RU2199531C2 - Тиосемикарбазоны пиридин-2-карбоксальдегидов и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Тиосемикарбазоны пиридин-2-карбоксальдегидов и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2199531C2 RU2199531C2 RU99127343/04A RU99127343A RU2199531C2 RU 2199531 C2 RU2199531 C2 RU 2199531C2 RU 99127343/04 A RU99127343/04 A RU 99127343/04A RU 99127343 A RU99127343 A RU 99127343A RU 2199531 C2 RU2199531 C2 RU 2199531C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- prodrug
- substituted
- ortho
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 8
- GXBCCUBTQFNGFA-UHFFFAOYSA-N (pyridin-2-ylmethylideneamino)thiourea Chemical class NC(=S)NN=CC1=CC=CC=N1 GXBCCUBTQFNGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims abstract description 6
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 103
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 103
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- -1 Nucleoside Diphosphate Chemical class 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical class FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036782 biological activation Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- XMYKNCNAZKMVQN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone Chemical compound NC(=S)NN=CC1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000028649 Ribonucleoside-diphosphate reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010038105 Ribonucleoside-diphosphate reductase Proteins 0.000 description 2
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- FYAKAEANAJIHHV-UHFFFAOYSA-N [(3-amino-4-methylpyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound CC1=CC=NC(C=NNC(N)=S)=C1N FYAKAEANAJIHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C=C1 BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWOYGXWADPOAD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOP(O)(O)=O JQWOYGXWADPOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical class C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- AUTPZEFNZJADCK-UHFFFAOYSA-N [(5-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)NN=CC1=CC=C(N)C=N1 AUTPZEFNZJADCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYRUDBCTKSDBX-UHFFFAOYSA-N [(5-hydroxy-4-methylpyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound CC1=CC(C=NNC(N)=S)=NC=C1O VCYRUDBCTKSDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHGXGDHNOZLFT-UHFFFAOYSA-N [(5-hydroxypyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)NN=CC1=CC=C(O)C=N1 LJHGXGDHNOZLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QFQVLUBPFBWFOF-UHFFFAOYSA-N n-[6-[(carbamothioylhydrazinylidene)methyl]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=NNC(N)=S)N=C1 QFQVLUBPFBWFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым тиосемикарбазонам формулы I
где R4 представляет Н или СН3, R5 представляет CHR, бензил или орто- или паразамещенный бензил, R представляет Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2-СН3 или СН(СН3)2, R' представляет остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R" группу, R'' представляет СН2СН2NHR6, СН2СН2ОН, СН2COOR7, орто- или паразамещенный C1-С3 алкилфенил или орто- или паразамещенный нитрофенил, R6 представляет Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу, R7 представляет Н, C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил, бензил или замещенный бензил. Соединения формулы I проявляют противоопухолевую активность и могут быть использованы в медицине при лечении неоплазии. 2 с. и 20 з.п. ф-лы, 11 ил.
где R4 представляет Н или СН3, R5 представляет CHR, бензил или орто- или паразамещенный бензил, R представляет Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2-СН3 или СН(СН3)2, R' представляет остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R" группу, R'' представляет СН2СН2NHR6, СН2СН2ОН, СН2COOR7, орто- или паразамещенный C1-С3 алкилфенил или орто- или паразамещенный нитрофенил, R6 представляет Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу, R7 представляет Н, C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил, бензил или замещенный бензил. Соединения формулы I проявляют противоопухолевую активность и могут быть использованы в медицине при лечении неоплазии. 2 с. и 20 з.п. ф-лы, 11 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новым пролекарственным формам ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, обладающим повышенной растворимостью в воде, биологической доступностью и устойчивостью к метаболической инактивации in vivo, и к их применению для лечения рака и/или опухолей.
Рак занимает одну из лидирующих позиций в известных на сегодняшний день причинах смерти, а эффективное лечение множества солидных опухолей остается недостижимым. Предполагается, что новые противоопухолевые лекарственные средства, обладающие сильной ингибирующей активностью в отношении рибонуклеотидредуктазы, фермента, необходимого для деления клеток, должны представлять собой выгодное дополнение к существующим в настоящее время схемам лекарственной терапии рака.
Хорошо известно, что восстановительное превращение рибонуклеотидов в соответствующие дезоксирибонуклеотиды является ключевым этапом биосинтеза ДНК. Так как в клетках млекопитающих дезоксирибонуклеотиды присутствуют в предельно малых количествах, исследователи предполагают, что ингибитор рибонуклеотидредуктазы может быть более эффективным в блокаде синтеза ДНК, чем ингибитор ДНК-полимеразы. Смотри Cory and Chiba, "Combination Chemotherapy Directed at the Components of Nucleoside Diphosphate Reductase", Inhibitors of Ribonucleoside diphosphate reductase Activity, Cory, J.G. and Cory, A.M. Eds. ; Pergamon Press: Oxford, 1989; pp. 245-264. Следовательно, разработка сильных ингибиторов рибонуклеотидредуктазы должна привести к созданию потенциально сильного оружия против рака.
В течение многих лет исследования новых α-(N)-гетероциклических карбоксальдегидтиосемикарбазонов (HCTs), класса соединений - наиболее сильных ингибиторов рибонуклеозиддифосфатредуктазы, привлекают повышенное внимание. Описаны различные HCTs, такие как 5-гидроксипиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазон (5-НР), 4-метил-5-амино-1-формилизохинолинтиосемикарбазон (MAIQ-1), 5-(ацетиламино)пиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазон (5-ААР), 3- и 5-аминопиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазон (3-АР и 5-АР) и их 4-метильные производные (3-АМР и 5-АМР), 3- и 5-гидрокси-4-метилпиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазон (3-НМР и 5-НМР). Смотри DeConti, et al., Cancer Res. , 1972, 32, 1455-1462; Agrawal, et al., J. Med. Chem. 1976, 19, 970-972; French, et al., J. Med. Chem. 1974, 17, 172-181; Liu, et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3672-3677; Wang, et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3667-3671.
Исследования взаимосвязи структуры и активности соединений НСТ показали, что как 3-АР, так и 3-АМР оказывали намного большее терапевтическое воздействие на лейкемию L1210, карциному легких М-109 и карциному яичников человека А2780, чем другие НСТ, исследованные к настоящему времени. Liu, et al. , J. Med. Chem. 1992, 35, 3672-3677; Agrawal et al., "The Chemistry and Biological Activity of the α-(N)-Heterocyclic Carboxaldehyde Thiosemicarbazones". Progress in Medical Chemistry; Ellis, G.P. West G.B. Eds.; Elsevier/North-Holland Biomedical Press: New York, 1978; Vol. 15, pp. 321-356. Кроме того, 3-АР и 3-АМР являются мощными агентами со значительной антинеопластической активностью по сравнению с гидроксимочевиной (HU), одобренным ингибитором рибонуклеотидредуктазы, используемым в клинике.
Несмотря на активность, проявляемую 3-АР и 3-АМР in vivo, терапевтический потенциал этих новых ведущих соединений ряда НСТ может быть лимитирован их ограниченной растворимостью в воде и биологической доступностью. Liu, et al. , J. Med. Chem. , 1992, 35, 3672. Кроме того, потенциальную проблему представляет N-ацетилирование аминофункции 3-АР и 3-АМР как метаболический путь, ведущий к инактивации этих противоопухолевых агентов. Следовательно, основываясь на этих иссследованиях, настоящее изобретение направлено на создание некоторых растворимых в воде пролекарств 3-АР и 3-АМР. Они включают пролекарства, содержащие фосфат.
Задачей изобретения является создание водорастворимых форм пролекарства 3-АР и 3-АМР для повышения концентрации 3-АР и 3-АМР, доставляемого в место действия его в организме больного.
Задачей изобретения также является создание пролекарственных форм 3-АР и 3-АМР, которые повышают их биологическую доступность.
Следующей задачей изобретения является создание пролекарственных форм 3-АР и 3-АМР, которые снижают ацетилирование их аминофункций in vivo.
Еще одной задачей изобретения является создание способов лечения неоплазии у больных животных или человека с использованием пролекарственных соединений настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к пролекарственным формам 3-аминопиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазона (3-АР) и 3-амино-4-метилпиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазона (3-АМР), которые обладают повышенной растворимостью в воде, биологической доступностью и устойчивостью к метаболической инактивации. В пролекарственных формах 3-АР и 3-АМР, которые значительно более растворимы по сравнению с 3-АР и 3-АМР, 3-аминогруппа 3-АР или 3-АМР превращена в метильную или уретановую группу, предпочтительно уретановую, которая замещена фосфаторганической группой или дисульфидной группой, как показано на фигуре 1. Для получения хорошей растворимости в воде при нейтральных рН и повышенной биологической доступности были созданы фосфатсодержащие пролекарства. Растворимые в воде дисульфидные пролекарства могут быть избирательно активированы в опухолевых клетках, содержащих повышенный уровень глутатиона и/или глутатион-3-трансферазы, тем самым используется известный способ, основанный на устойчивости опухоли к многим лекарствам. Во всех случаях карбамоильный линкер пролекарства служит в качестве временной защитной группы 3-аминогруппы исходных лекарств, 3-АР и 3-АМР, тем самым пролекарства менее подвержены метаболической инактивации путем N-ацетилирования.
Пролекарства настоящего изобретения пригодны для лечения неоплазии у больных животных или человека. In vivo эти пролекарства метаболизируются с получением активных терапевтических агентов 3-АР или 3-АМР. Сравнение введения настоящих пролекарств и исходных терапевтических агентов с целью предотвращения роста солидных опухолей у млекопитающих показывает повышенную эффективность пролекарств.
Особенно предпочтительными пролекарствами согласно изобретению являются пролекарства I и II, представленные на схеме в конце описания, которые представляют собой фосфаторганические производные 3-АР, причем фосфаторганическая группа присоединена к 3-АР через уретановый фрагмент в положении 3-аминогруппы; и пролекарство III, которое представляет собой дисульфидное производное 3-АР, причем дисульфидная группа присоединена к 3-АР через уретановый фрагмент, в положении 3-аминогруппы. Предпочтительными также являются аналогичные пролекарственные формы 3-АМР.
Настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему формуле
где R4 представляет собой Н или СН3 и
R5 представляет собой CHR, бензил или орто- или паразамещенный бензил;
R представляет собой Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3 или ,
R' представляет собой остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R'' группу;
R'' представляет собой CH2CH2NHR6, СН2СН2OН, CH2COOR7, орто- или паразамещенный C1-С3 алкилфенил или орто- или паразамещенный нитрофенил;
R6 представляет собой Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу, и
R7 представляет собой Н, C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил или бензил, или замещенный бензил.
где R4 представляет собой Н или СН3 и
R5 представляет собой CHR, бензил или орто- или паразамещенный бензил;
R представляет собой Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3 или ,
R' представляет собой остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R'' группу;
R'' представляет собой CH2CH2NHR6, СН2СН2OН, CH2COOR7, орто- или паразамещенный C1-С3 алкилфенил или орто- или паразамещенный нитрофенил;
R6 представляет собой Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу, и
R7 представляет собой Н, C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил или бензил, или замещенный бензил.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые включают антинеопластически эффективное количество любого одного или более из пролекарственных соединений, как описывается выше, в фармацевтической лекарственной форме. Необязательно, но предпочтительно, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением также включают фармацевтически приемлемую добавку, разбавитель или наполнитель и предпочтительной лекарственной формой является пероральная лекарственная форма.
Терапевтические способы в соответствии с настоящим изобретением включают введение больному, страдающему раком или имеющему опухоль, эффективного антинеопластического количества, по меньшей мере, одного или более пролекарственных соединений в соответствии с настоящим изобретением. В этом варианте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы рак находился на стадии ремиссии и в случае опухоли опухоль значительно уменьшалась.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 изображены пролекарства настоящего изобретения.
На фигуре 1 изображены пролекарства настоящего изобретения.
На фигурах 2 и 3 изображен механизм высвобождения лекарства из фосфатсодержащих и дисульфидсодержащих пролекарств in vitro и in vivo соответственно.
Фигуры 4 и 5 показывают синтез пролекарства I (как пара, так и орто).
Фигура 6 показывает четыре альтернативных пути синтеза пролекарства II.
На фигуре 7 изображен синтез дисульфидного пролекарства 29.
Фигура 8 показывает синтез пролекарства III.
На фигуре 9 изображен график превращения пролекарства I (пара) в 3-АР в присутствии фракции S9 печени.
На фигурах 10 и 11 представлены графики, сравнивающие снижение роста опухоли M109 у Balb/c мышей, получавших контрольный раствор, 3-АР или пролекарство I (пара).
Подробное описание изобретения
Термин "больной" используют в описании для обозначения животного, включая млекопитающее, такого как человек, который подлежит лечению предлагаемыми композициями в соответствии с настоящим изобретением. Для лечения тех инфекций, состояний или заболеваний, которые специфичны для конкретного животного, такого как больной человек, к такому конкретному животному относится термин "больной".
Термин "больной" используют в описании для обозначения животного, включая млекопитающее, такого как человек, который подлежит лечению предлагаемыми композициями в соответствии с настоящим изобретением. Для лечения тех инфекций, состояний или заболеваний, которые специфичны для конкретного животного, такого как больной человек, к такому конкретному животному относится термин "больной".
Термин "неоплазия" используют в описании для обозначения патологического процесса, в результате которого образуется и растет канцерогенная или малигнизированная неоплазма, т. е. нетипичная ткань, которая растет благодаря клеточной пролиферации, часто значительно быстрее, чем в норме, и продолжает расти после прекращения действия стимулов, которые инициировали рост новообразования. Малигнизированная неоплазма характеризуется частичным или полным отсутствием структурной организации и координации функций с нормальной тканью, а также чаще всего инвазивностью в окружающие ткани, метастазированием в некоторые места и вероятным рецидивным ростом после попыток ее удаления и является причиной смерти больного, если не применяют адекватного лечения. Используемый здесь термин "неоплазия" используют для описания всех раковых заболеваний, и он включает или охватывает патологические процессы, связанные со злокачественными заболеваниями крови, асцитами и солидными опухолями.
Термин "антинеопластическо-эффективное количество" используют в описании для обозначения количества настоящих соединений, которые используют при лечении пациента, страдающего раковой опухолью, для предотвращения дальнейшего роста неоплазмы, создания ее подконтрольного роста и, предпочтительно, индукции стадии ремиссии опухолевого процесса.
Термин "терапевтически эффективное количество" используют в описании для обозначения того количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое вводят больному млекопитающему, особенно больному человеку, страдающему раком, для снижения или торможения роста или распространения злокачественного заболевания крови, асцита или оформленной опухоли. Предпочтительно, чтобы соединения в соответствии с настоящим изобретением вызывали стадию ремиссии злокачественного заболевания крови, асцита или оформленной опухоли. В случае оформленных опухолей соединения в соответствии с настоящим изобретением должны тормозить дальнейший рост опухолевой ткани и предпочтительно вызывать уменьшение существующей опухоли.
Термин "защищенная" используют для обозначения фосфатной группы или гидроксильной группы в любом одном или более промежуточном соединении, которую защищают от нежелательных реакций, но защиту которой можно снять в избирательных условиях. Защитные группы, которые могут быть использованы для этой цели, включают среди множества других, например, трихлорэтильную, этильную, цианоэтильную, триметилсилилэтильную, силилэтильную, трет-бутилдиметилсилильную, трет-бутильную, трифенилсилильную и трет-бутилдифенилсилильную группы. Существует широкий выбор блокирующих групп из класса силильных блокирующих групп, блокирующих групп на основе простых эфиров, блокирующих групп на основе сложных эфиров и относящихся к ним группам, причем каждую блокирующую группу выбирают, основываясь на ее способности защищать часть соединения от нежелательной реакции и легкости ее удаления, а также химической совместимости.
Настоящее изобретение относится к пролекарственным формам 3-аминопиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазона (3-АР) и 3-амино-4-метилпиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазона (3-АМР), которые обладают повышенной растворимостью в воде, биологической доступностью и/или проявляют устойчивость в отношении метаболической инактивации по сравнению с 3-АР и/или 3-АМР соответственно. Для получения пролекарственных форм, которые значительно более растворимы, чем исходные лекарства 3-АР и 3-АМР, 3-аминогруппа 3-АР или 3-АМР превращена в метильную или уретановую группу, предпочтительно уретановую, которая замещена фосфаторганической группой или дисульфидной группой, как показано на фигуре 1. Пролекарственные соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют значительно большую растворимость в воде и/или усиленную активность по сравнению с формами, не являющимися пролекарствами.
Синтез пролекарственных форм 3-АР и 3-АМР
Синтез пролекарства I
Как изображено на фигуре 4, при синтезе пролекарства I (пара) в соответствии с настоящим изобретением триэфирфосфат 2а взаимодействует с аналогом 6 пиридин-2-стиренил-3-карбоновой кислоты в присутствии (РhО)2Р(O)N3 и Et3N с получением триэфирфосфат уретанового соединения 7, который после озонолиза (разложения озоном) и последующего взаимодействия с тиосемикарбизидом и удаления защитных групп фосфатного эфира позволяет получить пролекарство I (пара) 3-АР. Аналогичная схема синтеза пролекарства I (орто) представлена на фигуре 5, где производное 6-2-винилпиридин-3-карбоновой кислоты конденсируют с триэфирфосфатом 2b до получения уретанового соединения 10, которое после озонолиза (расщепления озоном) дает 3-уретанпиридин-2-карбоксальдегидное производное 11, которое конденсируют с тиосемикарбазидом для получения тиосемикарбозона 12, которое обрабатывают в кислых условиях (трифторуксусная кислота в метиленхлориде) для удаления триметилсилилэтильных блокирующих фосфат групп, как показано на фигуре 5, и получают пролекарство I (пара).
Синтез пролекарства I
Как изображено на фигуре 4, при синтезе пролекарства I (пара) в соответствии с настоящим изобретением триэфирфосфат 2а взаимодействует с аналогом 6 пиридин-2-стиренил-3-карбоновой кислоты в присутствии (РhО)2Р(O)N3 и Et3N с получением триэфирфосфат уретанового соединения 7, который после озонолиза (разложения озоном) и последующего взаимодействия с тиосемикарбизидом и удаления защитных групп фосфатного эфира позволяет получить пролекарство I (пара) 3-АР. Аналогичная схема синтеза пролекарства I (орто) представлена на фигуре 5, где производное 6-2-винилпиридин-3-карбоновой кислоты конденсируют с триэфирфосфатом 2b до получения уретанового соединения 10, которое после озонолиза (расщепления озоном) дает 3-уретанпиридин-2-карбоксальдегидное производное 11, которое конденсируют с тиосемикарбазидом для получения тиосемикарбозона 12, которое обрабатывают в кислых условиях (трифторуксусная кислота в метиленхлориде) для удаления триметилсилилэтильных блокирующих фосфат групп, как показано на фигуре 5, и получают пролекарство I (пара).
Синтез пролекарства II
Схемы синтеза пролекарства II представлены на фигуре 6. Пролекарство II аналогично пролекарству I, за исключением того, что удаляют бензольное кольцо в уретановой боковой цепи пролекарства I. Как показано на фигуре 6, пролекарство II легко синтезировать из стандартных предшественников. Фосфотриэфирный линкер (15 а-b) взаимодействует с 2-метилпиридиновым производным 13 или с 2-винилпиридиновым производным 14 (которое среди других методов может быть получено с помощью введения винильной группы по Stille в 2-хлор-3-аминопиридин), что дает уретановые производные 16(а-b) и 17 (a-b), которые последовательно подвергают окислению, например, с помощью озона или двуокиси селена для образования 2-карбоксальдегидных производных 18 и 19.
Схемы синтеза пролекарства II представлены на фигуре 6. Пролекарство II аналогично пролекарству I, за исключением того, что удаляют бензольное кольцо в уретановой боковой цепи пролекарства I. Как показано на фигуре 6, пролекарство II легко синтезировать из стандартных предшественников. Фосфотриэфирный линкер (15 а-b) взаимодействует с 2-метилпиридиновым производным 13 или с 2-винилпиридиновым производным 14 (которое среди других методов может быть получено с помощью введения винильной группы по Stille в 2-хлор-3-аминопиридин), что дает уретановые производные 16(а-b) и 17 (a-b), которые последовательно подвергают окислению, например, с помощью озона или двуокиси селена для образования 2-карбоксальдегидных производных 18 и 19.
Каждое из этих 2-карбоксальдегидных производных затем взаимодействует с тиосемикарбазидом, с последующим снятием защиты с фосфотриэфира, получая пролекарство II.
Синтез пролекарства III
Синтез пролекарства III (ортоварианта, где R представляет собой паранитрофенильную группу) изображен на фигуре 7. В этом синтезе винильное производное 5 (полученное в соответствии со схемой получения, представленной на фигуре 4), которое после озонолиза дает 2-карбоксальдегид пиридина 21, который превращают в диметилацетальное производное 22 и затем деэтерифицируют до ацеталькарбоновокислого производного 23. Ацеталькарбоновокислое производное 23 взаимодействует с дисульфидным промежуточным продуктом 24 (полученным в результате конденсации 2-тиолбензилового спирта 25 и паранитрофенилхлормеркаптида 26) в присутствии (РhО)2Р(O)N3 в триэтиламине и бензоле, в результате чего получают диметилацетальное производное 27, которое последовательно подвергают воздействию умеренно повышенной температуры и кислой среды в смеси вода/ТГФ для превращения ацеталя в карбоксальдегидное производное 28. Карбоксальдегид 28 последовательно взаимодействует с тиосемикарбазидом в присутствии каталитического количества концентрированной НСl, что дает пролекарство 29 (орто). Парапроизводное пролекарства 29 синтезируют аналогичным или тем же самым способом, что и в случае ортопроизводного, за исключением того, что промежуточное соединение 24 модифицируют так, что группа бензилового спирта находится вместо ортоположения в параположении по отношению к сере (используя паратиолбензиловый спирт).
Синтез пролекарства III (ортоварианта, где R представляет собой паранитрофенильную группу) изображен на фигуре 7. В этом синтезе винильное производное 5 (полученное в соответствии со схемой получения, представленной на фигуре 4), которое после озонолиза дает 2-карбоксальдегид пиридина 21, который превращают в диметилацетальное производное 22 и затем деэтерифицируют до ацеталькарбоновокислого производного 23. Ацеталькарбоновокислое производное 23 взаимодействует с дисульфидным промежуточным продуктом 24 (полученным в результате конденсации 2-тиолбензилового спирта 25 и паранитрофенилхлормеркаптида 26) в присутствии (РhО)2Р(O)N3 в триэтиламине и бензоле, в результате чего получают диметилацетальное производное 27, которое последовательно подвергают воздействию умеренно повышенной температуры и кислой среды в смеси вода/ТГФ для превращения ацеталя в карбоксальдегидное производное 28. Карбоксальдегид 28 последовательно взаимодействует с тиосемикарбазидом в присутствии каталитического количества концентрированной НСl, что дает пролекарство 29 (орто). Парапроизводное пролекарства 29 синтезируют аналогичным или тем же самым способом, что и в случае ортопроизводного, за исключением того, что промежуточное соединение 24 модифицируют так, что группа бензилового спирта находится вместо ортоположения в параположении по отношению к сере (используя паратиолбензиловый спирт).
На фигуре 8 показан синтез ортоформы пролекарства III, где R представляет собой трифторацетильную группу. Промежуточный смешанный дисульфид 32 получают путем реакции транстиолирования с дисульфидом 30, который получают окислением ортотиолбензилового спирта и трифторацетилированного амина алкилмеркаптида 33. Смешанный дисульфид 32 затем взаимодействует с ацеталькарбоновокислым производным 23 в присутствии (РhО)2Р(O)N3 и триэтиламина в бензоле при 80oС, что дает уретановое производное 33, которое последовательно обрабатывают толуолсульфоновой кислотой в воде и тетрагидрофураном при слегка повышенной температуре (60oС) для получения карбоксальдегидного производного 34. Карбоксальдегидное производное 34 затем взаимодействует с тиосемикарбазидом в присутствии каталитического количества кислоты, что дает пролекарство III, где R представляет собой трифторацетильную группу.
Многие другие пролекарственные соединения в соответствии с настоящим изобретением так же, как родственные соединения, легко могут быть синтезированы аналогично путем простой модификации описанных выше способов, хорошо известных в науке.
Растворимость в воде
Для того чтобы определить растворимость в воде пролекарства I (динатриевой соли) относительно растворимости 3-АР, использовали следующую процедуру. Для определения водорастворимости 3-АР в деионизированной воде 5 мг 3-АР помещали в 125-мл эрленмейеровский сосуд, в который добавляли 100 мл воды. Смесь встряхивали при комнатной температуре. Через 2 часа твердый 3-АР не полностью растворялся в воде. Суммарная водорастворимость 3-АР в деионизированной воде была <1 мг/20 мл. В случае пролекарства I (пара) 8 мг пролекарства помещали в 50-мл эрленмейеровский сосуд. К пролекарству добавляли 0,5 мл воды, которая легко его растворяла с образованием прозрачного, слегка желтого раствора уже через несколько минут. Общая растворимость пролекарства (динатриевой соли) в деионизированной воде была ≥16 мг/мл, более чем в 300 раз превышая растворимость в воде 3-АР.
Для того чтобы определить растворимость в воде пролекарства I (динатриевой соли) относительно растворимости 3-АР, использовали следующую процедуру. Для определения водорастворимости 3-АР в деионизированной воде 5 мг 3-АР помещали в 125-мл эрленмейеровский сосуд, в который добавляли 100 мл воды. Смесь встряхивали при комнатной температуре. Через 2 часа твердый 3-АР не полностью растворялся в воде. Суммарная водорастворимость 3-АР в деионизированной воде была <1 мг/20 мл. В случае пролекарства I (пара) 8 мг пролекарства помещали в 50-мл эрленмейеровский сосуд. К пролекарству добавляли 0,5 мл воды, которая легко его растворяла с образованием прозрачного, слегка желтого раствора уже через несколько минут. Общая растворимость пролекарства (динатриевой соли) в деионизированной воде была ≥16 мг/мл, более чем в 300 раз превышая растворимость в воде 3-АР.
Биологическая активация
Биологическая активация фосфатсодержащих пролекарств происходит посредством расщепления связи между фосфором и кислородом, связывающей фосфатную группу с метильной или уретановой частью, с последующей фрагментацией с потерей хинонметида (метид - метильное соединение металла), формальдегида и/или СO2, что позволяет получить лекарства 3-АР или 3-АМР в качестве конечных продуктов. Эти пути отражены на фигуре 2. Хинонметиды сами по себе способны разрушать ДНК и тем самым вносят вклад в торможение деления клеток. Таким образом, хинонметиды могут действовать аддитивно или синергически, увеличивая ингибирующее действие родительских лекарств.
Биологическая активация фосфатсодержащих пролекарств происходит посредством расщепления связи между фосфором и кислородом, связывающей фосфатную группу с метильной или уретановой частью, с последующей фрагментацией с потерей хинонметида (метид - метильное соединение металла), формальдегида и/или СO2, что позволяет получить лекарства 3-АР или 3-АМР в качестве конечных продуктов. Эти пути отражены на фигуре 2. Хинонметиды сами по себе способны разрушать ДНК и тем самым вносят вклад в торможение деления клеток. Таким образом, хинонметиды могут действовать аддитивно или синергически, увеличивая ингибирующее действие родительских лекарств.
На фигуре 3 изображен путь биологической активации пролекарств, связанных через дисульфидную связь. Полагают, что при инкубации с GSH (восстановленным глутатионом) или сходным тиолом происходит восстановительная активация дисульфидсвязанного пролекарства посредством ряда преобразований, при которых 3-заместитель, присоединенный к ароматическому кольцу, должен служить в качестве удаляемой группы (благодаря эффектам удаления электрона из ароматического кольца) с последующей фрагментацией аналогично фосфатсодержащим пролекарствам, получая при этом в качестве конечных продуктов терапевтически эффективные агенты 3-АР или 3-АМР и другие хинонметиды.
На фигуре 9 показано превращение пролекарства I (пара) в 3-АР in vitro в присутствии фракции S9 из печени крысы. 1 мкМ раствора пролекарства I в культуральной среде инкубировали с приблизительно 2,5 мг фракции S9 печени. Концентрация пролекарства снижалась очень быстро и через 100 минут инкубации при 37oС была ниже пределов измерений. Приблизительно 80% пролекарства было извлечено в виде 3-АР и не было обнаружено других метаболитов. Скорость превращения пролекарства I в 3-АР составляла 20 нмоль/мин на 1 мг ткани печени крысы. Регенерированный 3-АР был стабилен во фракции S9 печени. Когда пролекарство I просто инкубировали в культуральной среде при 37oС в течение двух часов, концентрация пролекарства оставалась относительно стабильной и 3-АР не был обнаружен с помощью ВЭЖХ. Этот результат указывает на то, что выделение 3-АР из пролекарства I является ферментативным процессом.
Эффективность in vivo
На фигуре 10 показаны результаты эксперимента по сравнению эффективности in vivo пролекарства I и 3-АР. Мыши линии Balb/c получали подкожные инъекции в правый бок в день 0,2 мл суспензии опухолевых клеток M109 с концентрацией 5•106 клеток/мл, которые перед этим выращивали в культуре до логарифмической фазы, переваривали трипсином для разделения, промывали PBS и восстанавливали. Крысы получали инъекции 3-АР, пролекарства I или контрольного растворителя дважды на 3-й день и один раз на 4-й, дважды на 6-й день и один раз на 7-й день. Десять мышей получали только инъекции 3-АР, причем каждая инъекция обеспечивала дозу 4,5 мг/кг веса тела. Десять мышей получали только инъекции пролекарства I, при этом каждая инъекция обеспечивала дозу 10 мг/кг веса тела. Десять мышей получали только инъекции контрольного растворителя. Размер опухолей определяли пальпированием на 7, 10, 13 и 17 дни и полученные результаты представлены на фигуре 10. Этот эксперимент ясно показывает, что пролекарство I немного эффективнее в подавлении опухолевого роста по сравнению с 3-АР в эквимолярной дозе. На фигуре 11 приведено также сравнение снижения роста опухоли М109 у мышей линии Balb/c при использовании двух контрольных растворителей (1 - забуференная фосфатом сыворотка и 2 - 10% ДМСО). Эти результаты также показывают, что пролекарство I является более эффективным по сравнению с 3-АР (моль на моль). Контроль 1 использовали в качестве контроля для пролекарства; контроль 2 использовали в отношении лекарства.
На фигуре 10 показаны результаты эксперимента по сравнению эффективности in vivo пролекарства I и 3-АР. Мыши линии Balb/c получали подкожные инъекции в правый бок в день 0,2 мл суспензии опухолевых клеток M109 с концентрацией 5•106 клеток/мл, которые перед этим выращивали в культуре до логарифмической фазы, переваривали трипсином для разделения, промывали PBS и восстанавливали. Крысы получали инъекции 3-АР, пролекарства I или контрольного растворителя дважды на 3-й день и один раз на 4-й, дважды на 6-й день и один раз на 7-й день. Десять мышей получали только инъекции 3-АР, причем каждая инъекция обеспечивала дозу 4,5 мг/кг веса тела. Десять мышей получали только инъекции пролекарства I, при этом каждая инъекция обеспечивала дозу 10 мг/кг веса тела. Десять мышей получали только инъекции контрольного растворителя. Размер опухолей определяли пальпированием на 7, 10, 13 и 17 дни и полученные результаты представлены на фигуре 10. Этот эксперимент ясно показывает, что пролекарство I немного эффективнее в подавлении опухолевого роста по сравнению с 3-АР в эквимолярной дозе. На фигуре 11 приведено также сравнение снижения роста опухоли М109 у мышей линии Balb/c при использовании двух контрольных растворителей (1 - забуференная фосфатом сыворотка и 2 - 10% ДМСО). Эти результаты также показывают, что пролекарство I является более эффективным по сравнению с 3-АР (моль на моль). Контроль 1 использовали в качестве контроля для пролекарства; контроль 2 использовали в отношении лекарства.
Терапевтический аспект в соответствии с настоящим изобретением относится к способам лечения неоплазии у больных животных или человека, в особенности опухолей у человека, включающим введение эффективных в отношении препятствия неопластического роста количеств пролекарственных соединений в соответствии с настоящим изобретением для торможения (ингибирования) дальнейшего роста неоплазмы, ее подконтрольного роста и предпочтительно создания условий для ремиссии опухоли. При этом способе согласно настоящему изобретению терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного пролекарства согласно настоящему изобретению вводят больному, страдающему раком или злокачественной или доброкачественной опухолью, для торможения роста или распространения такого рака или опухоли. В терапевтическом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы терапевтически эффективное количество вызывало ремиссию злокачественной опухоли или злокачественных заболеваний крови, асцитов или солидной опухоли. В случае солидных опухолей предпочтительно, чтобы опухоль действительно уменьшалась в размере.
Фармацевтические композиции, основанные на этих пролекарственных соединениях, включают описанные выше соединения в терапевтически эффективном для лечения неоплазии количестве, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемой добавкой, носителем или наполнителем. Любой специалист поймет, что терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от состояния, которое предстоит лечить, тяжести заболевания, схемы лечения, которая будет использована, фармакокинетики используемого агента, а также от больного (животного или человека), которого предстоит лечить.
В целом предпочтительно вводить фармацевтическую композицию в форме для перорального введения, более предпочтительно в виде составов, покрытых оболочкой для рассасывания в кишечнике, таких как таблетки, капсулы или им подобные, однако некоторые составы могут вводиться парентеральным, внутривенным, внутримышечным, трансдермальным, защечным, подкожным, в виде суппозитория или иным путем. Составы для внутривенного и внутримышечного введения предпочтительно вводить в стерильном солевом растворе. Конечно, любой специалист может модифицировать фармацевтические композиции в пределах указаний спецификации для получения множества составов для особого пути введения, но при этом он не должен представлять композиции настоящего изобретения в виде нестабильных или с ухудшенной терапевтической активностью.
Настоящие соединения являются пролекарственными формами активных антинеопластических агентов 3-АР и 3-АМР. В зависимости от пути введения в определенных фармацевтических лекарственных формах некоторые из настоящих соединений могут быть более подходящими, чем другие соединения. Специалист поймет каким образом следует использовать химическое разнообразие настоящих соединений для создания одной или более лекарственных форм для облегчения доставки активных соединений к мишени их действия в организме больного. Специалист также воспользуется благоприятными фармакокинетическими параметрами пролекарственных форм там, где это возможно для доставки настоящих соединений к мишени их действия в организме больного для достижения желаемого максимального антинеопластического эффекта соединения.
Количество соединения, включенное в терапевтически активные составы в соответствии с настоящим изобретением, является эффективным количеством для лечения рака или злокачественной опухоли. В целом, терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением в лекарственной форме обычно находится в диапазоне от менее чем приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг веса тела больного, подлежащего лечению, или значительно больше, в зависимости от используемого соединения, типа подлежащей лечению опухоли, способности активного соединения локализоваться в подлежащей лечению ткани, пути введения и фармакокинетики соединения у больного. В случае лечения солидной опухоли соединение предпочтительно вводить в количествах, соответствующих диапазону от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг или более за один раз. Этот диапазон доз обычно обеспечивает эффективные концентрации активного соединения в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг на 1 мл крови у больного, подлежащего лечению. Длительность лечения может составлять один или более дней или лечение может продолжаться несколько месяцев или значительно больше (годы) в зависимости от патологического состояния, подвергаемого лечению. Следует отметить, что использование пролекарственного соединения в соответствии с настоящим изобретением позволит в предпочтительных случаях вводить больному меньше (в молярном выражении) пролекарственного соединения для достижения желаемого результата по сравнению с 3-АР или 3-АМР. Таким образом, настоящие соединения и способы благоприятны также потому, что они, как полагают, значительно менее токсичны для больных, чем 3-АР или 3-АМР, поскольку желаемое противораковое действие может быть достигнуто у больного использованием меньшего (в молярном выражении) количества соединения.
В терапевтическом аспекте настоящего изобретения введение активного соединения может варьироваться от непрерывного (внутривенная капельница) до внутримышечного, до нескольких пероральных приемов в день (например, Q.I.D. (дневная доза за четыре приема)) и может включать среди других путей введения парентеральный, включая внутривенный и внутримышечный, пероральный, местный, подкожный, трансдермальный (который может включать агент, повышающий проницаемость), защечный и в виде суппозитория путь введения. Пероральное введение является предпочтительным путем введения настоящих соединений.
Для приготовления фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением терапевтически действующее количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно тщательно смешивают с необязательным, фармацевтически приемлемым носителем согласно традиционным способам приготовления фармацевтических смесей для получения лекарственной формы. Носитель может принимать множество форм в зависимости от желаемой формы введения препарата, например перорального или парентерального.
В случае парентеральных составов носитель может включать стерильную воду или водный раствор хлористого натрия в сочетании с другими ингредиентами, помогающими растворению, такими как этанол и другие фармацевтически приемлемые растворители, включая наряду с другими ДМСО.
Разумеется, в тех случаях, когда растворы должны применяться и храниться в стерильном виде, композиции и носители также должны быть стерильными. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, для чего могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные.
При приготовлении предпочтительных фармацевтических композиций в лекарственной форме для перорального введения может быть использована любая одна или более обычная фармацевтическая среда. Так, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, могут быть использованы подходящие носители и добавки, включая воду, гликоли, масла, спирты, пахучие агенты, консерванты, окрашивающие агенты и им подобные. Для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, таблетки, капсулы, и для твердых препаратов, таких как суппозитории, могут быть использованы подходящие носители и добавки, включая крахмалы, сахарные носители, такие как декстроза, маннитол, лактоза и близкие им носители, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и им подобные. Если это желательно, таблетки или капсулы могут быть покрыты оболочкой для всасывания в кишечнике или поддерживающими непрерывное выделение с использованием стандартных методов.
Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением применяются для лечения неоплазии, включая рак у млекопитающих, включая человека. В целом, для лечения злокачественных опухолей композиции обычно вводят в парентеральной, предпочтительно внутривенной лекарственной форме в количествах, варьирующих от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг или более от одного до четырех раз в день. Настоящие соединения предпочтительно вводят перорально, однако они могут вводиться и другим способом, например парентерально или даже местно или в форме суппозитория.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться сами по себе или в комбинации с другими агентами, включая, в частности, другие соединения настоящего изобретения. Кроме того, введение одного или более соединений настоящего изобретения вместе с другими антинеопластическими агентами при комбинированной химиотерапии, такими как антиметаболиты, этопозид, доксорубицин, таксол, винкристин, циклофосфамид или митомицин С и многими другими, также рассматривается настоящим изобретением.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Любому специалисту будет понятно, что эти примеры никаким образом не являются ограничивающими объем настоящего изобретения.
Примеры
В этом разделе представлены подробные условия реакций и характеристики каждого соединения в соответствии со следующими процедурами. Все спектры ЯМР измеряли при 300 МГц для 1Н и при 75 МГц для 13С на ЯМР спектрометре QE Plus 300 МГц. Масс-спектры записывали на масс-спектрометре VG ZAB-SE и приборе VG 70-SE-4F. Здесь также включены некоторые относящиеся к делу ссылки. Перед использованием все растворители перегоняли.
В этом разделе представлены подробные условия реакций и характеристики каждого соединения в соответствии со следующими процедурами. Все спектры ЯМР измеряли при 300 МГц для 1Н и при 75 МГц для 13С на ЯМР спектрометре QE Plus 300 МГц. Масс-спектры записывали на масс-спектрометре VG ZAB-SE и приборе VG 70-SE-4F. Здесь также включены некоторые относящиеся к делу ссылки. Перед использованием все растворители перегоняли.
Синтез пролекарства 1
Синтез триэфирфосфатного соединения 2а
К раствору 4-гидроксибензилового спирта (1,09 г, 8,79 ммоль) в 30 мл безводного ацетонитрила при 0o добавляли четыреххлористый углерод (6,76 г, 44 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (2,39 г, 18,5 ммоль) и DMAP (диметиламинопиридин) (107 мг, 0,88 ммоль). Через 2 минуты по каплям добавляли ди-(2-(триметилсилил)этилфосфит 1 в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 4 час. Растворитель удаляли и остаток подвергали флэш-хроматографии (гексан:EtOAc, 1:1) для получения соединения 2а в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,34 (АВ-кв., J=8,4 Гц, 2Н), δ 7,21 (АВ-кв., J=8,7 Гц, 2Н), δ 4,67 (с, 2Н), δ 4,18-4,30 (м, 4Н), δ 1,04-1,18 (м, 4Н), δ 0,03 (с, 18Н).
Синтез триэфирфосфатного соединения 2а
К раствору 4-гидроксибензилового спирта (1,09 г, 8,79 ммоль) в 30 мл безводного ацетонитрила при 0o добавляли четыреххлористый углерод (6,76 г, 44 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (2,39 г, 18,5 ммоль) и DMAP (диметиламинопиридин) (107 мг, 0,88 ммоль). Через 2 минуты по каплям добавляли ди-(2-(триметилсилил)этилфосфит 1 в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 4 час. Растворитель удаляли и остаток подвергали флэш-хроматографии (гексан:EtOAc, 1:1) для получения соединения 2а в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,34 (АВ-кв., J=8,4 Гц, 2Н), δ 7,21 (АВ-кв., J=8,7 Гц, 2Н), δ 4,67 (с, 2Н), δ 4,18-4,30 (м, 4Н), δ 1,04-1,18 (м, 4Н), δ 0,03 (с, 18Н).
Синтез 2-хлорникотинового метилового эфира соединения 4
К суспензии 2-хлорникотиновой кислоты соединения 3 (15,8 г, 0,1 моль) в 100 мл безводного МеОН при 0oС по каплям добавляли тионилхлорид (17,8 г, 0,15 моль). Реакционную смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Растворитель затем удаляли в вакууме и остаток растворяли в насыщ. NаНСО3. Полученный основной раствор затем экстрагировали EtOAc (3•100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO4, концентрировали под вакуумом для получения 2-хлорникотинового метилового эфира соединения 4 (15,3 г, 89%) в виде масла: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,52 (дд, J=1,8, 4,5 Гц, 1Н), δ 8,19 (дд, J=2,1, 7,8 Гц, 1Н), δ 7,38 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1Н), δ 3,97 (с, 3Н).
К суспензии 2-хлорникотиновой кислоты соединения 3 (15,8 г, 0,1 моль) в 100 мл безводного МеОН при 0oС по каплям добавляли тионилхлорид (17,8 г, 0,15 моль). Реакционную смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Растворитель затем удаляли в вакууме и остаток растворяли в насыщ. NаНСО3. Полученный основной раствор затем экстрагировали EtOAc (3•100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO4, концентрировали под вакуумом для получения 2-хлорникотинового метилового эфира соединения 4 (15,3 г, 89%) в виде масла: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,52 (дд, J=1,8, 4,5 Гц, 1Н), δ 8,19 (дд, J=2,1, 7,8 Гц, 1Н), δ 7,38 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1Н), δ 3,97 (с, 3Н).
Синтез винилэфирного пиридинового соединения 5
К раствору 2-хлорникотинового метилового эфира соединения 4 (1,71 г, 10 ммоль) в 10 мл DMF (диметилформамиде) добавляли уксуснокислый натрий (1,64 г, 20 ммоль), трифенилфосфин (1,05 г, 4 ммоль), уксуснокислый палладий (II) (0,112 г, 0,5 ммоль) и затем стирол (10,4 г, 0,10 моль). Полученную смесь нагревали до 130oС в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 20 мл воды. Смесь экстрагировали EtOAc (3•50 мл). Органические фазы сушили над сернокислым натрием и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали флэш-хроматографии (гексан:EtOAc, от 8:1 до 6: 1) для получения соединения 5 (1,70 г, 71%) в виде желтого масла: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,73 (дд, J=1,4, 4,5 Гц, 1Н), δ 8,21 (дд, J=1,8, 7,8 Гц, 1Н), δ 8,15 (АВ-кв., J=15,6 Гц, 1Н), δ 7,65 (АВ-кв., J=7,2 Гц, 2Н), δ 7,37 (АВ-кв., J=7,5 Гц, 2Н), δ 7,30-7,42 (м, 1Н), δ 7,23 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1Н), δ 3,97 (с, 3Н).
К раствору 2-хлорникотинового метилового эфира соединения 4 (1,71 г, 10 ммоль) в 10 мл DMF (диметилформамиде) добавляли уксуснокислый натрий (1,64 г, 20 ммоль), трифенилфосфин (1,05 г, 4 ммоль), уксуснокислый палладий (II) (0,112 г, 0,5 ммоль) и затем стирол (10,4 г, 0,10 моль). Полученную смесь нагревали до 130oС в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 20 мл воды. Смесь экстрагировали EtOAc (3•50 мл). Органические фазы сушили над сернокислым натрием и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали флэш-хроматографии (гексан:EtOAc, от 8:1 до 6: 1) для получения соединения 5 (1,70 г, 71%) в виде желтого масла: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,73 (дд, J=1,4, 4,5 Гц, 1Н), δ 8,21 (дд, J=1,8, 7,8 Гц, 1Н), δ 8,15 (АВ-кв., J=15,6 Гц, 1Н), δ 7,65 (АВ-кв., J=7,2 Гц, 2Н), δ 7,37 (АВ-кв., J=7,5 Гц, 2Н), δ 7,30-7,42 (м, 1Н), δ 7,23 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1Н), δ 3,97 (с, 3Н).
Синтез винилкарбоновой кислоты соединения 6
К раствору винилового эфира пиридина 5 (3,31 г, 13,85 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли NaOH (3 н., 5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор затем подкисляли до рН 7 с помощью Dowex 50W8-100. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали для получения сырого соединения 6 (3,0 г, 96%), которое пригодно для проведения следующей стадии реакции.
К раствору винилового эфира пиридина 5 (3,31 г, 13,85 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли NaOH (3 н., 5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор затем подкисляли до рН 7 с помощью Dowex 50W8-100. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали для получения сырого соединения 6 (3,0 г, 96%), которое пригодно для проведения следующей стадии реакции.
1H-ЯМР (ацетон - d6, 300 МГц) δ 8,52 (АВ-кв., J=15,9 Гц, 1Н), δ 8,45 (дд, J=1,5, 4,5 Гц, 1Н), δ 8,20 (дд, J=1,5, 7,5 Гц, 1Н), δ 7,82 (АВ-кв., J= 15,9 Гц, 1Н), δ 7,59 (7,58, J=1,5 Гц, 1Н), δ 7,56 (с, 1Н), δ 7,15-7,30 (м, 3Н), δ 7,04 (дд, J=4,5, 7,8 Гц, 1Н).
Синтез уретанового соединения 7
Смесь соединения 6, полученного выше (1,0 г, 4,46 ммоль), дифенилфосфорилазида (1,3 г, 2,97 ммоль) и триэтиламина (0,48 г, 4,75 IT моль) в 10 мл бензола нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляли спирт 2а (1,2 г, 2,97 ммоль) в 5 мл бензола и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 час. Добавляли 5 мл диоксана и смесь непрерывно нагревали в течение 2 час. После охлаждения растворитель удаляли и остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:EtOAc, от 5:1 до 2:1) для получения желтого твердого соединения 7 (1,20 г, 64%): 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,41 (дд, J= 1,2, 5,1 Гц, 1Н), δ 7,74 (д, J=15,9 Гц, 1Н), δ 7,57 (д, J=8,1 Гц, 2Н), δ 7,15-7,45 (м, 10Н), δ 6,77 (шир. 1Н), δ 5,20 (с, 2Н), δ 4,20-4,32 (м, 4Н), δ 1,05-1,20 (м, 4Н), δ 0,03 (с, 18 Н).
Смесь соединения 6, полученного выше (1,0 г, 4,46 ммоль), дифенилфосфорилазида (1,3 г, 2,97 ммоль) и триэтиламина (0,48 г, 4,75 IT моль) в 10 мл бензола нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляли спирт 2а (1,2 г, 2,97 ммоль) в 5 мл бензола и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 час. Добавляли 5 мл диоксана и смесь непрерывно нагревали в течение 2 час. После охлаждения растворитель удаляли и остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:EtOAc, от 5:1 до 2:1) для получения желтого твердого соединения 7 (1,20 г, 64%): 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,41 (дд, J= 1,2, 5,1 Гц, 1Н), δ 7,74 (д, J=15,9 Гц, 1Н), δ 7,57 (д, J=8,1 Гц, 2Н), δ 7,15-7,45 (м, 10Н), δ 6,77 (шир. 1Н), δ 5,20 (с, 2Н), δ 4,20-4,32 (м, 4Н), δ 1,05-1,20 (м, 4Н), δ 0,03 (с, 18 Н).
Синтез 2-карбоксальдегидуретанового соединения 8
Раствор соединения 7 (1,14 г, 1,82 ммоль) в CH2Cl2/MeOH (100 мл, 1:4) озонировали при -78oС и за ходом реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции избыток озона удаляли барботированием кислорода через реакционную смесь до тех пор, пока синий реакционный раствор не становился бесцветным. Реакцию затем гасили метилсульфидом (3 мл) при -78oС и раствору давали медленно нагреться и его перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан: EtOAc, 4:1) для получения соединения 8 (0,708 г, 70%) в виде легкого желтого масла: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 10,48 (шир. 1Н), δ 10,07 (с, 1Н), δ 8,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), δ 8,44 (дд, J=0,9, 4,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=4,5, 8,7 Гц, 1Н), δ 7,40 (ABq, J=8,4 Гц, 2Н), δ 7,23 (ABq, J=8,1 Гц, 2Н), δ 5,19 (с, 2Н), δ 4,18-4,28 (м, 4Н), δ 1,02-1,20 (м, 4Н), δ 0,02 (с, 18Н).
Раствор соединения 7 (1,14 г, 1,82 ммоль) в CH2Cl2/MeOH (100 мл, 1:4) озонировали при -78oС и за ходом реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции избыток озона удаляли барботированием кислорода через реакционную смесь до тех пор, пока синий реакционный раствор не становился бесцветным. Реакцию затем гасили метилсульфидом (3 мл) при -78oС и раствору давали медленно нагреться и его перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан: EtOAc, 4:1) для получения соединения 8 (0,708 г, 70%) в виде легкого желтого масла: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 10,48 (шир. 1Н), δ 10,07 (с, 1Н), δ 8,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), δ 8,44 (дд, J=0,9, 4,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=4,5, 8,7 Гц, 1Н), δ 7,40 (ABq, J=8,4 Гц, 2Н), δ 7,23 (ABq, J=8,1 Гц, 2Н), δ 5,19 (с, 2Н), δ 4,18-4,28 (м, 4Н), δ 1,02-1,20 (м, 4Н), δ 0,02 (с, 18Н).
Синтез тиосемикарбазонового соединения 9
К раствору альдегидного соединения 8 (1,40 г, 2,54 ммоль) в EtOH/H2O (6 мл, 5:1) по каплям добавляли раствор тиосемикарбазида (0,254 г, 2,79 ммоль) в EtOH/H2O (30 мл, 7:3). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час смесь фильтровали и твердое вещество промывали 5 мл EtOH/H2O (7: 3) и 5 мл эфира для получения соединения 9 (1,20 г) в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (CH2Cl2: МеОН= 20: 1) для получения соединения 9 (0,096 г). Суммарный выход составил 1,296 г (82%). 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,25-8,32 (м, 2Н), δ 8,19 (с, 1Н), δ 7,46 (АВ-кв., J=8,7 Гц, 2Н), δ 7,41 (дд, J=48, 8,4 Гц, 1Н), δ 7,23 (АВ-кв., J=8,1 Гц, 2Н), δ 5,21 (с, 2Н), δ 4,20-4,40 (м, 4Н), δ 1,02-1,20 (м, 4Н), δ 0,03 (с, 18Н).
К раствору альдегидного соединения 8 (1,40 г, 2,54 ммоль) в EtOH/H2O (6 мл, 5:1) по каплям добавляли раствор тиосемикарбазида (0,254 г, 2,79 ммоль) в EtOH/H2O (30 мл, 7:3). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час смесь фильтровали и твердое вещество промывали 5 мл EtOH/H2O (7: 3) и 5 мл эфира для получения соединения 9 (1,20 г) в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (CH2Cl2: МеОН= 20: 1) для получения соединения 9 (0,096 г). Суммарный выход составил 1,296 г (82%). 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,25-8,32 (м, 2Н), δ 8,19 (с, 1Н), δ 7,46 (АВ-кв., J=8,7 Гц, 2Н), δ 7,41 (дд, J=48, 8,4 Гц, 1Н), δ 7,23 (АВ-кв., J=8,1 Гц, 2Н), δ 5,21 (с, 2Н), δ 4,20-4,40 (м, 4Н), δ 1,02-1,20 (м, 4Н), δ 0,03 (с, 18Н).
Синтез пролекарства I (пара)
Свободная кислота: соединение 9 (48 мг, 0,077 ммоль) обрабатывали СН2Сl2/ТФУ (1 мл, 4:1) при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель затем удаляли в вакууме и остаток промывали CH2Cl2/MeOH (5 мл, 10:1) для получения свободной кислотной формы пролекарства I (свободная кислота) в виде желтого твердого вещества (35 мг, 108%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,75 (с, 1Н), 9,97 (шир., 1Н), 8,53 (шир., 1Н), 8,39 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,94 (шир., 1Н), 7,45 (дд, J=3,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,39 (АВ-кв., J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (АВ-кв., J=7,8 Гц, 2Н), 5,13 (с, 2Н).
Свободная кислота: соединение 9 (48 мг, 0,077 ммоль) обрабатывали СН2Сl2/ТФУ (1 мл, 4:1) при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель затем удаляли в вакууме и остаток промывали CH2Cl2/MeOH (5 мл, 10:1) для получения свободной кислотной формы пролекарства I (свободная кислота) в виде желтого твердого вещества (35 мг, 108%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,75 (с, 1Н), 9,97 (шир., 1Н), 8,53 (шир., 1Н), 8,39 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,94 (шир., 1Н), 7,45 (дд, J=3,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,39 (АВ-кв., J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (АВ-кв., J=7,8 Гц, 2Н), 5,13 (с, 2Н).
Натриевая соль: соединение 9 (47 мг, 0,075 ммоль) обрабатывали СН2Сl2/ТФУ (1 мл, 4:1) при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель затем удаляли в вакууме и сырую кислоту пролекарства I растворяли в 2,5 мл 0,5 М NаНСО3. Полученный раствор очищали на колонке С-18 для получения пролекарства I в виде натриевой соли (22 мг, 67%). 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,30-8,42 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=4,5, 8,4 Гц, 1Н), 7,28 (АВ-кв., J=9,3, 10,5 Гц, 4Н), 5,12 (с, 2Н).
Синтез пролекарства I (орто)
Синтез фосфотриэфирного промежуточного продукта 2b
К раствору 2-гидроксибензилового спирта (1,19 г, 9,57 ммоль) в 30 мл безводного ацетонитрила при 0oС добавляли четыреххлористый углерод (7,37 г, 47,8 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (2,60 г, 20,1 ммоль) и DMAP (117 мг, 0,96 ммоль). Через 2 минуты по каплям добавляли ди-(2-(триметилсилил)этилфосфит (2,70 г, 9,57 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток подвергали флэш-хроматографии (гексан:EtOAc, 4: 1) для получения соединения 2b (2,50 г, 64%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), δ 7,15-7,35 (м, 3Н), δ 4,64 (с, 2Н), δ 4,18-4,35 (м, 4Н), δ 4,09 (шир., 1Н), δ 1,13 (дд, J=6,3, 10,2, 4Н), δ 0,35 (с, 18Н).
Синтез фосфотриэфирного промежуточного продукта 2b
К раствору 2-гидроксибензилового спирта (1,19 г, 9,57 ммоль) в 30 мл безводного ацетонитрила при 0oС добавляли четыреххлористый углерод (7,37 г, 47,8 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (2,60 г, 20,1 ммоль) и DMAP (117 мг, 0,96 ммоль). Через 2 минуты по каплям добавляли ди-(2-(триметилсилил)этилфосфит (2,70 г, 9,57 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток подвергали флэш-хроматографии (гексан:EtOAc, 4: 1) для получения соединения 2b (2,50 г, 64%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), δ 7,15-7,35 (м, 3Н), δ 4,64 (с, 2Н), δ 4,18-4,35 (м, 4Н), δ 4,09 (шир., 1Н), δ 1,13 (дд, J=6,3, 10,2, 4Н), δ 0,35 (с, 18Н).
Синтез уретанового соединения 10
Смесь соединения 6 (2,0 г, 8,91 ммоль), дифенилфосфорилазида (2,61 г, 9,50 ммоль) и триэтиламина (0,96 г, 9,50 ммоль) в 20 мл бензола нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляли спирт 2b (2,40 г, 5,94 ммоль) в 5 мл бензола и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 час. После охлаждения растворитель удаляли и остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:EtOAc, 4:1) для получения желтого твердого соединения 10 (2,41 г, 73%): 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,38 (д, J=4,5 Гц, 1Н), δ 8,19 (д, шир. , J=6,9 Гц, 1Н), δ 7,74 (д, J=15,3 Гц, 1Н), δ 7,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), δ 7,10-7,50 (м, 10Н), δ 5,32 (с, 2Н), δ 4,20-4,38 (м, 4Н), δ 1,05-1,20 (м, 4Н), δ 0,04 (с, 18Н).
Смесь соединения 6 (2,0 г, 8,91 ммоль), дифенилфосфорилазида (2,61 г, 9,50 ммоль) и триэтиламина (0,96 г, 9,50 ммоль) в 20 мл бензола нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляли спирт 2b (2,40 г, 5,94 ммоль) в 5 мл бензола и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 час. После охлаждения растворитель удаляли и остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:EtOAc, 4:1) для получения желтого твердого соединения 10 (2,41 г, 73%): 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,38 (д, J=4,5 Гц, 1Н), δ 8,19 (д, шир. , J=6,9 Гц, 1Н), δ 7,74 (д, J=15,3 Гц, 1Н), δ 7,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), δ 7,10-7,50 (м, 10Н), δ 5,32 (с, 2Н), δ 4,20-4,38 (м, 4Н), δ 1,05-1,20 (м, 4Н), δ 0,04 (с, 18Н).
Синтез карбоксальдегидуретанового соединения 11
Раствор соединения 10 (2,30 г, 3,70 ммоль) в CH2Cl2/MeOH (50 мл, 1:4) озонировали при -78oС и за ходом реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции избыток озона удаляли барботированием кислорода через реакционную смесь до тех пор, пока синий реакционный раствор не становился бесцветным. Реакцию затем гасили метилсульфидом (3 мл) при -78oС и раствору давали медленно нагреться и его перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан: EtOAc, 4:1) для получения соединения 11 (1,70 г, 83%) в виде легкого
желтого масла: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 10,48 (шир., 1Н), δ 10,50 (с, 1Н), δ 10,05 (с, 1Н), δ 8,86 (д, J=8,7 Гц, 1Н), δ 8,45 (дд, J=1,5, 4,2 Гц, 1Н), δ 7,4-7,55 (м, 3Н), δ 7,35 (тд, J=1,5, 7,5 Гц, Н), δ 7,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), δ 5,35 (с, 2Н), δ 4,18-4,28 (м, 4Н), δ 1,02-1,20 (м, 4Н), δ 0,02 (с, 18Н).
Раствор соединения 10 (2,30 г, 3,70 ммоль) в CH2Cl2/MeOH (50 мл, 1:4) озонировали при -78oС и за ходом реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции избыток озона удаляли барботированием кислорода через реакционную смесь до тех пор, пока синий реакционный раствор не становился бесцветным. Реакцию затем гасили метилсульфидом (3 мл) при -78oС и раствору давали медленно нагреться и его перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан: EtOAc, 4:1) для получения соединения 11 (1,70 г, 83%) в виде легкого
желтого масла: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 10,48 (шир., 1Н), δ 10,50 (с, 1Н), δ 10,05 (с, 1Н), δ 8,86 (д, J=8,7 Гц, 1Н), δ 8,45 (дд, J=1,5, 4,2 Гц, 1Н), δ 7,4-7,55 (м, 3Н), δ 7,35 (тд, J=1,5, 7,5 Гц, Н), δ 7,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), δ 5,35 (с, 2Н), δ 4,18-4,28 (м, 4Н), δ 1,02-1,20 (м, 4Н), δ 0,02 (с, 18Н).
Синтез тиосемикарбазонового соединения 12
К раствору альдегидного соединения 11 (1,60 г, 2,90 ммоль) в EtOH/H2O (5 мл, 7:3) добавляли при комнатной температуре раствор тиосемикарбазида (0,29 г, 3,19 ммоль) в EtOH/H2O (50 мл, 7:3). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 час смесь фильтровали и твердое вещество промывали 5 мл EtOH/H2O (7:3) и 5 мл эфира для получения соединения 12 (1,50 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,73 (с, 1Н), δ 10,02 (шир., 1Н), δ 8,48 (шир., 1Н), δ 8,20-8,55 (м, 3Н), δ 7,89 (шир., 1Н), δ 7,10-7,60 (м, 5Н), δ 5,23 (с, 2Н), δ 4,00-4,30 (м, 4Н), δ 0,9-1,20 (м, 4Н), δ 0,03 (с, 18Н).
К раствору альдегидного соединения 11 (1,60 г, 2,90 ммоль) в EtOH/H2O (5 мл, 7:3) добавляли при комнатной температуре раствор тиосемикарбазида (0,29 г, 3,19 ммоль) в EtOH/H2O (50 мл, 7:3). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 час смесь фильтровали и твердое вещество промывали 5 мл EtOH/H2O (7:3) и 5 мл эфира для получения соединения 12 (1,50 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,73 (с, 1Н), δ 10,02 (шир., 1Н), δ 8,48 (шир., 1Н), δ 8,20-8,55 (м, 3Н), δ 7,89 (шир., 1Н), δ 7,10-7,60 (м, 5Н), δ 5,23 (с, 2Н), δ 4,00-4,30 (м, 4Н), δ 0,9-1,20 (м, 4Н), δ 0,03 (с, 18Н).
Свободная кислота: синтез пролекарства I (орто)
Соединение 12 (580 мг, 0,93 ммоль) обрабатывали СН2Сl2/ТФУ (1 мл, 4:1) при комнатной температуре в течение 1 час. Растворитель затем удаляли в вакууме для получения свободной кислотной формы пролекарства I (орто) в виде желтого твердого вещества (395 мг, 102%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,89 (с, 1Н), 10,16 (шир., 1Н), 8,57 (шир., 1Н), 8,48 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 8,40 (д, J= 8,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,12 (шир., 1Н), 7,60 (дд, J=5,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,20 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 51,25 (с, 2Н).
Соединение 12 (580 мг, 0,93 ммоль) обрабатывали СН2Сl2/ТФУ (1 мл, 4:1) при комнатной температуре в течение 1 час. Растворитель затем удаляли в вакууме для получения свободной кислотной формы пролекарства I (орто) в виде желтого твердого вещества (395 мг, 102%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,89 (с, 1Н), 10,16 (шир., 1Н), 8,57 (шир., 1Н), 8,48 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 8,40 (д, J= 8,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,12 (шир., 1Н), 7,60 (дд, J=5,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,20 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 51,25 (с, 2Н).
Натриевая соль:
Сырую кислоту пролекарства I (орто) растворяли в 50 мл насыщ. NаНСО3. Полученный раствор очищали на колонке С-18 для получения натриевой соли пролекарства I (орто) (120 мг, 31%). 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,44 (шир., 1H), δ 8,29 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,37 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,20 (тд, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 6,89 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н).
Сырую кислоту пролекарства I (орто) растворяли в 50 мл насыщ. NаНСО3. Полученный раствор очищали на колонке С-18 для получения натриевой соли пролекарства I (орто) (120 мг, 31%). 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,44 (шир., 1H), δ 8,29 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,37 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,20 (тд, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 6,89 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н).
Синтез пиридинкарбоксальдегида 21
Раствор соединения 5 (10,0 г, 41,84 ммоль) в метаноле (140 мл) и дихлорметане (55 мл) озонировали при -78oС в течение 1 час. Зеленоватый раствор затем гасили диметилсульфидом (10 мл) при -78oС. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме для получения остатка, который очищали на силикагеле для получения 6,24 г (90%) альдегидного соединения 21 в виде беловатого твердого вещества. 1H-ЯМР соединения 21 (CDCl3): δ 10,35 (с, 1H), 8,89-8,91 (м, 1H), 8,10-8,13 (м, 1Н), 7,57-7,61 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н).
Раствор соединения 5 (10,0 г, 41,84 ммоль) в метаноле (140 мл) и дихлорметане (55 мл) озонировали при -78oС в течение 1 час. Зеленоватый раствор затем гасили диметилсульфидом (10 мл) при -78oС. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме для получения остатка, который очищали на силикагеле для получения 6,24 г (90%) альдегидного соединения 21 в виде беловатого твердого вещества. 1H-ЯМР соединения 21 (CDCl3): δ 10,35 (с, 1H), 8,89-8,91 (м, 1H), 8,10-8,13 (м, 1Н), 7,57-7,61 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н).
Синтез метилового эфира пиридиндиметилацеталя 22
К метанольному раствору (47 мл) альдегидного соединения 21 (3,10 г, 18,79 ммоль) добавляли триметилортоформиат (10,3 мл, 93,95 ммоль) вместе с каталитическим количеством ТsОН. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 час. Реакционную смесь охлаждали и растворитель упаривали для получения остатка, который перерастворяли в EtOAc (125 мл) и Et2O (25 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната двууглекислого натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Nа2SO4) и концентрировали в вакууме для получения 3,65 г (92%) диметилацеталя соединения 22 в виде густого масла.
К метанольному раствору (47 мл) альдегидного соединения 21 (3,10 г, 18,79 ммоль) добавляли триметилортоформиат (10,3 мл, 93,95 ммоль) вместе с каталитическим количеством ТsОН. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 час. Реакционную смесь охлаждали и растворитель упаривали для получения остатка, который перерастворяли в EtOAc (125 мл) и Et2O (25 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната двууглекислого натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Nа2SO4) и концентрировали в вакууме для получения 3,65 г (92%) диметилацеталя соединения 22 в виде густого масла.
1Н-ЯМР соединения 22 (CDCl3): δ 8,63-8,64 (м, 1Н), 7,93-7,96 (м, 1H), 7,20-7,24 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,80 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 3,31 (с, 6Н).
Синтез карбоновой кислоты пиридиндиметилацеталя 23
К раствору соединения 22 (3,65 г, 17,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 3 н. раствор NaOH (8,64 мл, 25,93 ммоль) при комнатной температуре. Желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционную смесь подкисляли с помощью кислой смолы Dowex (50WX8-100) до рН 4,5. Твердые продукты отфильтровывали и промывали ТГФ (30 мл). Фильтраты концентрировали в вакууме для получения 3,4 г (100%) сырой кислоты 23 в виде бледно-желтой пены.
К раствору соединения 22 (3,65 г, 17,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 3 н. раствор NaOH (8,64 мл, 25,93 ммоль) при комнатной температуре. Желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционную смесь подкисляли с помощью кислой смолы Dowex (50WX8-100) до рН 4,5. Твердые продукты отфильтровывали и промывали ТГФ (30 мл). Фильтраты концентрировали в вакууме для получения 3,4 г (100%) сырой кислоты 23 в виде бледно-желтой пены.
1H-ЯМР соединения 23 (ДМСО-d6): δ 8,42-8,44 (м, 1H), 7,90-7,93 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 3,27 (с, 6Н).
Синтез уретандисульфидных соединений 27
Суспензию сырой кислоты 23 (894 мг, 4,54 ммоль) в бензоле (30 мл), дисульфидный линкер 24 (1,33 г, 80% чистота, 4,54 ммоль), триэтиламин (0,63 мл, 4,54 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,98 мл, 4,54 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме (при 40oС) для получения остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (40-60% EtOAc/гексаны) для получения 0,942 г (53%) соединения 27.
Суспензию сырой кислоты 23 (894 мг, 4,54 ммоль) в бензоле (30 мл), дисульфидный линкер 24 (1,33 г, 80% чистота, 4,54 ммоль), триэтиламин (0,63 мл, 4,54 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,98 мл, 4,54 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме (при 40oС) для получения остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (40-60% EtOAc/гексаны) для получения 0,942 г (53%) соединения 27.
1H-ЯМР соединения 27 (CDCl3): δ 8,60-8,48 (м, 2Н), 8,14-8,23 (м, 3Н), 7,25-7,67 (м, 7Н), 5,41 (с, 2Н), 5,33 (с, 1Н), 3,46 (с, 6Н).
Синтез карбоксальдегидуретандисульфидного соединения 28
К раствору соединения 27 (700 мг, 1,437 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли воду (3 мл) и каталитическое количество TsOH. Полученный раствор нагревали при 60oС в течение 16 час. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (30-40% EtOAc/гексаны) для получения 391 мг (62%) соединения 28 в виде желтого порошка.
К раствору соединения 27 (700 мг, 1,437 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли воду (3 мл) и каталитическое количество TsOH. Полученный раствор нагревали при 60oС в течение 16 час. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (30-40% EtOAc/гексаны) для получения 391 мг (62%) соединения 28 в виде желтого порошка.
1H-ЯМР соединения 28 (CDCl3): δ 10,57 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,19-8,16 (м, 2Н), 7,69-7,31 (м, 7Н), 5,45(с, 2Н).
Синтез пролекарства 29 (орто)
К раствору соединения 28 (175 мг, 0,397 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли теплый (~ 40oС) водный (0,75 мл) раствор тиосемикарбазида (18,2 мг, 0,197 ммоль). К полученному желтому раствору добавляли 2 капли 10% НСl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Растворитель удаляли в вакууме, а продукт упаривали совместно с ТГФ (4•5 мл). Полученные таким образом желтоватые твердые продукты сушили при высоком вакууме в течение 12 час для получения желаемого дисульфидного пролекарства 29 с почти 100% выходом.
К раствору соединения 28 (175 мг, 0,397 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли теплый (~ 40oС) водный (0,75 мл) раствор тиосемикарбазида (18,2 мг, 0,197 ммоль). К полученному желтому раствору добавляли 2 капли 10% НСl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Растворитель удаляли в вакууме, а продукт упаривали совместно с ТГФ (4•5 мл). Полученные таким образом желтоватые твердые продукты сушили при высоком вакууме в течение 12 час для получения желаемого дисульфидного пролекарства 29 с почти 100% выходом.
1Н-ЯМР соединения 29 (ДМСО-d6) δ 11,68 (с, 1Н), 9,98 (шир.с, 1Н), 8,40-8,35 (м, 2Н), 8,23-8,19 (м, 2Н), 7,90-7,35 (м, 9Н), 5,36 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н).
Синтез дисульфидного промежуточного соединения 32
К смеси 2-тиобензилового спирта 25 (2,63 г, 18,78 ммоль), 2-тиоэтилтрифторацетамида 31 (3,25 г, 18,78 ммоль) и триэтиламина (2,85 г, 28,2 ммоль) в 50 мл ТГФ/Н2O (50 мл, 4:1) при 0oС добавляли по каплям перекись водорода (1,7 мл, 30% вес/вес). Реакционную смесь перемешивали при 0oС в течение 30 мин и затем подкисляли конц. НСl до рН 2. Смесь экстрагировали EtOAc (1:1) для получения смеси соединения 32 и димера тиоэтилтрифтореацетамида (3,93 г). Смесь может быть использована для следующей стадии без дополнительной очистки. Небольшая часть чистого соединения 32 также была получена в виде бесцветного масла.
К смеси 2-тиобензилового спирта 25 (2,63 г, 18,78 ммоль), 2-тиоэтилтрифторацетамида 31 (3,25 г, 18,78 ммоль) и триэтиламина (2,85 г, 28,2 ммоль) в 50 мл ТГФ/Н2O (50 мл, 4:1) при 0oС добавляли по каплям перекись водорода (1,7 мл, 30% вес/вес). Реакционную смесь перемешивали при 0oС в течение 30 мин и затем подкисляли конц. НСl до рН 2. Смесь экстрагировали EtOAc (1:1) для получения смеси соединения 32 и димера тиоэтилтрифтореацетамида (3,93 г). Смесь может быть использована для следующей стадии без дополнительной очистки. Небольшая часть чистого соединения 32 также была получена в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,70-7,82 (м, 1Н), δ 7,47-7,53 (м, 1Н), δ 7,30-7,40 (м, 2Н), δ 6,69 (шир., 1Н), δ 4,88 (с, 2Н), δ 3,67 (кв, J=6,3 Гц, 2Н), δ 2,89 (т, J=6,3 Гц, 2Н), δ 2,16 (шир., 1Н).
Синтез диметилацетальуретандисульфида 33
Смесь сырого соединения 23 (1,38 г, 7,0 ммоль), сырого соединения 32 (3,5 г, 11,3 ммоль), дифенилфосфорилазида (3,09 г, 11,3 ммоль) и триэтиламина (1,14 г, 11,3 ммоль) в 25 мл бензола нагревали с обратным холодильником в течение 12 час. После охлаждения реакционную смесь непосредственно наносили на колонку с силикагелем и элюировали растворителем (гексан:EtOAc, 2:1) для получения бледно-желтого масла соединения 33 (1,50 г, 42%): 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,48 (с, 1Н), δ 8,46 (с, 1Н), δ 8,23 (дд, J=0,9, 4,5 Гц, 1Н), δ 7,81 (дд, J=1,5, 6,0 Гц, 1H), δ 7,20-7,50 (м, 3Н), δ 6,87 (шир., 1Н), δ 5,41 (с, 2Н), δ 5,33 (с, 1H), δ 3,60-3,72 (м, 2Н), δ 3,47 (с, 6Н), δ 2,89 (т, J= 6,6, 2Н).
Смесь сырого соединения 23 (1,38 г, 7,0 ммоль), сырого соединения 32 (3,5 г, 11,3 ммоль), дифенилфосфорилазида (3,09 г, 11,3 ммоль) и триэтиламина (1,14 г, 11,3 ммоль) в 25 мл бензола нагревали с обратным холодильником в течение 12 час. После охлаждения реакционную смесь непосредственно наносили на колонку с силикагелем и элюировали растворителем (гексан:EtOAc, 2:1) для получения бледно-желтого масла соединения 33 (1,50 г, 42%): 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,48 (с, 1Н), δ 8,46 (с, 1Н), δ 8,23 (дд, J=0,9, 4,5 Гц, 1Н), δ 7,81 (дд, J=1,5, 6,0 Гц, 1H), δ 7,20-7,50 (м, 3Н), δ 6,87 (шир., 1Н), δ 5,41 (с, 2Н), δ 5,33 (с, 1H), δ 3,60-3,72 (м, 2Н), δ 3,47 (с, 6Н), δ 2,89 (т, J= 6,6, 2Н).
Синтез карбоксальдегидуретандисульфидного соединения 34
Раствор соединения 33 (0,394 г, 0,78 ммоль) и каталитического количества PTSSA в ТГФ/Н2О (4 мл/мл) нагревали до 60oС и за ходом реакции следили с помощью ТСХ. Через 30 час растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) для получения соединения 34 (0,282 г, 79%) в виде легкого желтого твердого вещества: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 10,55 (с, 1H), δ 10,08 (с, 1H), δ 8,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), δ 8,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), δ 8,47 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), δ 7,30-7,58 (м, 4Н), δ 6,88 (шир., 1H), δ 5,43 (с, 2Н), δ 7,23 (кв, J=6,3 Гц, 2Н), δ 2,93 (т, J=6,6 Гц, 2Н).
Раствор соединения 33 (0,394 г, 0,78 ммоль) и каталитического количества PTSSA в ТГФ/Н2О (4 мл/мл) нагревали до 60oС и за ходом реакции следили с помощью ТСХ. Через 30 час растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) для получения соединения 34 (0,282 г, 79%) в виде легкого желтого твердого вещества: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 10,55 (с, 1H), δ 10,08 (с, 1H), δ 8,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), δ 8,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), δ 8,47 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), δ 7,30-7,58 (м, 4Н), δ 6,88 (шир., 1H), δ 5,43 (с, 2Н), δ 7,23 (кв, J=6,3 Гц, 2Н), δ 2,93 (т, J=6,6 Гц, 2Н).
Синтез пролекарства III (орто)
Альдегидное соединение 34 (0,216 г, 0,47 ммоль) растворяли в 2 мл горячего EtOH и затем охлаждали до комнатной температуры. К этому раствору добавляли в один прием тиосемикарбазид (47 мг, 0,52 ммоль) в EtOH/H2O (2,4 мл, 1: 1). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 час смесь помещали в холодильник (0-5oС) на ночь. Смесь затем фильтровали и твердое вещество промывали 2 мл H2O, 2 мл EtOH/H2O (2:1) и 4 мл эфира для получения соединения 35 (0,206 г, 82%) в виде белого твердого вещества.
Альдегидное соединение 34 (0,216 г, 0,47 ммоль) растворяли в 2 мл горячего EtOH и затем охлаждали до комнатной температуры. К этому раствору добавляли в один прием тиосемикарбазид (47 мг, 0,52 ммоль) в EtOH/H2O (2,4 мл, 1: 1). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 час смесь помещали в холодильник (0-5oС) на ночь. Смесь затем фильтровали и твердое вещество промывали 2 мл H2O, 2 мл EtOH/H2O (2:1) и 4 мл эфира для получения соединения 35 (0,206 г, 82%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,30-8,40 (м, 2Н), δ 8,20 (с, 1Н), δ 7,83 (дд, J=1,8, 7,2 Гц, 1Н), δ 7,30-7,55 (м, 4 Гц, 1H), δ 5,41 (с, 2Н), δ 3,59 (т, J= 6,6 Гц, 2Н), δ 2,89 (т, J=6,9 Гц, 2Н)
Биологическая активность
Мыши линии Balb/c в день 0 получали подкожно в правый бок инъекцию 0,2 мл суспензии опухолевых клеток М109 в количестве 5•106 клеток/мл, которые росли до лог. фазы в культуре, обрабатывались для разделения трипсином, промывались PBS и восстанавливались. Два раза на 3-й день, один раз на 4-й день, два раза на 6-й день и один раз на 7-й день крысы получали 3-АР, пролекарство I (пара) или растворитель в качестве контроля. Десять мышей получали лишь инъекции 3-АР, при этом каждая доза составляла 4,5 мг/кг веса тела. Десять мышей получали лишь инъекции пролекарства I, при этом каждая инъекция включала дозу 10 мг/кг веса тела. Десять мышей получали лишь инъекции растворителя в качестве контроля. Размер опухолей измеряли пальпацией на 7-й, 10-й, 13-й и 17-й дни и эти результаты представлены на фигуре 10. Этот эксперимент ясно показывает, что пролекарство I значительно более эффективно в снижении опухолевого роста, чем равная молярная доза 3-АР. В случае фигуры 11 противоопухолевые эффекты пролекарства I (пара) сравнивали с таковыми 3-АР, используя забуференный фосфатом солевой раствор (PBS) и водный диметилсульфоксид (10% ДМСО) в качестве контролей.
Биологическая активность
Мыши линии Balb/c в день 0 получали подкожно в правый бок инъекцию 0,2 мл суспензии опухолевых клеток М109 в количестве 5•106 клеток/мл, которые росли до лог. фазы в культуре, обрабатывались для разделения трипсином, промывались PBS и восстанавливались. Два раза на 3-й день, один раз на 4-й день, два раза на 6-й день и один раз на 7-й день крысы получали 3-АР, пролекарство I (пара) или растворитель в качестве контроля. Десять мышей получали лишь инъекции 3-АР, при этом каждая доза составляла 4,5 мг/кг веса тела. Десять мышей получали лишь инъекции пролекарства I, при этом каждая инъекция включала дозу 10 мг/кг веса тела. Десять мышей получали лишь инъекции растворителя в качестве контроля. Размер опухолей измеряли пальпацией на 7-й, 10-й, 13-й и 17-й дни и эти результаты представлены на фигуре 10. Этот эксперимент ясно показывает, что пролекарство I значительно более эффективно в снижении опухолевого роста, чем равная молярная доза 3-АР. В случае фигуры 11 противоопухолевые эффекты пролекарства I (пара) сравнивали с таковыми 3-АР, используя забуференный фосфатом солевой раствор (PBS) и водный диметилсульфоксид (10% ДМСО) в качестве контролей.
В этом эксперименте показано, что пролекарство I также демонстрирует более высокую противоопухолевую активность по сравнению с 3-АР или двумя контролями.
Следует понимать, что примеры и осуществления, описанные здесь выше, являются только иллюстрирующими и не рассматриваются как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Различные модификации или изменения в отношении описанного здесь выше, которые могут быть сделаны обычными специалистами, также рассматриваются настоящим изобретением и должны быть включены в содержание и объем этой заявки и последующей формулы изобретения.
Claims (20)
1. Соединение, соответствующее формуле
где R4 представляет собой Н или СН3;
R5 представляет собой CHR, бензил или орто- или паразамешенный бензил;
R представляет собой Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3 или
R' представляет собой остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R'' группу;
R'' представляет собой CH2CH2NHR6, CH2CH2OH, CH2COOR7, орто- или пара-замещенный C1-С3 алкилфенил или орто- или паразамещенный нитрофенил;
R6 представляет собой Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу;
R7 представляет собой Н, C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил, или бензил, или замещенный бензил.
где R4 представляет собой Н или СН3;
R5 представляет собой CHR, бензил или орто- или паразамешенный бензил;
R представляет собой Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3 или
R' представляет собой остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R'' группу;
R'' представляет собой CH2CH2NHR6, CH2CH2OH, CH2COOR7, орто- или пара-замещенный C1-С3 алкилфенил или орто- или паразамещенный нитрофенил;
R6 представляет собой Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу;
R7 представляет собой Н, C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил, или бензил, или замещенный бензил.
2. Соединение по п.1, где R5 представляет собой CH2.
5. Соединение по п.1, где R4 представляет собой Н.
6. Соединение по п.1, где R4 представляет собой СН3.
8. Соединение по п.7, где R4 представляет собой СН3.
9. Соединение по п.7, где R4 представляет собой Н.
10. Композиция, используемая при лечении неоплазии у животных, включая человека, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле
где R4 представляет собой Н или СН3;
R5 представляет собой CHR, бензил или орто- или паразамещенный бензил;
R представляет собой Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3 или
R' представляет собой остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R'' группу;
R'' представляет собой CH2CH2NHR6, CH2CH2OH, CH2COOR7, орто- или паразамещенный C1-C3 алкилфенил и орто- или паразамещенный нитрофенил;
R6 представляет собой Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу;
R7 представляет собой Н, C1-C4 алкил, или бензил, или замещенный бензил.
где R4 представляет собой Н или СН3;
R5 представляет собой CHR, бензил или орто- или паразамещенный бензил;
R представляет собой Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3 или
R' представляет собой остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R'' группу;
R'' представляет собой CH2CH2NHR6, CH2CH2OH, CH2COOR7, орто- или паразамещенный C1-C3 алкилфенил и орто- или паразамещенный нитрофенил;
R6 представляет собой Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу;
R7 представляет собой Н, C1-C4 алкил, или бензил, или замещенный бензил.
11. Композиция по п. 10, где R4 представляет собой Н или СН3 и R6 представляет собой СН2СН2NН2, CH2CH2NHAc, CH2CH2OH или СН2СO2Н.
12. Композиция по п.10 где R4 представляет собой Н.
13. Композиция по п.10 где R4 представляет собой СН3.
15. Композиция по п.14, где R4 представляет собой Н.
16. Композиция по п.14, где R4 представляет собой СН3.
19. Композиция, используемая при лечении неоплазии у больных животных или людей, по п.10, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле
где R4 представляет собой Н или СН3;
R5 представляет собой CH2 или
R8 представляет собой CH2CH2NH2, CH2CH2NHAc, CH2CH2OH или СН2СО2Н.
где R4 представляет собой Н или СН3;
R5 представляет собой CH2 или
R8 представляет собой CH2CH2NH2, CH2CH2NHAc, CH2CH2OH или СН2СО2Н.
20. Композиция по п.19, где R4 представляет собой СН3.
21. Композиция по п.19, где R4 представляет собой Н.
22. Соединение по любому из пп. 1-9, используемое для получения лекарственного средства для лечения неоплазии.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/856,568 US5767134A (en) | 1997-05-15 | 1997-05-15 | Prodrug forms of ribonucleotide reductase inhibitors 3-AP and 3-AMP |
US08/856,568 | 1997-05-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99127343A RU99127343A (ru) | 2001-10-20 |
RU2199531C2 true RU2199531C2 (ru) | 2003-02-27 |
Family
ID=25323971
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99127343/04A RU2199531C2 (ru) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | Тиосемикарбазоны пиридин-2-карбоксальдегидов и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5767134A (ru) |
EP (1) | EP0988285B1 (ru) |
JP (1) | JP2001526664A (ru) |
KR (1) | KR20010012606A (ru) |
CN (2) | CN1256687A (ru) |
AT (1) | ATE309217T1 (ru) |
AU (1) | AU727848B2 (ru) |
BR (1) | BR9809633A (ru) |
CA (1) | CA2290617C (ru) |
DE (1) | DE69832276T2 (ru) |
RU (1) | RU2199531C2 (ru) |
WO (1) | WO1998051669A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MD3995C2 (ru) * | 2009-05-11 | 2010-07-31 | Государственный Университет Молд0 | Использование ди(µ-Oфенокси)-ди{[2-(4-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол]-3,5-дибромсалицилидентиосемикарбазоната(-1) меди} в качестве ингибитора роста и размножения клеток Т-47D рака молочной железы |
MD4126C1 (ru) * | 2010-11-15 | 2012-04-30 | Государственный Университет Молд0 | N,N'-[4,4'-(перфторо-1,4-фенилендиокси)-бис(4,1-фенилен)]-бис[2-(пиридин-2-илметилен)гидразинкарботиоамид] и его использование в качестве ингибитора пролиферации клеток LNCaP рака простаты |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000017225A2 (en) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | A small protein that interacts with a ribonucleotide reductase subunit and uses thereof |
WO2000048606A1 (en) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction |
MXPA03003161A (es) * | 2000-10-13 | 2004-05-05 | Vion Pharmaceuticals Inc | Formas de profarmaco modificadas de ap/amp. |
CN100544718C (zh) * | 2001-04-20 | 2009-09-30 | 维奥恩药品公司 | 化合物在制备抗病毒剂中的用途 |
US6855695B2 (en) * | 2003-06-13 | 2005-02-15 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Water-soluble SHPs as novel alkylating agents |
CA2548491A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic anti-cancer compositions |
EP1804816B1 (en) * | 2004-03-26 | 2011-12-21 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising cloretazine(tm) |
CA2564868C (en) * | 2004-04-28 | 2013-11-26 | Molecules For Health, Inc. | Methods for treating or preventing restenosis and other vascular proliferative disorders |
TW200616604A (en) | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
EP1789091B1 (en) | 2004-08-26 | 2010-08-25 | Piramal Life Sciences Limited | Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers |
WO2006034266A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents |
WO2007035489A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of treating or preventing cancer using pyridine carboxaldehyde pyridine thiosemicarbazone radiosensitizing agents |
EP2030615A3 (en) * | 2007-08-13 | 2009-12-02 | ELFORD, Howard L. | Ribonucleotide reductase inhibitors for use in the treatment or prevention of neuroinflammatory or autoimmune diseases |
AR088728A1 (es) * | 2011-03-25 | 2014-07-02 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores de lxr como prodroga de imidazol |
US20140271812A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Panacea Pharmaceuticals | Treatment for chemotherapy-induced cognitive impairment |
US20140287021A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Panacea Pharmaceuticals | Treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy |
GB2589912A (en) * | 2019-12-12 | 2021-06-16 | Chemestmed Ltd | Method of suppressing cancer by RNA m6A methyltransferase mettl16 inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4385055A (en) * | 1979-01-04 | 1983-05-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Acetyl-and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones as antimalarials |
US4447427A (en) * | 1979-01-04 | 1984-05-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method for treating bacterial infections with 2-acetyl- and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones |
US4696938A (en) * | 1986-04-25 | 1987-09-29 | Rohm And Haas Company | Insecticidal 6-aryl-pyridine thiosemicarbazones |
US5281715A (en) * | 1992-05-13 | 1994-01-25 | Yale University | 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds |
-
1997
- 1997-05-15 US US08/856,568 patent/US5767134A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-14 WO PCT/US1998/009750 patent/WO1998051669A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-14 DE DE69832276T patent/DE69832276T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 JP JP54948498A patent/JP2001526664A/ja not_active Ceased
- 1998-05-14 KR KR1019997010565A patent/KR20010012606A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 EP EP98922247A patent/EP0988285B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 CN CN98805148A patent/CN1256687A/zh active Pending
- 1998-05-14 CN CN200810095427.9A patent/CN101302192B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 BR BR9809633-8A patent/BR9809633A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 AT AT98922247T patent/ATE309217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CA CA002290617A patent/CA2290617C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 AU AU74840/98A patent/AU727848B2/en not_active Ceased
- 1998-05-14 RU RU99127343/04A patent/RU2199531C2/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MD3995C2 (ru) * | 2009-05-11 | 2010-07-31 | Государственный Университет Молд0 | Использование ди(µ-Oфенокси)-ди{[2-(4-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол]-3,5-дибромсалицилидентиосемикарбазоната(-1) меди} в качестве ингибитора роста и размножения клеток Т-47D рака молочной железы |
MD4126C1 (ru) * | 2010-11-15 | 2012-04-30 | Государственный Университет Молд0 | N,N'-[4,4'-(перфторо-1,4-фенилендиокси)-бис(4,1-фенилен)]-бис[2-(пиридин-2-илметилен)гидразинкарботиоамид] и его использование в качестве ингибитора пролиферации клеток LNCaP рака простаты |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7484098A (en) | 1998-12-08 |
BR9809633A (pt) | 2000-07-11 |
CN101302192B (zh) | 2014-01-22 |
DE69832276D1 (de) | 2005-12-15 |
US5767134A (en) | 1998-06-16 |
KR20010012606A (ko) | 2001-02-15 |
AU727848B2 (en) | 2001-01-04 |
WO1998051669A1 (en) | 1998-11-19 |
CA2290617A1 (en) | 1998-11-19 |
CN101302192A (zh) | 2008-11-12 |
EP0988285B1 (en) | 2005-11-09 |
JP2001526664A (ja) | 2001-12-18 |
ATE309217T1 (de) | 2005-11-15 |
CN1256687A (zh) | 2000-06-14 |
EP0988285A4 (en) | 2000-08-16 |
CA2290617C (en) | 2008-08-05 |
DE69832276T2 (de) | 2006-08-03 |
EP0988285A1 (en) | 2000-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2199531C2 (ru) | Тиосемикарбазоны пиридин-2-карбоксальдегидов и фармацевтическая композиция на их основе | |
WO1996018617A1 (en) | Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase | |
AU2005286833B2 (en) | Sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents | |
AU2002211725B2 (en) | Modified prodrug forms of AP/AMP | |
US5866557A (en) | Use of an ester of inositoltrisphosphate for the treatment of inflammatory conditions | |
AU733093B2 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
AU2002211725A1 (en) | Modified prodrug forms of AP/AMP | |
US6646129B2 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
WO2016161445A1 (en) | Hydrogen sulfide precursors and conjugates thereof | |
US5908842A (en) | Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase | |
MXPA99010422A (en) | Prodrug forms of ribonucleotide reductase inhibitors 3-ap and 3-amp | |
US6303641B1 (en) | Cyanoamidines as cell proliferation inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070515 |