RU2215529C1 - Antifungal pharmaceutical preparation and method for it preparing - Google Patents
Antifungal pharmaceutical preparation and method for it preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2215529C1 RU2215529C1 RU2002113540A RU2002113540A RU2215529C1 RU 2215529 C1 RU2215529 C1 RU 2215529C1 RU 2002113540 A RU2002113540 A RU 2002113540A RU 2002113540 A RU2002113540 A RU 2002113540A RU 2215529 C1 RU2215529 C1 RU 2215529C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ketoconazole
- composition
- ester
- water
- organic alcohol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и касается противогрибкового средства на основе кетоконазола, применяемого для лечения различных грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек. The invention relates to medicine and relates to an antifungal agent based on ketoconazole, used to treat various fungal diseases of the skin and mucous membranes.
В патенте США 4661493, 1987 г. описан противогрибковый состав, содержащий действующее вещество (1 мас.%), липофильный компонент (парафины), растворитель (пропиленгликоль), консервант (бензиловый спирт), эмульгаторы и воду. Однако недостатком указанного состава является медленное и неполное высвобождение действующего вещества, что снижает терапевтическую эффективность препарата. US Pat. No. 4,661,493, 1987, describes an antifungal composition containing an active ingredient (1% by weight), a lipophilic component (paraffins), a solvent (propylene glycol), a preservative (benzyl alcohol), emulsifiers and water. However, the disadvantage of this composition is the slow and incomplete release of the active substance, which reduces the therapeutic efficacy of the drug.
Известен фармацевтический состав, обладающий противогрибковым действием (патент РФ 2120305, опубл. 1998 г). Композиция включает действующее вещество - клотримазол или кетоконазол (0,5-10 мас.%), янтарную кислоту (0,01-5,0 мас. %), бензоат натрия (0,01-7 мас. %), липофильно-гидрофильную основу (растительное масло - 8-20 мас.% и производное метилцеллюлолозы - 1-5 мас.%) и целевые добавки - стабилизатор, эмульгатор и консервант (до 100%) и характеризуется высоким уровнем терапевтической активности. Known pharmaceutical composition having antifungal action (RF patent 2120305, publ. 1998). The composition includes the active substance - clotrimazole or ketoconazole (0.5-10 wt.%), Succinic acid (0.01-5.0 wt.%), Sodium benzoate (0.01-7 wt.%), Lipophilic-hydrophilic a base (vegetable oil - 8-20 wt.% and a methyl cellulose derivative - 1-5 wt.%) and target additives - stabilizer, emulsifier and preservative (up to 100%) and is characterized by a high level of therapeutic activity.
Известно, что кетоконазол достаточно нестабильное соединение и легко подвергается деструкции, как в процессе изготовления лекарственного препарата, так и в ходе хранения последнего. Входящая в состав янтарная кислота ингибирует гидролитические процессы деструкции, а бензоат натрия усиливает противогрибковое действие препарата. Известный фармацевтический состав нестабилен во времени, вследствие чего не подлежит длительному хранению и имеет срок годности менее 1 года. It is known that ketoconazole is a rather unstable compound and easily undergoes degradation both during the manufacturing process of the drug and during storage of the latter. The succinic acid in the composition inhibits the hydrolytic processes of destruction, and sodium benzoate enhances the antifungal effect of the drug. The known pharmaceutical composition is unstable in time, as a result of which it is not subject to long-term storage and has a shelf life of less than 1 year.
Задача предлагаемого изобретения заключается в создании стабильного противогрибкового состава, содержащего кетоконазол, что позволит удлинить срок годности препарата, при сохранении высокого уровня терапевтической активности, а также - разработка способа получения противогрибкового средства. The objective of the invention is to create a stable antifungal composition containing ketoconazole, which will extend the shelf life of the drug, while maintaining a high level of therapeutic activity, as well as the development of a method for producing an antifungal agent.
Для решения поставленной задачи предлагается противогрибковый фармацевтический состав, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - антиоксидант, органический спирт, эмульгатор, эфир глицерина, эфир п-оксибензойной кислоты, растительное масло, метилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозу и воду при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Кетоконазол - 0,1-10,0
Антиоксидант - 0,005-0,5
Органический спирт - 11,0-30,0
Эмульгатор - 0,5-8,0
Эфир глицерина - 0,3-7,0
Эфир п-оксибензойной кислоты - 0,01-0,5
Растительное масло - 10,0-27,1
Метилцеллюлоза и/или натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 1,0-5,0
Вода - До 100
В результате введения в композицию антиоксиданта и подбора заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов был получен противогрибковый состав на основе кетоконазола, устойчивый при хранении и имеющий срок годности не менее 2 лет, т.е. превышающий срок годности состава-прототипа более чем в два раза. Изучение фармакологического действия новой композиции показало наличие у нее противогрибковой активности (в отношении Candida albicans) аналогичной активности известного состава (прототипа).To solve this problem, an antifungal pharmaceutical composition is proposed, which includes ketoconazole as an active substance and antioxidant, organic alcohol, emulsifier, glycerol ether, p-hydroxybenzoic acid ester, vegetable oil, methyl cellulose and / or sodium carboxymethyl cellulose and water in the following ratio ingredients, wt.%:
Ketoconazole - 0.1-10.0
Antioxidant - 0.005-0.5
Organic alcohol - 11.0-30.0
Emulsifier - 0.5-8.0
Glycerol ester - 0.3-7.0
The ester of p-hydroxybenzoic acid - 0.01-0.5
Vegetable oil - 10.0-27.1
Methyl cellulose and / or sodium carboxymethyl cellulose - 1.0-5.0
Water - Up to 100
As a result of introducing an antioxidant into the composition and selecting the claimed qualitative and quantitative ratio of auxiliary ingredients, an antifungal composition based on ketoconazole was obtained that is stable during storage and has a shelf life of at least 2 years, i.e. more than double the shelf life of the prototype composition. The study of the pharmacological action of the new composition showed the presence of antifungal activity (against Candida albicans) of a similar activity of the known composition (prototype).
Согласно изобретению органический спирт означает фармацевтически приемлемый моно-, ди- или полиатомный органический спирт, как этанол, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, глицерин или их смеси, а также макроголи, такие как полиэтиленгликоли со средним молекулярным весом от 200 до 600. According to the invention, organic alcohol means a pharmaceutically acceptable mono-, di- or polyatomic organic alcohol, such as ethanol, propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, glycerin or mixtures thereof, as well as macrogols, such as polyethylene glycols with an average molecular weight of from 200 to 600.
Целесообразно применять в качестве органического спирта пропиленгликоль, предпочтительное количество пропиленгликоля составляет 16,0-25,0 мас.%. It is advisable to use propylene glycol as an organic alcohol, the preferred amount of propylene glycol is 16.0-25.0 wt.%.
Примерами антиоксидантов, включаемых в состав композиции, являются бутилоксианизол, бутилокситолуол или дибунол, галловая кислота, тимол, токоферол и аналогичные вещества. Examples of antioxidants included in the composition are butyloxy anisole, butyloxytoluene or dibunol, gallic acid, thymol, tocopherol and the like.
В качестве эмульгатора могут быть использованы высокомолекулярные спирты, их оксиалкильные производные, натриевые соли сульфоэфиров этих спиртов, твины, спены, жиросахара или смеси указанных веществ. Примерами эмульгаторов являются эмульгатор 1 (смесь первичных высших жирных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 20 и натриевых солей сульфоэфиров таких спиртов), или эмульгатор марки "Lanette" (смесь высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 14 до 20, в основном цетилового и стеарилового, и, необязательно, натрий алкилсульфатов (в основном натрийлаурилсульфат и натрийстеарилсульфат)), или эмульгирующий воск (соответствующий требованиям Британской фармакопеи 1998 г.). As the emulsifier can be used high molecular weight alcohols, their hydroxyalkyl derivatives, sodium salts of the sulfoesters of these alcohols, twins, spins, fat sugars or mixtures of these substances. Examples of emulsifiers are emulsifier 1 (a mixture of primary higher fatty alcohols with carbon atoms from 16 to 20 and sodium salts of sulfonates of such alcohols), or an Lanette brand emulsifier (a mixture of high molecular weight alcohols with carbon numbers from 14 to 20, mainly cetyl and stearyl, and, optionally, sodium alkyl sulfates (mainly sodium lauryl sulfate and sodium stearyl sulfate)), or emulsifying wax (complying with 1998 British Pharmacopoeia requirements).
В качестве эфира глицерина, выполняющего в составе функцию стабилизатора, применяют эфиры глицерина и высших жирных кислот, например стеариновой, олеиновой, пальмитиновой, предпочтительно моноглицериды (смесь эфиров глицерина и высших жирных кислот). As the glycerol ester, which functions as a stabilizer, esters of glycerol and higher fatty acids, for example stearic, oleic, palmitic, preferably monoglycerides (a mixture of glycerol esters and higher fatty acids) are used.
Предпочтительно в качестве эфира оксибензойной кислоты, выполняющего в составе функцию консерванта, использовать метиловый и/или пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, более предпочтительно - метиловый эфир. It is preferable to use methyl and / or propyl esters of p-hydroxybenzoic acid as an ester of oxybenzoic acid, which acts as a preservative, more preferably methyl ether.
Предпочтительными видами растительного масла являются касторовое, соевое или оливковое масло. Preferred types of vegetable oil are castor oil, soybean oil or olive oil.
Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства. The choice of ingredients and their ratio significantly affects the method of obtaining the drug.
Известен способ получения противогрибкового средства (патент ФРГ 3600947, 1986 г. ) путем приготовления расплава эмульгатора, липофильного компонента и консерванта и смешения этого расплава с водой, а затем с соответствующим растворителем (моноэтиловый эфир этиленгликоля) и действующим веществом (клотримазолом). Однако указанный способ непригоден для получения состава на основе кетоконазола, удовлетворяющего требованиям на фармацевтическое средство. A known method of producing an antifungal agent (German patent 3600947, 1986) by preparing a melt of an emulsifier, a lipophilic component and a preservative and mixing this melt with water, and then with an appropriate solvent (ethylene glycol monoethyl ether) and the active substance (clotrimazole). However, this method is unsuitable for obtaining a composition based on ketoconazole that meets the requirements for a pharmaceutical agent.
Способ получения противогрибкового средства согласно патенту РФ 2120305, опубл. 1998 г., состоит из пяти технологических стадий и заключается в приготовлении: 1) гидрофильного компонента из производного метилцеллюлозы, бензоата натрия и воды; 2) смеси липофильного ингредиента (растительного масла), стабилизатора (эфира глицерина) и эмульгатора; 3) смешении частей состава, полученных на стадиях 1) и 2); 4) приготовлении раствора кетоконазола с янтарной кислотой и консервантом в подходящем растворителе; 5) получении готового препарата. A method of obtaining an antifungal agent according to the patent of the Russian Federation 2120305, publ. 1998, consists of five technological stages and consists in the preparation of: 1) a hydrophilic component from a methyl cellulose derivative, sodium benzoate and water; 2) a mixture of a lipophilic ingredient (vegetable oil), a stabilizer (glycerol ether) and an emulsifier; 3) mixing parts of the composition obtained in stages 1) and 2); 4) preparing a solution of ketoconazole with succinic acid and a preservative in a suitable solvent; 5) receiving the finished product.
Однако применение указанного способа для изготовления заявляемого средства не позволяет получить композицию с удовлетворительными реологическими свойствами (по вязкости, пластичности). Кроме того, известный способ характеризуется многостадийностью, что увеличивает потери действующего и вспомогательных ингредиентов. However, the use of this method for the manufacture of the claimed funds does not allow to obtain a composition with satisfactory rheological properties (viscosity, ductility). In addition, the known method is characterized by multi-stage, which increases the loss of the active and auxiliary ingredients.
Новый способ получения противогрибкового средства с кетоконазолом состоит из трех технологических стадий вместо пяти в известном способе, что упрощает технологию, дает возможность сократить потери ингредиентов и получить противогрибковый состав с удовлетворительными показателями вязкости и пластичности. A new method for producing an antifungal agent with ketoconazole consists of three technological stages instead of five in the known method, which simplifies the technology, makes it possible to reduce the loss of ingredients and to obtain an antifungal composition with satisfactory viscosity and ductility.
На первой стадии готовят эмульсию путем добавления к воде эфира п-оксибензойной кислоты, эмульгатора, метилцеллюлозы и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозы и растительного масла. На второй стадии готовят раствор кетоконазола в органическом спирте, содержащий дополнительно антиоксидант и эфир глицерина, и на последней стадии гомогенизируют полученную на 1 стадии эмульсию с раствором кетоконазола. In the first stage, an emulsion is prepared by adding p-hydroxybenzoic acid ester, emulsifier, methyl cellulose and / or sodium carboxymethyl cellulose and vegetable oil to water. At the second stage, a solution of ketoconazole in an organic alcohol is prepared, which additionally contains an antioxidant and glycerol ester, and at the last stage, the emulsion obtained at stage 1 is homogenized with a solution of ketoconazole.
Отличительной особенностью заявленного способа получения противогрибкового средства является изменение порядка смешения ингредиентов композиции, а именно введение эфира глицерина, выполняющего функцию стабилизатора, в виде раствора совместно с действующим веществом, и этот раствор дополнительно содержит антиоксидант. A distinctive feature of the claimed method for producing an antifungal agent is a change in the mixing order of the ingredients of the composition, namely the introduction of glycerol ester, which acts as a stabilizer, in the form of a solution together with the active substance, and this solution additionally contains an antioxidant.
Получение противогрибкового состава проводят при температурах от 20 до 100oС, предпочтительно в интервале температур от 40 до 70oС.Obtaining an antifungal composition is carried out at temperatures from 20 to 100 o C, preferably in the temperature range from 40 to 70 o C.
Проведенные исследования реологических свойств показали, что для образцов мази заявленного состава, полученных предлагаемым способом, значения эффективной вязкости укладываются в границы реологического оптимума консистенции (200-95 Па•с). Аналогичные образцы, полученные по известному способу, существенно уступают образцам, изготовленным заявляемым способом, по механической стабильности и пластичности. Studies of rheological properties showed that for samples of ointment of the claimed composition obtained by the proposed method, the values of effective viscosity fit into the boundaries of the rheological optimum of consistency (200-95 Pa • s). Similar samples obtained by a known method, significantly inferior to samples made by the claimed method, in mechanical stability and ductility.
Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами. In more detail, the present invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Загружают 58,8 мл воды и при перемешивании добавляют 0,05 мас. % метилового эфира п-оксибензойной кислоты (здесь и далее % от общей массы), 2,0 мас.% эмульгатора Ланнет SX, после перемешивания массы в течение 45 минут добавляют 2,8 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и приливают 11,2 мас. % масла касторового и перемешивают до получения однородной эмульсии. К полученной эмульсии постепенно добавляют приготовленный раствор кетоконазола, содержащий 20,0 мас.% пропиленгликоля, 0,1 мас.% бутилокситолуола, 2,0 мас.% кетоконазола и моноглицериды дистиллированные (3,0 мас.%). Массу гомогенизируют и получают мазь белого цвета, соответствующую по качеству требованиям на фармацевтическое средство (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям). рН состава - 6,90, содержание кетоконазола (метод ВЭЖХ) - 2,0 мас.%, посторонние примеси (метод ТСХ) - 0,3 мас.% от массы действующего вещества. Срок годности состава составляет более 2 лет. Example 1. Download 58.8 ml of water and add with stirring 0.05 wt. % p-hydroxybenzoic acid methyl ester (hereinafter% of the total mass), 2.0 wt.% Lannet SX emulsifier, after stirring the mass for 45 minutes, 2.8 wt.% of carboxymethyl cellulose sodium salt is added and 11.2 wt. . % castor oil and mix until a homogeneous emulsion. To the emulsion obtained, a prepared ketoconazole solution is gradually added containing 20.0 wt.% Propylene glycol, 0.1 wt.% Butyloxytoluene, 2.0 wt.% Ketoconazole and distilled monoglycerides (3.0 wt.%). The mass is homogenized and a white ointment is obtained that meets the quality requirements for a pharmaceutical product (in appearance, uniformity, microbiological purity and other indicators). The pH of the composition is 6.90, the content of ketoconazole (HPLC method) - 2.0 wt.%, impurities (TLC method) - 0.3 wt.% by weight of the active substance. The shelf life of the composition is more than 2 years.
Пример 2. Аналогично примеру 1 загружают 48 мл воды, 0,5 мас.% пропилового эфира п-оксибензойной кислоты, 8,0 мас.% эмульгатора, 5,0 мас.% метилцеллюлозы, 27,1 мас.% масла касторового, 11,0 мас.% смеси пропиленгликоля и глицерина (3:1), 0,005 мас.% бутилоксианизола, 0,1 мас.% кетоконазола и 0,3 мас. % глицеринмоностеарата. Получают мазь, соответствующую по качеству требованиям на фармацевтическое средство. Срок годности состава составляет более 2 лет. Example 2. Analogously to example 1 download 48 ml of water, 0.5 wt.% Propyl ether of p-hydroxybenzoic acid, 8.0 wt.% Emulsifier, 5.0 wt.% Methyl cellulose, 27.1 wt.% Castor oil, 11 , 0 wt.% A mixture of propylene glycol and glycerol (3: 1), 0.005 wt.% Butyloxyanisole, 0.1 wt.% Ketoconazole and 0.3 wt. % glycerol monostearate. An ointment is obtained that meets the quality requirements for a pharmaceutical agent. The shelf life of the composition is more than 2 years.
Пример 3 выполняют аналогично примеру 1, исходя из 10,0 мас.% кетоконазола, 0,5 мас.% антиоксиданта, 0,01 мас.% смеси метилового эфира п-оксибензойной кислоты и пропилового эфира п-оксибензойной кислоты (2:1), 30,0 мас.% пропиленгликоля, 7,0 мас.% моноглицеридов, 0,5 мас.% эмульгатора 1, 1,0 мас. % натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 10,0 мас.% масла оливкового и 40,99 мас. % воды. Срок годности состава, соответствующего по качеству требованиям на фармацевтическое средство, составляет более 2 лет. Example 3 is carried out analogously to example 1, based on 10.0 wt.% Ketoconazole, 0.5 wt.% Antioxidant, 0.01 wt.% A mixture of methyl ester of p-hydroxybenzoic acid and propyl ester of p-hydroxybenzoic acid (2: 1) 30.0 wt.% Propylene glycol, 7.0 wt.% Monoglycerides, 0.5 wt.% Emulsifier 1, 1.0 wt. % sodium salt of carboxymethyl cellulose, 10.0 wt.% olive oil and 40.99 wt. % water. The shelf life of a composition that meets the quality requirements for a pharmaceutical product is more than 2 years.
Claims (4)
Кетоконазол - 0,1-10,0
Антиоксидант - 0,005-0,5
Органический спирт - 11,0-30,0
Эмульгатор - 0,5-8,0
Эфир глицерина - 0,3-7,0
Эфир п-оксибензойной кислоты - 0,01-0,5
Растительное масло - 10,0-27,1
Метилцеллюлоза и/или натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 1,0-5,0
Вода - До 100
2. Противогрибковый фармацевтический состав по п. 1, в котором в качестве растительного масла используют касторовое, оливковое или соевое масло.1. An antifungal pharmaceutical composition comprising ketoconazole as an active ingredient and excipients, an antioxidant, an organic alcohol, an emulsifier, glycerol ether, p-hydroxybenzoic acid ester, vegetable oil, methyl cellulose and / or sodium carboxymethyl cellulose and water in the following ratio of ingredients, wt . %:
Ketoconazole - 0.1-10.0
Antioxidant - 0.005-0.5
Organic alcohol - 11.0-30.0
Emulsifier - 0.5-8.0
Glycerol ester - 0.3-7.0
The ester of p-hydroxybenzoic acid - 0.01-0.5
Vegetable oil - 10.0-27.1
Methyl cellulose and / or sodium carboxymethyl cellulose - 1.0-5.0
Water - Up to 100
2. The antifungal pharmaceutical composition of claim 1, wherein castor, olive or soybean oil is used as the vegetable oil.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002113540A RU2215529C1 (en) | 2002-05-24 | 2002-05-24 | Antifungal pharmaceutical preparation and method for it preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002113540A RU2215529C1 (en) | 2002-05-24 | 2002-05-24 | Antifungal pharmaceutical preparation and method for it preparing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2215529C1 true RU2215529C1 (en) | 2003-11-10 |
| RU2002113540A RU2002113540A (en) | 2004-01-27 |
Family
ID=32027895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002113540A RU2215529C1 (en) | 2002-05-24 | 2002-05-24 | Antifungal pharmaceutical preparation and method for it preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2215529C1 (en) |
-
2002
- 2002-05-24 RU RU2002113540A patent/RU2215529C1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002113540A (en) | 2004-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102202133B1 (en) | Biologically active cannabidiol analogues | |
| US5380761A (en) | Transdermal compositions | |
| US20150297726A1 (en) | Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same | |
| HU228926B1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions for paranteral administration of hydrophilic compounds | |
| TW200934530A (en) | Topical composition | |
| KR0183449B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| JP2016529308A (en) | Fulvestrant composition | |
| CN114980890B (en) | Injectable long-acting analgesic pharmaceutical composition, preparation method and application thereof | |
| US20140066481A1 (en) | Water-Free Pharmaceutical Compositions Suitable for Local Anaesthetics | |
| AU743437B2 (en) | Composition with azelaic acid | |
| CN109715138A (en) | Prostacyclin analogs preparation | |
| EP3399964A1 (en) | Cyclosporine a topical compositions | |
| CN112121003B (en) | Drug-carrying material of sustained-release preparation, composition of drug-carrying material, sustained-release preparation and preparation method of sustained-release preparation | |
| KR20000016761A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| JP2015521633A (en) | 2,2 ', 6,6'-Tetraisopropyl-4,4'-biphenol soft capsule preparation and method for producing the same | |
| RU2215529C1 (en) | Antifungal pharmaceutical preparation and method for it preparing | |
| RU2526911C2 (en) | Oil-in-water emulsion of mometasone and propylene glycol | |
| CN115804771A (en) | Lipid drug delivery system with long-acting sustained release effect and preparation method thereof | |
| RU2225208C1 (en) | Pharmaceutical composition eliciting anti-inflammatory and anti-allergic effect | |
| WO2008138459A2 (en) | Aqueous pharmaceutical preparation | |
| RU2309738C1 (en) | Pharmaceutical composition possessing anti-inflammatory and analgesic effect and method for its preparing | |
| JP2014208617A (en) | Pharmaceutical composition | |
| RU2291684C2 (en) | Active additive for cosmetic agents and method for production thereof | |
| WO2019002367A1 (en) | Topical compositions for the treatment of dermatological diseases | |
| JP4101464B2 (en) | Anti-inflammatory ointment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180525 |