauschstoff wie Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam. Suitable salts in accordance with this invention and in each of the claimed uses are salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids and / or a sugar substitute such as saccharine, cyclamate or acesulfame. Besonders bevorzugt ist jedoch das Hydrochlorid. However, particularly preferred is the hydrochloride.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von O-Demethyltramadol und/oder seiner Enantiomeren, Diastereomeren, Basen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkon tinenz. Another object of the present invention is the use of O-demethyltramadol and / or its enantiomers, diastereomers, bases or salts of physiologically compatible acids to produce a medicament for treating increased urinary urgency or Harninkon tinenz. Bevorzugt ist dabei insbesondere die Verwendung von (+)-O- Demethyltramadol als freie Base und/oder in Form physiologisch verträg licher Salze. Preference is given in particular to the use of (+) - O-demethyltramadol as a free base and / or physiologically Licher treaty in the form of salts. Tramadol bildet in vivo den Metaboliten O-Demethyltramadol, der gleichfalls als Enantiomerengemisch vorliegt. Tramadol forms in vivo the metabolite O-demethyltramadol, which likewise exists as a mixture of enantiomers. In Hinsicht auf analge tische Wirkungen haben Untersuchungen ergeben, daß sowohl die beiden Tramadol-Enantiomere als auch die beiden Enantiomere der Tramadol metabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 275 (1992); Arzneim. Forschung 38, 877 (1988)). In terms of analgesia tables effects studies have shown that both the two tramadol enantiomers and the two enantiomers of tramadol metabolites participating in the analgesic action are (J. Pharmacol Exptl Ther 260, 275 (1992);... Pharm research. 38, 877 (1988)).

Überraschenderweise hatte auch das Razemat O-Demethyltramadol bereits bei niedrigen Konzentrationen eine deutliche Wirkung auf die Blasenfunktion. Surprisingly, the racemate O-demethyltramadol had a pronounced effect on bladder function even at low concentrations. Bei genauerer Untersuchung der Enantiomere zeigte es sich, daß (-)-O-Demethyltramadol keine Wirkung auf die Blasenfunktion hatte bzw. im Razemat sogar hemmend wirkte, während (+)-O-Demethyl tramadol für die gesamte Wirkung auf die Blasenfunktion verantwortlich und deutlich wirksamer war als das Razemat. On closer examination of the enantiomers revealed that (-) - O-desmethyl tramadol had no effect on bladder function or even inflammatory worked in the racemate, whereas (+) - O-demethyl tramadol for the entire effect on bladder function responsible and clear was more effective than the racemate. Die Herstellung von O- Demethyltramadol als Razemat oder in Form der Enantiomeren ist aus EP 534 628 und WO 93/04675 bekannt. The preparation of O-demethyltramadol as a racemate or in form of the enantiomers is known from EP 534 628 and WO 93/04675. Die Herstellung des Enantiomers (+)- O-Demethyltramadol erfolgt bevorzugt nach dem in DE 196 01 744 C2 beschriebenen Verfahren. The preparation of the enantiomer (+) - O-demethyltramadol is preferably carried out by the process described in DE 196 01 744 C2 method.

Bei der Verwendung von (+)-O-Demethyltramadol ist es nicht notwendig, aber bevorzugt, ausschließlich das (+)-O-Demethyltramadol Enantiomere zu verwenden. When using (+) - O-desmethyl tramadol it is not necessary, but preferably, only the (+) - to use O-desmethyl tramadol enantiomers. Ein gegenüber dem (+)-O-Demethyltramadol geringerer Anteil an (-)-O-Demethyltramadol ist aber akzeptabel und darf bei der er findungsgemässen Verwendung enthalten sein. A relative to the (+) - O-demethyltramadol smaller proportion of (-) - O-demethyltramadol but is acceptable, and may be included in he inventive use.

Auch wenn die erfindungsgemässen Verwendungen lediglich geringe Nebenwirkungen zeigen, kann es beispielsweise zur Vermeidung von be stimmten Formen der Abhängigkeit von Vorteil sein, neben (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol oder (+)-O-Demethyltramadol auch Morphinantago nisten, insbesondere Naloxon, Naltrexon und/oder Levallorphan, zu ver wenden. Although the present invention uses only show low side effects, it may, for example to prevent be approved forms of dependence be advantageous, in addition to (+) - tramadol, O-demethyltramadol or (+) - O-demethyltramadol also nest Morphinantago, in particular naloxone, naltrexone and / or levallorphan, turn to ver.

Die Erfindung betrifft weiter Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, die als Wirkstoff wenigstens (+)-Trama dol als freie Base und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe enthalten. The invention further relates to medicaments for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence, as active ingredient, at least (+) - trama dol as the free base and / or in the form of physiologically acceptable salts, and optionally additives and / or auxiliaries. In den ent sprechenden Arzneimitteln ist es nicht notwendig, aber bevorzugt, aus schließlich das (+)-Tramadol Enantiomere zu verwenden. In ent speaking drugs, it is not necessary, but preferred, finally from the (+) - tramadol enantiomers to use. Ein gegenüber dem (+)-Tramadol geringerer Anteil an (-)-Tramadol ist aber akzeptabel und darf in erfindungsgemässen Arzneimitteln enthalten sein. A relative to the (+) - tramadol smaller proportion of (-) - tramadol but is acceptable, and may be included in the inventive drugs.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls Arzneimittel zur Behandlung von vermehr tem Harndrang bzw. Harninkontinenz, die O-Demethyltramadol und/oder seine Enantiomeren, Diasteroisomeren, Basen oder Salze von physiolo gisch verträglichen Säuren, insbesondere (+)-O-Demethyltramadol als freie Base und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, enthalten. The invention also includes pharmaceuticals for the treatment of urinary urgency or urinary incontinence Vermehr system, the O-demethyltramadol and / or its enantiomers, diastereoisomers, bases or salts of Physiologist cally acceptable acids, in particular (+) - O-demethyltramadol as a free base and / or , in the form of physiologically acceptable salts. In den entsprechenden Arzneimitteln mit (+)-O-Demethyltramadol ist es nicht not wendig, aber bevorzugt, ausschließlich das (+)-O-Demethyltramadol Enantiomere zu verwenden. In related drugs with (+) - O-desmethyl tramadol it is not not agile, but preferably, only the (+) - to use O-desmethyl tramadol enantiomers. Ein gegenüber dem (+)-O-Demethyltramadol geringerer Anteil an (-)-O-Demethyltramadol ist aber akzeptabel und darf in erfindungsgemässen Arzneimitteln enthalten sein. A relative to the (+) - O-demethyltramadol smaller proportion of (-) - O-demethyltramadol but is acceptable, and may be included in the inventive drugs.

Geeignete Salze im Sinne dieser Erfindung und in jeder der beanspruchten Verwendungen sind Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren und/oder einem Zuckeraustauschstoff wie Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam. Suitable salts in accordance with this invention and in each of the claimed uses are salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids and / or a sugar substitute such as saccharine, cyclamate or acesulfame. Besonders bevorzugt ist jedoch das Hydrochlorid. However, particularly preferred is the hydrochloride.

Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Er reichung galenischer Formulierungen. Suitable additives and / or auxiliary substances in the context of this invention are all known to the expert from the prior art materials for He galenical formulations. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. The choice of these auxiliary substances and the amounts thereof depend on whether the drug is to be administered orally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally or locally. Für die orale Applika tion eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. For oral applica tion preparations in the form of tablets, chewable tablets, coated tablets, capsules, granules, drops, juices or syrups, while for parenteral, topical and inhalative application solutions, suspensions, easily reconstituted dry preparations and sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum. Another possibility is suppositories for use in the rectum. Die Anwen dung in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. The appli cation in a depot in dissolved form, a carrier film or a plaster, optionally with the addition of skin penetration enhancing agents, are examples of suitable percutaneous forms of application. Bei spiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenen falls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien kön nen ua Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikations mittel Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. ver wendet werden. In games for auxiliaries and additives for oral application forms are disintegrants, lubricants, binders, fillers, mold release agents, where appropriate solvents, flavorings, sugars, in particular carrier agents, diluents, dyestuffs, antioxidants etc. Kgs For suppositories, NEN, inter alia waxes or fatty acid ester and be spent ver for parenteral application medium carriers, preservatives, suspension auxiliaries etc.. Die an Patienten zu verabreichenden Wirkstoffmengen variieren in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart und dem Schweregrad der Erkrankung. The active ingredient to be administered to patients amounts will vary depending on the weight of the patient, the mode of administration and the severity of the disease. Aus oral, rektal oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die erfindungs gemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. For oral, rectal or percutaneous formulation forms, the compounds according to the invention can be released delayed. Bei der erfindungs gemäßen Indikation sind entsprechende Retard-Formulierungen, ins besondere in Form eines "Once-daily"-Präparats, das nur einmal am Tag eingenommen werden muß, besonders bevorzugt. In the fiction, contemporary indications are appropriate sustained-release formulations, in particular in the form of a "once daily" preparation that has to be taken only once a day, is particularly preferred.

Weiter bevorzugt sind Arzneimittel, die wenigstens 0,05 bis 90,0% des Wirkstoffes enthalten, insbesondere niedrige wirksame Dosierungen, um Neben- oder analgetische Wirkungen zu vermeiden. More preferred are pharmaceutical compositions containing at least 0.05 to 90.0% of the active ingredient, in particular low effective dosages in order to avoid side effects or analgesic effects.

Auch wenn die erfindungsgemässen Arzneimittel lediglich geringe Neben wirkungen zeigen, kann es beispielsweise zur Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit von Vorteil sein, neben (+)-Tramadol, O- Demethyltramadol oder (+)-O-Demethyltramadol auch Morphinantago nisten, insbesondere Naloxon, Naltrexon und/oder Levallorphan, zu ver wenden. Even though the inventive drug only minor side effects show, it may, for example to avoid certain forms of dependency be advantageous, in addition to (+) - tramadol, O-demethyltramadol or (+) - O-demethyltramadol also nest Morphinantago, in particular naloxone, naltrexone and / or levallorphan, turn to ver.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von ver mehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, bei dem (+)-Tramadol als freie Base und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze verwendet wird, bzw. entsprechende Verfahren, in denen O-Demethyltramadol und/oder seine Enantiomeren, Diasteroisomeren, Basen oder Salze von, physiolo gisch verträglichen Säuren, insbesondere (+)-O-Demethyltramadol als freie Base und/oder in Farm physiologisch verträglicher Salze, verwendet werden/wird. The invention also relates to a method for treating urinary urgency or urinary incontinence ver mehrtem, wherein the (+) - tramadol as the free base and / or is used in the form of physiologically acceptable salts, or corresponding procedure, in which O-demethyltramadol and / or its enantiomers, diastereoisomers, bases or salts of, Physiologist cally acceptable acids, in particular (+) - O-demethyltramadol be used as the free base and / or in Farm physiologically acceptable salts, / is.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne daß der Gegen stand der Erfindung darauf beschränkt wäre. The following example illustrates the invention without being limited to the subject-matter of the invention thereto.

Beispiel example

Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. There were cystometric studies on naive, female Sprague-Dawley rats by the method of Ishizuka et. al. al. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793) durchgeführt. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 355:.. 787-793) performed. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Three days after implantation of bladder and venous catheters, the animals were awake, freely mobile. Der Blasenkathe ter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe ange schlossen. The bubble Kathe ter was joined by a pressure transducer and an injection pump is. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. The animals were placed in metabolic cages which permitted the measurement of urine output. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Physiological saline was infused into the emptied bladder (10 ml / hr.) And bladder pressure and micturition volume recorded continuously. Nach einer Stabilisie rungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch nor male, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. After a stabilization phase a 20-minute phase was approximately recorded, the male by nor, reproducible micturition cycles was characterized. Im einzelnen wurden die folgenden Parameter bestimmt: Specifically, the following parameters were determined:

Miktionsdruck (micturition pressure MP, maximaler Druck während der Miktion), Basaldruck (basal pressure BP, niedrigster Druck während der Füllungsphase), Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion), Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolu men nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase), Miktionsvolumen (micturition volume MV, Volumen des abgesetzten Harns) und Restvolumen (Residual volume RV, Blasenkapazität abzüglich des Miktionsvolumens). Micturition pressure (micturition pressure MP, maximum pressure during micturition), Basaldruck (basal pressure BP, lowest pressure during the filling phase), threshold pressure (threshold pressure TP, bladder pressure immediately before micturition), bladder capacity (bladder capacity BC, Restvolu men after prior micturition plus volume of infused solution during the filling phase), micturition volume (MV micturition volume, volume of urine) and residual volume (RV residual volume, bladder capacity minus the micturition volume). Besonderes Augenmerk ist dabei auf den Schwellendruck zu richten, da eine Erhöhung eine wich tige therapeutische Wirkung bei den erfindungsgemässen Indikationen anzeigt, wie auch auf Residualvolumen und Miktionsvolumen. Particular attention should be paid to the threshold pressure since an increase indicating a more term therapeutic effect in the novel indications, as well as to residual volume and micturition.

Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vor wert, wurden die Testsubstanzen (Tramadol, 10 mg/kg iv; (+)-Tramadol, 5 mg/kg iv; (-)-Tramadol, 5 mg/kg iv; Vehikel = 0,9% NaCl) appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. After recording three reproducible micturition cycles as a pre value, the test substances (tramadol were 10 mg / kg iv (+) - tramadol, 5 mg / kg iv (-) - tramadol, 5 mg / kg iv; Vehicle = 0 , 9% NaCl) is applied and recorded, the effect on the cystometric parameters was 90 to 120 minutes. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 1). At the effective maximum the mean value of 3 micturition cycles was determined and represented as a percentage change compared to the initial value (Table 1).

Tramadol (10 mg/kg iv) zeigte hier den erwarteten Effekt. Tramadol (10 mg / kg iv) showed the expected effect here. Es war ein deutlicher Anstieg des Schwellendrucks und des Basaldrucks unter Bei behaltung des Miktionsdrucks festzustellen. There was a significant increase in the threshold pressure and under Basaldrucks determine In behaltung of Miktionsdrucks. Die Blasenkapazität wurde nicht verändert, während das Miktionsvolumen erhöht und das Residual volumen deutlich erniedrigt wurde. Bladder capacity was not changed, while the micturition volume increased and the residual volume was significantly decreased. Dies alles spricht für eine positive Wir kung des Tramadol Razemats auf die Blasenfunktion, wie bereits aus der WO 98/46216 bekannt war. All this suggests a positive effect of tramadol We racemate on bladder function, as already known from WO 98/46216 was known. Bei der Untersuchung der beiden Enantiomere (jeweils 5 mg/kg iv) stellte sich hingegen heraus, daß nur das (+)- Enantiomer nicht aber das (-)-Enantiomer einen Effekt auf die Blasenpara meter ausübt. In the investigation of the two enantiomers (each 5 mg / kg iv) turned out, however, that only the (+) - enantiomer but not the (-) - enantiomer exerts an effect on the bladder para meters. Dabei übersteigt der Effekt von 5 mg/kg Tramadol den Effekt von 10 mg/kg razemischen Tramadol deutlich. In this case, the effect of 5 mg / kg tramadol clearly exceeds the effect of 10 mg / kg racemic tramadol. Im Bereich des Schwellen drucks ist sogar die doppelte Wirkung festzustellen. In the area of ​​swelling pressure even the dual effect is observed. Daraus läßt sich schließen, daß (+)-Tramadol Träger der Aktivität des Razemats ist und daß (-)-Tramadol im Racemat wahrscheinlich nicht nur unwirksam ist, sondern vermutlich sogar einen hemmenden Effekt hat. This suggests that (+) - tramadol carrier is the activity of the racemate and that (-) - tramadol in the racemate is probably not only ineffective, but possibly even has an inhibitory effect.

Daher ist hier nachgewiesen, daß (+)-Tramadol eine deutlich bessere Wir kung auf die Blasenfunktion besitzt als das razemische Tramadol. Therefore, it is shown here that (+) - tramadol on bladder function has a significantly better effect than we racemic tramadol.

Claims (8)

  1. 1. Verwendung von (+)-Tramadol als freie Base und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. 1. Use of (+) - tramadol as the free base and / or in the form of physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence.
  2. 2. Verwendung von O-Demethyltramadol und/oder seiner Enantiomeren, Diastereomeren, Basen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ver mehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. 2. Use of O-demethyltramadol and / or its enantiomers, diastereomers, bases or salts of physiologically compatible acids to produce a medicament for the treatment of urinary urgency or urinary incontinence mehrtem ver.
  3. 3. Verwendung von (+)-O-Demethyltramadol als freie Base und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung eines Arznei mittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkonti nenz. 3. Use of (+) - O-demethyltramadol as a free base incontinence and / or in the form of physiologically acceptable salts for producing a pharmaceutical composition for treating increased urinary urgency or Harninkonti.
  4. 4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekenn zeichnet, daß das Salz ein Hydrochlorid ist. 4. Use according to any one of claims 1 to 3 characterized marked in that the salt is a hydrochloride.
  5. 5. Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz enthaltend als Wirkstoff wenigstens (+)-Tramadol als freie Base und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe. 5. Drugs for treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence comprising as active ingredient at least (+) - tramadol as the free base and / or in the form of physiologically acceptable salts, and optionally additives and / or auxiliaries.
  6. 6. Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz enthaltend als Wirkstoff wenigstens O-Demethyl tramadol und/oder seine Enantiomeren, Diastereomeren, Basen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren sowie gegebenenfalls Zu satz- und/oder Hilfsstoffe. 6. drugs for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence comprising as active ingredient at least O-desmethyl tramadol and / or its enantiomers, diastereomers, bases or salts of physiologically acceptable acids and, optionally, to block and / or adjuvants.
  7. 7. Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz enthaltend als Wirkstoff wenigstens (+)-O- Demethyltramadol als freie Base und/oder in Form physiologisch ver träglicher Salze sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe. 7. Pharmaceutical for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence comprising as active ingredient at least (+) - O-demethyltramadol as a free base and / or in the form of physiologically ver more tolerable salts and optionally additives and / or auxiliaries.
  8. 8. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekenn zeichnet, daß das Salz ein Hydrochlorid ist. 8. The medicament is characterized according to one of claims 5 to 7, terized in that the salt is a hydrochloride.
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ES00969311T ES2291223T3 (en) 1999-10-05 2000-09-27 Use of (+) - tramadol, or-demetiltramadol, o-demethyl-n-mono-desmethyltramadol for treating urinary incontinence.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002043713A2 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Grünenthal GmbH Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treating urinary incontinence
DE10109763A1 (en) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh pharmaceutical salts
WO2003099268A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Grünenthal GmbH Combination of selected opioids with other active substances for use in the therapy of urinary incontinence
US7829120B2 (en) 2005-09-09 2010-11-09 Labopharm Inc. Trazodone composition for once a day administration
US7988998B2 (en) 2002-10-25 2011-08-02 Labopharm Inc. Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015062A1 (en) * 1992-02-03 1993-08-05 The Wellcome Foundation Limited Opioid diarylmethylpiperazines and piperidines
WO1998046216A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Remedies for frequent urination and urinary incontinence

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015062A1 (en) * 1992-02-03 1993-08-05 The Wellcome Foundation Limited Opioid diarylmethylpiperazines and piperidines
WO1998046216A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Remedies for frequent urination and urinary incontinence

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WIEBALCK,A., u.a.: Sind Tramadol-Enantiomere für die postoperative Schmerztherapie besser geeignet als das Racemat? In: Der Anaesthesist 5/98, S.387-394 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002043713A2 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Grünenthal GmbH Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treating urinary incontinence
WO2002043713A3 (en) * 2000-11-30 2002-10-31 Thomas Christoph Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treating urinary incontinence
US7008939B2 (en) 2000-11-30 2006-03-07 Gruenenthal Gmbh Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treatment of urinary incontinence
DE10109763A1 (en) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh pharmaceutical salts
WO2003099268A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Grünenthal GmbH Combination of selected opioids with other active substances for use in the therapy of urinary incontinence
DE10224107A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Combination of selected opioids with other drugs for the treatment of urinary incontinence
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US7988998B2 (en) 2002-10-25 2011-08-02 Labopharm Inc. Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US7829120B2 (en) 2005-09-09 2010-11-09 Labopharm Inc. Trazodone composition for once a day administration
US8414919B2 (en) 2005-09-09 2013-04-09 Angelini Labopharm, Llc Sustained drug release composition
US8795723B2 (en) 2005-09-09 2014-08-05 Angelini Pharma Inc. Sustained drug release compositions
US8962019B2 (en) 2005-09-09 2015-02-24 Angelini Pharma, Inc. Sustained drug release composition
US9439866B2 (en) 2005-09-09 2016-09-13 Angelini Pharma, Inc. Trazodone composition for once a day administration

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