RU2240798C1

RU2240798C1 - Pharmaceutical composition eliciting anticonvulsant and psychotropic effect and method for its preparing

Info

Publication number: RU2240798C1
Application number: RU2003118714/15A
Authority: RU
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2004-11-27
Also published as: RU2003118714A

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to a pharmaceutical composition eliciting an anticonvulsant and psychotropic effect. The composition is made as a solid medicinal formulation that comprises carbamazepin, starch, hydroxypropylcellulose, stearic acid and/or its salt. The new pharmaceutical composition is prepared by wetting the mixture of carbamazepin as an active substance with starch and hydroxypropylcellulose as accessory substances followed by drying, powdering dry granules with stearic acid and/or its salt and tabletting the prepared mixture. The composition shows the improved abrasion strength and easy decomposition.

EFFECT: improved preparing method, improves and valuable pharmaceutical properties of composition.

6 cl, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения эпилепсии, невралгии тройничного нерва, несахарного диабета (в составе комбинированной терапии) и профилактики фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз и другие психотические расстройства).The invention relates to medicine and is suitable for the treatment of epilepsy, trigeminal neuralgia, diabetes insipidus (as part of combination therapy) and the prevention of phase-affecting affective disorders (manic-depressive psychosis and other psychotic disorders).

Одним из важнейших лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, является карбамазепин (химическое название 5-карбамоил-5Н-дибенз[b,f]азепин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 12-е, М., 1993, с. 44]. Выраженная антиконвульсивная активность карбамазепина удачно сочетается с наличием в его спектре антидепрессивных (тимолептических) и нормотимических психотропных свойств. Соединение снижает частоту и интенсивность эпилептических припадков и оказывает анальгетический эффект при невралгии тройничного нерва.One of the most important drugs acting on the central nervous system is carbamazepine (chemical name 5-carbamoyl-5H-dibenz [b, f] azepine) [Mashkovsky MD Medicines, t.1, ed. 12th, M., 1993, p. 44]. The pronounced anticonvulsive activity of carbamazepine is successfully combined with the presence in its spectrum of antidepressant (timoleptic) and normotimic psychotropic properties. The compound reduces the frequency and intensity of epileptic seizures and has an analgesic effect in trigeminal neuralgia.

Известны различные формы лекарственного средства на основе карбамазепина, например, в виде полимерного геля (патент США №5980942, 1999 г.), плава (патент США №6051253, 2000 г.).Various forms of a drug based on carbamazepine are known, for example, in the form of a polymer gel (US patent No. 5980942, 1999), melt (US patent No. 6051253, 2000).

Известна оральная лекарственная форма на основе карбамазепина, включающая ядро и оболочку, в которой имеется отверстие, соединяющее ядро с окружающей средой (патент ФРГ №3725824, 1988 г.). Она содержит карбамазепин, микрокристаллическую целлюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, сополимер винилпирролидона и винилацетата (Kollidon VA64), полиэтиленгликоль с м.в. 5×10⁶, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а оболочка состоит из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля 4000. К недостаткам данного состава следует отнести достаточно сложную технологию его получения и необходимость использования тонкоизмельченного карбамазепина.A known oral dosage form based on carbamazepine, comprising a core and a shell in which there is an opening connecting the core to the environment (FRG patent No. 3725824, 1988). It contains carbamazepine, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, a copolymer of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate (Kollidon VA64), polyethylene glycol with m.v. 5 × 10 ⁶ , sodium chloride, sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, and the shell consists of cellulose acetate and polyethylene glycol 4000. The disadvantages of this composition include the rather complicated technology for its preparation and the need to use finely ground carbamazepine.

В патенте Швейцарии №649080, 1985 г. описано лекарственное средство, которое содержит карбамазепин, лактозу, крахмал, желатин, тальк, стеарат магния и диоксид кремния. Однако указанный состав имеет относительно низкое содержание действующего вещества (35%).In Swiss patent No. 649080, 1985, a medicament is described which contains carbamazepine, lactose, starch, gelatin, talc, magnesium stearate and silicon dioxide. However, this composition has a relatively low content of active substance (35%).

Известна лекарственная форма карбамазепина с замедленным высвобождением активного вещества, содержащая пленкообразователь в сочетании с мягчителем в виде водного раствора и/или дисперсии, напыленной на карбамазепин в грануляторе с псевдоожиженным слоем (патент РФ №2141825). В качестве пленкообразователя используют смеси полиметакрилатов, а в качестве мягчителя - глицеринтриацетат или триэтилцитрат. При необходимости в дисперсию пленкообразователя вводят разделительные средства, например тальк, и/или напыляют их впоследствии в псевдоожиженном слое в виде отдельной суспензии. Покрытый карбамазепин с другими вспомогательными веществами (микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, диоксид кремния, стеарат магния) прессуют в делимые таблетки или фасуют в капсулы. Недостатком известной формы является плохая распадаемость лекарственной формы.A known dosage form of carbamazepine with a slow release of the active substance containing a film former in combination with a softener in the form of an aqueous solution and / or dispersion sprayed on carbamazepine in a fluidized bed granulator (RF patent No. 21411825). Mixtures of polymethacrylates are used as a film former, and glycerol triacetate or triethyl citrate are used as a softener. If necessary, separating agents, for example talc, are introduced into the dispersion of the film former and / or subsequently sprayed in the fluidized bed as a separate suspension. Coated carbamazepine with other excipients (microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, silicon dioxide, magnesium stearate) is compressed into divided tablets or packed into capsules. A disadvantage of the known form is the poor disintegration of the dosage form.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому объекту является известная фармацевтическая композиция, содержащая карбамазепин, крахмал, стеариновую кислоту и/или ее соли и прочие целевые добавки, в качестве которых используется аэросил, глицерин, желатин (патент РФ 2157212, 2000 г.). Известный состав таблеток по прототипу характеризуется низкой прочностью на истирание, а наличие аэросила существенно ухудшает процесс изготовления лекарственной формы и создает высокую запыленность помещения.The closest technical solution to the claimed object is a well-known pharmaceutical composition containing carbamazepine, starch, stearic acid and / or its salts and other target additives, which are used as aerosil, glycerin, gelatin (RF patent 2157212, 2000). The known composition of the tablets according to the prototype is characterized by low abrasion resistance, and the presence of Aerosil significantly worsens the manufacturing process of the dosage form and creates a high dustiness of the room.

Задача данного изобретения заключается в создании простой и доступной формы лекарственного средства на основе карбамазепина, обладающей улучшенной прочностью на истирание при одновременной быстрой распадаемости в воде.The objective of the invention is to provide a simple and affordable form of the drug based on carbamazepine, which has improved abrasion resistance while at the same time rapid disintegration in water.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве действующего вещества карбамазепин и в качестве вспомогательных веществ крахмал, оксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и/или ее соль.To solve this problem, a pharmaceutical composition is proposed in the form of a solid dosage form, comprising as active substance carbamazepine and as auxiliary substances starch, hydroxypropyl methylcellulose, stearic acid and / or its salt.

Оптимальное соотношение ингредиентов составляет, мас.%:The optimal ratio of ingredients is, wt.%:

Карбамазепин 62,5-80,0Carbamazepine 62.5-80.0

Крахмал 15,0-30,0Starch 15.0-30.0

Оксипропилцеллюлоза 1,0-7,0Oxypropyl cellulose 1.0-7.0

Стеариновая кислота и/или ее соль 0,5-2,0Stearic acid and / or its salt 0.5-2.0

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. Благодаря изобретению предлагаемая фармацевтическая композиция карбамазепина обладает улучшенной прочностью на истирание (более 99%) и при этом легко распадается. Распадаемость в воде составляет 3-5 минут (при нормативном требовании не более 15 мин).The claimed ratio of ingredients is found experimentally and allows you to get a technical result that matches the task. Thanks to the invention, the proposed pharmaceutical composition of carbamazepine has improved abrasion resistance (more than 99%) and at the same time easily decomposes. Disintegration in water is 3-5 minutes (with a regulatory requirement of not more than 15 minutes).

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал, как, например, натрийгликолаткрахмал марки "Приможел" или "Эксплотаб", а соль стеариновой кислоты - стеаратом магния, кальция, цинка или других металлов, предпочтительно стеаратом магния или кальция.The starch used according to the invention can be potato and / or corn, and / or rice, and / or modified starch, such as sodium glycolate starch of the Primozhel or Explotab brand, and the stearic acid salt of magnesium, calcium, zinc or other stearate. metals, preferably magnesium or calcium stearate.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного вещества.The proposed pharmaceutical composition is in the form of a solid dosage form, preferably in the form of tablets, which ensures maximum manufacturability of the subsequent packaging and the accuracy of dosing of the active substance.

Способ получения новой композиции включает влажное гранулирование смеси карбамазепина, крахмала и оксипропилцеллюлозы, сушку и опудривание сухих гранул. Влажные гранулы сушат предпочтительно до остаточной влажности 1,5-3,5%. Более высокое влагосодержание вызывает слипание гранул, что затрудняет получение однородной смеси и проведение таблетирования, а при уменьшении влажности возрастает отбраковка таблеток (сколы, расслоение). Опудривание гранулята производят стеариновой кислотой и/или ее солью, предпочтительно смесью стеариновокислого магния и стеариновой кислоты или стеариновокислого кальция. С целью улучшения технологических параметров таблетной смеси сухой гранулят может быть подвергнут дополнительному измельчению, т.е. сухому гранулированию.A method of obtaining a new composition includes wet granulation of a mixture of carbamazepine, starch and hydroxypropyl cellulose, drying and dusting of dry granules. The wet granules are preferably dried to a residual moisture content of 1.5-3.5%. Higher moisture content causes the granules to stick together, which makes it difficult to obtain a homogeneous mixture and tabletting, and with a decrease in humidity, the rejection of tablets increases (chips, delamination). The granulate is dusted with stearic acid and / or its salt, preferably a mixture of magnesium stearic acid and stearic acid or calcium stearic acid. In order to improve the technological parameters of the tablet mixture, the dry granulate can be subjected to additional grinding, i.e. dry granulation.

Для придания предлагаемому средству формы таблетки полученный после опудривания состав прессуют на таблеточной машине.To make the proposed tool tablet form obtained after dusting the composition is pressed on a tablet machine.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Увлажняют смесь просеянных порошков карбамазепина (100,0 г), сухого картофельного крахмала (31,7 г) и оксипропилцеллюлозы (6,45 г) и перемешивают до равномерного распределения влаги.Example 1. Moisturize a mixture of sifted powders of carbamazepine (100.0 g), dry potato starch (31.7 g) and hydroxypropyl cellulose (6.45 g) and mix until the moisture is evenly distributed.

Влажную пасту гранулируют на установке для получения гранулята и сушат в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 2%. Сухие гранулы размалывают, опудривают смесью из 0,6 г стеариновой кислоты и 0,4 г стеариновокислого магния и таблетируют. Получают таблетки карбамазепина со средней массой 0,28 г, которые соответствуют требованиям нормативной документации и имеют срок годности более 2 лет и 6 месяцев. Распадаемость таблеток 3 мин (по требованиям нормативной документации не более 15 мин), содержание карбамазепина в одной таблетке 0,199 г (по требованиям нормативной документации от 0,19 до 0,21 г), посторонние примеси отсутствуют, прочность на истирание 99,8%.The wet paste is granulated in a granulate plant and dried in a fluidized bed to a residual moisture content of 2%. Dry granules are ground, dusted with a mixture of 0.6 g of stearic acid and 0.4 g of magnesium stearic acid and tableted. Get carbamazepine tablets with an average weight of 0.28 g, which meet the requirements of regulatory documentation and have a shelf life of more than 2 years and 6 months. Disintegration of the tablets is 3 minutes (according to the requirements of regulatory documents no more than 15 minutes), the content of carbamazepine in one tablet is 0.199 g (according to the requirements of regulatory documents from 0.19 to 0.21 g), there are no foreign impurities, and the abrasion resistance is 99.8%.

Примеры 2-4 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 используют кукурузный крахмал, в примере 3 - смесь картофельного и модифицированного крахмала марки "Приможел" и в примере 4 в качестве увлажнителя применяют 3% раствор оксипропилцеллюлозы в воде. Результаты изготовления представлены в таблице. Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям.Examples 2-4 are performed similarly, with the difference that corn starch is used in example 2, a mixture of potato and modified starch grade Primrose is used in example 3, and a 3% solution of hydroxypropyl cellulose in water is used as a humidifier. The manufacturing results are presented in the table. The resulting tablets meet regulatory requirements.

Claims

1. The pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form having an anticonvulsant and psychotropic effect, which contains starch, stearic acid and / or its salt, as an active substance, and as auxiliary substances, characterized in that it further comprises hydroxypropyl cellulose in the following ratio of ingredients, wt.%:

Carbamazepine 62.5-80.0

Starch 15.0-30.0

Oxypropyl cellulose 1.0-7.0

Stearic acid and / or its salt 0.5-2.0

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the form of tablets.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it contains magnesium and / or calcium salts as the stearic acid salt.

4. A method of obtaining a pharmaceutical composition, characterized in any one of claims 1 to 3, comprising wet granulating a mixture of the active substance — carbamazepine with auxiliary substances — starch and hydroxypropyl cellulose, and subsequent drying, dusting of the dry granules with stearic acid and / or its salt and tabletting the obtained mixtures.

5. The method according to claim 4, in which the drying of the wet granulate is carried out to a residual moisture content of 1.5-3.5%.

6. The method according to claim 4 or 5, in which, after drying, additional granulation is carried out.