RU2221801C1 - Способ получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты - Google Patents
Способ получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2221801C1 RU2221801C1 RU2002115573/04A RU2002115573A RU2221801C1 RU 2221801 C1 RU2221801 C1 RU 2221801C1 RU 2002115573/04 A RU2002115573/04 A RU 2002115573/04A RU 2002115573 A RU2002115573 A RU 2002115573A RU 2221801 C1 RU2221801 C1 RU 2221801C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- phenyl
- sodium salt
- carbamino
- reaction mass
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (оксациллина) ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в водно-ацетоновой среде при поддержании величины водородного показателя среды в интервале рН 6,0-9,5 с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что выделение натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты осуществляют путем разбавления реакционной массы алифатическим спиртом до снижения концентрации воды в ней до уровня 8,0-15,0%, отделения хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина и кристаллизации целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа до достижения концентрации воды в реакционной массе не более 8%. Технический результат - усовершенствование способа. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика - натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (натриевой соли оксациллина).
Известен способ получения натриевой соли оксациллина ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты 3-фенил-5-метилизоксазолил-4-карбонилхлоридом в водно-ацетоновой среде в присутствии щелочного агента с последующим выделением целевого продукта экстракцией оксациллина в форме кислоты бутилацетатом при величине водородного показателя среды 2-3 рН и осаждением натриевой соли оксациллина из бутилацетатного экстракта действием натриевой соли карбоновой кислоты, например, ацетатом натрия (авт. св. СССР 343978, C 07 D 499/72, 1972 г.).
Существенным недостатком способа по авт. св. 343978 СССР является образование производных пеницилленовой кислоты в процессе перевода оксациллина в форму кислоты и, вследствие этого, высокая концентрация светопоглощающих при длине волны 335 нм примесей (оптическая плотность 1% раствора в кювете 1,0 мм при этой длине волны достигает величины 0,7-1,0) и низкий выход продукта (не более 87%).
Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ по патенту РФ 2043355, C 07 D 499/16, 1991 г., в соответствии с которым получение натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты осуществляется ацилированием натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты при величине водородного показателя 6,5-9,0 рН и температуре 6-15oС в водно-ацетоновой среде или в водной среде в присутствии неионогенного сорбента в качестве катализатора, например, макропористого сополимера стирола с дивинилбензолом, а выделение целевого продукта осуществляется обработкой реакционной смеси раствором хлорида или ацетата натрия при 25-35oС.
Способ по патенту РФ 2043355 обеспечивает получение натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (натриевой соли оксациллина) с выходом 96,5-97,6% от теории в пересчете на 6-АПК с содержанием основного вещества около 99%.
Основными недостатками способа по прототипу являются образование большого объема трудно утилизируемого и трудно обезвреживаемого отхода водно-солевого маточного раствора, а также сложность получения стерильной субстанции в процессе технологического цикла выделения целевого продукта из реакционной массы.
Заявляемый способ направлен на исключение сброса водно-солевых отходов в окружающую среду и упрощение процесса получения стерильной субстанции натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (оксациллина).
Поставленная цель достигается ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты в водно-ацетоновой среде хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты при поддержании водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН, разбавлением реакционной массы изопропиловым или бутиловым спиртом до снижения концентрации воды до уровня 8,0-15,0%, отделением хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина и кристаллизацией целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа до достижения концентрации воды в реакционной массе не более 6%.
Отличительными признаками заявленного способа являются:
- Разбавление реакционной массы, полученной после ацилирования Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, алифатическим спиртом.
- Разбавление реакционной массы, полученной после ацилирования Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, алифатическим спиртом.
- Отделение хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина при концентрации воды в реакционной массе 8,0-15,0%.
- Кристаллизация целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа до достижения концентрации воды в реакционной массе не более 6%.
- Использование в качестве алифатического спирта изопропилового или бутилового спирта.
Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:
- Разбавление реакционной массы, полученной после ацилирования Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, алифатическим спиртом до достижения концентрации воды в реакционной массе 8,0-15,0% обеспечивает отделение хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина. При этом хлорид натрия выпадает в осадок и отделяется от раствора фильтрацией (при использовании в качестве алифатического спирта изопропанола) или образует водно-солевой слой и отделяется от раствора целевого продукта в процессе разделения слоев.
- Разбавление реакционной массы, полученной после ацилирования Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, алифатическим спиртом до достижения концентрации воды в реакционной массе 8,0-15,0% обеспечивает отделение хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина. При этом хлорид натрия выпадает в осадок и отделяется от раствора фильтрацией (при использовании в качестве алифатического спирта изопропанола) или образует водно-солевой слой и отделяется от раствора целевого продукта в процессе разделения слоев.
- Поддержание концентрации воды в реакционной массе на уровне 8,0-15,0% обеспечивает достаточно полное отделение хлорида натрия и не приводит к выделению в осадок натриевой соли оксациллина. При более высокой концентрации воды в реакционной массе в раствор сохраняется значительная концентрация хлорида натрия, что приводит затем к загрязнению целевого продукта хлоридами. При разбавлении реакционной массы спиртом с получением концентрации воды менее 8,0% возможно выделение в осадок натриевой соли оксациллина, что приводит к снижению выхода целевого продукта.
- Снижение концентрации воды до уровня не более 6% в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа обеспечивает практически количественный выход при кристаллизации натриевой соли оксациллина из водно-спиртового раствора.
- Использование изопропанола или бутанола для разбавления реакционной массы обеспечивает в условиях заявляемого способа достаточно полное отделение раствора натриевой соли оксациллина от хлорида натрия и органических примесей, а также возможность выведения из полученного раствора большей части содержащейся в нем воды в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа при относительно невысокой температуре (25-35oС).
Пример 1
К суспензии 40,0 г (38,4 г в пересчете на 100%-ное вещество) 6-аминопенициллановой кислоты в 120 мл дистиллированной воды, охлажденной до температуры 2oС, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 рН. К полученному раствору при температуре 10-12oС приливают 25-30 мл ацетона и в течение 30-60 минут раствор 37,5 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 7,5-8,5 рН. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15oС до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.
К суспензии 40,0 г (38,4 г в пересчете на 100%-ное вещество) 6-аминопенициллановой кислоты в 120 мл дистиллированной воды, охлажденной до температуры 2oС, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 рН. К полученному раствору при температуре 10-12oС приливают 25-30 мл ацетона и в течение 30-60 минут раствор 37,5 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 7,5-8,5 рН. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15oС до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.
В полученный после ацилирования раствор вводят 1200-1400 мл абсолютного изопропилового спирта до достижения концентрации воды в реакционной массе 10-12% и 6 г активированного угля. Реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, отфильтровывают на воронке Бюхнера выпавший в осадок хлорид натрия и уголь, уголь промывают 30 мл изопропанола, промывную воду присоединяют к основному фильтрату.
Полученный раствор дополнительно подвергают стерилизующей фильтрации и передают на кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку, осуществляемую в условиях, обеспечивающих стерильность продукта.
Полученный раствор переносят в установку для отгонки водно-изопропанольной смеси под вакуумом, которую осуществляют при остаточном давлении 40-50 мм рт.ст. при температуре в парах от 20oС начале до 35oС в конце процесса отгонки. Отгонку заканчивают при достижении концентрации воды в кубовом остатке 6-8%, для чего при необходимости добавляют в кубовый остаток абсолютный изопропанол.
После окончания процесса отгонки образовавшуюся суспензию натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 15-20oС и выдерживают при этой температуре 2,0-2,5 часа. Затем суспензию фильтруют, осадок промывают дважды 50 мл изопропилового спирта, отжимают и сушат под вакуумом при температуре не более 40oС до достижения постоянного веса.
Получают 76,7 г моногидрата натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что соответствует выходу 97,8% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.
Полученный продукт характеризуется следующими показателями.
Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, 10% раствор препарата в воде является бесцветным и имеет величину водородного показателя 6,7 рН, удельное вращение +200,0o (1% раствор в свежепрокипяченой воде). Оптическая плотность 1% раствора в воде при 335 нм, обусловленная наличием светопоглощающих примесей (производными пеницилленовой кислоты) составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).
Синтез натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты приведен в таблице.
Пример 2
К суспензии 40,0 г (38,4 г в пересчете на 100%-ное вещество) 6-аминопенициллановой кислоты в 120 мл дистиллированной воды, охлажденной до температуры 2oС, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 рН. К полученному раствору при температуре 10-12oС приливают 25-30 мл ацетона и в течение 30-60 минут раствор 37,5 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 7,5-8,5 рН. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15oС до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.
К суспензии 40,0 г (38,4 г в пересчете на 100%-ное вещество) 6-аминопенициллановой кислоты в 120 мл дистиллированной воды, охлажденной до температуры 2oС, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 рН. К полученному раствору при температуре 10-12oС приливают 25-30 мл ацетона и в течение 30-60 минут раствор 37,5 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 7,5-8,5 рН. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15oС до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.
В полученный после ацилирования раствор вводят 1400-1500 мл бутилового спирта до достижения концентрации воды в реакционной массе 8-10% и 6 г активированного угля.
Реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, отфильтровывают на воронке Бюхнера выпавший в осадок хлорид натрия и уголь, уголь промывают 30 мл бутанола, промывную воду присоединяют к основному фильтрату.
Полученный водно-спиртовый раствор дополнительно подвергают стерилизующей фильтрации и передают на кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку, осуществляемую в условиях, обеспечивающих стерильность продукта. Отгонку водно-бутанольного азеотропа ведут в условиях, аналогичных изложенным в примере 1 до достижения остаточной концентрации воды в кубовом остатке 4-6%.
После окончания процесса отгонки образовавшуюся суспензию натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 15-20oС и выдерживают при этой температуре 2,0-2,5 часа. Затем суспензию фильтруют, осадок промывают дважды 50 мл бутилового спирта, отжимают и сушат под вакуумом при температуре не более 40oС до достижения постоянного веса.
Получают 77,3 г моногидрата натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,6%, что соответствует выходу 98,4% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.
Полученный продукт характеризуется следующими показателями.
Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, 10% раствор препарата в воде является бесцветным и имеет величину водородного показателя 6,8 рН, удельное вращение +201,0o (1% раствор в свежепрокипяченой воде). Оптическая плотность 1% раствора в воде при 335 нм, обусловленная наличием светопоглощающих примесей (производными пеницилленовой кислоты) составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).
Claims (3)
1. Способ получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (оксациллина) ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в водно-ацетоновой среде при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что выделение натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты осуществляют путем разбавления реакционной массы алифатическим спиртом до снижения концентрации воды в ней до уровня 8,0-15,0%, отделения хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина и кристаллизации целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа до достижения концентрации воды в реакционной массе не более 8%.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют изопропиловый спирт.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют бутиловый спирт.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002115573/04A RU2221801C1 (ru) | 2002-06-10 | 2002-06-10 | Способ получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002115573/04A RU2221801C1 (ru) | 2002-06-10 | 2002-06-10 | Способ получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2221801C1 true RU2221801C1 (ru) | 2004-01-20 |
| RU2002115573A RU2002115573A (ru) | 2004-02-20 |
Family
ID=32091205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002115573/04A RU2221801C1 (ru) | 2002-06-10 | 2002-06-10 | Способ получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2221801C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102161668A (zh) * | 2011-05-05 | 2011-08-24 | 苏州二叶制药有限公司 | 苯唑西林钠及注射用苯唑西林钠的制备方法 |
| CN110452254A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-11-15 | 瑞阳制药有限公司 | 氯唑西林钠的结晶方法 |
-
2002
- 2002-06-10 RU RU2002115573/04A patent/RU2221801C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102161668A (zh) * | 2011-05-05 | 2011-08-24 | 苏州二叶制药有限公司 | 苯唑西林钠及注射用苯唑西林钠的制备方法 |
| CN110452254A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-11-15 | 瑞阳制药有限公司 | 氯唑西林钠的结晶方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002115573A (ru) | 2004-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1658820A3 (ru) | Способ получени мукополисахаридов | |
| JPH0324068A (ja) | アスコルビン酸の製法 | |
| CA1190220A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| RU2221801C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты | |
| FI85024B (fi) | Reningsprocess foer antibiotderivat. | |
| RU2201419C2 (ru) | Способ получения натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты | |
| RU2356904C2 (ru) | Способ получения натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты | |
| RU2382790C2 (ru) | Способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US2599401A (en) | Process of obtaining crystalline penicillin salts | |
| US3192232A (en) | Warfarin alkali metal derivative process | |
| CN110590618A (zh) | 一种阿维巴坦中间体的制备方法 | |
| RU2043359C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Na-СОЛИ 6-(3-ФЕНИЛ-5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБАМИНО)-ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| US4458070A (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
| RU2119486C1 (ru) | Способ получения медицинской аскорбиновой кислоты | |
| Frush et al. | Preparation of mannuronic lactone from algin | |
| US2983753A (en) | Process of preparing 5beta-hydroxy-8-oxo-1, 4, 4aalpha, 5, 8, 8aalpha-hexahydronaphthalene-1beta-carboxylic acid | |
| RU2457211C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты | |
| SU473713A1 (ru) | Способ очистки технического сантонина | |
| SU361570A1 (ru) | Способ получения гидрата натриевой соли 7- | |
| CN109836361B (zh) | 一种高纯生物缓冲剂HEPES-Na盐的制备方法 | |
| SU124588A1 (ru) | Способ производства натриевой соли бензилпенициллина | |
| SU765260A1 (ru) | Способ очистки 3-(3,4-диоксифенил) аланина | |
| SU257469A1 (ru) | ||
| RU2074171C1 (ru) | Способ получения трис-(2-оксиэтил)аммоний-о-крезоксиацетата | |
| SU553253A1 (ru) | Способ получени кальциевой соли целлюлозогликолевой кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20060925 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080611 |