RU2786851C1 - Composition for topical application in the treatment of onychomycosis (options) - Google Patents
Composition for topical application in the treatment of onychomycosis (options) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786851C1 RU2786851C1 RU2022115670A RU2022115670A RU2786851C1 RU 2786851 C1 RU2786851 C1 RU 2786851C1 RU 2022115670 A RU2022115670 A RU 2022115670A RU 2022115670 A RU2022115670 A RU 2022115670A RU 2786851 C1 RU2786851 C1 RU 2786851C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nail
- composition
- treatment
- onychomycosis
- carbomer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 230000000699 topical Effects 0.000 title claims abstract description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229940045136 Urea Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229960000539 carbamide Drugs 0.000 claims abstract description 23
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960001631 Carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 210000000282 Nails Anatomy 0.000 abstract description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 abstract description 22
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 20
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 201000003928 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 9
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 8
- OLUNPKFOFGZHRT-YGCVIUNWSA-N Naftifine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OLUNPKFOFGZHRT-YGCVIUNWSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010020648 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 6
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000001530 keratinolytic Effects 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 4
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 3
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 229960003979 Naftifine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N Bifonazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 2
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 2
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113116 Polyethylene Glycol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N Terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000004904 fingernail beds Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036562 nail growth Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005429 turbidity Methods 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 210000002421 Cell Wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 Ceramides Drugs 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N Ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 210000004207 Dermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001047 Desmosomes Anatomy 0.000 description 1
- 229960003913 Econazole Drugs 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N Econazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N Ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-LNHMRCHQSA-N Ergosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3C([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)=CC=2)CC1 DNVPQKQSNYMLRS-LNHMRCHQSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 Hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N Hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 229940089474 Lamisil Drugs 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- VODZWWMEJITOND-OWWNRXNESA-N N-Stearoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC VODZWWMEJITOND-OWWNRXNESA-N 0.000 description 1
- 241000818707 Nannizzia incurvata Species 0.000 description 1
- 210000004126 Nerve Fibers Anatomy 0.000 description 1
- 208000006187 Onycholysis Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide Dismutase Proteins 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl radical Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- -1 miconosol Chemical compound 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 201000008125 pain agnosia Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, более точно к дерматологии и может быть использовано для лечения грибковых заболеваний, в том числе ногтей (онихомикозов).The invention relates to medicine, more specifically to dermatology, and can be used to treat fungal diseases, including nails (onychomycosis).
Онихомикозы - заболевание ногтевых пластин грибковой этиологии, вызываемое дерматомицетами, дрожжевыми или плесневыми грибами, в среднем встречаются у 5-10% населения планеты, а в возрастной группе достигают 30-50% и ежегодно их количество увеличивается в 2,5 раза каждые 10 лет (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.).Onychomycosis - a disease of the nail plates of fungal etiology caused by dermatomycetes, yeasts or molds, on average occurs in 5-10% of the world's population, and in the age group reaches 30-50% and annually their number increases 2.5 times every 10 years ( Klimko N.N. Mycoses: diagnosis and treatment: A guide for doctors. - M .: Premier MT, 2007. - 336 p.).
При местном лечении онихомикозов противогрибковый препарат наносится непосредственно на пораженные ногтевые пластинки, быстро всасывается, накапливается в количествах, значительно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию, длительно сохраняется в очаге поражения, вызывает минимум системных побочных эффектов. Однако, грибок ногтей распространяется на подногтевое ложе, особенно при гиперкератозе ногтя и подногтевого гиперкератоза. Гиперкератоз ногтей и подногтевых тканей осложняет проникновение в эти структуры противогрибкового препарата (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.; Principles and Practice of Clinical Mycology / ed. C.C. Kibbler, D.W.R. Mackenzie, F.C. Odds. Chichester, New-York, Toronto, Singapore, 1996).In the local treatment of onychomycosis, an antifungal drug is applied directly to the affected nail plates, is rapidly absorbed, accumulates in amounts significantly exceeding the minimum inhibitory concentration, remains in the lesion for a long time, and causes a minimum of systemic side effects. However, nail fungus spreads to the subungual bed, especially in nail hyperkeratosis and subungual hyperkeratosis. Hyperkeratosis of the nails and subungual tissues complicates the penetration of an antifungal drug into these structures (Klimko N.N. Mycoses: diagnosis and treatment: A guide for doctors. - M .: Premier MT, 2007. - 336 p.; Principles and Practice of Clinical Mycology / ed C. C. Kibbler, D. W. R. Mackenzie, F. C. Odds, Chichester, New York, Toronto, Singapore, 1996).
В связи с изложенным, к современным местным противогрибковым препаратам предъявляются особые требования в отношении их проникновения через ногтевую пластину и создания в ней нужных концентраций фунгицида.In connection with the foregoing, special requirements are imposed on modern local antifungal drugs in relation to their penetration through the nail plate and creating the necessary fungicide concentrations in it.
Известны лекарственные препараты (ЛП) в виде растворов для наружного применения, предназначенные для профилактики и лечения микозов, содержащие фунгицидный агент в качестве основного действующего вещества, например, ламизил, клотримазол, эконазол, миконозол, бифоназол, циклопирокс, нихлофен и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. - М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.).Known drugs (MP) in the form of solutions for external use, intended for the prevention and treatment of mycoses, containing a fungicidal agent as the main active ingredient, for example, lamisil, clotrimazole, econazole, miconosol, bifonazole, ciclopirox, nichlorfen, etc. (Mashkovsky M D. Medicines, 15th edition - M.: New wave, 2007. - 1206 p.).
Среди фунгицидных средств с высокой противогрибковой активностью выделяют нафтифин - производное аллиламинов, механизм действия которых связан с ингибированием биосинтеза эргостерола, приводящего к нарушению синтеза клеточной стенки возбудителя. Нафтифин оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, плесневые грибы, возбудителей споротрихоза. На дрожжевые грибы действует фунгицидно или фунгистатически в зависимости от конкретного штамма. Он обладает так же противомикробной активностью в отношении различных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, которые часто сочетаются с грибами, оказывает противовоспалительное действие, уменьшает зуд и характеризуется пролонгированным действием (до 24 ч).Among the fungicidal agents with high antifungal activity, naftifine is isolated - a derivative of allylamines, the mechanism of action of which is associated with inhibition of the biosynthesis of ergosterol, leading to disruption of the synthesis of the pathogen cell wall. Naftifin has a fungicidal effect on dermatophytes, mold fungi, sporotrichosis pathogens. It acts fungicidal or fungistatically on yeast fungi, depending on the particular strain. It also has antimicrobial activity against various gram-positive and gram-negative microorganisms, which are often combined with fungi, has an anti-inflammatory effect, reduces itching and is characterized by a prolonged action (up to 24 hours).
Предложено несколько продажных препаратов, в которых действующим веществом является нафтифин: Мизол (раствор, фирмы Эвалар), Микодерил (раствор), Нафтимак (раствор), Нафтифин (раствор), Экзодерил (раствор), Экзонорм (раствор).Several commercial preparations have been proposed in which naftifine is the active ingredient: Mizol (solution, Evalar), Micoderil (solution), Naftimak (solution), Naftifin (solution), Exoderil (solution), Exonorm (solution).
Из патента РФ № 2699663, приоритет 03.06.2019 г., известно средство для лечения микозов ногтей, содержащее нафтифин гидрохлорид, спирт этиловый, полиэтиленгликоль-400, полиэтиленгликоль-1000, при следующем соотношении компонентов, мас.%: нафтифин гидрохлорид - 1.4%; спирт этиловый 95% - 20.3%; полиэтиленглоколь-400 - 63%; полиэтиленгликоль-1000 - 15.3%. Это средство, выполненное в форме геля, дольше задерживается на поверхности ногтя, однако его проникновение через ткани ногтя затруднено, что делает применение средства неэффективным. From the patent of the Russian Federation No. 2699663, priority 06/03/2019, a remedy for the treatment of nail mycoses containing naftifine hydrochloride, ethyl alcohol, polyethylene glycol-400, polyethylene glycol-1000 is known, in the following ratio of components, wt %: naftifine hydrochloride - 1.4%; ethyl alcohol 95% - 20.3%; polyethylene glycol-400 - 63%; polyethylene glycol-1000 - 15.3%. This agent, made in the form of a gel, lingers longer on the surface of the nail, however, its penetration through the tissues of the nail is difficult, which makes the application of the agent ineffective.
В патенте США № 7678,366 с приоритетом от 16.03.2010, описано средство для лечения микозов ногтей, обеспечивающее усиленное проникновение лекарственного средства через ногти за счет сочетания противогрибкового средства с кератолитическим средством и увлажнителем. Препарат выполнен в форме лака или спрея на основе противогрибкового средства нафтифина или тербинафина в сочетании с глицерином и метакриловым полимером.U.S. Patent No. 7,678,366, pending March 16, 2010, describes an agent for the treatment of nail fungus that provides enhanced penetration of the drug through the nails by combining an antifungal agent with a keratolytic agent and a moisturizer. The drug is made in the form of a varnish or spray based on the antifungal agent naftifine or terbinafine in combination with glycerin and methacrylic polymer.
Аналогичное средство в виде лака описано в патенте США № 7 074 392 от 11.07. 2006 г. Средство в форме лака образует на поверхности ногтя пленку, из которой по замыслу авторов фунгицид должен поступать в ногтевое ложе. Однако, на практике этого не происходит и противогрибковое средство остается в пленке. Известны противогрибковые композиции, содержащие помимо фунгицида кератолитические добавки, например мочевину (см. патент США № 7,678,366; № 7,074,392). Однако, указанные композиции не содержат агентов, усиливающих проницаемость ногтя без разрушения его структуры. В описанных композициях усиление фунгицидной активности обусловлено только кератолитическим действием мочевины.A similar lacquer is described in US Pat. No. 7,074,392, dated 11.07. 2006. The agent in the form of a varnish forms a film on the surface of the nail, from which, according to the authors' intention, the fungicide should enter the nail bed. However, in practice this does not happen and the antifungal agent remains in the film. Known antifungal compositions containing in addition to the fungicide keratolytic additives, such as urea (see US patent No. 7,678,366; No. 7,074,392). However, these compositions do not contain agents that increase the permeability of the nail without destroying its structure. In the described compositions, the enhancement of fungicidal activity is due only to the keratolytic action of urea.
В Российской Федерации зарегистрирована комбинация мочевины с бифоназолом в виде мази под наименованием «Микоспор» (Байер АГ, Германия), а также комбинация мочевины с тербинафином под торговым наименованием «Фунготербин Нео» в виде геля и крема для наружного применения (АО «Нижфарм» Россия). Однако, мази и кремы обладают слабой проникающей способностью и не могут создать требуемую высокую концентрацию фунгицида внутри ногтя или в подногтевом пространстве. In the Russian Federation, a combination of urea with bifonazole in the form of an ointment under the name "Mikospor" (Bayer AG, Germany), as well as a combination of urea with terbinafine under the trade name "Fungoterbin Neo" in the form of a gel and cream for external use (JSC "Nizhpharm" Russia) ). However, ointments and creams have poor penetrating power and cannot create the required high concentration of fungicide inside the nail or in the subungual space.
С учетом изложенного, перед авторами стояла задача по созданию средства, обеспечивающего высокую доступность фунгицида для подногтевых тканей.In view of the foregoing, the authors were faced with the task of creating a tool that ensures high availability of the fungicide for subungual tissues.
В качестве прототипа предлагаемого решения выбрано средство, также содержащее в качестве противогрибкового агента нафтифин. Этим средством является раствор «Экзодерил», выпускаемый фирмой «Sadoz International GmbH», содержащий 10 мг нафтифина гидрохлорида, спирт этиловый 95% 400 мг, пропиленгликоль 50 мг, воду очищенную 475 мг. (РЛС энциклопедия лекарств. - 12-й вып. - М.: РЛС 2005, 2004. - 1440 с.). As a prototype of the proposed solution, a product was chosen that also contains naftifine as an antifungal agent. This remedy is the Exoderil solution manufactured by Sadoz International GmbH, containing 10 mg of naftifine hydrochloride, ethyl alcohol 95% 400 mg, propylene glycol 50 mg, purified water 475 mg. (RLS encyclopedia of drugs. - 12th edition - M.: RLS 2005, 2004. - 1440 p.).
Однако раствор Экзодерила, несмотря на содержание пропиленгликоля, легко стекает с ногтя и для поддержания высокой концентрации противогрибкового препарата на поверхности ногтя требуется частое использование, и, как следствие, большой расход препарата. В случае невозможности обеспечить требуемую концентрацию фунгицидное действие препарата не достигается. Согласно инструкции на указанный препарат он может хранится не более 4 недель после вскрытия флакона, т.е. срок использования составляет 4 недели. However, the Exoderil solution, despite the content of propylene glycol, easily drains from the nail and to maintain a high concentration of the antifungal drug on the surface of the nail, frequent use is required, and, as a result, a large consumption of the drug. If it is impossible to provide the required concentration, the fungicidal effect of the drug is not achieved. According to the instructions for this drug, it can be stored for no more than 4 weeks after opening the vial, i.e. the period of use is 4 weeks.
Нами было выявлено, что добавление к такому средству диметилсульфоксида (ДМСО) и изготовление его в виде геля значительно увеличивает его лечебный эффект. Способность ДМСО усиливать проникновение веществ обусловлена тем, что он ослабляет бислои в роговом слое, состоящие из большого количества церамидов, и вызывает переход бислоев церамидов из гелевой фазы в жидкокристаллическую (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.). ДМСО может взаимодействовать с мембранными белками (Murdan, S., 2002. Drug delivery to the nail following topical application. Int. J. Pharm. 236, 1–26), нарушает липидные бислои и вызывает изменения в кератиновых волокнах рогового слоя от альфа-спиральной к бета-листовой конформации за счет замены или вытеснения связанной воды Было показано, что после обработки ДМСО коллагеновые волокна быстрее набухают в слабых кислотах за счет расщепления межмолекулярных поперечных связей (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.). Добавление парабенов (метилпарабена и пропилпарабена) значительно увеличивает срок хранения средства.We have found that the addition of dimethyl sulfoxide (DMSO) to such a remedy and its preparation in the form of a gel significantly increases its therapeutic effect. The ability of DMSO to enhance the penetration of substances is due to the fact that it weakens the bilayers in the stratum corneum, consisting of a large number of ceramides, and causes the transition of ceramide bilayers from the gel phase to the liquid crystalline phase (Klimko N.N. Mycoses: diagnosis and treatment: A guide for doctors. - M .: Premier MT, 2007. - 336 p.). DMSO can interact with membrane proteins (Murdan, S., 2002. Drug delivery to the nail following topical application. Int. J. Pharm. 236, 1–26), disrupt lipid bilayers and cause changes in stratum corneum keratin fibers from alpha- spiral to beta-sheet conformation due to the replacement or displacement of bound water. It was shown that after treatment with DMSO, collagen fibers swell faster in weak acids due to the splitting of intermolecular cross-links (Klimko N.N. Mycoses: diagnosis and treatment: A guide for doctors. — M.: Premier MT, 2007. - 336 p.). The addition of parabens (methylparaben and propylparaben) significantly increases the shelf life of the product.
Техническим результатом заявленной композиции как по 1-му варианту, так и по 2-му варианту, является повышение терапевтического эффекта в виде большего количества излеченных и в более короткие сроки за счет лучшего проникновения фунгицида через ноготь и более высокой фунгицидной активности. Заявленная композиция также в течение 24 часов после нанесения устраняет болевые ощущения. Препарат в виде предлагаемой формы геля не стекает с ногтя и быстро всасывается, что обеспечивает снижение его расхода, попадание в патологический очаг большего количества активных ингредиентов и уменьшение частоты нанесения. Композиция также обладает высокой стабильностью и способна сохранять все лечебные свойства при хранении негерметичного флакона в течение 3 месяцев в условиях комнатной температуры. technical result The claimed composition, both according to the 1st variant and according to the 2nd variant, is to increase the therapeutic effect in the form of a greater number of cured and in a shorter time due to better penetration of the fungicide through the nail and higher fungicidal activity. The claimed composition also eliminates pain within 24 hours after application. The drug in the form of the proposed form of the gel does not drain from the nail and is quickly absorbed, which reduces its consumption, getting more active ingredients into the pathological focus and reducing the frequency of application. The composition also has high stability and is able to retain all medicinal properties when stored in an unsealed vial for 3 months at room temperature.
Этот технический результат для 1 варианта заявленной композиции для местного применения при лечении онихомикозов, достигается тем, что композиция, содержащая нафтифин и очищенную воду, дополнительно содержит диметилсульфоксид, карбомер, метилпарабен и пропилпарабен, при следующем содержании ингредиентов, мас.%: This technical result for the 1st variant of the claimed composition for topical use in the treatment of onychomycosis is achieved by the fact that the composition containing naftifine and purified water additionally contains dimethyl sulfoxide, carbomer, methylparaben and propylparaben, with the following content of ingredients, wt.%:
Этот технический результат для 2 варианта заявленной композиции для местного применения при лечении онихомикозов, достигается тем, что композиция, содержащая нафтифин и очищенную воду, дополнительно содержит диметилсульфоксид, мочевину, карбомер, метилпарабен и пропилпарабен, при следующем содержании ингредиентов, мас.%: This technical result for the 2nd variant of the claimed composition for topical use in the treatment of onychomycosis is achieved by the fact that the composition containing naftifine and purified water additionally contains dimethyl sulfoxide, urea, carbomer, methylparaben and propylparaben, with the following content of ingredients, wt.%:
Нами было обнаружено, что при использовании меньших количеств ингредиентов снижалась терапевтическая активность композиции. Использование больших количеств составляющих не увеличивает значимо терапевтический эффект композиции. We found that when using smaller amounts of ingredients, the therapeutic activity of the composition decreased. The use of large amounts of constituents does not significantly increase the therapeutic effect of the composition.
Заявленная композиция выполнена в форме геля, поскольку гель дольше задерживается на ногтевой пластинке, обеспечивая проникновение активных веществ через нее. В качестве противогрибкового компонента был выбран нафтифин, а в качестве компонента, усиливающего проницаемость ногтевой пластины, был выбран диметилсульфоксид. Как было показано выше, нафтифин обладает высокой фунгицидной активностью.The claimed composition is in the form of a gel, since the gel lingers longer on the nail plate, ensuring the penetration of active substances through it. Naftifine was chosen as an antifungal component, and dimethyl sulfoxide was chosen as a component that enhances the permeability of the nail plate. As shown above, naftifine has a high fungicidal activity.
Помимо выше описанных свойств энхансера, ДМСО обладает и собственной фунгицидной активностью в отношении Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum и Microsporum canis, являющихся возбудителями онихомикозов. Kligman продемонстрировал, что 10% раствор ДМСО подавлял рост Trichophyton mentagrophytes, Microsporum gypseum и Microsporum canis в бульоне Сабуро (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.). Препарат ДМСО в виде 25% геля для наружного применения зарегистрирован в т.ч. по показаниям для лечения микозов стоп (Димексид, гель для наружного применения, ООО "Биофармакс", Россия, РУ ЛП-000501 от 29.01.2020).In addition to the above properties of the enhancer, DMSO also has its own fungicidal activity against Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum and Microsporum canis, which are the causative agents of onychomycosis. Kligman demonstrated that a 10% DMSO solution inhibited the growth of Trichophyton mentagrophytes , Microsporum gypseum and Microsporum canis in Sabouraud broth (Klimko N.N. Mycoses: diagnosis and treatment: A guide for doctors. - M .: Premier MT, 2007. - 336 p. ). The drug DMSO in the form of a 25% gel for external use is registered incl. according to indications for the treatment of mycoses of the feet (Dimexide, gel for external use, Biofarmax LLC, Russia, RU LP-000501 of 01/29/2020).
Одним из симптомов онихомикоза может быть болезненность при надавливании на пораженный ноготь, что вызывает дискомфорт при ношении обуви. ДМСО оказывает анальгезирующее действие, снижая скорость проведения импульсов по нервным волокнам (блокада) и вызывая анальгезию, воздействуя как на периферическую, так и на центральную нервную систему (Principles and Practice of Clinical Mycology / ed. C.C. Kibbler, D.W.R. Mackenzie, F.C. Odds. Chichester, New-York, Toronto, Singapore, 1996.).One of the symptoms of onychomycosis can be pain when pressure is applied to the affected nail, which causes discomfort when wearing shoes. DMSO has an analgesic effect, reducing the speed of impulse conduction along nerve fibers (blockade) and causing analgesia, affecting both the peripheral and central nervous systems (Principles and Practice of Clinical Mycology / ed. C.C. Kibbler, D.W.R. Mackenzie, F.C. Odds. Chichester , New York, Toronto, Singapore, 1996).
Поскольку онихомикоз сопровождается воспалением околоногтевого валика, наличие противовоспалительного действия ДМСО в дополнение к противовоспалительному действию нафтифина (см. ниже) также послужило основой для его выбора в качестве одного из компонентов комбинации. Механизм противовоспалительного действия ДМСО заключается в том, что ДМСО обладает активностью супероксиддисмутазы и в результате этого инактивирует свободные радикалы, ингибирует опосредованную гидроксильным радикалом деполимеризацию гиалуронана, ингибирует приток полиморфноядерных клеток и моноцитов в место воспаления, подавляет синтез простагландинов E2, F2α, H2 и G2 (Медведева Т.В. Онихомикозы // Проблемы медицинской микологии. 2005. Т. 7. №4. С. 12–18; Murdan, S., 2002. Drug delivery to the nail following topical application. Int. J. Pharm. 236, 1–26.).Since onychomycosis is accompanied by inflammation of the periungual fold, the presence of the anti-inflammatory effect of DMSO in addition to the anti-inflammatory effect of naftifine (see below) also served as the basis for its choice as one of the components of the combination. The mechanism of the anti-inflammatory action of DMSO is that DMSO has superoxide dismutase activity and, as a result, inactivates free radicals, inhibits hydroxyl radical-mediated depolymerization of hyaluronan, inhibits the influx of polymorphonuclear cells and monocytes to the site of inflammation, inhibits the synthesis of prostaglandins E 2 , F 2α , H 2 and G 2 (Medvedeva T.V. Onychomycosis // Problems of Medical Mycology. 2005. Vol. 7. No. 4. P. 12–18; Murdan, S., 2002. Drug delivery to the nail following topical application. Int. J. Pharm. 236, 1-26.).
В качестве консервантов по изобретению предпочтительно используют парабены, такие как метилпарабен (нипагин), пропилпарабен (нипазол). Количество каждого консерванта составляет 0,1 мас.%.Preservatives according to the invention are preferably parabens such as methylparaben (nipagin), propylparaben (nipazol). The amount of each preservative is 0.1 wt%.
Композиция по 2 варианту содержит мочевину. Мочевина легко проникает не только в роговой слой, но и глубоко в эпидермис благодаря малой молекулярной массе. К фармакологическим свойствам мочевины относят кератолитическую и увлажняющую способность. Кератолитический эффект объясняется ее протеолитическими свойствами: мочевина нарушает строение десмосом, которые соединяют кератиноциты, нарушает водородные связи, способствующие целостности рогового слоя, снижает пролиферативную активность кератиноцитов; повышает проницаемость эпителиального слоя кожи. Увлажняющий эффект достигается благодаря гигроскопичности молекул мочевины: она притягивает воду в эпидермис из дермы, ослабляет трансэпидермальные потери воды, делает кожу мягче и эластичнее. Малая молекулярная масса мочевины позволяет легко проникать не только в роговой, но и в более глубокие слои эпидермиса. При этом мочевина сохраняет влагу и служит проводником биологически активных веществ. Однако мочевина при длительном применении (4-5 месяцев) может вызывать местное раздражение, в связи с чем заявленное средство выполнено в 2-х вариантах: 1-й вариант - без мочевины, 2-й вариант - с мочевиной. Composition according to variant 2 contains urea. Urea easily penetrates not only into the stratum corneum, but also deep into the epidermis due to its low molecular weight. The pharmacological properties of urea include keratolytic and moisturizing ability. The keratolytic effect is explained by its proteolytic properties: urea disrupts the structure of desmosomes that connect keratinocytes, disrupts hydrogen bonds that contribute to the integrity of the stratum corneum, and reduces the proliferative activity of keratinocytes; increases the permeability of the epithelial layer of the skin. The moisturizing effect is achieved due to the hygroscopicity of urea molecules: it attracts water to the epidermis from the dermis, reduces transepidermal water loss, and makes the skin softer and more elastic. The low molecular weight of urea makes it easy to penetrate not only into the horny, but also into the deeper layers of the epidermis. At the same time, urea retains moisture and serves as a conductor of biologically active substances. However, urea with prolonged use (4-5 months) can cause local irritation, and therefore the claimed agent is made in 2 versions: 1st version - without urea, 2nd version - with urea.
Нафтифин плохо растворим в воде. Для его растворения обычно используют этиловый спирт или глицерин или пропиленгликоль. Naftifine is poorly soluble in water. To dissolve it, ethyl alcohol or glycerin or propylene glycol is usually used.
Мочевина и парабены являются водорастворимыми веществами, при смешивании их водных растворов с раствором нафтифина необходим гидрофильный компонент. Таковым компонентом является гелеобразующий агент карбомер.Urea and parabens are water-soluble substances; when mixing their aqueous solutions with a solution of naftifine, a hydrophilic component is required. Such a component is the gelling agent carbomer.
Карбомер – это длинноцепочечный полимер с мономерным звеном из акриловой кислоты. Благодаря способности этого вещества при соединении с водой образовывать стойкие эмульсии, его добавляют в качестве структурообразователя и загустителя для придания средствам необходимой вязкости. Наличие этого свойства позволяет использовать карбомер в качестве гидрофильного компонента. Кроме того, вещество обладает увлажняющим действием, что очень важно для проникновения фунгицида через ногтевую пластину. (https://medside.ru/karbomer). Carbomer is a long chain polymer with an acrylic acid monomer. Due to the ability of this substance, when combined with water, to form stable emulsions, it is added as a structurant and thickener to give the products the necessary viscosity. The presence of this property allows the carbomer to be used as a hydrophilic component. In addition, the substance has a moisturizing effect, which is very important for the penetration of the fungicide through the nail plate. (https://medside.ru/karbomer).
Парабены – метилпарабен (нипагин) и пропилпарабен (нипазол) являются хорошо известными консервантами, обладающими противомикробной и фунгицидной активностью (см. НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2 012. № 10 (129), Выпуск 18/3).Parabens - methylparaben (nipagin) and propylparaben (nipazole) are well-known preservatives with antimicrobial and fungicidal activity (see SCIENTIFIC REPORT Series Medicine. Pharmacy. 2012. No. 10 (129), Issue 18/3).
Композицию готовят следующим образом:The composition is prepared as follows:
Готовят раствор 1. Prepare solution 1.
Для этого в подходящую емкость вносят требуемое количество растворителя. Мы использовали глицерин. В глицерин добавляют нужное количество нафтифина из расчета 1 г нафтифина на 10 мл глицерина (до конечной концентрации глицерина в заявляемой композиции 10%). После этого в смесь вносят требуемое количество карбомера, выполняющего роль гидрофильного компонента. Перемешивают до полного растворения всех ингредиентов. To do this, the required amount of solvent is added to a suitable container. We used glycerin. The required amount of naftifine is added to glycerin at the rate of 1 g of naftifine per 10 ml of glycerin (up to a final concentration of glycerol in the claimed composition of 10%). After that, the required amount of carbomer, which acts as a hydrophilic component, is added to the mixture. Stir until all ingredients are completely dissolved.
Готовят раствор 2.Prepare solution 2.
В емкость помещают некоторое количество воды, к которой последовательно добавляют диметилсульфоксид до полного растворения. Затем в раствор вносят мочевину (если средство готовят по 2-му варианту), метилпарабен и пропилпарабен, тщательно перемешивают до полного растворения.A certain amount of water is placed in the container, to which dimethyl sulfoxide is successively added until completely dissolved. Then urea is added to the solution (if the product is prepared according to the 2nd option), methylparaben and propylparaben, thoroughly mixed until completely dissolved.
Далее смешивают раствор 1 и раствор 2, тщательно перемешивают, доводят водой до 100 мас % и получают конечный продукт в виде геля.Next, solution 1 and solution 2 are mixed, mixed thoroughly, adjusted to 100 wt % with water, and the final product is obtained in the form of a gel.
Указанным способом были получены следующие составы:In this way, the following compositions were obtained:
Состав 1Composition 1
Нафтифин 1,0Naftifin 1.0
Диметилсульфоксид 60,0 Dimethyl sulfoxide 60.0
Карбомер 1,0Carbomer 1.0
Метилпарабен (нипагин) 0,1Methylparaben (nipagin) 0.1
Пропилпарабен (нипазол) 0,1Propylparaben (nipazol) 0.1
Очищенная вода остальное до 100,0 мас. %Purified water rest up to 100.0 wt. %
Состав 2Composition 2
Нафтифин 1,0Naftifin 1.0
Диметилсульфоксид 60,0 Dimethyl sulfoxide 60.0
Мочевина 1,5Urea 1.5
Карбомер 1,0 Carbomer 1.0
Метилпарабен 0,1 Methylparaben 0.1
Пропилпарабен 0,1Propylparaben 0.1
Очищенная вода остальное до 100,0 мас. %Purified water rest up to 100.0 wt. %
Заявляемое средство представляло собой прозрачный гель, который при нанесении на ногтевые пластинки не стекал, а всасывался достаточно быстро в течение 1-2 минут. The claimed agent was a transparent gel, which, when applied to the nail plates, did not drip, but was absorbed fairly quickly within 1-2 minutes.
Определение стабильности заявляемого средства при его хранении . Determination of the stability of the proposed agent during its storage .
Стабильность состава средства определяли путем исследования степени прозрачности и мутности образцов 1 и 2 после их пребывания в негерметичных флаконах (флаконы были закрыты обычными навинчивающимися пробками без прокладок) при комнатной температуре в течение 3 месяцев.The stability of the composition of the agent was determined by examining the degree of transparency and turbidity of samples 1 and 2 after their stay in unsealed vials (vials were closed with conventional screw caps without gaskets) at room temperature for 3 months.
Определение прозрачности и степени мутности заявленной композиции проводили визуальным методом. 5 мл испытуемого средства помещаем в пробирку из прозрачного бесцветного стекла с внутренним диаметром 15 мм. Испытания проводили при освещении лампой 40 Вт, просматривая раствор на черном фоне. Раствор считается прозрачным, если он по прозрачности не отличается от воды.Determination of transparency and degree of turbidity of the claimed composition was carried out by a visual method. 5 ml of the test agent are placed in a transparent colorless glass tube with an inner diameter of 15 mm. The tests were carried out under illumination with a 40 W lamp, viewing the solution against a black background. A solution is considered transparent if it does not differ in transparency from water.
Нами установлено, что средства составов 1 и 2 не подвергаются разложению или осаждению после пребывания в негерметичном флаконе в состоянии покоя при комнатной температуре в течение 3 месяцев. Не наблюдалось обесцвечивания, мутности или прогорклого запаха. We have found that formulations 1 and 2 do not decompose or precipitate after being in an unsealed vial at rest at room temperature for 3 months. No discoloration, cloudiness or rancid odor was observed.
Заявленную композицию применяют следующим образомThe claimed composition is used as follows
Композицию наносят 2 раза в день на пораженный ноготь. Перед первым применением препарата максимально удаляют пораженную часть ногтя ножницами или пилкой для ногтей. Длительность терапии при онихомикозах от 4 до 6 месяцев. Для предотвращения рецидива лечение после клинического излечения следует продолжить в течение минимум 2 недель. The composition is applied 2 times a day to the affected nail. Before the first use of the drug, the affected part of the nail is removed as much as possible with scissors or a nail file. The duration of therapy for onychomycosis is from 4 to 6 months. To prevent relapse, treatment after clinical cure should be continued for at least 2 weeks.
Указанный технический результат подтвержден клиническим и лабораторными исследованиями.The specified technical result is confirmed by clinical and laboratory studies.
Все используемые ингредиенты разрешены для применения в медицине, в том числе для лечения онихомикозов. All ingredients used are approved for use in medicine, including for the treatment of onychomycosis.
Исследования были проведены на 3-х группах добровольцев, страдающих онихомикозом, из числа пациентов, неоднократно проходивших лечение в специализированных клиниках. Форма поражения: до 1/3 площади пораженных ногтевых пластин с умеренным или выраженным гиперкератозом и поражением подногтевых тканей, клинический диагноз: онихомикоз, дистальная подногтевая форма. Возраст пациентов составлял 40-51 год, в среднем 44+2,3 год с длительностью заболевания 1-3 года и поражением от 1 до 3 ногтей. Площадь поражения у всех пациентов была приблизительно одинаковой (1 группа - 30+1,5 %; 2 группа - 28+2,5%; 3 группа - 29+1,3%). Клинически у 1 пациента из каждой группы выявлен онихолизис свободного и боковых краев ногтей. Ногтевые пластины в местах поражения желтоватые, края ногтей неровные, местами крошатся. Все эти изменения также сопровождаются подногтевым гиперкератозом, при этом сам ноготь также выглядел утолщенным. Больные отмечали боль при ходьбе. Для подтверждения микотической природы поражения ногтей была проведена микроскопия ногтей и подногтевого пространства. При микроскопии ногтей их кусочки заливали 20% раствором гидроксида калия (КОН) и оставляли в пробирке на 24 часа.The studies were carried out on 3 groups of volunteers suffering from onychomycosis, from among patients who were repeatedly treated in specialized clinics. Form of the lesion: up to 1/3 of the area of the affected nail plates with moderate or severe hyperkeratosis and lesions of the subungual tissues, clinical diagnosis: onychomycosis, distal subungual form. The age of patients was 40-51 years, on average 44 + 2.3 years with a disease duration of 1-3 years and lesions from 1 to 3 nails. The area of damage in all patients was approximately the same (group 1 - 30 + 1.5%; group 2 - 28 + 2.5%; group 3 - 29 + 1.3%). Clinically, 1 patient from each group had onycholysis of the free and lateral edges of the nails. The nail plates in the affected areas are yellowish, the edges of the nails are uneven, crumble in places. All of these changes are also accompanied by subungual hyperkeratosis, with the nail itself also looking thickened. Patients noted pain when walking. To confirm the mycotic nature of nail lesions, microscopy of the nails and subungual space was performed. During microscopy of nails, their pieces were filled with 20% potassium hydroxide solution (KOH) and left in a test tube for 24 hours.
Образовавшийся осадок наносили на предметное стекло, накрывали покровным и просматривали в световом микроскопе. Соскобы подногтевого ложа при микроскопии вначале наносили на предметные стекла и выдерживали в капле раствора КОН 10-20 минут. Дерматофиты имеют вид полупрозрачных разветвленных палочкообразных нитей одинаковой ширины. Если присутствие гифов подтверждалось результатами исследования при 40-кратном увеличении, то результаты опыта рассматривались как положительные Во всех образцах кусочков ногтей и соскобов выявлено присутствие гриба-дерматофита, на что указывали ровные нити мицелия с поперечными перегородками (септами) различной толщины. The resulting precipitate was placed on a glass slide, covered with a coverslip, and viewed under a light microscope. Scrapings of the subungual bed during microscopy were first applied to glass slides and kept in a drop of KOH solution for 10-20 minutes. Dermatophytes look like translucent branched rod-shaped filaments of the same width. If the presence of hyphae was confirmed by the results of the study at a 40-fold increase, then the results of the experiment were considered positive. In all samples of pieces of nails and scrapings, the presence of a dermatophyte fungus was detected, which was indicated by even mycelium filaments with transverse partitions (septa) of various thicknesses.
Гистологическое исследование срезов ногтевых пластин до начала терапии показало, что многочисленные гифы гриба сосредоточены непосредственно в толще ногтевой пластинки, тогда как в вентральной ее части они отсутствовали. Контуры гиф гриба были относительно ровные. Histological examination of sections of the nail plates before the start of therapy showed that numerous hyphae of the fungus are concentrated directly in the thickness of the nail plate, while they were absent in its ventral part. The contours of the hyphae of the fungus were relatively even.
Пациенты получали инструкцию промыть их ноги или руки теплой водой и обрезать или очистить инфицированные ногти насколько это возможно, но не подпиливать ногти. Пациентов инструктировали также наносить непосредственно на инфицированный ноготь противогрибковые средства дважды в день: утром и каждый вечер сразу после мытья ног. Длительность применения средств составила 6 месяцев. Это обусловлено тем, что рост нового ногтя требует определенного времени. Ногти растут непрерывно со скоростью 3-4 миллиметра (мм) в месяц, так что для полного обновления ногтя требуется примерно 4,5-5 месяцев. Контроль за эффективностью лечения проводили с помощью микологической оценки. Для этого каждый месяц брали на исследование срезы ногтей и соскобы подногтевых тканей. Patients were instructed to wash their feet or hands with warm water and trim or clean infected nails as much as possible, but not file the nails. Patients were also instructed to apply antifungal agents directly to the infected nail twice a day: in the morning and every evening immediately after washing their feet. The duration of the use of funds was 6 months. This is due to the fact that the growth of a new nail requires a certain time. Nails grow continuously at a rate of 3-4 millimeters (mm) per month, so it takes approximately 4.5-5 months to fully renew the nail. Treatment efficacy was monitored by mycological assessment. To do this, cuts of nails and scrapings of subungual tissues were taken for examination every month.
В 1 группе в качестве лекарственного средства назначен находящийся в продаже препарат Экзодерил. Пациентам 2 группы назначен препарат состава №1, приготовленный по 1 варианту. Пациентам 3 группы назначен препарат состава №2, приготовленный по 2 варианту. In group 1, the drug Exoderil, which is on sale, was prescribed as a drug. Patients of the 2nd group were prescribed the preparation of composition No. 1, prepared according to variant 1. Patients of the 3rd group were prescribed the preparation of composition No. 2, prepared according to the 2nd option.
Поскольку скорость роста ногтя варьируется между индивидуумами, а также между возрастными группами, установлено влияние на эту скорость состояния здоровья и лекарственных средств пациентов, было принято, что микологическая оценка является наиболее подходящим основным объективным критерием эффективности, позволяющим наиболее точно предсказать полностью в будущем клиническую эффективность. Since the rate of nail growth varies between individuals as well as between age groups, and the influence of the health status and drugs of patients on this rate, it was accepted that mycological assessment is the most appropriate main objective criterion of effectiveness, allowing the most accurate prediction of full future clinical effectiveness.
Проводили также планиметрическое измерение пораженной площади, оценку роста нового ногтя путем сравнения фотографических изображений, и вынесение суждения об уменьшения степени поражения ногтя. В результате применения указанных средств была отмечена следующая динамика течения заболевания в каждой из групп. Уже через 1 день у пациентов 2 и 3 групп отмечено полное исчезновение болевых ощущений. В 1 группе болевые ощущения исчезали только на 3 день. Planimetric measurement of the affected area was also carried out, assessment of the growth of the new nail by comparing photographic images, and making a judgment about the reduction in the degree of damage to the nail. As a result of the use of these funds, the following dynamics of the course of the disease in each of the groups was noted. Already after 1 day in patients of groups 2 and 3 there was a complete disappearance of pain. In group 1, pain disappeared only on the 3rd day.
Через 2 месяца в 1 группе у пациентов отмечено уменьшение площади поражения всех ногтей в среднем на 12% + 0,2%.After 2 months in group 1, patients showed a decrease in the area of damage to all nails by an average of 12% + 0.2%.
Во 2 группе к концу 2 месяца уменьшение площади поражения составило 15-20% в среднем 17,0+0,5%, а в 3 группе площадь поражения уменьшалась на 20-25% в среднем на 23,0+0,8%. Микобактерии в ногтях и соскобах подногтевого ложа выявлялись у всех обследуемых, но количество их мицелия явно было уменьшено во 2 и 3 группах.In group 2, by the end of 2 months, the decrease in the lesion area was 15-20% on average 17.0 + 0.5%, and in group 3 the area of the lesion decreased by 20-25%, on average 23.0 + 0.8%. Mycobacteria in the nails and scrapings of the subungual bed were detected in all subjects, but the number of their mycelium was clearly reduced in groups 2 and 3.
Через 3 месяца лечения у всех пациентов наблюдалось значительное уменьшение площади поражения: в 1 группе снижение составило 43,0%+0,9%; во 2 группе 61,0+1,0% и в 3 группе 69,0+1,5%. Микобактерии в ногтевых пластинах выявлялись у 4 лиц 1 группы , у 2 лиц из 2 группы и у 2 лиц 3 группы. У всех отмечен нормальный рост ногтей. В подногтевых тканях микобактерии выявлялись у всех 5-ти лиц 1 группы, у 2-х лиц 2 группы и у 2-х лиц 3 группы. After 3 months of treatment, all patients showed a significant decrease in the area of the lesion: in group 1, the decrease was 43.0% + 0.9%; in group 2 61.0 + 1.0% and in group 3 69.0 + 1.5%. Mycobacteria in the nail plates were detected in 4 persons of the 1st group, in 2 persons from the 2nd group and in 2 persons of the 3rd group. All have normal nail growth. In the subungual tissues, mycobacteria were detected in all 5 persons of the 1st group, in 2 persons of the 2nd group and in 2 persons of the 3rd group.
Через 4 месяца визуально отмечено наличие гиперкератоза, однако, не зафиксировано изменения цвета ногтевых пластин ни в одной из групп. Ногти приобрели нормальную окраску и блеск. Микроскопия срезов ногтей показала наличие небольшого количества мицелия у 2 лиц 1 группы и небольшого его количества у 1 пациента 2 группы и у 1 пациента в 3 группе. У всех этих лиц единичные микобактерии были обнаружены в подногтевом ложе. Соскобы из-под ногтевого ложа так же показали наличие микобактерий еще у 4 лиц 1 группы. After 4 months, the presence of hyperkeratosis was visually noted, however, there was no change in the color of the nail plates in any of the groups. Nails have acquired normal color and shine. Microscopy of nail sections showed the presence of a small amount of mycelium in 2 persons of the 1st group and a small amount of it in 1 patient of the 2nd group and 1 patient in the 3rd group. In all these individuals, single mycobacteria were found in the subungual bed. Scrapings from under the nail bed also showed the presence of mycobacteria in 4 more individuals of group 1.
Через 5 месяцев ногти в 1 группе выглядят практически здоровыми, нормальной окраски и блеска. При исследовании у 1 пациента 1 группы обнаружен мицелий в ногтевой пластинке. У лиц 2 и 3 группы микобактерии в ногтях вообще не обнаружены. Микобактрии в подногтевых соскобах у них также не определялись, но выявлены у 2-х лиц из 1 группы.After 5 months, the nails in group 1 look practically healthy, with normal color and shine. In the study, in 1 patient of group 1, mycelium was found in the nail plate. In persons of groups 2 and 3, no mycobacteria were found in the nails at all. Mycobactria were also not detected in subungual scrapings, but they were detected in 2 persons from group 1.
Лечение было продолжено. Через 6 месяцев контрольные исследования показали наличие микобактерий в ногте и подногтевом ложе у 1 пациента 1 группы. В ногтевых срезах и соскобах подногтевого ложа 2 и 3 группы установлено полное отсутствие мицелия.The treatment was continued. After 6 months, control studies showed the presence of mycobacteria in the nail and subungual bed in 1 patient of group 1. In the nail sections and scrapings of the subungual bed of groups 2 and 3, a complete absence of mycelium was found.
Таким образом, проведенные исследования наглядно показывают преимущества заявленного средства перед известным при лечении онихомикоза с поражением ногтевых пластинок и подногтевого ложа. Это означает, что предлагаемые средства по 1 и 2 вариантам обеспечивают лучшее проникновение фунгицида через ногтевую пластинку. Через 5 месяцев в подногтевых тканях у лиц, получавших средство по 1 и 2 вариантам микобактерии не обнаруживались ни в ногтях ни в подногтевых тканях. В 1 группе и через 5 и 6 месяцев в подногтевом ложе у некоторых пациентов о находили микобактрии. Таким образом, лечебный эффект в 3 и 4 группах наступал значительно раньше, чем в 1 группе и у большего числа лиц.Thus, the conducted studies clearly show the advantages of the claimed agent over the known one in the treatment of onychomycosis with damage to the nail plates and subungual bed. This means that the proposed means for options 1 and 2 provide better penetration of the fungicide through the nail plate. After 5 months, no mycobacteria were detected in the subungual tissues of persons who received the agent according to variants 1 and 2, either in the nails or in the subungual tissues. In group 1 and after 5 and 6 months, mycobactria were found in the subungual bed of some patients. Thus, the therapeutic effect in groups 3 and 4 occurred much earlier than in group 1 and in a larger number of individuals.
Более высокий лечебный эффект предлагаемой композиции по 1 и 2 вариантам можно объяснить следующим. У предлагаемых средств имеется более высокая проникающая способность и более высокая фунгицидная активность. Более высокая проникающая способность композиции через ноготь обусловлена наличием ДМСО и мочевины. Более высокая фунгицидная активность также объясняется наличием ДМСО и мочевины, обеспечивающих не только проникновение фунгицида в ткани ногтя и подногтевое ложе, но и наличием у ДМСО, как было показано выше, собственной фунгицидной активности (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.). Входящие в состав заявляемых средств парабены (нипагин и нипазол), предохраняя композицию от разложения одновременно также увеличивают ее лечебный эффект за счет способности угнетать рост грибковой флоры (см. НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2012. № 10 (129), Выпуск 18/). Карбомер, придающий заявленной композиции гелевую структуру, обладает также увлажняющими свойствами (https://medside.ru/karbomer), которые как известно способствуют удержанию воды, а следовательно и более лучшему проникновению композиции через ноготь и более длительному воздействию ее на патогена. Известно, что водные растворы лучше всего проникают через ноготь. Таким образом, достигаемый технический результат является следствием синергетического воздействия всех ингредиентов, входящих в заявляемую композицию.The higher therapeutic effect of the proposed composition according to options 1 and 2 can be explained as follows. The proposed products have a higher penetrating ability and a higher fungicidal activity. The higher penetration of the composition through the nail is due to the presence of DMSO and urea. The higher fungicidal activity is also explained by the presence of DMSO and urea, which ensure not only the penetration of the fungicide into the tissues of the nail and the subungual bed, but also by the presence of DMSO, as shown above, its own fungicidal activity (Klimko N.N. Mycoses: diagnosis and treatment: Guide for doctors. - M.: Premier MT, 2007. - 336 p.). The parabens (nipagin and nipazol) included in the composition of the claimed products, while protecting the composition from decomposition, simultaneously also increase its therapeutic effect due to the ability to inhibit the growth of fungal flora (see SCIENTIFIC STATEMENTS Series Medicine. Pharmacy. 2012. No. 10 (129), Issue 18 / ). Carbomer, which gives the claimed composition a gel structure, also has moisturizing properties (https://medside.ru/karbomer), which are known to help retain water, and hence better penetration of the composition through the nail and longer exposure to the pathogen. It is known that aqueous solutions penetrate best through the nail. Thus, the achieved technical result is a consequence of the synergistic effect of all the ingredients included in the claimed composition.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2786851C1 true RU2786851C1 (en) | 2022-12-26 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198649C2 (en) * | 1997-04-14 | 2003-02-20 | Жансен Фармасетика Н.В. | Composition containing antimycotic substance and phospholipid |
| WO2004000291A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Dermatrends, Inc. | Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails |
| RU2408361C2 (en) * | 2005-06-06 | 2011-01-10 | Медфарм Лимитед | Local nail compositions |
| RU2699653C1 (en) * | 2019-03-22 | 2019-09-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се | Agent for treating nail mycosis |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198649C2 (en) * | 1997-04-14 | 2003-02-20 | Жансен Фармасетика Н.В. | Composition containing antimycotic substance and phospholipid |
| WO2004000291A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Dermatrends, Inc. | Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails |
| RU2408361C2 (en) * | 2005-06-06 | 2011-01-10 | Медфарм Лимитед | Local nail compositions |
| RU2699653C1 (en) * | 2019-03-22 | 2019-09-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се | Agent for treating nail mycosis |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GUNGOR, S., et al. New Formulation Strategies in Topical Antifungal Therapy // Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, 2013, 3, 56-65. GARG, A., et al. Recent advances in topical carriers of anti-fungal agents // Heliyon 6 (2020) e04663. * |
| Экзодерил. Раствор для наружного применения. Рег. N: 011273/02-210911. Дата регистрации: 21.09.2011. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2648439C2 (en) | Pharmaceutical cream composition of oxymetazoline for treating symptoms of rosacea | |
| AU2012254214B2 (en) | A topical formulation for treatment of hyperkeratotic skin | |
| CA2306040C (en) | Coloring agent-containing sunless tanning compositions | |
| KR20190037229A (en) | A synergistic antifungal composition and method thereof | |
| RU2587041C2 (en) | Method of preventing or treating skin tumour | |
| JP2007534764A (en) | Antifungal drug delivery | |
| AU2012254214A1 (en) | A topical formulation for treatment of hyperkeratotic skin | |
| US20090234022A1 (en) | Formulations of vitamin K analogs for topical use | |
| US5652256A (en) | Topical composition for fungal treatment | |
| US20050137164A1 (en) | Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders | |
| CN111936126A (en) | Cannabinoid dosing regimens for dermatitis and inflammatory skin disorders | |
| US10525094B2 (en) | Dermatological composition based on algae and olive leaf extracts | |
| RU2786851C1 (en) | Composition for topical application in the treatment of onychomycosis (options) | |
| US20090192125A1 (en) | Local anti-infective agent for treatment of nail fungal infections | |
| CN113543773B (en) | Stable topical fenoldopam compositions | |
| RU2295958C1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of fungal disease and method for its preparing | |
| US20100239655A1 (en) | Taurine-based compositions and therapeutic methods | |
| JP6016085B2 (en) | Antifungal composition for external use and method for applying antifungal composition for external use | |
| WILLIAMS | Pharmaceutical solvents as vehicles for topical dosage forms | |
| Valdes et al. | Topical Formulations for Onychomycosis: A Review | |
| Sharma et al. | Review on Emulgel: A Promising Formulation for Antifungal Drug for the treatment of Seborrheic dermatitis. | |
| RU2238092C2 (en) | Aqueous medicinal composition for treatment of skin disease | |
| de Groot | Dermatological drugs, topical agents and cosmetics | |
| CA3100639A1 (en) | Compositions and methods of treatment for moccasin-type and/or interdigital-type tinea pedis | |
| RU2284180C1 (en) | Cream for feet |