RU2288000C1

RU2288000C1 - Insulin solution for peroral intake

Info

Publication number: RU2288000C1
Application number: RU2005112612/15A
Authority: RU
Inventors: Николай Альфредович Платэ (RU); Николай Альфредович Платэ; Людмила Константиновна Старосельцева (RU); Людмила Константиновна Старосельцева; нова Мари Викторовна Уль (RU); Мария Викторовна Ульянова; Людмила Витальевна Ванчугова (RU); Людмила Витальевна Ванчугова; Геннадий Алексеевич Сытов (RU); Геннадий Алексеевич Сытов; Иван Львович Валуев (RU); Иван Львович Валуев; Лев Иванович Валуев (RU); Лев Иванович Валуев
Original assignee: Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН (ИНХС РАН)
Priority date: 2005-04-27
Filing date: 2005-04-27
Publication date: 2006-11-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: the present insulin solution for peroral intake should be applied for treating patients with diabetes mellitus. The suggested insulin solution consists of water and insulin, additionally, it contains sodium chloride at the following ratio of components, weight%: insulin 0.005-0.02, sodium chloride 0.5-1.0, water - up to 100.0. The innovation provides decreased glucose level in blood of animals in case of peroral intake of the solution up to 40% at insulin dosages being about 10 U/kg animal body weight.

EFFECT: higher efficiency.

12 ex, 1 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом.The invention relates to medicine, namely to a solution of insulin for oral administration, which is used to treat patients with diabetes mellitus.

Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина.Diabetes mellitus is one of the most common serious diseases, which is based on an absolute or relative deficiency of the pancreatic hormone - insulin.

Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания (особенно для больных с инсулинзависимым сахарным диабетом - ИЗСД), позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное, может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме, инсулина) испытывает недостаток инсулина.Insulin therapy (insulin administration from the outside) is the only and traditional method of treating the disease (especially for patients with insulin-dependent diabetes mellitus - IDDM), which makes it possible to compensate for the lack of insulin in the body. The most common way to administer insulin is by subcutaneous injection. This method is inconvenient, it injures the psyche of patients (especially children), causes physical and mental suffering, but most importantly, it can exacerbate the pathology of the disease by itself. The latter is due to the fact that with a subcutaneous injection of insulin, a normal concentration of glucose in the blood is achieved due to systematic hyperinsulinemia of peripheral tissues, while the liver (the main site of activity of endogenous insulin produced in the body) lacks insulin.

Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии - это добиться полной имитации природного маршрута поступления гормона в живом организме и смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) маршрут доставки инсулина, при котором он абсорбируется через кишечно-печеночный путь, наиболее благоприятен.The only way to prevent the complications that are inevitably associated with injectable insulin therapy is to fully simulate the natural route of hormone intake in a living organism and to model the physiological difference in insulin levels in the portal and peripheral circulatory systems. And from this point of view, the oral (by mouth) route of insulin delivery, in which it is absorbed through the intestinal-hepatic pathway, is most favorable.

Главным препятствием на пути перорального способа введения инсулина является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, что приводит к разрушению инсулина в процессе его прохождения от ротовой полости до тонкого кишечника.The main obstacle to the oral route of administration of insulin is the low resistance of the hormone to the action of proteolytic enzymes of the gastrointestinal tract, which leads to the destruction of insulin during its passage from the oral cavity to the small intestine.

За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем.Over the past decades, numerous attempts have been made to create oral forms of insulin, but so far it has not been possible to develop an effective drug that can compete in therapeutic effect with insulin administered by injection.

Известен раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды [WO 96/36352, РСТ/СА/00305, А 61 R 38/28, 1996]. Раствор дополнительно содержит вещества, ускоряющие абсорбцию инсулина в тонком кишечнике, а также ингибиторы протеолитических ферментов тонкого кишечника, предотвращающие разрушение инсулина.Known insulin solution for oral administration, consisting of insulin and water [WO 96/36352, PCT / CA / 00305, A 61 R 38/28, 1996]. The solution additionally contains substances that accelerate the absorption of insulin in the small intestine, as well as inhibitors of proteolytic enzymes of the small intestine, preventing the destruction of insulin.

Недостатком этого раствора является невозможность его непосредственного использования для перорального введения инсулина. Поскольку раствор не содержит соединений, препятствующих гидролизу инсулина в желудке, то перед пероральным введением раствора животному вводят раствор бикарбоната натрия, который нейтрализует кислую среду желудка. И хотя физиологическое действие раствора довольно высоко (пероральное введение крысам 10 единиц инсулина в составе раствора, содержащего 0,02 мас.% инсулина приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 70-80%), необходимость полной нейтрализации кислой среды желудка бикарбонатом натрия перед введением раствора делает его абсолютно непригодным для практического применения.The disadvantage of this solution is the impossibility of its direct use for oral administration of insulin. Since the solution does not contain compounds that impede the hydrolysis of insulin in the stomach, sodium bicarbonate solution is introduced to the animal before oral administration of the solution, which neutralizes the acidic environment of the stomach. And although the physiological effect of the solution is quite high (oral administration to rats of 10 units of insulin in a solution containing 0.02 wt.% Insulin leads to a decrease in glucose concentration in animal blood by 70-80%), the need to completely neutralize the acidic environment of the stomach with sodium bicarbonate before the introduction of the solution makes it absolutely unsuitable for practical use.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к заявленному решению является раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды при следующем соотношении компонентов: вода 99,6 мас.%, инсулин 0,4 мас.% [M.Saffran, B.Pansky, G.C.Budd, F.E.Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, p.89-98].The closest in technical essence and the achieved results to the claimed solution is an insulin solution for oral administration, consisting of insulin and water in the following ratio of components: water 99.6 wt.%, Insulin 0.4 wt.% [M.Saffran, B. Pansky, GCBudd, FEWilliams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V. 46, p. 89-98].

Недостатком этого метода является невысокая эффективность использования инсулина. При использовании этого раствора вместо питьевой воды, то есть при введении крысам сотен мг инсулина концентрация глюкозы в крови крыс уменьшается на 40-60%, но большое количество концентрированного раствора инсулина оказывает негативное действие на процесс пищеварения. После введения раствора животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.The disadvantage of this method is the low efficiency of insulin use. When using this solution instead of drinking water, that is, when hundreds of mg of insulin are administered to rats, the concentration of glucose in the blood of rats decreases by 40-60%, but a large amount of concentrated insulin solution has a negative effect on the digestion process. After the introduction of the solution, animals lose weight, and in their digestive tract they find a large amount of undigested food.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности действия инсулина.The aim of the invention is to increase the effectiveness of insulin.

Решение поставленной цели достигается тем, что раствор инсулина для перорального применения, состоящий из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов:The solution of this goal is achieved by the fact that the insulin solution for oral administration, consisting of water and insulin, additionally contains sodium chloride in the following ratio of components:

инсулин - 0,005-0,02 мас.%,insulin - 0.005-0.02 wt.%,

хлорид натрия - 0,5-1,0 мас.%,sodium chloride - 0.5-1.0 wt.%,

вода - до 100 мас.%.water - up to 100 wt.%.

Пример 1. В воде растворяют хлорид натрия до достижения концентрации 0,9 мас.% и инсулин до достижения концентрации 0,01 мас.%. 10 мл полученного раствора, содержащего 1 мг (25 единиц) инсулина, перорально вводят кролику. Доза инсулина составляет 9,7 ед./кг массы кролика. Затем через 30, 60, 90 и 120 минут измеряют концентрацию глюкозы в крови, которую берут из уха крысы. Результаты приведены в таблице.Example 1. Sodium chloride is dissolved in water until a concentration of 0.9 wt.% And insulin is reached until a concentration of 0.01 wt.% Is reached. 10 ml of the resulting solution containing 1 mg (25 units) of insulin is orally administered to the rabbit. The dose of insulin is 9.7 units / kg rabbit weight. Then after 30, 60, 90 and 120 minutes, the concentration of glucose in the blood, which is taken from the ear of the rat, is measured. The results are shown in the table.

Примеры 2-8. Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.Examples 2-8. The solutions are obtained according to example 1. The composition of the solutions and the results of their tests are shown in the table.

Примеры 9-11 (контрольные). Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.Examples 9-11 (control). The solutions are obtained according to example 1. The composition of the solutions and the results of their tests are shown in the table.

Пример 12 (контрольный). Кролику вводят подкожно 3 мл раствора инсулина с концентрацией 0,02 мас.%. Доза инсулина составляет 5 ед./кг массы животного. Результаты испытаний приведены в таблице.Example 12 (control). The rabbit is injected subcutaneously with 3 ml of a solution of insulin with a concentration of 0.02 wt.%. The dose of insulin is 5 units / kg of animal weight. The test results are shown in the table.

Видно, что использование разбавленных растворов инсулина заявленного состава обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. Аналогичное снижение уровня глюкозы в крови при подкожной инъекции раствора инсулина достигается при дозе всего в 2 раза ниже (пример 12к). Повышение концентрации раствора инсулина при пероральном введении приводит к снижению эффективности использования инсулина (примеры 9к и 10к). Уменьшение концентрации раствора инсулина при сохранении дозы вводимого инсулина нецелесообразно, так как требует введения большого количества раствора, но не приводит к повышению эффективности использования инсулина. Уменьшение дозы инсулина (пример 11к) не обеспечивает достаточное снижение уровня глюкозы при пероральном введении раствора. В прототипе снижение уровня глюкозы на 40% достигается при пероральном введении животным раствора инсулина в дозах свыше 1000 ед., что в принципе опасно и никогда, по-видимому, не будет допущено для применения.It can be seen that the use of diluted insulin solutions of the claimed composition provides a decrease in the blood glucose level in animals by oral administration of the solution to 40% at insulin doses of about 10 units / kg of animal weight. A similar decrease in blood glucose with subcutaneous injection of an insulin solution is achieved at a dose of only 2 times lower (example 12k). An increase in the concentration of an insulin solution upon oral administration leads to a decrease in the effectiveness of the use of insulin (examples 9k and 10k). The decrease in the concentration of the insulin solution while maintaining the dose of insulin administered is impractical, since it requires the introduction of a large amount of solution, but does not increase the efficiency of insulin use. Reducing the dose of insulin (example 11K) does not provide a sufficient decrease in glucose levels after oral administration of the solution. In the prototype, a 40% reduction in glucose levels is achieved by oral administration of an insulin solution in doses of more than 1000 units to animals, which is in principle dangerous and will never, apparently, be allowed for use.

Таблица.Table. № примераExample No. Кон-ция NaCl, мас.%The proportion of NaCl, wt.% Кон-ция инсулина, мас.%The insulin content, wt.% Доза инсулина, ед./кгDose of insulin, units / kg Концентрация глюкозы в крови кроликов, мг/100 млThe concentration of glucose in the blood of rabbits, mg / 100 ml ИсходExodus 30thirty 6060 9090 120^* 120 ^* 1one 0,90.9 0.010.01 9,79.7 7575 8080 5252 5454 5959 22 1,01,0 0,010.01 12,712.7 9090 8888 6060 5151 5858 33 0,50.5 0,010.01 14,014.0 100one hundred 6868 7070 5959 5757 4four 0,70.7 0,0070.007 7,87.8 100one hundred 6969 5959 6262 6868 55 1,01,0 0,0050.005 10,710.7 108108 8787 7272 8181 8484 66 0,90.9 0,020.02 10,510.5 9797 8282 6767 6767 7272 77 0,80.8 0,020.02 9,39.3 103103 9191 7070 8080 8888 88 0,90.9 0,0070.007 11,411,4 106106 111111 6464 8686 7676 9к9k 0,90.9 0,030,03 10,410,4 8888 8989 8181 8787 9292 10к10k 1,11,1 0,030,03 11,211.2 102102 9191 9696 8585 9494 11к11k 0,90.9 0,0010.001 3,03.0 101101 9797 104104 100one hundred 108108 12к, подкожная инъекция12k, subcutaneous injection 0,90.9 0,020.02 5,15.1 9797 5858 5151 5353 6060 ^* - время после введения, мин ^* - time after administration, min

Claims

A solution of insulin for oral administration, consisting of insulin and water, characterized in that it additionally contains sodium chloride in the following ratio, wt.%:

Insulin 0.005-0.02 Sodium chloride 0.5-1.0 Water Up to 100