RU2207124C1

RU2207124C1 - Cream "bramizil" with antifungal effect

Info

Publication number: RU2207124C1
Application number: RU2002110952A
Authority: RU
Inventors: О.В. Жаров; С.В. Новиков; Т.А. Устинова; Ю.В. Ковтонюк; А.Г. Фучижи
Original assignee: Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А"
Priority date: 2002-04-24
Filing date: 2002-04-24
Publication date: 2003-06-27

Abstract

FIELD: medicine, dermatology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to preparing medicinal agent with antifungal effect. Invention proposes cream comprising the following ratio of components, wt.-%: terbinafine hydrochloride, 0.9-1.25; accessory substances: benzyl alcohol, 0.8-1.25; nipagin, 0.1-0.3; stearic acid, 1.5-2.5; polysorbitol-60, 1.0-2.0; cetyl alcohol, 3.5-6.0; vaseline oil, 12.0-25.0; sodium hydroxide, 0.15, not above; glycerol, 10.0-25.0; water. Cream has no irritating effect in application of skin. EFFECT: valuable medicinal properties of cream. 4 tbl, 2 dwg

Description

Изобретение относится к области медицины и касается получения лекарственного средства противогрибкового действия в форме крема на основе тербинафина. The invention relates to medicine and relates to the production of antifungal drugs in the form of terbinafine cream.

Тербинафин, представляющий собой аллиламин, обладает широким спектром противогрибкового действия. Он оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической. Terbinafine, which is allylamine, has a wide spectrum of antifungal activity. It has a fungicidal effect against dermatophytes, molds and some dimorphic fungi. Activity against yeast fungi, depending on their type, can be fungicidal or fungistatic.

Тербинафин нарушает происходящий в грибах биосинтез эргостерина на ранних стадиях. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов. Terbinafine disrupts the ergosterol biosynthesis in fungi in the early stages. This leads to a deficiency of ergosterol and to intracellular accumulation of squalene, which causes the death of the fungal cell. The action of terbinafine is carried out by inhibiting the enzyme squalene epoxidase located on the cell membrane of the fungus. This enzyme does not belong to the cytochrome P450 system. Terbinafine does not affect the metabolism of hormones or other drugs.

Показаниями для применения тербинафина служат грибковые инфекции кожи, вызванные дерматофитами, такими как Trichophyton (в том числе Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, главным образом вызванные Candida (в том числе С. albicans); разноцветный лишай (Pityriasiss verssiccolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur). Indications for the use of terbinafine are fungal infections of the skin caused by dermatophytes such as Trichophyton (including T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis and Epidermophyton floccosum; yeast infections of the skin, mainly caused by Candida (including C. albicans); multicolored lichen (Pityriasiss verssiccolor) caused by Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

Известна косметическая или дерматологическая композиция в виде эмульсии типа "вода в масле", содержащая силикон с полиоксиалкиленовыми заместителями, соэмульгатор, выбранный из группы, включающей сложные алкиловые эфиры полиола, простые алкиловые эфиры с оксиалкиленовыми заместителями, и оксикислоты в растворимой фазе (RU патент 2133120, А 61 К 7/00, 1999 г.). A known cosmetic or dermatological composition in the form of a water-in-oil emulsion containing silicone with polyoxyalkylene substituents, a co-emulsifier selected from the group consisting of polyol alkyl esters, alkyl ethers with hydroxyalkylene substituents, and hydroxy acids in the soluble phase (RU Patent 2133120, A 61 K 7/00, 1999).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является антимикотическая фармацевтическая композиция в форме геля, содержащая в качестве активного ингредиента тербинафин в виде кислотно-аддитивной соли или свободного основания, а также низший спирт и систему поверхностно-активных веществ (RU патент 2093152, А 61 К 31/135, 1997 г.). The closest in technical essence and the achieved result is an antimycotic pharmaceutical composition in the form of a gel containing as an active ingredient terbinafine in the form of an acid addition salt or a free base, as well as a lower alcohol and a system of surfactants (RU patent 2093152, A 61 K 31/135, 1997).

Целью настоящего изобретения является получение на основе тербинафина отечественного противогрибкового средства местного действия в форме крема, не оказывающего раздражающего действия при нанесении на кожные покровы. The aim of the present invention is to obtain, on the basis of terbinafine, a domestic topical antifungal agent in the form of a cream that is not irritating when applied to the skin.

Для решения поставленной задачи и достижения технического результата предложен крем, названный "Брамизил". Крем содержит тербинафина гидрохлорид и вспомогательные вещества: бензиловый спирт, нипагин, кислоту стеариновую, полисорбат 60, спирт цетиловый, масло вазелиновое, натрия гидроокись, глицерин и воду. To solve this problem and achieve a technical result, a cream called "Bramisil" is proposed. The cream contains terbinafine hydrochloride and excipients: benzyl alcohol, nipagin, stearic acid, polysorbate 60, cetyl alcohol, liquid paraffin, sodium hydroxide, glycerin and water.

Крем включает указанные ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
Тербинафина гидрохлорид - 0,9-1,25
Бензиловый спирт - 0,8-1,25
Нипагин - 0,1-0,3
Кислота стеариновая - 1,5-2,5
Полисорбат 60 - 1,0-2,0
Спирт цетиловый - 3,5-6,0
Масло вазелиновое - 12,0-25,0
Натрия гидроокись - Не более 0,15
Глицерин - 10,0-25,0
Вода - Остальное
Пример. Получение крема "Брамизил".The cream includes these ingredients in the following ratio, wt.%:
Terbinafine hydrochloride - 0.9-1.25
Benzyl alcohol - 0.8-1.25
Nipagin - 0.1-0.3
Stearic acid - 1.5-2.5
Polysorbate 60 - 1.0-2.0
Cetyl alcohol - 3.5-6.0
Vaseline oil - 12.0-25.0
Sodium hydroxide - Not more than 0.15
Glycerin - 10.0-25.0
Water - Else
Example. Getting cream "Bramisil".

Состав крема, г:
Тербинафина гидрохлорид - 1,0
Бензиловый спирт - 1,0
Нипагин - 0,2
Кислота стеариновая - 2,0
Полисорбат 60 - 1,5
Спирт цетиловый - 5,0
Масло вазелиновое - 18,0
Натрия гидроокись - 0,12
Глицерин - 18,0
Вода - До 100
Для приготовления крема "Брамизил" растворяют в воде натрия гидроокись, добавляют глицерин и нипагин. Реактор нагревают и загружают в него вазелиновое масло, полисорбат 60, предварительно расплавленные стеариновую кислоту, цетиловый спирт и перемешивают при температуре 70-72^oС в течение 10-15 мин. Загружают раствор тербинафина в бензиловом спирте и перемешивают 10-15 мин. К полученному раствору при температуре 70-72^oС медленно прибавляют водно-глицериновую смесь и проводят гомогенизирование в течение 20-25 мин. Проверяют значение рН. Готовый крем "Брамизил" охлаждают до 40^oС и фасуют в тубы или банки.The composition of the cream, g:
Terbinafine Hydrochloride - 1.0
Benzyl alcohol - 1.0
Nipagin - 0.2
Stearic Acid - 2.0
Polysorbate 60 - 1.5
Cetyl alcohol - 5.0
Vaseline oil - 18.0
Sodium hydroxide - 0.12
Glycerin - 18.0
Water - Up to 100
To prepare Bramisil cream, sodium hydroxide is dissolved in water, glycerin and nipagin are added. The reactor is heated and petroleum jelly, polysorbate 60, pre-melted stearic acid, cetyl alcohol are loaded and stirred at a temperature of 70-72 ^o C for 10-15 minutes Download a solution of terbinafine in benzyl alcohol and mix for 10-15 minutes. To the resulting solution at a temperature of 70-72 ^o With slowly add water-glycerin mixture and carry out homogenization for 20-25 minutes Check the pH value. Ready cream "Bramisil" is cooled to 40 ^o C and Packed in tubes or jars.

Проведено исследование опытного препарата - крема "Брамизил" в сравнении с кремом 1% "Ламизил" фирмы "Новартис Фарма", Швейцария. A study of the experimental drug - cream "Bramisil" in comparison with cream 1% "Lamisil" company "Novartis Pharma", Switzerland.

Проведено определение спектра поглощения исследуемых препаратов. На фиг. 1 и 2 представлены обзорные спектры поглощения растворов, приготовленных из крема "Брамизил" и крема "Ламизил". Оптическая активность наблюдается в интервалах длинах волн от 200 до 300 нм. Наблюдаются три пика поглощения при значениях длины волны 222, 240 и 270 нм (табл.1). Спектры практически совпадают, что говорит о спектрофотометрической идентичности сравниваемых препаратов. The absorption spectrum of the studied drugs was determined. In FIG. Figures 1 and 2 show overview absorption spectra of solutions prepared from Bramisil cream and Lamisil cream. Optical activity is observed in the wavelength ranges from 200 to 300 nm. Three absorption peaks are observed at wavelengths of 222, 240, and 270 nm (Table 1). The spectra almost coincide, which indicates the spectrophotometric identity of the compared drugs.

Проведено определение острой токсичности препарата "Брамизил". The determination of acute toxicity of the drug "Bramisil".

Этот лекарственный препарат относится к лекарственным формам для наружного применения, а поскольку для таких лекарственных форм определение острой токсичности провести невозможно, то при исследованиях использовали действующее начало крема - тербинафин. This drug refers to dosage forms for external use, and since it is impossible to determine acute toxicity for such dosage forms, the active principle of the cream, terbinafine, was used in the studies.

Введение тербинафина peros в объеме 1,0 мл не вызывало гибели лабораторных белых мышей в течение 12 суток после однократного введения даже максимальной дозы в 4,0 г/кг. Доза 3,0 г/кг оказалась абсолютно переносимой. Administration of peros terbinafine in a volume of 1.0 ml did not cause the death of laboratory white mice within 12 days after a single injection of even a maximum dose of 4.0 g / kg. A dose of 3.0 g / kg was completely tolerable.

Таким образом, при введении per os тербинафина, действующего начала крема "Брамизил", LD₅₀ не была достигнута даже при максимальной дозе 3,0 г/кг.Thus, with the administration of per os terbinafine, the active principle of Bramisil cream, LD _{50 was} not achieved even with a maximum dose of 3.0 g / kg.

Подострую токсичность препаратов изучали на беспородных белых крысах. Subacute drug toxicity was studied in outbred white rats.

Препараты наносили шпателем 1 раз в сутки в области спины на участок кожи размером 1,5х1,5 см со сбритым шерстным покровом. Длительность нанесения препаратов составила 14 суток. The preparations were applied with a spatula once a day in the back area on a skin area 1.5 × 1.5 cm in size with a shaved coat. The duration of application of the drugs was 14 days.

В продолжение всего времени нанесения препаратов не было зарегистрировано ни одного летального случая. Оба препарата, как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах, не вызвали статистически значимых отклонений в массе внутренних органов или других видимых признаков интоксикации (изменения общего состояния животных, состояния шерстного покрова, изменения количества уриаций, дефекаций, саливации, наступления тремора, судорог, изменения частоты и ритма дыхания). Throughout the entire time of application of drugs, not a single fatal case was recorded. Both drugs, both in therapeutic and in 10-fold therapeutic doses, did not cause statistically significant deviations in the mass of internal organs or other visible signs of intoxication (changes in the general condition of animals, coat condition, changes in the number of uria, bowel movements, salivation, tremor , seizures, changes in the frequency and rhythm of breathing).

После забоя животных помимо исследования массы внутренних органов были отобраны образцы тканей для светооптического анализа и проведено определение в крови животных ряда биохимических и гематологических параметров. After slaughtering animals, in addition to studying the mass of internal organs, tissue samples were taken for light-optical analysis and a number of biochemical and hematological parameters were determined in the blood of animals.

В табл. 2 представлены результаты определения содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови лабораторных животных. Как видно из этих результатов, достоверного отличия данных биохимических параметров между испытуемым препаратом и препаратом сравнения не отмечается. Кроме того, не выявляются статистически значимые отличия этих параметров и от данных, полученных для контрольной группы лабораторных животных. In the table. 2 presents the results of determining the total protein, glucose, urea, the activity of both transaminases and alkaline phosphatase in the blood plasma of laboratory animals. As can be seen from these results, there is no significant difference between the biochemical parameters between the test drug and the comparison drug. In addition, there are no statistically significant differences between these parameters and from the data obtained for the control group of laboratory animals.

В табл.3 приведены результаты определения концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Из результатов следует, что при сравнении препаратов "Брамизил" и "Ламизил" в обеих дозах интегральные гематологические показатели у лабораторных животных существенно не отличаются. Нет и заметных отличий от данных для контрольной группы. Table 3 shows the results of determining the concentration of hemoglobin, the number of red blood cells, platelets and white blood cells. It follows from the results that when comparing the Bramisil and Lamisil preparations in both doses, the integral hematological indices in laboratory animals do not differ significantly. There are no noticeable differences from the data for the control group.

Результаты определения лейкоцитарной формулы крови в опытных и контрольной группах представлены в табл.4. Из этих данных видно, что лейкоцитарная формула у лабораторных животных не меняется в результате использования препаратов. The results of determining the leukocyte blood count in the experimental and control groups are presented in table 4. From these data it is clear that the leukocyte formula in laboratory animals does not change as a result of the use of drugs.

При макроскопическом изучении патологических изменений в изучаемых органах и в месте нанесения препаратов "Брамизил" и "Ламизил" отмечено не было. Основные параметры микроскопического строения печени, почек, тимуса, селезенки и ткани головного мозга у животных экспериментальных групп соответствуют таковым у крыс контрольной группы. A macroscopic study of pathological changes in the organs studied and in the place of application of the preparations Bramisil and Lamisil was not noted. The main parameters of the microscopic structure of the liver, kidneys, thymus, spleen, and brain tissue in animals of the experimental groups correspond to those in rats of the control group.

Оценку местнораздражающего действия препаратов провели по состоянию кожного покрова в месте их нанесения. Видимых признаков воспаления не наблюдалось - кожа была бледно-розового цвета, нормальной подвижности. Гистологические препараты, полученные в опытных группах лабораторных животных и в группе животных, получавших плацебо, были практически идентичны. Эти данные говорят о том, что крем "Брамизил" не обладает раздражающим действием при нанесении его на кожные покровы. The local irritating effect of the preparations was evaluated according to the condition of the skin at the place of their application. No visible signs of inflammation were observed - the skin was pale pink in color, normal mobility. The histological preparations obtained in the experimental groups of laboratory animals and in the group of animals treated with placebo were almost identical. These data suggest that the cream "Bramisil" does not have an irritating effect when applied to the skin.

Claims

An antifungal cream characterized in that it contains terbinafine hydrochloride as the active substance, and benzyl alcohol, nipagin, stearic acid, polysorbate 60, cetyl alcohol, liquid paraffin, sodium hydroxide, glycerin and water as adjuvants in the following ratio of components , wt.%:
Terbinafine hydrochloride - 0.9-1.25
Benzyl alcohol - 0.8-1.25
Nipagin - 0.1-0.3
Stearic acid - 1.5-2.5
Polysorbate 60 - 1.0-2.0
Cetyl alcohol - 3.5-6.0
Vaseline oil - 12.0-25.0
Sodium hydroxide - Not more than 0.15
Glycerin - 10.0-25.0
Water - Remains