RU2217137C2

RU2217137C2 - Method for limitation of complications and adverse symptoms in treatment of tuberculosis

Info

Publication number: RU2217137C2
Application number: RU2001133669/14A
Authority: RU
Inventors: В.М. Мудров; Л.Д. Раснецов; Г.Г. Мордовской; М.Н. Зуева
Original assignee: Закрытое акционерное общество "Информационно-волновой центр "БИГ"
Priority date: 2001-12-10
Filing date: 2001-12-10
Publication date: 2003-11-27

Abstract

FIELD: medicine, phthisiology. SUBSTANCE: method involves prescription of ferrous sulfate oxide in therapeutic doses for some, at least, two days followed by its dosing with isonicotinic acid hydrazide preparation up to the end of treatment. Dose of ferrous sulfate oxide is at least by two- fold greater of the dose of isonicotinic acid hydrazide. Invention allows carrying out effective limitation of complications and adverse symptoms in treatment of tuberculosis and can be used for limitation of complications and adverse effects in treatment of tuberculosis. EFFECT: enhanced effectiveness of treatment. 2 cl, 2 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза
В настоящее время наиболее эффективными противотуберкулезными препаратами являются препараты группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) - изониазиды, которые являются основными при лечении туберкулеза и включаются во все схемы терапии в оптимальных дозах (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993, с.367-369).The invention relates to medicine, namely to TB, and can be used to limit complications and side effects in the treatment of tuberculosis
Currently, the most effective anti-TB drugs are drugs of the isonicotinic acid hydrazide group (GINC) - isoniazids, which are the main ones in the treatment of tuberculosis and are included in all treatment regimens in optimal doses (see Mashkovsky M.D. Medicines. M., Medicine, 1993, p. 367-369).

Недостатком применения препаратов группы ГИНК является образование в организме некоторых достаточно токсичных метаболитов, что приводит к нежелательному побочному действию препаратов. Побочные действия производных ГИНК могут проявляться в виде кожного зуда, мелкопапулярных и эриматозных высыпаний на коже, болевых ощущений в области сердца, головных болей, головокружений, парастезий, периферических невритов, лекарственного гепатита. Встречаются также указания на развитие иммуногемолитических анемий (Шмелев Н. А. , Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. М., Медицина, 1977, с. 263). Наличие побочных реакций приводит к необходимости снижения дозы препарата группы ГИНК, и, следовательно, к снижению эффективности лечения, так как при назначении противотуберкулезных препаратов в малых дозах резко возрастает частота развития лекарственной устойчивости микобактерий. С появлением устойчивости к ГИНК эффективность дальнейшей терапии этим препаратом снижается. The disadvantage of using GINC drugs is the formation of some fairly toxic metabolites in the body, which leads to undesirable side effects of the drugs. Side effects of GINC derivatives can be manifested in the form of skin itching, small-papular and erythematous rashes on the skin, pain in the heart, headaches, dizziness, parasthesia, peripheral neuritis, drug hepatitis. There are also indications of the development of immunohemolytic anemia (Shmelev N.A., Stepanyan E.S. Side effect of anti-TB drugs. M., Medicine, 1977, p. 263). The presence of adverse reactions leads to the need to reduce the dose of the GINC group drug, and, consequently, to reduce the effectiveness of treatment, since when prescribing anti-TB drugs in small doses, the incidence of drug resistance of mycobacteria sharply increases. With the emergence of resistance to GINC, the effectiveness of further therapy with this drug decreases.

Известен также способ лечения туберкулеза, включающий прием патогенетических средств в сочетании с препаратами группы ГИНК. В качестве патогенетических средств используют десенсибилизирующие средства и витамины группы "В", прежде всего пиридоксин. Пиридоксин обычно назначают в количестве 2 мл 2,5-5% раствора 2 раза в день внутримышечно. Прием патогенетических средств, в частности пиридоксина, приводит к временному уменьшению побочных реакций, однако полностью их не устраняет, и в ряде случаев приводит к развитию непереносимости препаратов группы ГИНК (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М., Медицина, 1980, с. 104-120). There is also a known method for the treatment of tuberculosis, comprising the use of pathogenetic agents in combination with drugs of the GINC group. As pathogenetic agents, desensitizing agents and B vitamins are used, primarily pyridoxine. Pyridoxine is usually prescribed in an amount of 2 ml of a 2.5-5% solution 2 times a day intramuscularly. Reception of pathogenetic agents, in particular pyridoxine, leads to a temporary decrease in adverse reactions, but does not completely eliminate them, and in some cases leads to the development of intolerance to GINC drugs (Khomenko A.G. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis. M., Medicine, 1980, p. . 104-120).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза, включающий прием препарата феназида, представляющего собой комплекс препарата группы гидразида изоникотиновой кислоты в сочетании с железом (см. патент РФ 2080114, А 61 К 31/15, 1997 г.). Closest to the technical nature of the present invention is a method of limiting complications and side effects in the treatment of tuberculosis, comprising taking a phenazide preparation, which is a complex preparation of an isonicotinic acid hydrazide group in combination with iron (see RF patent 2080114, A 61 K 31/15, 1997).

В связи с тем, что явление интоксикации при развитии туберкулезной инфекции приводит к анемии и ее дальнейшему усилению при приеме ГИНК, наличие железа в этом препарате частично позволяет снизить последствия воздействия токсичных метаболитов. Однако, жестко заданное формулой соотношение железа и ГИНК в препарате феназид не позволяет использовать железо в количествах, необходимых для снятия токсических проявлений индивидуально для каждого больного, что делает применение железа менее эффективным. Кроме того, бактериостатическая активность феназида ниже, чем ГИНК в отношении чувствительных к ГИНК штаммов. Due to the fact that the phenomenon of intoxication with the development of tuberculosis infection leads to anemia and its further increase when taking GINCs, the presence of iron in this drug partially reduces the effects of toxic metabolites. However, the ratio of iron and GINC strictly defined by the formula in the phenazide preparation does not allow the use of iron in the amounts necessary to relieve toxic manifestations individually for each patient, which makes the use of iron less effective. In addition, the bacteriostatic activity of phenazide is lower than GINC in relation to strains sensitive to GINC.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в ограничении осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза препаратами ГИНК. Поставленная задача решается тем, что в способе ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза, включающем прием препаратов группы гидразида изоникотиновой кислоты в сочетании с железом, согласно изобретению используют сульфат закиси железа в терапевтических дозах, который принимают предварительно в течение нескольких, по крайней мере, двух дней, затем продолжают его прием с препаратом гидразида изоникотиновой кислоты до конца лечения. The problem to which the invention is directed, is to limit complications and side effects in the treatment of tuberculosis with GINC drugs. The problem is solved in that in the method of limiting complications and side effects in the treatment of tuberculosis, comprising taking drugs of the isonicotinic acid hydrazide group in combination with iron, according to the invention, ferrous sulfate is used in therapeutic doses, which are taken previously for at least several two days, then continue taking it with a preparation of isonicotinic acid hydrazide until the end of treatment.

Также согласно изобретению при сочетанном приеме препаратов доза сульфата закиси железа, по крайней мере, в два раза больше дозы гидразида изоникотиновой кислоты. Also, according to the invention, when the preparations are combined, the dose of ferrous sulfate is at least twice the dose of isonicotinic acid hydrazide.

Сущность предложенного изобретения заключается в том, что предварительно, в течение нескольких, по крайней мере, двух дней до начала лечения препаратами ГИНК больной принимает препарат железа. Количество дней приема препарата железа зависит от степени тяжести заболевания и уже полученного больным лечения препаратами ГИНК, которые вызвали осложнения и оказали побочные действия на организм больного. Прием препаратов железа до начала лечения препаратом ГИНК позволяет связать и вывести из организма метаболиты - изониазид и ацетилизониазид - основные соединения, ответственные за развитие побочных явлений при длительном лечении больных препаратами ГИНК. После предварительного приема препаратов железа осуществляют сочетанный прием препаратов железа и препарата ГИНК до конца лечения. При этом возникновение осложнений и побочных действий не происходит. Поскольку препарат железа и препарат ГИНК не имеют жесткой связи между собой, то возможно для каждого больного подобрать индивидуальное сочетание доз. Клиническая практика показала, что оптимальным сочетанием доз является двукратное превышение дозы препарата железа над дозой препарата ГИНК. Также в ходе эксперимента было установлено, что оптимальным препаратом железа для предложенного способа является сульфат закиси железа. The essence of the proposed invention lies in the fact that previously, for several, at least two days before starting treatment with GINC drugs, the patient takes an iron preparation. The number of days of taking an iron preparation depends on the severity of the disease and the treatment of GINC drugs already received by the patient, which caused complications and had side effects on the patient's body. Taking iron preparations before treatment with GINC allows you to bind and excrete metabolites - isoniazid and acetylisoniazide - the main compounds responsible for the development of side effects during long-term treatment of patients with GINC drugs. After a preliminary intake of iron preparations, a combined intake of iron preparations and a GINC preparation is carried out until the end of treatment. In this case, the occurrence of complications and side effects does not occur. Since the iron preparation and the GINC preparation do not have a rigid connection with each other, it is possible for each patient to choose an individual combination of doses. Clinical practice has shown that the optimal combination of doses is a double excess of the dose of the iron preparation over the dose of the GINC preparation. Also during the experiment it was found that the optimal iron preparation for the proposed method is ferrous sulfate.

Проведено сравнительное изучение in vitro бактериостатической активности ГИНК (изониазида), феназида и сочетания ГИНК с сернокислым железом. Препараты разводили в среде Сотона. В опытные пробирки, содержащие разведения препаратов от 80 до 0,32 мкг/мл, вносили культуру микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Н₃₇Rv по 0,2 мл (0,1 мг микробной массы) и выдерживали в стерильных условиях в течение 10 дней при 37^oС с последующим пересевом на плотную питательную среду Левенштейна - Иенсена. Расчет концентрации препарата в соединении ГИНК + сернокислое железо проводили по ГИНК. Результаты представлены в таблице 1.A comparative study of the in vitro bacteriostatic activity of GINCs (isoniazid), phenazide, and a combination of GINCs with ferrous sulfate was carried out. The preparations were diluted in Soton's medium. In test tubes containing dilutions of preparations from 80 to 0.32 μg / ml, a culture of Mycobacterium tuberculosis laboratory strain H ₃₇ Rv 0.2 ml (0.1 mg of microbial mass) was introduced and kept in sterile conditions for 10 days at 37 ^o С followed by reseeding on a dense nutrient medium of Levenshtein - Jensen. Calculation of the concentration of the drug in the compound GINC + iron sulfate was performed by GINC. The results are presented in table 1.

Из представленных данных видно, что бактериостатическая активность соединения ГИНК + сернокислое железо совпадает с активностью ГИНК и выше, чем у феназида. From the presented data it can be seen that the bacteriostatic activity of the GINC + iron sulfate compound coincides with the activity of GINC and is higher than that of phenazide.

Предложенным способом проведено лечение экспериментального туберкулеза у морских свинок. Для создания модели туберкулеза были использованы морские свинки - самцы весом 270-300 грамм, зараженные под кожу паховой области взвесью микобактерий туберкулеза (штамм Н₃₇Кv) в дозе 0,001 мг. Первая группа - 10 животных, которым вводили сернокислое железо и изониазид, вторая группа - 10 животных, получавших только изониазид. Контролем служили 10 животных, не получавших никакого лечения, которые пали в течение месяца с момента начала эксперимента. Лечение животных начинали через две недели после заражения. В течение двух дней первой группе морских свинок давали сернокислое железо в дозе 20 мг/кг веса. Затем начинали лечение изониазидом в сочетании с сернокислым железом. Изониазид давали в дозе 10 мг/кг веса. Лечение проводили 5 раз в неделю в течение 6 недель. Второй группе морских свинок давали только изониазид в дозе 10 мг/кг веса 5 раз в неделю в течение 6 недель. По окончании лечения органы животных были подвергнуты патоморфологическому исследованию, результаты которого представлены в таблице 2. В процессе исследования выявлены различия в весе внутренних органов у морских свинок, получавших лечение только изониазидом, в сравнении с животными, которым вводили изониазид в сочетании с сернокислым железом. Легочный и селезеночный индексы у морских свинок, получавших сочетанное лечение, были ниже, чем у животных, лечившихся только изониазидом, что свидетельствует о меньшей токсичности и большей эффективности лечения.The proposed method conducted the treatment of experimental tuberculosis in guinea pigs. To create a model of tuberculosis, guinea pigs were used - males weighing 270-300 grams, infected under the skin of the inguinal region with a suspension of tuberculosis mycobacteria (strain H ₃₇ Kv) at a dose of 0.001 mg. The first group - 10 animals that were injected with ferrous sulfate and isoniazid, the second group - 10 animals that received only isoniazid. Control was 10 animals that did not receive any treatment, which fell within a month from the start of the experiment. Treatment of animals began two weeks after infection. Within two days, the first group of guinea pigs was given iron sulfate at a dose of 20 mg / kg body weight. Then, treatment with isoniazid in combination with iron sulfate was started. Isoniazid was given at a dose of 10 mg / kg body weight. The treatment was carried out 5 times a week for 6 weeks. The second group of guinea pigs was given only isoniazid at a dose of 10 mg / kg body weight 5 times a week for 6 weeks. At the end of the treatment, the animal organs were subjected to a pathomorphological study, the results of which are presented in Table 2. The study revealed differences in the weight of internal organs in guinea pigs treated only with isoniazid, compared with animals that were administered isoniazid in combination with ferrous sulfate. Pulmonary and splenic indices in guinea pigs receiving combined treatment were lower than in animals treated with isoniazid alone, which indicates less toxicity and greater treatment efficiency.

В стационаре города Березовского было отобрано 6 больных туберкулезом легких (выделителей бактерий) и 27 больных силикотуберкулезом. У всех больных отмечена непереносимость лечения тубазидом (препарат группы гидразида изоникотиновой кислоты), которая проявлялась аллергическими реакциями на коже, головной болью, тошнотой, парестезиями. Всем больным за двое суток до возобновления лечения тубазидом было назначено сернокислое железо в дозах, эквивалентных общепринятой терапевтической (по 0,5 г 3 раза в день). Затем на третьи сутки больные начинали сочетанный прием сернокислого железа по 0,5 г 3 раза в день и тубазида (0,3 г однократно). Дозу тубазида постепенно в течение 3-4 дней доводили до 0,6 г, что соответствует полной терапевтической дозе препарата. Постепенное повышение дозы тубазида было направлено на предотвращение нежелательных побочных реакций. Лечение препаратами железа и тубазидом продолжали в течение 9 недель. В процессе лечения от него отказался один больной из 33, который аргументировал свой отказ наличием прожилок крови в мокроте, хотя побочных явлений от лечения тубазидом в сочетании с железом у него не было. У остальных больных в течение всего периода лечения отмечена полная переносимость тубазида. Улучшение гемограммы в процессе лечения отмечено у 97% больных. По сравнению с контрольной группой больных, которые принимали только изониазид, отмечен выраженный эффект снятия токсико- аллергических проявлений от лечения тубазидом. В процессе лечения сочетанием сернокислого железа с тубазидом прекращение бактериовыделения отмечено у 50% больных. Развития лекарственной устойчивости к тубазиду не было. In a hospital in the city of Berezovsky, 6 patients with pulmonary tuberculosis (bacteria isolators) and 27 patients with silicotuberculosis were selected. All patients showed intolerance to treatment with tubazide (a preparation of the isonicotinic acid hydrazide group), which was manifested by allergic reactions to the skin, headache, nausea, paresthesias. All patients two days before the resumption of treatment with tubazide were prescribed iron sulfate in doses equivalent to the generally accepted therapeutic (0.5 g 3 times a day). Then, on the third day, patients began the combined intake of iron sulfate at 0.5 g 3 times a day and tubazide (0.3 g once). The dose of tubazide was gradually adjusted to 0.6 g over 3-4 days, which corresponds to the full therapeutic dose of the drug. A gradual increase in the dose of tubazide was aimed at preventing unwanted adverse reactions. Treatment with iron preparations and tubazide was continued for 9 weeks. In the course of treatment, one patient out of 33 refused him, who argued his refusal by the presence of streaks of blood in the sputum, although he did not have side effects from treatment with tubazide in combination with iron. The remaining patients during the entire period of treatment showed complete tolerance to tubazide. Improvement of the hemogram during treatment was observed in 97% of patients. Compared with the control group of patients who took isoniazid alone, a pronounced effect of removing toxico-allergic manifestations from treatment with tubazide was noted. During treatment with a combination of iron sulfate with tubazide, the cessation of bacterial excretion was noted in 50% of patients. There was no development of drug resistance to tubazide.

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет осуществлять эффективное ограничение осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза. Thus, the present invention allows for the effective limitation of complications and side effects in the treatment of tuberculosis.

Claims

1. A method of limiting complications and side effects in the treatment of tuberculosis, comprising taking drugs of the isonicotinic acid hydrazide group in combination with iron, characterized in that they use iron sulfate in therapeutic doses, which is taken for several, at least two days, then continue its administration with isonicotinic acid hydrazide preparation until the end of treatment.

2. The method according to claim 1, characterized in that with the combined use of drugs, the dose of ferrous sulfate is at least two times the dose of isonicotinic acid hydrazide.