RU2234315C1 - Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2234315C1 RU2234315C1 RU2003119194/15A RU2003119194A RU2234315C1 RU 2234315 C1 RU2234315 C1 RU 2234315C1 RU 2003119194/15 A RU2003119194/15 A RU 2003119194/15A RU 2003119194 A RU2003119194 A RU 2003119194A RU 2234315 C1 RU2234315 C1 RU 2234315C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ondansetron
- benzamide
- metacin
- vomiting
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и ветеринарии, а именно к фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, метацин и бензамид. Изобретение заключается в том, что композиция содержит ондансетрон (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он), или его гидраты, или его соли (I), банзамид (амид бензойной кислоты) (II) или его производные и метацин (йодметилат 2-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты) (III) в определенном соотношении, и может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения. Изобретение обеспечивает улучшение противорвотной активности. 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим ондансетрон (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он), или его гидраты, или его соли (I), бензамид (амид бензойной кислоты) (II) и метацин (йодметилат 2-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты) (III), и может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты, рвоты и диареи различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения.
По биологическим свойствам наиболее близким аналогом заявленной композиции является предложенная нами фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, обладающая антиэметической и антидиарейной активностью (Патент России №2185825). В этом патенте противорвотная и антидиарейная активность фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, показана на модели радиационной рвоты. Согласно патенту фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин в массовом соотношении от 1,5:1 до 60:1, является высокоэффективным антиэметиком. Вместе с тем тесты на животных показали, что при очень высоких дозах лучевого воздействия она предотвращает рвоту не более чем у 60-65% собак.
Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей улучшенными антиэметическими свойствами, по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей ондансетрон и метацин.
Нами установлено, что фармацевтическая композиция, состоящая из ондансетрона гидрохлорида дигидрата (I), бензамида (II) и метацина (III), обладает лучшей антиэметической активностью, чем фармацевтическая композиция, содержащая только ондансетрон и метацин.
Согласно изобретению предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ингредиенты I, II и III в массовом соотношении от 3:50:1 до 60:1000:1.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить для достижения необходимого эффекта в клинически разумных количествах любыми способами, например перорально, ректально или парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно. Хотя активно действующие вещества можно вводить в организм раздельно, предпочтительно использовать фармацевтический препарат. На основе предложенной фармацевтической композиции может быть разработано лекарственное средство, содержащее кроме активных ингредиентов необходимые фармацевтические добавки и компоненты. Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме, которые могут быть приготовлены по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.
Приведенные ниже экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя.
Специфическая активность
Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, - высокоэффективный антиэметик, поэтому для подтверждения улучшенной противорвотной активности предлагаемой композиции необходимо использовать очень высокоэметогенную модель. В качестве таковой нами использована модель общего импульсного облучения собак в дозе 50 Гр при мощности дозы 2-5 Гр/с.
Исследования противорвотной активности проведены на собаках обоего пола. Подопытные и контрольные группы собак формировали методом случайной выборки, так как выраженность первичной реакции у этого вида животных при высоких дозах радиационного воздействия не зависит существенно от пола, массы и конституциональных особенностей. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). В течение суток перед опытом собак не кормили, предоставляя свободный доступ к воде.
Эметические проявления первичной реакции регистрировали на протяжении 5 ч после облучения, поскольку за этот период времени первичные расстройства, как правило, полностью затухают. Рвотой считали только завершенные рвотные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оценивали как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не использовали.
Импульсное облучение электронами высокой энергии осуществляли на линейном ускорителе электронов - ЛУЭ-25. Погрешность дозы облучения составляла ±10%. Наиболее вероятная энергия частиц в максимуме спектра составляла 25 МэВ. Средний ток пучка при частоте посылок 50 Гц равнялся 25-30 мкА. В качестве рассеивателя для создания равномерного поля электронов использовалась алюминиевая фольга толщиной 400 мкм. Расстояние от нее до поверхности тела подопытных собак было 1 м. Животных облучали индивидуально, ориентируя правым боком к направлению пучка электронов.
Неравномерность дозы по поверхности тела составляла не более 10%. Измерения величин доз электронного излучения осуществляли с использованием твердотельных химических дозиметров ЦДПЧ-2.
Результаты опытов подвергли статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.
Активность фармацевтической композиции в отношении эметических проявлений первичной реакции на облучение изучали в сравнении с активностью фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин. Результаты исследования представлены в таблице.
Облучение собак в дозе 50 Гр приводит к развитию интенсивной (более 15 актов) рвоты с коротким латентным периодом 20±3 мин. Эметические проявления достигают своего максимума (100% собак с рвотой) к 35 мин наблюдения и сохраняются, как правило, с многократными эпизодами рвоты на протяжении 1,5-3 час. В среднем длительность рвотной реакции составила 134±24 мин, а число актов рвоты за период наблюдения - 17±6 (таблица).
Ондансетрона гидрохлорида дигидрат, введенный через рот в дозе 3 мг/кг за 1 ч до лучевого воздействия, существенно снизил частоту развития рвоты (до 70%), предотвратив ее развитие у 3 из 10 собак (р<0,05). У оставшихся собак рвота наблюдается в среднем 3±1 раза. Использование ондансетрона гидрохлорида дигидрата существенно отдалило сроки наступления рвотной реакции - до 136±11 мин против 20±3 мин в контроле и сократило ее продолжительность - до 58±22 мин против 134±24 мин в контрольной группе.
Бензамид, примененный per os в дозе 50 мг/кг за 1 ч до облучения, не предотвратил рвоту ни у одной из 7 собак, т.е. эметическая реакция была отмечена в 100% случаев. Вместе с тем введение бензамида сопровождалось существенным уменьшением интенсивности эметической реакции. При этом у животных достоверно увеличился латентный период эметической реакции (с 20±3 до 143±14 мин), сократилась ее продолжительность (с 134±24 до 70±28 мин) и среднее число рвотных актов (с 17±6 до 8±4).
Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин с соотношением ингредиентов 30:1 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг, метацина 0,1 мг/кг), оказывала тормозящее действие на крайне тяжелую эметическую реакцию. Ее использование позволило сократить число собак с рвотой до 40% (100% животных с рвотой в контроле). По сравнению с контрольной группой применение фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, достоверно удлинило латентный период рвоты (с 20±3 до 132±6 мин), существенно уменьшило продолжительность периода, в течение которого зафиксирована эметическая реакция (с 134±24 до 45±21 мин), а также среднее количество рвотных актов (с 17±6 до 3±1) (таблица).
Предлагаемая по изобретению композиция обладает более высокой антиэметической активностью, нежели ондансетрона гидрохлорида дигидрат, бензамид или фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин. В опытах на собаках композиция с соотношением ингредиентов 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина) при введении внутрь за 1 ч до облучения предотвращала рвоту у всех без исключения животных в течение всего периода наблюдения.
Следовательно, сравнительное изучение ондансетрона гидрохлорида дигидрата, бензамида, фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, и фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, бензамид и метацин с соотношением ингредиентов 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина), четко показало превосходство антиэметического действия последней над ондансетрона гидрохлорида дигидратом, бензамидом и фармацевтической композицией, содержащей ондансетрон и метацин.
Уменьшение дозы любого из ингредиентов композиции, приводящее к понижению его относительной доли, сопровождается снижением противорвотного действия композиции.
Так, использование бензамида в составе композиции в дозе 25 мг/кг, а не 50 мг/кг (вместо массового соотношения ингредиентов 30:500:1 применяется 30:250:1 - 3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 25 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина) сопровождается появлением у 30% собак эметической реакции. Фактически противорвотное действие композиции с таким сочетанием ингредиентов по всем изученным критериям существенно меньше эффективности фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина). Вместе с тем, эффективность предлагаемой композиции с соотношением ингредиентов 30:250:1 по большинству критериев (доля собак без рвоты, длительность латентного периода рвоты и ее продолжительность) выше активности двухкомпонентной композиции, состоящей из ондансетрона и метацина (таблица).
Изменение соотношения доз ингредиентов композиции в сторону уменьшения относительного содержания в ней метацина также сопровождается ослаблением ее противорвотного действия. Например, уменьшение доли метацина с 30:500:1 до 60:1000:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,05 мг/кг метацина) привело к существенному снижению противорвотного действия композиции и появлению рвоты у 22% собак. При таком сочетании ингредиентов ее эффективность практически идентична композиции с уменьшенным содержанием бензамида и соотношением ингредиентов 30:250:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 25 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина). Однако противорвотное действие предлагаемой композиции с соотношением ингредиентов 60:1000:1 выше, чем у двухкомпонентной композиции, содержащей ондансетрон и метацин (таблица). При этом преимущество фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, бензамид и метацин, наблюдалось по большинству использованных критериев оценки противорвотного действия.
При уменьшении входящей в состав композиции дозы ондансетрона гидрохлорида дигидрата с 3 мг/кг до 1,5 мг/кг и, соответственно, изменении массового соотношения ингредиентов с 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина) на 15:500:1 (1,5 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина) у 37,5% собак развивается рвота. Композиция с таким сочетанием ингредиентов по своей противорвотной активности значительно уступает фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, бензамид и метацин в соотношении 30:500:1, позволяющей предотвратить рвоту у всех животных. В то же время, по способности предотвращать возникновение рвоты (доля собак без рвоты) она превосходит активность двухкомпонентной композиции, содержащей ондансетрон и метацин (таблица).
Увеличение дозы ондансетрона или метацина, сопровождающееся повышением его относительной доли, не приводит к изменению противорвотного действия композиции (таблица), но вызывает появление побочного действия этих лекарственных средств. Нежелательные эффекты больших доз ондансетрона и метацина проявляются, как правило, снижением двигательной активности, тахикардией, сухостью слизистой оболочки полости рта.
Таким образом, оптимальным на радиационной модели рвоты является соотношение ингредиентов фармацевтической композиции 30:500:1 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата, 50 мг/кг бензамида и 0,1 мг/кг метацина). Такая композиция по противорвотному действию существенно превосходит эффективность ондансетрона гидрохлорида дигидрата, бензамида или фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, и предотвращает рвоту у всех собак. Результаты проведенных исследований позволяют прийти к заключению, что фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрона гидрохлорида дигидрат, бензамид и метацин в интервале соотношения доз ингредиентов от 3:50:1 до 30:500:1 обладает существенно большей антиэметической активностью, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат, бензамид или фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин. При этом сочетании ингредиентов предлагаемой композиции проявляется их выраженный синергический антиэметический эффект. Лучшие результаты при применении композиции достигались в том случае, когда ондансетрона гидрохлорида дигидрат, бензамид и метацин использовались в массовом соотношении 30:500:1.
Необходимо отметить, что при включении бензамида в состав фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, присущее ей антидиарейное действие полностью сохраняется.
Claims (1)
- Обладающая противорвотной активностью фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, отличающаяся тем, что в качестве третьего фармакологически активного агента используют бензамид, причем ондансетрон, бензамид и метацин применяют в массовом соотношении от 3:50:1 до 60:1000:1.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003119194/15A RU2234315C1 (ru) | 2003-06-30 | 2003-06-30 | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003119194/15A RU2234315C1 (ru) | 2003-06-30 | 2003-06-30 | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2234315C1 true RU2234315C1 (ru) | 2004-08-20 |
RU2003119194A RU2003119194A (ru) | 2004-12-20 |
Family
ID=33414592
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003119194/15A RU2234315C1 (ru) | 2003-06-30 | 2003-06-30 | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2234315C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2509557C1 (ru) * | 2012-06-28 | 2014-03-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Научно-производственный центр "Фармзащита" Федерального медико-биологического агентства | Фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности |
-
2003
- 2003-06-30 RU RU2003119194/15A patent/RU2234315C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2509557C1 (ru) * | 2012-06-28 | 2014-03-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Научно-производственный центр "Фармзащита" Федерального медико-биологического агентства | Фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Weinbroum et al. | Dextromethorphan and dexmedetomidine: new agents for the control of perioperative pain | |
Dai et al. | Local glutamate level dictates adenosine A2A receptor regulation of neuroinflammation and traumatic brain injury | |
US7820640B2 (en) | Methods for treating hearing loss | |
JP3782935B2 (ja) | 抗癲癇化合物を含有する鎮痛剤組成物およびその使用方法 | |
US20050272644A1 (en) | Method for increasing therapeutic gain in radiotherapy and chemotherapy | |
BG65996B1 (bg) | Състав, съдържащ трамадолово производно и антиконвулсантно лекарствено средство | |
US20150231198A1 (en) | Combination therapy for hematological malignancies | |
Grutzner et al. | Effect of injury on pulpal levels of immunoreactive substance P and immunoreactive calcitonin gene-related peptide | |
JPS61134314A (ja) | 獣医薬鎮静鎮痛剤 | |
Bölükbaşı et al. | Efficacy of quick-release lornoxicam versus placebo for acute pain management after dental implant surgery: a randomised placebo-controlled triple-blind trial. | |
EP1574213B1 (en) | Use of histone deacetylase inhibitors for increasing therapeutic gain in radiotherapy and chemotherapy | |
RU2005131868A (ru) | Фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация (варианты) и способы их применения | |
RU2234315C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид | |
Mohammadi | Systemic and local applications of steroids in endodontics: an update review | |
RU2185825C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин | |
RU2228752C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и бензамид | |
US20110250291A1 (en) | Use of arsenic for cancer therapy protection | |
US5621004A (en) | Method for treating emesis | |
US20110117211A1 (en) | Method of Treating or Preventing Tissue Deterioration, Injury or Damage Due to Disease of Mucosa | |
JPH02502545A (ja) | 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロメトルファン相乗的協力剤 | |
Omelchuk | Effect of The Rs-10 Radioprotector on Protein-Steroid Interaction in Irradiated Animals with Biphasic Adrenocortical Response to Irradiation | |
Norberg et al. | Alpha-adrenergic stimulation and radiosensitivity on the rat submaxillary gland | |
Johnke et al. | Response of T lymphocyte populations in prostate cancer patients undergoing radiotherapy: influence of neoajuvant total androgen suppression | |
JPWO2020146440A5 (ru) | ||
DE60032246D1 (de) | Zusammensetzungen, welche tetracycline enthalten, zur behandlung oder verhinderung von mukositis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130701 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150327 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170701 |