RU2241446C2 - Bacteriophage-containing pharmaceutical composition and method for its preparing - Google Patents
Bacteriophage-containing pharmaceutical composition and method for its preparingInfo
- Publication number
- RU2241446C2 RU2241446C2 RU2002117099/15A RU2002117099A RU2241446C2 RU 2241446 C2 RU2241446 C2 RU 2241446C2 RU 2002117099/15 A RU2002117099/15 A RU 2002117099/15A RU 2002117099 A RU2002117099 A RU 2002117099A RU 2241446 C2 RU2241446 C2 RU 2241446C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cellulose
- pharmaceutical composition
- bacteriophages
- soluble polymers
- lactose
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм бактериофагов.The invention relates to the field of medicine and the pharmaceutical industry and for the manufacture of dosage forms of bacteriophages.
Современное производство таблетированных бактериофагов (брюшно-тифозный, дизентерийный, сальмонеллезный, колипротейный и пиобактериофаг комбинированный) основано на лиофильном высушивании концентрированных фаголизатов с использованием в качестве наполнителя глюконата кальция, обезжиренного сгущенного молока и др. [1]. Для получения известной композиции требуется дорогостоящее сырье и специальное оборудования, что усложняет производство и удорожает его.The modern production of pelletized bacteriophages (typhoid, dysenteric, salmonella, coliprotein and pyobacteriophage combined) is based on freeze drying of concentrated phagolysates using calcium gluconate, skimmed condensed milk, etc. as a filler [1]. To obtain a well-known composition requires expensive raw materials and special equipment, which complicates the production and increases its cost.
Наиболее близким аналогом предлагаемых изобретений является фармацевтическая композиция, содержащая бактериофаги с наполнителем в виде дозированных лекарственных форм с использованием в качестве наполнителя кальция карбоната и способ получения фармацевтической композиции, содержащей бактериофаги, высушенные с наполнителем, без лиофилизации. [2].The closest analogue of the proposed invention is a pharmaceutical composition containing bacteriophages with an excipient in the form of dosage forms using calcium carbonate as an excipient and a method for producing a pharmaceutical composition containing bacteriophages dried with an excipient without lyophilization. [2].
Недостатком известного технического решения является использование дорогостоящего пищевого сырья и недостаточная стабильность характеристик препарата при производстве и хранении.A disadvantage of the known technical solution is the use of expensive food raw materials and insufficient stability of the characteristics of the drug during production and storage.
Предлагаемым изобретением решается задача снижения стоимости фармацевтической композиции и повышение стабильности композиции при производстве и хранении.The present invention solves the problem of reducing the cost of the pharmaceutical composition and increasing the stability of the composition during production and storage.
Технический результат изобретения достигается тем, что фармацевтическая композиция содержит бактериофаги с наполнителем в виде дозированных лекарственных форм и дополнительно содержит водорастворимые полимеры и сахара, при этом в качестве водорастворимых полимеров использованы производные целлюлозы, или поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, или полиэтиленгликоли с молекулярной массой 4000 или 6000, или натрия альгинат, а из сахаров - лактоза и (или) маннит, а в качестве производных целлюлозы использованы натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза, причем фармацевтическая композиция содержит вещества в следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result of the invention is achieved by the fact that the pharmaceutical composition contains bacteriophages with a filler in the form of dosage forms and additionally contains water-soluble polymers and sugars, while cellulose derivatives or low- or medium-molecular weight polyvinylpyrrolidones or polyethylene glycols with a molecular weight of 4000 or 6000, or sodium alginate, and from sugars - lactose and (or) mannitol, and sodium carbohydrate was used as cellulose derivatives boxymethyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose, the pharmaceutical composition containing substances in the following ratio of ingredients, wt.%:
Кальция карбонат 70,0-85,0Calcium Carbonate 70.0-85.0
Лактоза и (или) маннит 5,0-15,0Lactose and (or) mannitol 5.0-15.0
Полимер водорастворимый 0,1-1,0Water-soluble polymer 0.1-1.0
Микрокристаллическая целлюлоза 2,0-8,0Microcrystalline cellulose 2.0-8.0
Карбоксиметилкрахмал 1,0-4,0Carboxymethyl starch 1.0-4.0
Магния или кальция стеарат 0,25-1,0Magnesium or Calcium Stearate 0.25-1.0
при этом фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде таблеток или капсул с желудочно-резистентным покрытием, а также в виде суппозиториев. Причем для получения названного технического результата используется способ получения фармацевтической композиции, содержащей бактериофаги, высушенные с наполнителем, в котором водорастворимые полимеры вводят в фаголизат, сахара — в фаголизат и (или) в наполнитель, а сушку проводят в вакууме.however, the pharmaceutical composition may be in the form of tablets or capsules with a gastro-resistant coating, as well as in the form of suppositories. Moreover, to obtain the named technical result, a method for producing a pharmaceutical composition containing bacteriophages dried with an excipient is used, in which water-soluble polymers are introduced into the phagolysate, sugars are introduced into the phagolysate and (or) into the excipient, and drying is carried out in vacuum.
Отличительными признаками предлагаемой фармацевтической композиции являются следующие: она дополнительно содержит водорастворимые полимеры и сахара, в качестве водорастворимых полимеров использованы производные целлюлозы, или поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, или полиэтиленгликоли с молекулярной массой 4000 или 6000, или натрия альгинат, а из сахаров - лактоза и (или) маннит, в качестве производных целлюлозы использованы натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза, она содержит вещества в следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The distinguishing features of the proposed pharmaceutical composition are the following: it additionally contains water-soluble polymers and sugars, cellulose derivatives, or low- or medium-molecular weight polyvinylpyrrolidones, or polyethylene glycols with a molecular weight of 4000 or 6000, or sodium alginate, and lactose and (or) mannitol, carboxymethyl cellulose sodium salt, or hydroxypropyl methyl cellulose, or hydroxypropyl cellulose, are used as cellulose derivatives; It comprises materials with the following ratio of ingredients, wt.%:
Кальция карбонат 70,0-85,0Calcium Carbonate 70.0-85.0
Лактоза и (или ) маннит 5,0-15,0Lactose and (or) mannitol 5.0-15.0
Полимер водорастворимый 0,1-1,0Water-soluble polymer 0.1-1.0
Микрокристаллическая целлюлоза 2,0-8,0Microcrystalline cellulose 2.0-8.0
Карбоксиметилкрахмал 1,0-4,0Carboxymethyl starch 1.0-4.0
Магния или кальция стеарат 0,25-1,0Magnesium or Calcium Stearate 0.25-1.0
При этом она выполнена в виде таблеток или капсул с желудочно-резистентным покрытием, кроме того, она может быть выполнена в виде в виде суппозиториев.Moreover, it is made in the form of tablets or capsules with a gastro-resistant coating, in addition, it can be made in the form of suppositories.
Отличительными признаками предлагаемого способа являются следующие: водорастворимые полимеры вводят в фаголизат, а сахара - в фаголизат и (или) в наполнитель, при этом сушку проводят в вакууме.Distinctive features of the proposed method are the following: water-soluble polymers are introduced into the phagolysate, and sugars into the phagolysate and (or) into the filler, while drying is carried out in vacuum.
Для достижения технического результата изобретения сушку бактериофагов без лиофилизации проводят с наполнителями из непищевого сырья.To achieve the technical result of the invention, the drying of bacteriophages without lyophilization is carried out with fillers from non-food raw materials.
Задача решается путем воздушной или вакуумной сушки бактериофагов с титром по Аппельману не ниже 10-7. Основным наполнителем при сушке является кальция карбонат. В качестве защитного вещества при сушке вводят сахар (лактозу или маннит), а для улучшения прессуемости и насыпной плотности таблетируемой массы используют водорастворимые полимеры: производные целлюлозы (натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы - NаКМЦ, или оксипропилметилцеллюлозу - ОПМЦ, или оксипропилцеллюлозу - ОПЦ), поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные (ПВП н.м. или с.м.), полиэтиленгликоли с молекулярной массой 4000 или 6000 (ПЭГ-4000 или -6000), натрия альгинат.The problem is solved by air or vacuum drying of bacteriophages with an Appelman titer of at least 10 -7 . The main filler during drying is calcium carbonate. When drying, sugar (lactose or mannitol) is introduced as a protective substance, and to improve compressibility and bulk density of the tablet mass, water-soluble polymers are used: cellulose derivatives (sodium carboxymethyl cellulose - NaCMC, or hydroxypropyl methyl cellulose - OPMC, or hydroxypropyl cellulose - nizprol, OPCLprol,) or medium molecular weight (PVP NM or SM), polyethylene glycols with a molecular weight of 4000 or 6000 (PEG-4000 or -6000), sodium alginate.
Получение фармацевтической композиции.Obtaining a pharmaceutical composition.
К стерильным фаголизатам бактерий с титром не ниже 10-7 (в случае необходимости фаголизаты концентрируют ультрафильтрацией) добавляют NаКМЦ и часть лактозы до полного растворения. Этот раствор вносят в смесь кальция карбоната с остатком лактозы или маннитом и тщательно перемешивают. Сушат при (20-35±2)°С на воздухе либо в вакууме. Массу протирают через сито, соединяют с наполнителями, улучшающими технологические свойства таблетируемой массы, прессуют в таблетки и покрывают желудочно-резистентной оболочкой из ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ). Возможно использование фармацевтической композиции бактериофагов в желудочно-резистентных капсулах, драже, а также в форме суппозиториев.To sterile bacterial phagolysates with a titer of at least 10 -7 (if necessary, the phagolysates are concentrated by ultrafiltration), NaCMC and part of the lactose are added until complete dissolution. This solution is added to a mixture of calcium carbonate with the remainder of lactose or mannitol and mixed thoroughly. Dried at (20-35 ± 2) ° С in air or in vacuum. The mass is wiped through a sieve, combined with fillers that improve the technological properties of the tableted mass, pressed into tablets and coated with a gastro-resistant membrane of acetylphthalyl cellulose (AFC). It is possible to use the pharmaceutical composition of bacteriophages in gastro-resistant capsules, dragees, as well as in the form of suppositories.
Для сохранения активности стрептококкового бактериофага при сушке композиций требуется использование вакуума.To maintain the activity of streptococcal bacteriophage during drying of the compositions, the use of vacuum is required.
Пример 1. Получение бактериофагов клебсиелл и сальмонелл в таблетках с желудочно-резистентным покрытием.Example 1. Obtaining bacteriophages of Klebsiella and Salmonella in tablets with a gastro-resistant coating.
Фильтраты фаголизатов бактерий, полученные на казеиново-кислотной среде, концентрируют ультрафильтрацией на разделительных аппаратах с волокнами типа ВПУ-15 (порог задерживания веществ 15 КД). Концентраты подвергают стерилизующей фильтрации через микропористые мембраны с размером пор 0,2 мкм. К 100 мл стерильного концентрата фаголизатов с титром по Аппельману не менее 10-7 добавляют 0,3 г полимера (например, NaKMЦ).The filtrates of bacterial phagolysates obtained in a casein-acid medium are concentrated by ultrafiltration on separation apparatus with VPU-15 fibers (15 KD retention threshold). The concentrates are subjected to sterilizing filtration through microporous membranes with a pore size of 0.2 μm. 0.3 ml of polymer (for example, NaKMTs) is added to 100 ml of a sterile concentrate of phagolysates with an Appelman titer of at least 10 -7 .
После набухания и полного растворения полимера смесь соединяют с наполнителем из кальция карбоната и лактозы или маннита в соотношении 75-80:15-20 мас.ч. К 100 мл фаголизата добавляют 85-95 г наполнителя. Все компоненты наполнителя перед сушкой предварительно стерилизуют. После тщательного перемешивания влажную массу выкладывают тонким слоем на дно кассеты, накрывают стерильной тканью и сушат при температуре 20-35°С до влажности 1-2%. Массу протирают через сито с размером отверстий 1 мм, соединяют со стерильной смесью технологических добавок из микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), карбоксиметилкрахмала (КМК), кальция или магния стеарата в соотношении 4:2:1 из расчета 5-15% от таблетируемой сухой массы, тщательно перемешивают, прессуют в таблетки и покрывают желудочно-резистентной оболочкой.After swelling and complete dissolution of the polymer, the mixture is combined with a filler of calcium carbonate and lactose or mannitol in a ratio of 75-80: 15-20 wt.h. 85-95 g of excipient are added to 100 ml of phagolysate. All components of the filler are pre-sterilized before drying. After thorough mixing, the wet mass is spread in a thin layer on the bottom of the cartridge, covered with a sterile cloth and dried at a temperature of 20-35 ° C to a moisture content of 1-2%. The mass is wiped through a sieve with a hole size of 1 mm, combined with a sterile mixture of technological additives from microcrystalline cellulose (MCC), carboxymethyl starch (CMC), calcium or magnesium stearate in a ratio of 4: 2: 1 based on 5-15% of the tablet dry weight, thoroughly mixed, pressed into tablets and coated with a gastro-resistant membrane.
1 таблетка массой 0,1 г эквивалентна 20 мл жидких бактериофагов клебсиел или сальмонелл с титром не ниже 10-4 (по Аппельману). Активность фагов сохранялась без изменения в течение 2 лет при температуре (6±4)°С. Литическую активность бактериофага определяют при растворении 5 таблеток в 100 мл питательной среды (1 таблетка в 20 мл). Приготовлено 15 экспериментально-производственных серий бактериофага клебсиелл и 5 серий фага сальмонелл в таблетках с кислотоустойчивым покрытием.1 tablet weighing 0.1 g is equivalent to 20 ml of liquid bacteriophages of Klebsiella or Salmonella with a titer of at least 10 -4 (according to Appelman). Phage activity remained unchanged for 2 years at a temperature of (6 ± 4) ° С. The lytic activity of the bacteriophage is determined by dissolving 5 tablets in 100 ml of culture medium (1 tablet in 20 ml). 15 experimental-production series of the Klebsiella bacteriophage and 5 series of Salmonella phage were prepared in tablets with an acid-resistant coating.
Пример 2. Получение таблетированного дизентерийного бактериофага.Example 2. Obtaining tablet dysentery bacteriophage.
Таблетированный дизентерийный бактериофаг получали по технологии, описанной в примере 1, без предварительной концентрации фаголизатов, поскольку активность данных бактериофагов превышает лимитированный титр 10-7. Приготовлено 6 экспериментальных серий таблетированного дизентерийного бактериофага. При растворении 1 таблетки массой 0,1 г в 20 мл питательной среды титр бактериофага был не ниже 10-4.A tablet dysenteric bacteriophage was obtained according to the technology described in example 1 without preliminary concentration of phagolysates, since the activity of these bacteriophages exceeds a limited titer of 10 -7 . Prepared 6 experimental series of pelletized dysenteric bacteriophage. When dissolving 1 tablet weighing 0.1 g in 20 ml of culture medium, the bacteriophage titer was not less than 10 -4 .
Пример 3. Получение таблетированного секстафага (пиобактерифага).Example 3. Obtaining tableted sextaphage (pyobacteriophage).
Секстафаг представляет собой смесь шести фагов: фильтратов фаголизатов культур стафилококков, стрептококков, синегнойной палочки, кишечной палочки, клебсиелл и протея, полученных на казеиново-кислотной среде. После сведения в один объем в равных соотношениях фильтратов фаголизатов вышеперечисленных культур смесь концентрируют в 100 раз и используют для приготовления таблеток, как описано в примере 1. Однако для стабилизации стафилококкового бактериофага лактозу растворяют в фаголизате, а для сохранения активности стрептококкового бактериофага сушку проводят в вакууме при остаточном давлении не более 0,002 МПа. Возможно сочетание воздушной и вакуумной сушки. Вакуум необходим при влажности массы менее 20%. Приготовлено 16 экспериментальных серий секстафага в таблетках. При растворении 1 таблетки массой 0,1 г в 20 мл питательной среды титры всех фагов не ниже 10-4 и сохраняются при температуре (6±4)°С не менее одного года.Sextafag is a mixture of six phages: filtrate phagolysates of staphylococcus cultures, streptococci, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella and Proteus obtained in casein-acid medium. After reducing the phagolysates of the above cultures into equal volumes in equal proportions, the mixture is concentrated 100 times and used to prepare tablets, as described in Example 1. However, to stabilize the staphylococcal bacteriophage, lactose is dissolved in the phagolysate, and drying is carried out in a vacuum to maintain the activity of streptococcal bacteriophage. residual pressure of not more than 0.002 MPa. A combination of air and vacuum drying is possible. Vacuum is required when the moisture content of the mass is less than 20%. Prepared 16 experimental series of sextaphage in tablets. When dissolving 1 tablet weighing 0.1 g in 20 ml of culture medium, the titers of all phages are not lower than 10 -4 and are stored at a temperature of (6 ± 4) ° С for at least one year.
Использованные источникиUsed sources
1. Чернов В.И. Изыскание эффективного метода сушки дизентерийного бактериофага. Бактерийные и вирусные препараты. -Вып.9. - Уфа, 1968, с.218-221.1. Chernov V.I. The search for an effective method of drying a dysenteric bacteriophage. Bacterial and viral preparations. - Issue 9. - Ufa, 1968, p.218-221.
2. Крисс А.Е., Диденко С.И. Меловые адсорбаты бактериофагов, как терапевтические препараты. Бюлл. экспер. биологии и медицины. - 1944, т.ХVIII, вып.4-5, с.25-28.2. Criss A.E., Didenko S.I. Cretaceous adsorbates of bacteriophages, as therapeutic drugs. Bull. an expert. biology and medicine. - 1944, vol.XVIII, issue 4-5, pp. 25-28.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002117099/15A RU2241446C9 (en) | 2002-06-27 | 2002-06-27 | Bacteriophage-containing pharmaceutical composition and method for its preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002117099/15A RU2241446C9 (en) | 2002-06-27 | 2002-06-27 | Bacteriophage-containing pharmaceutical composition and method for its preparing |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002117099A RU2002117099A (en) | 2004-01-20 |
| RU2241446C2 true RU2241446C2 (en) | 2004-12-10 |
| RU2241446C9 RU2241446C9 (en) | 2014-07-20 |
Family
ID=34387088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002117099/15A RU2241446C9 (en) | 2002-06-27 | 2002-06-27 | Bacteriophage-containing pharmaceutical composition and method for its preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2241446C9 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2520346C2 (en) * | 2012-10-02 | 2014-06-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобилогическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Pharmaceutical composition for treatment and prophylaxis of bacterial infection |
-
2002
- 2002-06-27 RU RU2002117099/15A patent/RU2241446C9/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КРИСС А.Е., ДИДЕНКО С.И. Бюлл. экспер. биологии и медицины. - 1944, т.XVIII, вып.4-5, с.25-28. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2520346C2 (en) * | 2012-10-02 | 2014-06-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобилогическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Pharmaceutical composition for treatment and prophylaxis of bacterial infection |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002117099A (en) | 2004-01-20 |
| RU2241446C9 (en) | 2014-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1991000739A1 (en) | Stable motilin preparation | |
| EP0483329B1 (en) | Novel lyophilized and reconstituted cell compositions | |
| CN106913900B (en) | Silk fibroin hemostatic material and preparation method thereof | |
| JPH03255035A (en) | Oral thrombin pharmaceutical preparation | |
| HU198384B (en) | Process for producing tricalcium-phosphate composition as additive for implantation materials | |
| RU2410084C1 (en) | Sextaphage (pyobacteriophage polyvalent) or bacteriophage salmonellous pharmaceutical composition and method for producing thereof | |
| JP6526565B2 (en) | Thrombin solution and method of using the same | |
| RU2241446C2 (en) | Bacteriophage-containing pharmaceutical composition and method for its preparing | |
| CN108822335A (en) | A kind of composite membrane and its preparation method and application | |
| JP3726255B2 (en) | Stable lyophilized thiotepa composition | |
| FI102184B (en) | Process for preparing a therapeutically useful solid composition | |
| CN106551911A (en) | A kind of stable pleasure is cut down for Buddhist nun's pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| CN102058548B (en) | Ambroxol hydrochloride composition for injection and preparation method thereof | |
| NO852655L (en) | PROCEDURE FOR PREPARING COGULATION REAGENTS FOR BLOOD PLASMA IN MICROCENTRANTED TABLET FORM. | |
| DK158489B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AN ACESULFUL PREPARATION | |
| CN105879102B (en) | A kind of feather keratin grafting alginic acid sponge dressing and preparation method thereof | |
| AU611740B2 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| WO2017006935A1 (en) | Bacteria-containing oral rapidly disintegrating tablet | |
| CN104138363B (en) | Nifedipine sustained-release tablet and preparation method thereof | |
| CN104083767B (en) | Vaccine protective agent premixing auxiliary material and preparation method thereof | |
| RU2660355C2 (en) | Antibacterial pharmaceutical composition for oral use containing bacteriophages | |
| US4406879A (en) | Phthalazinol preparation | |
| JPH0452252B2 (en) | ||
| RU2188629C1 (en) | Method of bacteriophage-containing suppositorium | |
| RU2144368C1 (en) | Preparation for treatment of patient with suppurative-inflammatory diseases (variants) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 34-2004 FOR TAG: (73) |
|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -TK4A- IN JOURNAL: 20-2014 FOR TAG: (73) |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20180716 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |