RU2259999C2 - 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения - Google Patents

1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2259999C2
RU2259999C2 RU2003125938/04A RU2003125938A RU2259999C2 RU 2259999 C2 RU2259999 C2 RU 2259999C2 RU 2003125938/04 A RU2003125938/04 A RU 2003125938/04A RU 2003125938 A RU2003125938 A RU 2003125938A RU 2259999 C2 RU2259999 C2 RU 2259999C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
sulfonyl
indol
oxo
indole
Prior art date
Application number
RU2003125938/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003125938A (ru
Inventor
А.В. Иващенко (RU)
А.В. Иващенко
Александр Викторович Хват (UA)
Александр Викторович Хват
Д.В. Кравченко (RU)
Д.В. Кравченко
С.Е. Ткаченко (RU)
С.Е. Ткаченко
Иль Матусович Окунь (US)
Илья Матусович Окунь
Original Assignee
ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ООО "Исследовательский институт химического разнообразия" filed Critical ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"
Priority to RU2003125938/04A priority Critical patent/RU2259999C2/ru
Priority to PCT/RU2004/000331 priority patent/WO2005018531A2/ru
Publication of RU2003125938A publication Critical patent/RU2003125938A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2259999C2 publication Critical patent/RU2259999C2/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединений общей формулы 1 в качестве ингибиторов каспазы-3, что позволяет использовать их в качестве "молекулярных инструментов", а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз), фармацевтическим композициям на основе соединений формулы 1, способу их получения и способу лечения или предупреждения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза. Изобретение также относится к новым группам соединений формулы 1, в частности к соединениям формулы 1.1 и 1.2.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
В указанных структурных формулах R1 представляет инертный заместитель;R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют атом водорода, F, Cl, Br, I, CF3, инертный заместитель, NO2, CN, СООН, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамидную группу, необязательно замещенную карбоксиС1-6-алкильную группу; R5 представляет атом кислорода или атом углерода, включенный в необязательно конденсированный, необязательно замещенный и необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, R6 представляет атом водорода или инертный заместитель; Х представляет атом серы или атом кислорода. 6 н. и 2 з.п.ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к новым 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онам, обладающим физиологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности этих соединений, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов», а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз - Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities. Kaufmann, S. H., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997); а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу получения этих композиций и способу применения этих композиций для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза. Этот широкий круг заболеваний включает, в частности, кардиоваскулярные (например, острые ишемические поражения - инсульт, инфаркт миокарда), нейродегенеративные, например болезни Паркинсона и Альцгеймера (Ryan С.; Salvesen G. Caspases and neuronal development. Biol. Chem. 2003, 384 (6), 855-861), вирусные заболевания (например, гепатит-С и СПИД), и т.д. (Cryns, V. L.; Yuan, J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Cells Die; Lockshin, R.A., Zakeri, Z., Tilly, J.L., Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998, 177-210).
В основе фармакологического эффекта 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов лежит высокоэффективное подавление апоптоза, реализуемое посредством ингибирования цистеиновой протеазы - каспазы-3, играющей ключевую роль в развитии апоптоза.
В настоящее время совершенно ясно, что жизнь многоклеточных организмов основана на балансе постоянно протекающих процессов деления и роста клеток, сопровождающихся альтернативным процессом удаления старых, поврежденных, мутировавших и других нежелательных для организма клеток. Управляемую форму программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками определяют как апоптоз (греческое слово, соответствующее русскому "листопаду": аро - отделение, ptosis - падение) (Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities. Kaufmann, S.H., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997. When Cells Die; Lockshin, R.A.; Zakeri, Z.; Tilly, J.L.; Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998). На сегодняшний день установлено, что нарушение контроля клеточной гибели ведет к сдвигам гомеостаза и развитию различных патологических состояний (Nicholson D.W. From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents. Nature (London) 2000, 407, 810-816). В случае повышенной активации апоптоза возникают самые серьезные патологии, относящиеся к кардиоваскулярным, нейродегенеративным, инфекционным, метаболическим и т.п. заболеваниям (Cryns V.L.; Yuan J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Cells Die; Lockshin, R.A.; Zakeri, Z.; Tilly, J.L.; Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998, 177-210). Так, показано, что протекание СПИДа и ряда тяжелых заболеваний нервной системы (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера) характеризуется повышенной активацией апоптоза (Hartmann A.; Hunot S.; Michel P.; Muriel M.-P.; Vyas S.; Faucheux В.; Mouatt-Prigent P.; Tunnel H.; Srinivasan A.; Ruberg M.; Evan G.; Agid Y.; Hirsch E. Caspase-3: A vulnerability factor and final effector in apoptotic death of dopaminergic neurons in Parkinson's disease. PNAS 2000, 97 (6), 2875-2880). При ишемии мозга и инсульте значительная часть клеток пораженной области умирает именно по механизму апоптоза. Применительно к клеткам животных и человека апоптоз в большинстве случаев связан с протеолитической активацией каскада каспаз - семейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически расщепляют белки после остатков аспарагиновой кислоты. На основе структурной гомологии каспазы подразделяются на подсемейства а) каспазы-1 (каспазы 1, 4, 5), 6) каспазы-2 (каспаза-2) и в) каспазы-3 (каспазы 3, 6-10). (Nicholson, D. W.; Thornberry, N. A. Caspases: killer proteases. Trends Biochem. Sci. 1997, 22, 299-306); (Nicholson D.W. Caspase structure, proteolytic substrates and function during apoptotic cell death [Review]. Cell. Death. Diff. 1999, 6, 1028-1042).
Особенно важную роль, фактически определяющую жизненные перспективы клеток, играет каспаза-3 (Porter, A. G.; Janicke, R. U, Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell Death Differ. 1999, 6, 99-104). Поэтому поиск высокоэффективных ингибиторов каспазы-3, способных блокировать развитие апоптоза, является весьма перспективным подходом к созданию принципиально новых кардиопротекторов (Chapman J.; Magee W.; Stukenbrok H.; Beckius G.; Milici A.; Tracey W. A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-[1-(2-methoxymethylpyrrolidinyl)-sulfonyl]isatin reduces myocardial ischemic injury. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456(1-3), 59-68), нейропротекторов (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440), гепатопротекторов (Anselmo D.; Katori M.; Kaldas M.; Hoglen N.; Valentino K.; Busuttil R.; Kupiec-Weglinski W.; Farmer, D. Apoptosis targeted therapy with the caspase inhibitor IDN-6556, ameliorates ex-vivo liver ischemia reperfusion injury. Am. J. Transplant. 2002, 2 (Suppl. 3), 920) для лечения и зашиты от широкого круга заболеваний, ключевым звеном которых является апоптоз.
Многочисленные исследования, проведенные в последнее время, привели к открытию высокоэффективных ингибиторов каспазы-3 в ряду пептидных (Garcia-Calvo M.; Peterson E.; Leiting В.; Ruel R.; Nicholson D.; Thornberry N. Inhibition of human caspases by peptide-based and macromolecular inhibitors. J. Biol. Chem. 1998, 273, 32608-32613) и пептидомиметических соединений (Karanewsky D.; Bai X.; Linton S.; Krebs J.; Wu J.; Pham В.; Tomaselli K. Conformationally constrained inhibitors of caspase-1 and of the human CED-3 homologue caspase-3. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2757-2762). Примером такого рода соединений могут служить, например, следующие пептидомиметические производные, разработанные фирмами Idun Pharmaceuticals, Inc. (Tomaselli K.J.; Gladstone P.L.; Ternansky R.J. Pat. PCT WO 0179162, 2001) и Vertex Pharmaceuticals Inc. (Golec, J.; Lang, P.; Diu-Hercend, A.; Knegtel, R.; Weber, P.; Miller, K.; Hercend, Т.; Mortimore, M.; Miller, A. Pat. PCT WO 0285899, 2002).
Figure 00000008
Figure 00000009
Однако такого рода соединения имеют весьма ограниченную возможность клинического применения, что связано с их неудовлетворительными фармакокинетическими и физикохимическими свойствами (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440). В этой связи продолжаются поиски непептидных низкомолекулярных каспазных ингибиторов. Так, были найдены достаточно эффективные ингибиторы (IC50=5-40 nM) каспазы-3 в ряду изатинов, например (Chapman J.; Magee W.; Stukenbrok H.; Beckius G.; Milici A.; Tracey W. A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-[l-(2-methoxymethylpyrrolidinyl) sulfonyl]isatin reduces myocardial ischemic injury. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456(1-3), 59-68) и (Lee, D.; Long, S.A.; Murray, J.H. et al. Potent and selective nonpeptide inhibitors of caspases 3 and 7. J. Med. Chem. 2001, 44(12), 2015-2026)
Figure 00000010
Figure 00000011
Открытие соединений этого класса стимулирует дальнейшие поиски ингибиторов каспазы-3. Так, недавно были обнаружены каспазные ингибиторы в ряду хиназолинов, вещества обладают умеренной активностью и селективностью (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440).
Известны замещенные 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны (таблица 1), проявляющие различные виды биологической активности, в том числе селективные модуляторы лизофосфолипидных GPCR-рецепторов Edg-2, Edg-3, Edg-4 b Edg-7, которые «управляют» пролиферацией клеток и применяются для лечения онкологических и аутоимунных заболеваний [WO 2003062392 А2, 2003], ингибиторы теломеразы, представляющие собой противораковые препараты [WO 2001002394 А1, 2001] и др. [WO 9725986 А1, 1997; Pat. JP 08092248, 1994].
Таблица 1.
Известные замещенные 1-сульфонил-1H-индол-2-оны.
№ Формула Название Литература
1
Figure 00000012
 1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион Angell, B.C.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
2
Figure 00000013
 1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион Angell, E.C.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
3
Figure 00000014
 5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион Пат. Германии, 2431842, 1976
4
Figure 00000015
 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион Angell, E.G.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
5
Figure 00000016
 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион Томчин, А.В.; Крилова, И.М.; ЖОрХ, 1986, 22(11), 2420-2434
6
Figure 00000017
 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион Пат. Германии, 489645
7
Figure 00000018
 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион WO 2001002394 A1, 2001
8
Figure 00000019
 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион BD CHEMCATS of STN, 2003, RN381170-51-0.
9
Figure 00000020
 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион BD CHEMCATS of STN, 2003, RN442524-95-0.
10
Figure 00000021
 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион BD CHEMCATS of STN, 2003, RN442524-94-9.
11     Indian Drugs, 1985, 22 (12), 633-639
12
Figure 00000022
 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион WO 2003008407 A2, 2003
13
Figure 00000023
 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион WO 9636611 А1,1996
14
Figure 00000024
 Метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты WO 2001002394 A1, 2001
15
Figure 00000025
 [2-oxo-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-ацетонитрил Kurichara, Т.; Hanakawa, M.; Harusawa, S.; Yontda, R. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(11), 4545-4553
16
Figure 00000026
 3-бис-[(4-метоксифенил)метилен]-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил]-2Н-индол-2-он WO 9725986 A1, 1997
17
Figure 00000027
 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он Pat. JP 08092248, 1994
18
Figure 00000028
 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он Pat. JP 08092248, 1994
19
Figure 00000029
 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он Pat. JP 08092248, 1994
20
Figure 00000030
 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он Pat. JP 08092248, 1994
21
Figure 00000031
 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2Н)-индол-2-он Pat. JP 08092248, 1994
22
Figure 00000032
 4(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H)-индол-2-он Pat. JP 08092248, 1994
23
Figure 00000033
 3-(2-амино-4-оксо-5(4Н)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он WO 2003062392 A2, 2003
24
Figure 00000034
 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он WO 2001002394 A1, 2001. Pat. US 6372742 В1, 2002
25
Figure 00000035
 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2H-индол-2-он WO 2001002394 А1, 2001
26
Figure 00000036
 Метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты WO 2001002394 А1, 2001
Сведения об антипротеазной активности замещенных 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов в научной и патентной литературе до настоящего времени отсутствовали.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз), изобретатели обнаружили новый хемотип непептидных ингибиторов каспаз-3, а именно 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны.
Более конкретно данное изобретение относится к замещенным 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онам, обладающих специфической физиологической активностью, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов», а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз); а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу ее получения и способу ее применения для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, например острые ишемические поражения (например, инсульт, инфаркт миокарда), нейродегенеративные (например, болезни Паркинсона и Альцгеймера), вирусные заболевания (например, гепатит-С и СПИД), и т.д. Данное изобретение относится к новым замещенным 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онам.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения:
«Комбинаторная библиотека» означает коллекция соединений, полученных параллельным синтезом, и предназначенная для поиска лидера или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу, или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.
«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологической активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов" или "известный хемотип киназных ингибиторов" и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза. В качестве заместителя могут служить атом галогена, гидроксильная группа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа или инертный заместитель.
«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C1-C7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-C7 алкинил, C1-С7 алкокси, С7-C12 аралкил, замещенный аралкил, С7-C12 гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил. С7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-C12 алкоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертньми заместителями» являются C1-C7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-C7 алкинил, C1-С7 алкокси, С7-C12 аралкил, С7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH2)m-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.
«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу: радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая но не ограничивая инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, сульфогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу. Например, замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, аминометоксикарбонилметил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная аминогруппа означает аминогруппу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламиногруппа, N,N-диалкиламиногруппа, N-ацил-N-арил-аминогруппа, ацетилметоксикарбонилметиламиногруппа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.
«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ацил-N-ариламиногруппы, ацилметоксикарбонилметиламиногруппы и др.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом.
Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот.
«Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.
«Азагетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол. бензтиазол, хинолин.
«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
Целью настоящего изобретения является создание новых ингибиторов каспазы-3, предназначенных для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве «фармакологических инструментов».
Поставленная цель достигается физиологически активными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами общей формулы 1
Figure 00000037
в которой
R1 представляет инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C1-C7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С2-С7 алкокси, C7-C12 аралкил, C7-C12 гетероциклилалкил, C7-C12 алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил;
R2 и R4 независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, CF3, инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C1-C7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С2-С7 алкокси, C7-C12 аралкил, C7-C12 гетероциклилалкил, C7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил; NO2, CN, СООН, необязательно замещенная сульфамоильная группа, необязательно замещенная карбамидная группа, необязательно замещенная карбоксиС1-6алкильная группа;
R5 представляет атом кислорода или атом углерода, включенный в необязательно конденсированный, необязательно замещенный и необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы: азот, кислород, сера, 4-7-членный цикл; при этом понятие замещенный включает заместители, выбранные из группы: атом галогена, гидроксильная группа, замещенная гидроксильная группа, замещенная аминогруппа, карбоксиалкильная группа, замещенная карбоксиалкильная группа, карбамоильная группа, замещенная карбомаильная группа или инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C1-C7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С2-С7 алкокси, C7-C12 аралкил, C7-C12 гетероциклилалкил, C7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил, обладающими свойствами ингибиторов каспазы-3, предназначенными для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве «фармакологических инструментов».
Целью настоящего изобретения является создание новых фармацевтических композиций, обладающих свойствами ингибирования каспазы-3.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей свойствами ингибирования каспазы-3, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.
Поставленная цель достигается также фармацевтической композицией предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.
Целью настоящего изобретения является создание способа получения фармацевтических композиций, обладающих свойствами ингибирования каспазы-3.
Поставленная цель достигается смешением активной субстанции и инертного наполнителя, разбавителя или растворителя, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-он общей формулы 1.
Целью настоящего изобретения является способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза.
Поставленная цель достигается введением теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.
Целью настоящего изобретения является новые замещенные 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны.
Поставленная цель достигается замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1, в которой R1, R2, R3, R4 и R5, имеют вышеуказанное значение, исключая: 1-метилсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты, [2-охо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-ацетонитрил, 3-бис-[(4-метоксифенил)метилен]-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил]-2H-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4H)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.
Предпочтительными замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами являются замещенные 1-сульфонил-1Н-индол-2,3-дионы общей формулы 1.1
Figure 00000038
в которой
R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, исключая 1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-даон, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты.
Предпочтительными замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами являются также замещенные 1-сульфонил-3-(4-оксотиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидроиндол-2-оны общей формулы 1.2
Figure 00000039
в которой
R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение;
R6 представляет атом водорода или инертный заместитель;
Х представляет атом серы или атом кислорода, исключая 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4H)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2H-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.
1-Сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны общей формулы 1 могут быть получены, например, по следующей схеме:
Figure 00000040
Для получения 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов общей формулы 1, 1.1 и 1.2 можно использовать хорошо известные в химии изатина методики. Например, 1-сульфонил-1H-индол-2,3-дионов 1.1 могут быть получены по методикам для известных 1-сульфонил-1H-индол-2,3-дионов; получение 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов 1.2 можно осуществлять по методикам, описанным в [Pat. JP 08092248, 1994], исходя из соединений 1.1 и 4.
Биологическая (антипротеазная) активность соединений определялась на сериновой протеазе (Каспаза 3), которая вовлечена в регуляцию программированной клеточной смерти (апоптозис). Активность Каспазы 3 определялась по скорости расщепления пептидного субстрата, содержащего флуоресцентную молекулу (метилкумарин) в соответствии с протоколом, описанным в Техническом Бюллетене фирмы Sigma-Aldrich [www.sigmaaldrich.com/sigma/bulletin/casp3fbul.pdf].
Используемые в синтезе 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов общей формулы 1,1.1 и 1.2 исходные реагеты являются коммерчески доступными.
Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторных библиотек. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный параллельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялись с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [M.Бару, А.Иващенко, Патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p].
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Примеры 1. Общий способ получения 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1 (Комбинаторная библиотека 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1). К суспензии 1 ммол изатина 2 (R4=H) в 2 мл ацетонитрила прибавляли 1,2 ммол триэтиламина и 1 ммол сульфонилхлорида 3. Полученную смесь перемешивали 10 ч при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляли 2 мл воды, осадок отфильтровывали, сушили в вакууме, промывали эфирм или этилацетатом. Получали после высушивания комбинаторную библиотеку известных и новых 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1: 1-Метаносульфонил-1Н-индол-2.3-дион 1.1(1); Мол. вес 225,22. LS MS m/z 326 (M+1); Н1 ЯМР (DMSO-d6) δ 3.49 (s, 3Н), 7.34 (m, 1H), 7.74 (m, 3H);
1-(Толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(2); Мол. вес 301,32. LS MS m/z 302 (M+1); H1 ЯМР (DMSO-d6) δ 2.40 (s, 3Н), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2H);
1-Метаносульфонил-5-метокси-1Н-индол-2,3-дион 1.1(3);
5-Метокси-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(4); Мол. вес 331,35. LS MS m/z 332 (M+1); H1 ЯМР (DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J1=2.8 Hz, J2=9.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H);
1-Метаносульфонил-5-метил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(5);
5-Метил-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(6); Мол. вес 315,35. LS MS m/z 316 (M+1); H1 ЯМР (DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3Н), 2.40 (s, 3Н), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H);
1-Метаносульфонил-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты диэтиламид 1.1(7);
2,3-Диоксо-1-(толуол-5-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты диэтиламид 1.1(8);
5-Фтор-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(9): Мол. вес 319,31. LS MS m/z 320 (M+1); H1 ЯМР (DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3Н), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2H);
5-Фтор-1-метаносульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(10);
1-Метаносульфонил-5-(морфолин-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(11);
5-(Морфолин-4-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(12);
1-Метаносульфонил-5-(4-метил-пиперидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(13);
5-(4-Метил-пиперидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(14);
1-Метаносульфонил-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты[1,3]диоксолан-2-илметил-метил-амид 1.1(15);
2,3-Диоксо-1-(толуол-5-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты[1,3]диоксолан-2-илметил-метил-амид 1.1(16);
1-Метаносульфонил-5-(1,4,7-триокса-10-азациклододекан-10-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(17);
1-(Толуол-5-сульфонил)-5-(1,4,7-триокса-10-азациклододекан-10-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(18);
1-Метаносульфонил-5-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(19);
5-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(20);
5-(2-Гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-метаносульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(21);
5-(2-Гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(22);
1-Метаносульфонил-5-(2-пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(23);
5-(2-Пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(24);
1-(3,5-диметил-изооксазол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(25);
1-Фенилметансульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(26); Мол. вес 301,32. LS MS m/z 302 (М+1); Н1 ЯМР (DMSO-d6) δ 4.96 (s, 2H), 7.26-7.74 (overlapping m, 7H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H);
1-(Нафталин-2-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(27);
1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(28);
1-(4-Фтор-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(29); Мол. вес 305,29. LS MS m/z 306 (М+1); Н1 ЯМР (DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J1=4.8 Hz, J2=8.8 Hz, 2H);
1-(Тиофен-2-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(30);
1-(2-Оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(31);
1-(2,3-Диоксо-1Н-индол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(32);
5-Этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(33).
Примеры 2. 1-Сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидроиндол-2-оны общей формулы 1.2 получены по методике, приведенной в примере 1. Параллельный синтез комбинаторной библиотеки 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-онов 1.2 проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". Ниже приведена комбинаторная библиотека 64 синтезированных 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-онов 1.2, включающая:
3-(3-Бензил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2{1} Мол. вес 506,63. LS MS m/z 507 (М+1);
3-(3-Аллил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {2};
3-(3-Фуран-2-илметил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {3} Мол. вес 496,59. LS MS m/z 497 (M+1);
3-[3-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {4} Мол. вес 526,62. LS MS m/z 527 (M+1);
1-Метансульфонил-3-(3-метил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {5} Мол. вес 354,43. LS MS m/z 355 (M+1);
3-[3-(4-Этокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {6};
3-[3-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-пиразолидин-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {7};
3-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-пропионовая кислота 1.2 {8};
4-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-butyric acid 1.2 {9};
3-[3-(3-Хлор-фенил)-4-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {10};
3-(4-Гидрокси-фенил)-2-[5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-пропионовая кислота 1.2 {11};
3-[3-(4-Бром-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2{12};
3-[3-(2,4-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {13}, Мол. вес 444,55. LS MS m/z 445 (M+1);
3-(3-Циклогексил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {14};
1-Метансульфонил-3-[4-оксо-2-тиоксо-3-(3-трифторметил-фенил)-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {15};
2-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-3-фенил-пропионовая кислота 1.2 {16};
3-[3-(4-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {17};
3-[3-(4-Хлор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {18};
1-Метансульфонил-3-[3-(4-нитро-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {19};
3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {20};
3-[3-(2,3-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {21};
1-Метансульфонил-3-[4-оксо-2-тиоксо-3-(2-трифторметил-фенил)-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {22};
3-[3-(2-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {23};
[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1.2 {24};
3-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-бензойная кислота 1.2 {25};
3-[3-(3-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {26};
3-[3-(4-Диметиламино-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {27};
2-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир 1.2 {28};
3-[3-(1,1-Диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {29};
3-[3-(3-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {30};
1-Метансульфонил-3-(4-оксо-2-тиоксо-3-м-толил-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {31};
3-(3-Бензол[1,3]диоксол-5-ил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {32};
[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-уксусная кислота 1.2 {33};
3-[4-Оксо-2-тиоксо-3-(1,2,5-триметил-3оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {34};
3-[3-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {35};
1-Метансульфонил-3-[4-оксо-2-тиоксо-3-(1,2,5-триметил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {36};
3-(3-Метил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {37};
3-[3-(4-Этокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {38};
3-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-дигидро-индол-3-ил}-пропионовая кислота 1.2 {39};
4-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-бутановая кислота 1.2 {40};
3-[3-(3-Хлор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {41};
3-(4-Гидрокси-фенил)-2-{4-оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиозолидин-3-ил}-пропионовая кислота 1.2 {42};
3-[3-(4-Бром-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {43};
3-[3-(2,4-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {44};
3-(3-Циклогексил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {45};
3-[4-Оксо-2-тиоксо-3-(3-трифторметил-фенил)-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {46};
2-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиозолидин-3-ил}-3-фенил-пропионовая кислота 1.2 {47};
3-[3-(4-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {48};
3-[3-(4-Хлор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {49};
3-[3-(4-Нитро-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {50};
3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {51};
3-[3-(2,3-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {52};
3-[4-Оксо-2-тиоксо-3-(2-трифторметил-фенил)-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {53};
3-[3-(2-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {54};
{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир 1.2 {55};
3-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-бензойная кислота 1.2 {56};
3-[3-(3-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {57};
3-[3-(4-диметиламино-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {58};
2-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-бензойной кислоты этиловый эфир 1.2 {59};
3-[3-(1,1-Диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {60};
3-[3-(3-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {61};
3-(4-Оксо-2-тиоксо-3-м-толил-тиозолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {62};
3-(3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {63} Мол. вес 536,61. LS MS m/z 537 (M+1);
{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-уксусная кислота 1.2 {64}, Мол. вес 474,54. LS MS m/z 475 (M+1);
Примеры 3. 1-Сульфонил-3-(5-оксо-пиразол-4-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-оны общей формулы 1 получены по аналогии с методикой, приведенной в Pat. US 6372742 B1, 2002. Ниже приведена комбинаторная библиотека 30 синтезированных 1-сульфонил-3-(5-оксо-пиразол-4-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-онов 1, включающая
4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {65}, Мол. вес 439,45. LS MS m/z 440 (M+1);
4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоновая кислота 1 {66};
3-(1-Бензотиазол-2-ил-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {67}, Мол. вес 500,56. LS MS m/z 501 (M+1);
3-(1-Бензотиазол-2-ил-5-оксо-3-пропил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {68}
3-[1-(5-Гидрокси-6-метил-[1,2,4]триазин-3-ил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {69}
4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты метиловый эфир 1 {70}
3-[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-бензойная кислота 1 {71}
[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-1-(4-метокси-фенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {72}
[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {73}
1-Метансульфонил-3-[3-(3-метокси-фенил)-1-метил-5-оксо-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {74}
3-[1-(3-Хлор-фенил)-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3- дигидро-индол-2-он 1 {75}
3-(3-трет-Бутил-5-оксо-1-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {76}
4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-3-карбоксамид 1{77}
4-[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-пиразол-1-ил]-3-метил-бензолсульфокислота 1 {78}
4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-(4-сульфо-фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {79}
5-Оксо-4-[2-оксо-1-толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {80}
5-Оксо-4-[2-оксо-1-толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-3-карбоновая кислота 1 {81}
3-(1-Бензотиазол-2-ил-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {82}
3-(1-Бензотиазол-2-ил-5-оксо-3пропил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {83}
3-[1-(5-Гидрокси-6-метил-[1,2,4]триазин-3-ил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {84}
5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты метиловый эфир 1 {85}
3-{5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-3-фенил-4,5-дигидро-пиразол-1-ил}-бензойная кислота 1 {86}
{1-(4-Метокси-фенил)-5-оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3ил}-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {87}
{5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-1-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {88}
3-[3-(3-Метокси-фенил)-1-метил-5-оксо-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {89}
3-[1-(3-Хлор-фенил)-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {90}
3-(3-трет-Бутил-5-оксо-1-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {91}
5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоксамид 1 {92}
3-Метил-4-{3-метил-5-оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-4,5-дигидро-пиразол-1-ил}-бензол-сульфокислота 1 {93}
5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-(4-сульфофенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {94}, Мол. Вес 595,61. LS MS m/z 596 (M+1).
Примеры 4. 1-Сульфонил-3-гетероциклилиден-1,3-дигидро-индол-2-оны общей формулы 1 получены по аналогии с методикой, приведенной в Pat. US 6372742 B1, 2002. Ниже приведена комбинаторная библиотека 72 синтезированных 1-сульфонил-3-(3,5-диоксо-пиразолидин-4-илиден)-1,3 -дигидро-индол-2-онов 1, включающая
4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-1-м-толил-пиразолидин-3,5-дион 1{95}, Мол. вес 397,41. LS MS m/z 398 (M+1);
1-(4-Хлор-фенил)-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-3,5-диоксо-пиразолидин]-пиразолидин-3,5-дион 1{96}
4-[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,5-3,5-диоксо-пиразолидин-1-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {97}
1-(3,4-Диметил-фенил)-4-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-пиразолидин-3,5-дион 1{98}
4-[2-Оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-м-толил-пиразолидин-3,5-дион 1 {99}
1-(4-Хлор-фенил)-4-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-пиразолидин-3,5-дион 1 {100}
4-{3,5-Диоксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-пиразолидин-1-ил}-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {101}
1-(3,4-Диметил-фенил)-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-пиразолидин-3,5-дион 1 {102}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-бензо[4,5имидазо[2,1-b]тиазол-3-он 1 {103}
5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-фенил-тиазолидин-2,4-дион 1{104}
3-(3-Хлор-фенил)-7-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {105}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-},2-дигидро-индол-3-илиден)-5-(4-метокси-фенил)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {106}
5-(4-Диметиламино-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {107}
5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {108}
3-(4-Этокси-фенил)-5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-тиазолидин-2,4-дион 1 {109}
3-(3-Гидрокси-фенил)-5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-тиазолидин-2,4-дион 1 {110}
5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-м-толил тиазолидин-2,4-дион 1 {111}
1-Метансульфонил-3-(5-оксо-1-фенил-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден)-1,3-дигидро-2-он 1 {112}
5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-(4-метокси-фенил)-тиазолидин-2,4-дион 1{113}
3-[3-(3,4-Диметил-фенил)-2-(3-нитро-фенил)-1,1,4-триоксо-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {114}
5-(4-Хлор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {115}
5-(2,4-Диметокси-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {116}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-5-n-толил-2,3-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {117}
5-(4-Хлор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты фениламид 1 {118}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир 1 {119}
5-(2,5-Диметокси-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {120}
5-(3-Бром-4-метокси-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {121}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-(4-метокси-фенил)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты изопропиловый эфир 1 {122}
5-(4-Хлор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты изопропиловый эфир 1 {123}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-(3-метокси-фенил)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {124}
5-(4-Фтор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {125}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-(4-метилсульфонил-фенил)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {126}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-5-тиофен-2-ил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты фениламид 1 {127}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-5-тиофен-2-ил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {128}, Мол. вес 591,69. LS MS m/z 592 (M+1)
7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-1,3-диметил-1Н-тиазоло[2,3-f]пурин-2,4,6-трион 1 {129}
7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-n-толил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {130}
7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-(3-нитро-фенил)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {131}
1-Метансульфонил-3-(5-оксо-1,3-дифенил-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1{132}
2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-5n-толил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {133}
3-(3-Бензоил-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {134}
5-(4-Хлор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты аллиловый эфир 1 {135}
1-Метансульфонил-3-[1-(4-метокси-фенил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {136}
3-(4-Этил-фенил)-7-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {137}
3-(4-Фтор-фенил)-7-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {138}
7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-м-толил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {139}
3-(4-Хлор-фенил)-7-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {140}
4-{2-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-2,4-диоксо-тиазолидин-3-ил]-ацетиламино}-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {141}
3-[2,3-Бис-(4-фтор-фенил)-1,1,4-триоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {142}
[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-3-фенил-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {143}
5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-фенетил-тиазолидин-2,4-дион 1 {144}
3-[1-(4-Этокси-фенил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонл-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {145}
3-[1-(3,4-Диметил-фенил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонл-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {146}
3-(2-Хлор-фенил)-5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-тиазолидин-2,4-дион 1 {147}
5-(4-Изопропил-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-окс-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {148}
7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-фенил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {149}
5-(4-Диметиламино-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {150}
4-[7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-6-оксо-6,7-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-3-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {151}
1-Метансульфонил-3-[1-(4-метокси-фенил)-5-оксо-3-тиофен-2-илметил-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {152}
1-Метансульфонил-3-[1-(3-метокси-фенил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {153}
1-Метансульфонил-3-[1-(2-метокси-фенил)-5 оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {154}
3-[1-(3-Хлор-4-метил-фенил)-3-(3-метил-тиофен-2-илметил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {155}
3-[3-Бензил-1-(2-метокси-фенил)-5 оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {156}
3-(3-Бензил-5-оксо-2-тиоксо-1-о-толил-имидазолидин-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {157}
3-[3-Бензил-1-(2-хлор-фенил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {158}
3-[3-Бензил-1-(3-метилсульфонил-фенил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {159}
3-[3-Бензил-1-(3-хлор-4-метокси-фенил)-5 оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {160}
4-[3-Бензил-4-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {161}
4-[3-Бензил-4-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {162}
3-[1-(2-Фтор-фенил)-3-(3-метил-тиофен-2-илметил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {163}
1-Метансульфонил-3-[1-(3-метансульфонил-фенил)-3-(3-метил-тиофен-2-илметил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {164}
4-[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-(3-метил-тиофен-2-илметил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {165}
3-[1-(2-Хлор-фенил)-3-(3,4-диметокси-бензил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {166}.
Пример 5. Составили фокусированную библиотеку, включающую 538 известных и новых соединений, в том числе 209 известных и новых 1-сульфонил-1,3-дигидро-индол-2-онов общей формулы 1, и испытали ее на антипротеазную активность. Антипротеазная активность определялась на сериновой протеазе (Каспаза 3), которая вовлечена в регуляцию программированной клеточной смерти (апоптозис). Активность Каспазы 3 определялась по скорости расщепления пептидного субстрата, содержащего флуоресцентную молекулу (метилкумарин). Отщепление метилкумарина от пептидной молекулы в результате протеолитической реакции фермента сопровождается усилением интенсивности флуоресценции, измерения которой производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны эмиссии 460 нм. Для проведения реакций использовались оптические 96-луночные микроплаты. В экспериментах использовались каспаза 3 и флуоресцентный субстрат фирмы Sigma (USA). Реакционные условия и состав среды использовались в соответствии с рекомендацией фирмы производителя. Исходные растворы тестируемых соединений готовились их растворением в ДМСО (диметилсульфоксид) до концентрации 10 мМ. Исходные растворы соединений добавлялись к раствору фермента в таком объеме, чтобы получить окончательную концентрацию соединения 10 мкМ. После 10-минутной инкубации фермента с тестируемым соединением к раствору добавлялся энзимный субстрат и измерения флуоресценции проводились спустя 1 час после добавления субстрата (Fi е). Для коррекции на собственную флуоресценцию тестируемых соединений флуоресцентные измерения (Fi 0) проводили в отдельных платах, не содержащих энзимные реагенты (фермент плюс субстрат). Полная активность фермента измерялась по флуоресценции в реакционных лунках, содержащих все реакционные компоненты, кроме тестируемых соединений (F100), а нулевая активность определялась по флуоресценции лунок, содержащих соответствующие тестируемые соединения и все реакционные реагенты за исключением фермента (F0).
Расчет ингибирования производился по следующей формуле:
Figure 00000041
где Fi=Fe i-Fi 0, подстрочный индекс соответствует тестируемому соединению, в присутствии которого измеряется флуоресценция, а надстрочные индексы (е) и (0) означают присутствие или отсутствие энзимных реагентов соответственно.
Некоторые примеры испытанных соединений, проявивших при скриниге библиотеки высокую активность, приведены в нижеследующей таблице 2, а концентрационные зависимости ингибирования приведены на чертеже.
Таблица 2
Протеазная активность некоторых 1-сульфонил-1,3-дигидро-индол-2-онов
ID Структура соединения IC50, нМ Активность
1.2 {3}
Figure 00000042
 1790 Ингибирование
1.2 {4}
Figure 00000043
 52 Ингибирование
Концентрационные зависимости ингибирования каспазы 3
3-(3-фуран-2-илметил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-оном 1.2{3} и 3-[3-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-2-индол-2-оном 1.2 {4}.
Пример 6. Пример, иллюстрирующий приготовление таблеток, содержащих 50 мг активного ингредиента. Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы, 200 мг талька и 500 мг 3-[3-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-она 1.2 {4} с спресовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 280 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного инградиента другие соединения общей формулы 1.2.
Пример 7. Капсулы, содержащие 200 мг соединения 1.2{3}, согласно изобретению могут быть получены тщательным смешиванием соединения 1.2 {4} с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 8. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг активного инградиента с подходящей растворимостью, например соединения 1.2 {4}, с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.

Claims (8)

1.Применение физиологически активных 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онов общей формулы (1)
Figure 00000044
в которой R1 представляет инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, выбранный из С1-С7алкила, С2-С7алкенила, С2-С7алкинила, С1-С7алкоксила, С7-С12аралкила, С7-С12гетероциклилалкила, С7-С12алкарила, С3-С10циклоалкила, С2-С12циклоалкенила, фенила, арила, гетероциклила;
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, CF3, инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой, как С1-С7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, С2-С7алкокси, С7-С12аралкил, C7-С12гетероциклилалкил, С7-С12аралкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил; NO2, CN, СООН, необязательно замещенная сульфамоильная группа, необязательно замещенная карбамидная группа, необязательно замещенная карбоксиС1-6алкильная группа;
R5 представляет атом кислорода или атом углерода, включенный в необязательно конденсированный, необязательно замещенный и необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы азот, кислород, сера, 4-7 членный цикл; при этом понятие замещенный включает заместители, выбранные из группы атом галогена, гидроксильная группа, замещенная гидроксильная группа, замещенная аминогруппа, карбоксиалкильная группа, замещенная карбоксиалкильная группа, карбамоильная группа, замещенная карбамоильная группа или инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой, как С1-С7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, С2-С7алкокси, С7-С12аралкил, C7-С12гетероциклилалкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил,
в качестве ингибиторов каспазы-3, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве «фармакологических инструментов».
2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибирования каспазы-3, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-она общей формулы (1)по п.1.
3. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-она общей формулы 1 по п.1.
4. Способ получения фармацевтической композиции по п.2 или 3, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем, разбавителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-она общей формулы 1 по п.1.
5. Способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза, путем введения теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции по п.2 или 3.
6. Замещенные 1-сульфонил-1Н-индол-2-оны общей формулы 1
Figure 00000044
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, исключая 1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2-нитробензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-ДИОН, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсулъфонил)-1Н-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты, [2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидроиндол-3-илиден]-ацетонитрил, 3-бис-[(4-метоксифенил)метилен]-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил]-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4Н)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.
7. Соединения по п.6, представляющие 1-сульфонил-1Н-индол-2,3-дионы общей формулы 1.1
Figure 00000045
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, исключая 1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты.
8. Соединения по п.6, представляющие 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-1Н-индол-2-оны общей формулы 1.2
Figure 00000046
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение;
R6 представляет атом водорода или инертный заместитель;
Х представляет атом серы или атом кислорода, исключая 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4Н)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.
RU2003125938/04A 2003-08-26 2003-08-26 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения RU2259999C2 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003125938/04A RU2259999C2 (ru) 2003-08-26 2003-08-26 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения
PCT/RU2004/000331 WO2005018531A2 (fr) 2003-08-26 2004-08-25 Compositions pharmaceutiques, composes azo-heterocycliques et procedes de fabrication et d'utilisation correspondants

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003125938/04A RU2259999C2 (ru) 2003-08-26 2003-08-26 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003125938A RU2003125938A (ru) 2005-03-20
RU2259999C2 true RU2259999C2 (ru) 2005-09-10

Family

ID=35453838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003125938/04A RU2259999C2 (ru) 2003-08-26 2003-08-26 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2259999C2 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5667056B2 (ja) * 2008-09-05 2015-02-12 インペリアル・イノベイションズ・リミテッド インビボ画像化剤として使用されるイサチン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGARWAL SUNITA et al. "Synthesis and pharmacological screening of 1-(substituted acyl/arylalkyl/arylsulfonyl)-2-oxo-3(phenylsulfonyl hydrazono)-5-substituted indoles" Indian Drugs, (Englisch), 1985, 22(12), 633-9. Catalog name: ChemDiv, Inc., Product Library, опубл. 25.04.2003, Chemical library, RN 442524-94-9. Catalog name:Interbioscreen Compound Library, опублик. 09.05.2003 RN381170-51-0. Catalog name:Interchim Jntermediates, опублик. 09.07.2002, Chemical library. RN442524-95-0. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003125938A (ru) 2005-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tripathi et al. 4-Thiazolidinones: the advances continue…
US10624882B2 (en) Rho kinase inhibitors
KR101779272B1 (ko) 키나제 억제제로서의 신규 벤즈이미다졸 유도체
ES2312471T3 (es) Compuestos de anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno.
EP1805155B1 (en) Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AU2018287777A1 (en) SSAO inhibitor
US7393870B2 (en) 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
SK2082002A3 (en) 3(5)-ureido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
TWI495637B (zh) 用作單醯基甘油脂肪酶抑制劑之雜芳族及芳族六氫吡基吖丁啶基醯胺（一）
JP2004002368A (ja) 医薬組成物
KR20090052301A (ko) 특히 흑색종의 치료를 위한 헤테로고리형 유기 화합물
NZ286460A (en) N-(indole-2-carbonyl)aminoacid derivatives, n-(2-aminoacyl)azacyclic intermediates and pharmaceutical compositions
CZ2001559A3 (cs) Indoloxoacetylpiperazinové deriváty s protivirovým účinkem
CN101674826A (zh) 化合物、筛选和治疗方法
CN114555588B (zh) 作为axl抑制剂的喹唑啉类化合物
Farag et al. Synthesis, 3D pharmacophore, QSAR and docking studies of novel quinazoline derivatives with nitric oxide release moiety as preferential COX-2 inhibitors
KR100969686B1 (ko) 신규한 티아졸계 화합물 및 이를 함유하는 ｔ-형 칼슘 채널저해제
US20100168097A1 (en) Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
RU2259999C2 (ru) 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения
Abd-Rabo et al. Design, synthesis, and biological evaluation of some new 2-phenyl-3, 6-pyridazinedione derivatives as PDE-5 inhibitors
SK51052006A3 (sk) Pyridínové deriváty alkyloxindolov ako aktívne látky voči 5-HT7 receptoru
Galal et al. Synthesis of (benzimidazol-2-yl) aniline derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
RU2248978C1 (ru) Фармацевтические композиции, способ их получения и применения
Alsamarrai et al. Synthesis and Characterization of 2-((4R, 4aR, 5aS, 6S)-1, 3-dioxo-3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a-octahydro-4, 6-ethenocyclopropa [f] isoindol-2 (1H)-yl)-N-(Substituted Phenyl) Acetamides Derivatives Anticipated to Inhibit HIV-1 Activity
RU2251546C1 (ru) Замещенные 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070827