RU2203656C1 - Pharmaceutical composition with antidiabetic effect based on oxovanadium derivative and method for it preparing - Google Patents
Pharmaceutical composition with antidiabetic effect based on oxovanadium derivative and method for it preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2203656C1 RU2203656C1 RU2001132057/14A RU2001132057A RU2203656C1 RU 2203656 C1 RU2203656 C1 RU 2203656C1 RU 2001132057/14 A RU2001132057/14 A RU 2001132057/14A RU 2001132057 A RU2001132057 A RU 2001132057A RU 2203656 C1 RU2203656 C1 RU 2203656C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxovanadium
- malato
- bis
- pharmaceutical composition
- malic acid
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и предназначено для создания и использования фармацевтического средства на основе производного оксованадия (IV), принадлежащего к новому классу терапевтических средств для лечения сахарного диабета. The invention relates to medicine and is intended for the creation and use of a pharmaceutical agent based on an oxovanadium (IV) derivative, which belongs to a new class of therapeutic agents for treating diabetes mellitus.
Для лечения сахарного диабета в настоящее время используется 4 вида лекарственных препаратов, регулирующих уровень глюкозы в крови: инсулин, производные сульфонилмочевины, бигуаниды и, в качестве вспомогательного средства при лечении диабета II типа - ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза). Все эти препараты различаются по механизму действия и могут применяться как индивидуально, так и в различных сочетаниях [1]. К новой группе антидиабетических препаратов относятся тиазолидиндионы, улучшающие действие инсулина и ингибирующие глюконеогенез [2]. Несмотря на целый ряд фармакологических подходов в лечении сахарного диабета очевидно, что ни один из них не является идеальным для лечения большинства пациентов [3]. Современные ванадийсодержащие соединения рассматриваются в настоящее время как потенциальные антидиабетические средства, имитирующие действие инсулина [4]. For the treatment of diabetes mellitus, 4 types of drugs that regulate blood glucose levels are currently used: insulin, sulfonylureas, biguanides and, as an aid in the treatment of type II diabetes, α-glucosidase inhibitors (acarbose). All these drugs differ in the mechanism of action and can be used both individually and in various combinations [1]. A new group of antidiabetic drugs includes thiazolidinediones that improve the action of insulin and inhibit gluconeogenesis [2]. Despite a number of pharmacological approaches in the treatment of diabetes, it is obvious that none of them is ideal for the treatment of most patients [3]. Modern vanadium-containing compounds are currently considered as potential antidiabetic agents that mimic the effects of insulin [4].
Патентные исследования показали, что производные оксованадия (IV) в последние годы очень активно изучаются как пероральные антидиабетические средства (пат. США 5527790, 18.06.1996; пат. США 5545661, 13.08.1996; пат. США 5888993, 30.03.1999), а также как средства, обладающие сочетанным гипогликемическим и гипотензивным действием (пат. США 5620967, 15.04.1997; пат. США 5866563, 02.02.1999). Patent studies have shown that oxovanadium (IV) derivatives have been very actively studied in recent years as oral antidiabetic agents (US Pat. No. 5,527,790, 06/18/1996; US Pat. No. 5,545,666, 08/13/1996; US Pat. No. 5,888,993, 3/30/1999), and as well as drugs with combined hypoglycemic and hypotensive effects (US Pat. US 5620967, 04/15/1997; US Pat. 5866563, 02.02.1999).
Однако в зарубежных аналогах описаны разработки, где производные оксованадия являются малорастворимыми или нерастворимыми в воде, что затрудняет их пероральное применение. However, in foreign analogues, developments are described where derivatives of oxovanadium are sparingly soluble or insoluble in water, which makes their oral administration difficult.
Наиболее близким аналогом к заявленному изобретению является патент России [5]. В этом патенте описано вещество, на основе которого может быть создана фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью, и способ получения этого вещества. Активное вещество представляет собой бис(L-малато)оксованадий (IV). Технической задачей изобретения является создание фармацевтической композиции на основе бис(L-малато)оксованадия (IV) (MOB), обладающей антидиабетической активностью, для перорального применения. The closest analogue to the claimed invention is the patent of Russia [5]. This patent describes a substance on the basis of which a pharmaceutical composition having hypoglycemic activity can be created, and a method for producing this substance. The active substance is bis (L-malato) oxovanadium (IV). An object of the invention is the creation of a pharmaceutical composition based on bis (L-malato) oxovanadium (IV) (MOB) having antidiabetic activity for oral administration.
Поставленная задача достигается тем, что создана фармкомпозиция, обладающая инсулиномиметической активностью, состоящая из компонентов в следующем соотношении, вес.%:
Бис(L-малато)оксованадий (IV) - 10-25
Яблочная кислота - 1,5-2,0
Фармацевтически приемлемые наполнители - Остальное
Если для композиции используется твердый носитель, препарат может быть в виде таблеток, покрытых твердой оболочкой, желатиновых капсул, может быть использован в виде порошка, пилюли, а также в форме несахаросодержащей пастилки и т.п. Твердый носитель может содержать подходящие наполнители, связующие агенты, смачиватели для таблетирования, диспергаторы, увлажнители и другие компоненты. Таблетки могут быть покрыты оболочкой с использованием известных подходящих методик.The problem is achieved by the fact that created a pharmaceutical composition with insulinomimetic activity, consisting of components in the following ratio, wt.%:
Bis (L-Malato) oxovanadium (IV) - 10-25
Malic acid - 1.5-2.0
Pharmaceutically Acceptable Excipients - Else
If a solid carrier is used for the composition, the preparation can be in the form of hard-coated tablets, gelatin capsules, can be used in the form of powder, pills, as well as in the form of a non-sugar-containing lozenge, etc. The solid carrier may contain suitable excipients, binders, tabletting wetting agents, dispersants, humectants, and other components. Tablets may be coated using known suitable techniques.
Если используется жидкий носитель, препарат может быть в виде несахаросодержащего сиропа, эмульсии, может быть заключен в мягкую желатиновую капсулу или может быть сухим продуктом для разведения перед использованием водой или другим подходящим растворителем из расчета 15-20 г на 100 мл раствора. Жидкие препараты могут содержать подходящие добавки, такие как суспендирующие агенты, соли, эмульгаторы, увлажнители, неводные растворители (включая съедобные масла), консерванты (в соответствии с Государственной Фармакопеей XI изд.), а также отдушки и/или красители. If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a sugarless syrup, emulsion, it may be enclosed in a soft gelatin capsule or it may be a dry product for reconstitution before use with water or another suitable solvent in the amount of 15-20 g per 100 ml of solution. Liquid preparations may contain suitable additives, such as suspending agents, salts, emulsifiers, moisturizers, non-aqueous solvents (including edible oils), preservatives (in accordance with the State Pharmacopoeia XI ed.), As well as perfumes and / or colorants.
Изобретение поясняется следующим примером: таблетированная форма MOB:
1 таблетка имеет вес 250 мг и следующий состав компонентов:
Бис(L-малато)оксованадий (IV) - 50 мг (20%)
L-яблочная кислота - 3,75 мг (1,5%)
Микрокристаллическая целлюлоза - 50 мг (20%)
Лактоза - 140 мг (56%)
Аэросил - 1,25 мг (0,5%)
Стеарат кальция - 5 мг (2%)
Для этого вещества было проведено исследование токсичности и переносимости, а также изучены его потенциальные мутагенные, эмбриотоксические, тератогенные, аллергизирующие и иммунотоксические свойства. Кроме того, исследовано его влияние на репродуктивную функцию животных. Во всех исследованиях получены позитивные результаты.The invention is illustrated by the following example: tablet form of MOB:
1 tablet has a weight of 250 mg and the following composition of components:
Bis (L-Malato) oxovanadium (IV) - 50 mg (20%)
L-malic acid - 3.75 mg (1.5%)
Microcrystalline cellulose - 50 mg (20%)
Lactose - 140 mg (56%)
Aerosil - 1.25 mg (0.5%)
Calcium Stearate - 5 mg (2%)
For this substance, a study of toxicity and tolerance was carried out, and its potential mutagenic, embryotoxic, teratogenic, allergenic and immunotoxic properties were studied. In addition, its effect on the reproductive function of animals has been investigated. In all studies, positive results were obtained.
Изучение токсичности и активности таблетированной формы MOB было проведено на мышах BALB/c и крысах Вистар. A study of the toxicity and activity of the tablet form of MOB was carried out on BALB / c mice and Wistar rats.
При однократном введении в желудок мышам BALB/c и крысам Вистар препарат проявил себя как малотоксичное вещество. With a single injection of BALB / c mice and Wistar rats into the stomach, the drug proved to be a low-toxic substance.
Не было выявлено каких-либо повреждающих воздействий на основные органы и системы подопытных животных (крысы Вистар и собаки) в дозах, до 20-ти раз превышающих суточные дозы, рекомендованные для человека. No damaging effects on the main organs and systems of experimental animals (Wistar rats and dogs) were detected in doses up to 20 times the daily doses recommended for humans.
Исследования биологической активности проводили на белых крысах-самцах линии Вистар. Диабет вызывали однократной внутрибрюшинной инъекцией раствора стрептозотоцина из расчета 60 мг на кг веса. В опыт отбирали крыс с развившимся диабетом (уровень глюкозы в крови превышал 20 мМ). Животные были разделены на три группы. I группа (n=5) - животные, больные диабетом, нелеченые. II группа (n=9) - животные, больные диабетом, леченные препаратом. В третью группу (n= 5) входили здоровые животные, которым давали препарат. С этой целью таблетированную форму MOB суспендировали в воде и вводили ежедневно внутрижелудочно крысам II и III группы по 1 мл суспензии, содержащей 0,5 таблетки. Животных наблюдали в течение четырех недель лечения. Biological activity studies were performed on white Wistar male rats. Diabetes was caused by a single intraperitoneal injection of a streptozotocin solution at a rate of 60 mg per kg of body weight. Rats with advanced diabetes were selected for the experiment (blood glucose level exceeded 20 mM). Animals were divided into three groups. Group I (n = 5) - animals with diabetes, untreated. Group II (n = 9) - animals with diabetes, treated with the drug. The third group (n = 5) included healthy animals that were given the drug. To this end, the tablet form of MOB was suspended in water and 1 ml of a suspension containing 0.5 tablets was administered daily to the rats of group II and III intragastrically. Animals were observed for four weeks of treatment.
Каждую неделю крыс взвешивали (см. табл. 1) и определяли содержание глюкозы в крови (табл. 2) и моче (табл. 3). Динамика изменения основных показателей, характеризующих состояние животных при диабете и в процессе лечения, приведена в табл.1-3. Each week, rats were weighed (see table. 1) and the blood glucose (table. 2) and urine (table. 3) were determined. The dynamics of changes in the main indicators characterizing the state of animals in diabetes and during treatment are shown in Table 1-3.
Как видно из табл. 1, у больных диабетом и не леченых крыс вес тела постепенно снижался. Под действием композиции вес тела сохранялся и даже увеличивался за этот период как у здоровых животных, так и у крыс, больных диабетом. В процессе лечения у больных диабетом крыс происходило снижение концентрации глюкозы в крови. Следует отметить, что уровень глюкозы в крови здоровых животных при назначении им MOB не изменялся (табл. 2). Характер изменения содержания глюкозы в моче животных был сходен с изменением уровня глюкозы в крови. As can be seen from the table. 1, in patients with diabetes and untreated rats, body weight gradually decreased. Under the action of the composition, body weight was maintained and even increased during this period in both healthy animals and rats with diabetes. During treatment, in patients with diabetes mellitus rats there was a decrease in the concentration of glucose in the blood. It should be noted that the glucose level in the blood of healthy animals did not change when they were prescribed MOB (Table 2). The nature of the change in glucose in the urine of animals was similar to the change in blood glucose.
Сущность изобретения состоит также в усовершенствовании метода синтеза бис(L-малато)оксованадия (IV), состоящего в том, что заключительная стадия синтеза проводится в безводной среде как твердофазная реакция. The invention also consists in improving the method for the synthesis of bis (L-malato) oxovanadium (IV), which consists in the fact that the final stage of the synthesis is carried out in an anhydrous medium as a solid-phase reaction.
Синтез проводится в 2 стадии, взаимодействием 2 моль L-яблочной кислоты с ванадилирующим агентом, (ванадилацетатом) (1 моль), в водной среде, в результате чего образуется первичный ванадильный комплекс L-яблочной кислоты, в смеси со свободной L-яблочной кислотой. Реакционную смесь удалением воды переводят в твердофазное состояние, и полученный твердый раствор первичного ванадильного комплекса в L-яблочной кислоте с целью получения целевого соединения бис(L-малато)оксованадия (IV) подвергают нагреванию при 95-120o (схема 1, стр.2) при пониженном или атмосферном давлении.The synthesis is carried out in 2 stages, by the interaction of 2 mol of L-malic acid with a vanadylating agent (vanadyl acetate) (1 mol) in an aqueous medium, resulting in the formation of the primary vanadyl complex of L-malic acid, in a mixture with free L-malic acid. The reaction mixture is removed by solid water removal of water, and the obtained solid solution of the primary vanadyl complex in L-malic acid in order to obtain the target compound bis (L-malato) oxovanadium (IV) is heated at 95-120 o (
Строение полученного комплекса подтверждено данными элементного анализа, данными ЭПР-, УФ-, ИК и КД-спектров. The structure of the obtained complex is confirmed by elemental analysis data, EPR, UV, IR, and CD spectra.
Пример 1. Бис(L-малато)оксованадий (IV) (1). Example 1. Bis (L-malato) oxovanadium (IV) (1).
В раствор 50,9 г (0,38 моль) L-яблочной кислоты в 250 мл воды вносят 35,2 г (0,19 моль) ацетата ванадила. Реакционную смесь размешивают при 40-60oС до полного растворения осадка (20-24 ч). Темно-голубой реакционный раствор упаривают досуха на роторном испарителе, и полученный промежуточный темно-синий стекловидный продукт высушивают до постоянного веса в вакуум-эксикаторе. Высушенный продукт измельчают и нагревают в той же реакционной колбе на роторном испарителе при 110-120oС (температура в массе) в вакууме водоструйного насоса в течение 1-1,5 ч, процесс сопровождается выделением воды (5-7 г). Полученный бис(L-малато)оксованадий (IV) 1 представляет собой хрупкую темно-синюю пористую массу, выход 58-61 г (96-98%), содержит 1-2% свободной яблочной кислоты (см. фиг.1).To a solution of 50.9 g (0.38 mol) of L-malic acid in 250 ml of water, 35.2 g (0.19 mol) of vanadyl acetate are added. The reaction mixture is stirred at 40-60 o C until complete dissolution of the precipitate (20-24 hours). The dark blue reaction solution was evaporated to dryness on a rotary evaporator, and the resulting intermediate dark blue glassy product was dried to constant weight in a vacuum desiccator. The dried product is crushed and heated in the same reaction flask on a rotary evaporator at 110-120 o C (temperature in mass) in a vacuum water-jet pump for 1-1.5 hours, the process is accompanied by the release of water (5-7 g). The obtained bis (L-malato) oxovanadium (IV) 1 is a brittle dark blue porous mass, yield 58-61 g (96-98%), contains 1-2% free malic acid (see figure 1).
Бис(L-малато)оксованадий (IV) легко растворяется в воде, слабо растворим в метаноле и диметилсульфоксиде, почти нерастворим в этаноле, нерастворим в ацетоне. Найдено, %: С 28,3; Н 3,41; V 15,60. C8H10O11V.Bis (L-malato) oxovanadium (IV) is readily soluble in water, slightly soluble in methanol and dimethyl sulfoxide, almost insoluble in ethanol, insoluble in acetone. Found,%: C 28.3; H 3.41; V 15.60. C 8 H 10 O 11 V.
Вычислено, %: С 28,85; Н 3,03; V 15,3. Calculated,%: C 28.85; H 3.03; V 15.3.
Удельное оптическое вращение [α]20 -164o (вода), (вода, с 16,5).Specific optical rotation [α] 20 -164 o (water), (water, s 16.5).
Пример 2. Бис(L-малато)оксованадий (IV) (1). Example 2. Bis (L-malato) oxovanadium (IV) (1).
Промежуточный продукт из примера 1 (1,0 г) нагревают при 95-100oС в течение 24-30 ч. Выход комплекса 0,93 г (99%). Идентичен по физико-химическим характеристикам продукту, полученному в примере 1.The intermediate product from example 1 (1.0 g) is heated at 95-100 o C for 24-30 hours. The yield of the complex is 0.93 g (99%). Identical in physicochemical characteristics to the product obtained in example 1.
Антидиабетические испытания полученной композиции проводили в Институте Питания Российской академии медицинских наук следующим образом. Antidiabetic tests of the resulting composition were carried out at the Institute of Nutrition of the Russian Academy of Medical Sciences as follows.
Больные опытной группы с сахарным диабетом II типа легкой и средней степени тяжести, протекающим на фоне ожирения - 10 человек (4 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 29 до 63 лет, средние значения индекса Кетле 39,8 кг/м2 (от 30,1 до 48,2 кг/м2).Patients of the experimental group with diabetes mellitus type II of mild to moderate severity occurring against the background of obesity - 10 people (4 men and 6 women) aged 29 to 63 years, average values of the Ketle index 39.8 kg / m 2 (from 30 , 1 to 48.2 kg / m 2 ).
Контрольная группа больных с сахарным диабетом II типа легкой и средней степени тяжести, получавшая базовую терапию без использования композиции, аналогичная опытной по половому и возрастному составу, а также клинической симптоматике (3 мужчины и 7 женщин) в возрасте от 32 до 63 лет, средние значения индекса Кетле 39,2 кг/м2 (от 29,7 до 47,8 кг/м2).A control group of patients with
У всех наблюдаемых больных нарушения углеводного обмена протекали на фоне ожирения I-III степени. Из сопутствующих заболеваний констатированы: артериальная гипертензия (70% в опытной группе и 60% в контрольной), деформирующий полиостеоартроз и остеохондроз позвоночника (60 и 70% соответственно), дискинезия толстой кишки по гипомоторному типу с синдромом запоров (80 и 70% соответственно). In all observed patients, carbohydrate metabolism disorders occurred against the background of obesity of I-III degree. Of the concomitant diseases, we noted: arterial hypertension (70% in the experimental group and 60% in the control group), deforming polyosteoarthrosis and spinal osteochondrosis (60 and 70%, respectively), colon dyskinesia with a hypomotor type with constipation syndrome (80 and 70%, respectively).
Клиническая картина больных при поступлении в клинику была достаточно типичной для пациентов изучаемой патологии и не имела значимых различий в обеих рассматриваемых группах. Выраженность симптоматики определялась степенью тяжести сахарного диабета (табл.4). The clinical picture of patients upon admission to the clinic was quite typical of the studied pathology for patients and did not have significant differences in both groups. The severity of symptoms was determined by the severity of diabetes mellitus (table 4).
Как видно из данных, представленных в табл.5, уровень гликемии, определяемой в венозной крови, был достаточно высоким в группах сравнения. Под влиянием лечения депрессия этого показателя была значимо более выражена у пациентов опытной группы - 24,5%, в контроле она составила 17%. Исследование колебаний уровня сахара в артериальной крови (пальцевое) в течение суток выявило более последовательное снижение этих показателей в процессе лечения у больных опытной группы. Уровень холестерина крови уменьшился у больных опытной группы на 11%, а пациентов контрольной группы на 5%. Изменение содержания триглицеридов было аналогичным в обеих группах и составило 20% от исходного уровня. As can be seen from the data presented in table 5, the level of glycemia determined in venous blood was quite high in the comparison groups. Under the influence of treatment, depression of this indicator was significantly more pronounced in patients of the experimental group - 24.5%, in the control it amounted to 17%. The study of fluctuations in the level of sugar in arterial blood (digital) during the day revealed a more consistent decrease in these indicators during treatment in patients of the experimental group. Blood cholesterol levels decreased in patients of the experimental group by 11%, and patients in the control group by 5%. The change in triglyceride content was similar in both groups and amounted to 20% of the initial level.
Динамика других биохимических показателей как в опытной группе, так и в контроле не выявила каких-либо специфических зависимостей от вариантов проводимой диетической терапии и была обусловлена всем комплексом лечебных мероприятий. The dynamics of other biochemical parameters both in the experimental group and in the control did not reveal any specific dependencies on the options for diet therapy and was due to the whole range of therapeutic measures.
При анализе показателей артериального давления в процессе лечения было отмечено их снижение в опытной группе в среднем со 155/95 до 125/80 мм рт. ст., в контрольной группе оно составило со 150/90 до 120/80 мм рт.ст. When analyzing blood pressure indicators during treatment, their decrease was observed in the experimental group on average from 155/95 to 125/80 mm RT. Art., in the control group it was from 150/90 to 120/80 mm Hg
Поскольку нарушения углеводного обмена рассматривались у больных с различными степенями алиментарного ожирения, то представляло особый интерес проанализировать воздействие изучаемой композиции на степень и темпы потери массы тела. Весо-ростовой показатель (индекс Кетле) в опытной группе снизился несколько более значимо (с 39,8 до 38 кг/м2) по сравнению с контролем, где он уменьшился с 39 до 38,1 кг/м2. Суточная потеря массы тела также была более выраженной в опытной группе и составляла 368 г в сутки (в контрольной группе - 319 г).Since disorders of carbohydrate metabolism were considered in patients with various degrees of alimentary obesity, it was of particular interest to analyze the effect of the studied composition on the degree and rate of weight loss. The weight-growth indicator (Quetelet index) in the experimental group decreased slightly more significantly (from 39.8 to 38 kg / m 2 ) compared with the control, where it decreased from 39 to 38.1 kg / m 2 . Daily weight loss was also more pronounced in the experimental group and amounted to 368 g per day (in the control group - 319 g).
Терапевтический эффект проведенного лечения сравниваемых групп оценивался как хороший при снижении уровня гликемии до нормальных значений, удовлетворительный - если снижение уровня сахара было достаточно выраженным, но все же несколько превышало нормальные показатели, и неудовлетворительный - если изменений показателя не произошло. Как видно из данных, представленных в табл. 6, применение препарата при лечении больных сахарным диабетом II типа, протекающего на фоне ожирения, позволило добиться нормализации показателей углеводного обмена у 60% больных против 20% в группе контроля. The therapeutic effect of the treatment of the compared groups was assessed as good with a decrease in glycemia to normal values, satisfactory - if the decrease in sugar level was quite pronounced, but still slightly higher than normal, and unsatisfactory - if there was no change in the indicator. As can be seen from the data presented in table. 6, the use of the drug in the treatment of patients with type II diabetes mellitus, proceeding against the background of obesity, allowed to achieve normalization of carbohydrate metabolism in 60% of patients against 20% in the control group.
Заявленная композиция может быть рекомендована не только для лечения больных диабетом первого и второго типа, но также лицам с пониженной толерантностью к глюкозе и с повышенным фактором риска возникновения сахарного диабета. Кроме того, соединения ванадия способствуют снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови, уменьшению ожирения и гипертензии, показаны при усиленной мышечной нагрузке (6, 7). Бис(L-малато)оксованадий (IV) является принципиально новым водорастворимым антидиабетическим агентом, обладающим инсулиноподобным действием (инсулиномиметиком) и пригодным для перорального введения. The claimed composition can be recommended not only for the treatment of patients with diabetes of the first and second type, but also to individuals with reduced glucose tolerance and with an increased risk factor for diabetes. In addition, vanadium compounds contribute to lowering blood cholesterol and triglycerides, reducing obesity and hypertension, and are indicated for increased muscle load (6, 7). Bis (L-malato) oxovanadium (IV) is a fundamentally new water-soluble antidiabetic agent with an insulin-like action (insulin mimetic) and suitable for oral administration.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Neyrilles N, Blickle J.F., Brogard J.M. (1998) Ann. Endocrinol. 59, 67-77.LIST OF REFERENCES
1. Neyrilles N, Blickle JF, Brogard JM (1998) Ann. Endocrinol. 59, 67-77.
2. Fujuwara Т., Okuno A., Yoshioka S., Horikoshi H. (1995) Metabolism. 44, 486-490. 2. Fujuwara T., Okuno A., Yoshioka S., Horikoshi H. (1995) Metabolism. 44, 486-490.
3. Schenn A.J., Lefebre P.J. (1998) Oral antidiabetic agents. A guide to selections. Drugs, 55, 226-236. 3. Schenn A.J., Lefebre P.J. (1998) Oral antidiabetic agents. A guide to selections. Drugs, 55, 226-236.
4. Н.Ф. Беляева, В.К. Городецкий, А.И. Точилкин, М.А. Голубев, Н.В. Семенова, И.Р. Ковельман. Вопросы мед. хим., (2000) т. 46, вып. 4, стр. 344-360. 4. N.F. Belyaev, V.K. Gorodetsky, A.I. Tochilkin, M.A. Golubev, N.V. Semenova, I.R. Kovelman. Questions honey. Chem., (2000) vol. 46, no. 4, pp. 344-360.
5. Коровкин Б. Ф., Арчаков А.И., Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Городецкий В. К., Точилкин А.И., Ковельман И.Р., Балаболкин М.И., Голубев М.А., Викторова Л.Н. Патент РФ 2101187, 10.01.98. Бюл. 1. 5. Korovkin B. F., Archakov A. I., Sergeev P. V., Shimanovsky N. L., Gorodetsky V. K., Tochilkin A. I., Kovelman I. R., Balabolkin M. I., Golubev M.A., Viktorova L.N. RF patent 2101187, 01/10/98. Bull. 1.
6. S. Verma, M.C. Cam and J.H. McNeil. J. Am. College Nutrit., 1998, v. 17, 1, p.11-18. 6. S. Verma, M.C. Cam and J.H. McNeil. J. Am. College Nutrit., 1998, v. 17, 1, p. 11-18.
7. V. Badmaev, S. Prakash and M. Majeed. J. Alternat. Complement. Medicine, 1999, v.5, 3, p.273-291. 7. V. Badmaev, S. Prakash and M. Majeed. J. Alternat. Complement. Medicine, 1999, v. 5, 3, p. 273-291.
Claims (1)
Бис(L-малато)оксованадий (IV) - 10-25
L-яблочная кислота - 1,5-2,0
Наполнители - Остальное
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, вес. %:
Бис(L-малато)оксованадий (IV) - 20
L-яблочная кислота - 1,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,0
Лактоза - 56,0
Аэросил - 0,5
Стеарат кальция - 2,0
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мг:
Бис(L-малато)оксованадий (IV) - 50
L-яблочная кислота - 3,75
Микрокристаллическая целлюлоза - 50
Лактоза - 140
Аэросил - 1,25
Стеарат кальция - 5
4. Способ получения производного оксованадия, охарактеризованного в п. 1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие водного раствора яблочной кислоты с ацетатом ванадила в молярном соотношении 2: 1, а целевое соединение получают твердофазной реакцией в безводной среде при 95-120oС.1. A pharmaceutical composition having an antidiabetic effect based on an oxovanadium (IV) derivative, characterized in that it contains bis (L-malato) oxovanadium (IV) and additionally L-malic acid and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio of components, weight. %:
Bis (L-Malato) oxovanadium (IV) - 10-25
L-malic acid - 1.5-2.0
Fillers - Else
2. The pharmaceutical composition according to p. 1, characterized in that it contains the following components, weight. %:
Bis (L-Malato) oxovanadium (IV) - 20
L-malic acid - 1.5
Microcrystalline Cellulose - 20.0
Lactose - 56.0
Aerosil - 0.5
Calcium Stearate - 2.0
3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains the following components, mg:
Bis (L-Malato) oxovanadium (IV) - 50
L-malic acid - 3.75
Microcrystalline Cellulose - 50
Lactose - 140
Aerosil - 1.25
Calcium Stearate - 5
4. A method of obtaining a derivative of oxovanadium, characterized in paragraph 1, characterized in that the interaction of an aqueous solution of malic acid with vanadyl acetate in a molar ratio of 2: 1, and the target compound is obtained by solid-phase reaction in an anhydrous medium at 95-120 o C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001132057/14A RU2203656C1 (en) | 2001-11-28 | 2001-11-28 | Pharmaceutical composition with antidiabetic effect based on oxovanadium derivative and method for it preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001132057/14A RU2203656C1 (en) | 2001-11-28 | 2001-11-28 | Pharmaceutical composition with antidiabetic effect based on oxovanadium derivative and method for it preparing |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2203656C1 true RU2203656C1 (en) | 2003-05-10 |
Family
ID=20254484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001132057/14A RU2203656C1 (en) | 2001-11-28 | 2001-11-28 | Pharmaceutical composition with antidiabetic effect based on oxovanadium derivative and method for it preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2203656C1 (en) |
-
2001
- 2001-11-28 RU RU2001132057/14A patent/RU2203656C1/en active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2762522B2 (en) | Angiogenesis inhibitor | |
| NO334623B1 (en) | Meldonium salts, method of preparation thereof, and pharmaceutical compositions based thereon for oral, sublingual, parenteral, transcutaneous or rectal administration, and use in daily administration thereof. | |
| CN107652283B (en) | Compounds for the treatment of metabolic syndrome | |
| KR20100126635A (en) | N,n-dimethyl imidodicarbonimidic diamide dicarboxylate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US20140364500A1 (en) | Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity | |
| CN111635309B (en) | Novel antipyretic analgesic medicine and preparation method and application thereof | |
| EP3445362B1 (en) | Composition and method for treating metabolic disorders | |
| EA024071B1 (en) | Methods of preparation, pharmaceutical compositions and applications of a solid form v of xlf-iii-43 | |
| CN111635315B (en) | Antipyretic analgesic medicine and preparation method and application thereof | |
| JPH0816057B2 (en) | Glycation inhibitors | |
| RU2203656C1 (en) | Pharmaceutical composition with antidiabetic effect based on oxovanadium derivative and method for it preparing | |
| CN111840112A (en) | Application of carnosic acid or derivatives thereof in preparing medicine for treating diabetic complications | |
| CN114699401A (en) | Application of isorhamnetin in preparation of thoracic aorta vasodilation drugs | |
| CA3181902A1 (en) | Methods for treating or preventing chronic kidney disease | |
| CN112592328A (en) | Diaryl heptane-chalcone polymer in alpinia katsumadai, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| CN114929682A (en) | Salt of benzothiopyrone compound and preparation method and application thereof | |
| JP2954989B2 (en) | Treatment of diabetes mellitus with bisphenol derivatives | |
| RU2601622C1 (en) | Agent possessing endothelium protective effect in conditions of experimental diabetes mellitus and cerebral blood circulation disorder | |
| KR100759467B1 (en) | Composition for prevention and treatment of anti-gout containing a compound isolated from inonotus obliquus or phellinus baumi | |
| CN114349665B (en) | Metformin pyroglutamic acid crystal and preparation method and application thereof | |
| CZ20014614A3 (en) | Therapeutic formulation | |
| EA008541B1 (en) | Tetrapetide regulating blood glucose level in diabetes mellitus | |
| CN109879839B (en) | 6-piperazinemethyl-7-hydroxy benzofuran compound and medical application thereof | |
| EA028995B1 (en) | Tesofensine and optically active acetylamino acid salts, use thereof in the treatment and/or prevention of disorders related to obesity | |
| CN116999447A (en) | Co-amorphous substance of mesalamine and arginine as well as preparation method and application thereof |