RU2193550C1 - Method of synthesis of 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone - Google Patents
Method of synthesis of 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone Download PDFInfo
- Publication number
- RU2193550C1 RU2193550C1 RU2001106328A RU2001106328A RU2193550C1 RU 2193550 C1 RU2193550 C1 RU 2193550C1 RU 2001106328 A RU2001106328 A RU 2001106328A RU 2001106328 A RU2001106328 A RU 2001106328A RU 2193550 C1 RU2193550 C1 RU 2193550C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trihydroxy
- synthesis
- diethylbenzene
- naphthoquinone
- dichloro
- Prior art date
Links
- 0 COc(cc(*)c(OC)c1*)c1OC Chemical compound COc(cc(*)c(OC)c1*)c1OC 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4-нафтохинона (1) - полупродукта в синтезе 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А), являющегося действующим началом кардиопротекторного и офтальмологического препаратов гистохром [1, 2]. The invention relates to a method for producing 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone (1), an intermediate in the synthesis of 2,3,5,6,8-pentahydroxy-7-ethyl -1,4-naphthoquinone (echinochrome A), which is the active principle of the cardioprotective and ophthalmic preparations of histochrome [1, 2].
Известен способ получения целевого продукта 1, заключающийся в окислении 5,8-дигидрокси-2,3-дихлор-1,4-нафтохинона (2) диоксидом марганца (MnO2) в конц. H2SO4 и последующем свободнорадикальном С-этилировании полученного 2-гидрокси-6,7-дихлорнафтазарина (3) пропионилпероксидом (ЕtСОО)2 в кипящем трет-бутаноле (см. схему 1 в конце описания) [3].A known method of obtaining the
Недостатком этого способа является использование пропионилпероксида, технологически неприемлемого из-за своей взрывоопасности. The disadvantage of this method is the use of propionyl peroxide, technologically unacceptable due to its explosiveness.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4-нафтохинона циклоацилированием 1,2,4-триметокси-3-этилбензола (4) дихлормалеиновым ангидридом (ДХМА, 5) в присутствии хлористого алюминия и хлорида натрия (см. схему 2 в конце описания) [3]. Closest to the proposed method is a method for producing 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone by cycloacylation of 1,2,4-trimethoxy-3-ethylbenzene (4) with dichlorormaleic anhydride (DCMA) , 5) in the presence of aluminum chloride and sodium chloride (see
Недостатком этого способа является использование исходного субстрата 4, получаемого способом, в котором применяются пожароопасные реагенты. Последний заключается в литиировании 1,2,4-триметоксибензола (5) действием бутиллития (BuLi) в абс. тетрагидрофуране (ТГФ) и последующем этилировании полученного литиевого производного 6 этилбромидом в абс. гексане (см. схему 3 в конце описания) [4]. Растворы алкиллития в абсолютных органических растворителях являются пожароопасными реагентами и их приготовление сопряжено с известными трудностями [5]. The disadvantage of this method is the use of the
Задача изобретения - разработка способа получения 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4-нафтохинона (1), в котором используют исходное вещество, получаемое способом, не требующим применения пожароопасных реагентов. The objective of the invention is the development of a method for producing 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone (1), which uses the starting material obtained by a method that does not require the use of fire hazardous reagents.
Задача решена тем, что в способе получения 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4-нафтохинона циклоацилированием производного гидрохинона дихлормалеиновым ангидридом в присутствии хлористого алюминия и хлорида натрия в качестве производного гидрохинона используют 1,2,4-триметокси-3,5-диэтилбензол (7), получаемый путем восстановления 3,5-диацетил-1,2,4-тригидроксибензола (8) до 1,2,4-тригидрокси-3,5-диэтилбензола (9) с последующим его исчерпывающим метилированием. The problem is solved in that in the method for producing 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone by cycloacylation of a hydroquinone derivative with dichloromaleic anhydride in the presence of aluminum chloride and sodium chloride, 1 is used as a hydroquinone derivative, 2,4-trimethoxy-3,5-diethylbenzene (7), obtained by reducing 3,5-diacetyl-1,2,4-trihydroxybenzene (8) to 1,2,4-trihydroxy-3,5-diethylbenzene (9 ) followed by exhaustive methylation.
Предлагаемый способ получения целевого продукта 1 представлен на схеме 4, приведенной в конце описания. The proposed method for obtaining the
В качестве исходного субстрата авторы используют соединение 7, а именно 1,2,4-триметокси-3,5-диэтилбензол, которое впервые получено путем восстановления 3,5-диацетил-1,2,4-тригидроксибензола (8) до 1,2,4-тригидрокси-3,5-диэтилбензола (9) с последующим его исчерпывающим метилированием (см. схему 5 в конце описания). As the initial substrate, the authors use
Конверсию 8-->9 осуществляют каким-либо восстанавливающим агентом, например, действием амальгамы цинка в водной кислоте, а конверсию 9-->7 - метилирующим агентом, например, действием диметилсульфата в водной щелочи. Соединение 7, используемое в предлагаемом способе в качестве исходного, получено способом, не требующим использования пожароопасных реагентов и абсолютных растворителей в отличие от его эквивалента - соединения 4, используемого в качестве исходного субстрата в способе-прототипе. Conversion 8 -> 9 is carried out by any reducing agent, for example, by the action of zinc amalgam in aqueous acid, and conversion 9 -> 7 by a methylating agent, for example, by the action of dimethyl sulfate in aqueous alkali.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения. Information confirming the possibility of carrying out the invention.
1,2,4-Тригидрокси-3,5-диэтилбензол (9). В трехлитровую колбу, снабженную механической мешалкой, не доходящей до дна, и обратным холодильником, помещают 600 г твердой амальгамы цинка [6], 31,5 г (0,15 моль) 3,5-диацетил-1,2,4-тригидроксибензола (8) [7] и 375 мл конц. HCl. Энергично перемешивая, реакционную смесь нагревают до кипения и спустя 30 мин порциями добавляют еще 31,5 г (0,15 моль) субстрата 8 и 375 мл конц. HCl. Смесь кипятят при перемешивании 3 ч, горячий раствор декантируют и оставляют на ночь. Образовавшийся на поверхности раствора при охлаждении верхний твердый слой и выпавший белый осадок отделяют фильтрованием и промывают небольшим (30 мл) количеством ледяной воды. Получают 58 г сырого продукта, который согласно данным ЯМР 1H спектроскопии содержит 80% (46,4 г) 1,2,4-тригидрокси-3,5-диэтилбензола (9). Спектр ЯМР 1H (СDСl3, δ, м.д.): 1,18 т (3Н, J 7,8, Me), 1,20 т (3Н, J 7,8, Me), 2,52 к (2Н, J 7,8, СН2), 2,68 к (2Н, J 7,8, CH2), 4,35 уш. с (1Н, ОН), 4,54 уш. с (1Н, ОН), 5,15 уш. с (1Н, ОН), 6,56 с (1Н, Наром.). Полученный сырой продукт 9 используют для получения 1,2,4-триметокси-3,5-диэтилбензола (7) без очистки.1,2,4-Trihydroxy-3,5-diethylbenzene (9). 600 g of solid zinc amalgam [6], 31.5 g (0.15 mol) of 3,5-diacetyl-1,2,4-trihydroxybenzene are placed in a three-liter flask equipped with a mechanical stirrer not reaching the bottom and a reflux condenser. (8) [7] and 375 ml conc. HCl. Vigorously stirring, the reaction mixture is heated to boiling and after 30 minutes, an additional 31.5 g (0.15 mol) of
1,2,4-Триметокси-3,5-диэтилбензол (7). Прибор состоит из четырехгорлой колбы, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром. Сырой продукт (56,9 г), содержащий 45,5 г (0,25 моль) 1,2,4-тригидрокси-3,5-диэтилбензола (9) быстро в атмосфере азота обрабатывают щелочью, добавляя при энергичном перемешивании 400 г (360,7 мл) 10%-ного раствора едкого натра. Затем из капельной воронки добавляют 94,5 г (70,95 мл, 0,75 моль) диметилсульфата; реакционную смесь при этом хорошо перемешивают. Необходимо следить, чтобы температура не поднималась выше 40oС (охлаждение водой). После прибавления диметилсульфата реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют бензолом. Объединенные органические слои промывают разбавленным раствором едкого натра, а затем водой, сушат хлористым кальцием и растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса (20-30 мм рт. ст.). Остаток фракционируют в вакууме. Фракция с Ткип 133-139oС (7 мм рт. ст.) представляет собой 1,2,4-триметокси-3,5-диэтилбензол (7), выход 45,9 г (82%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 1,19 т (3Н, J 7,8, Me), 1,24 т (3Н, J 7,8, Me), 2,64 к (2Н, J 7,8, СН2), 2,66 к (2Н, J 7,8, CH2), 3,71 с (3Н, ОМе), 3,82 с (3Н, ОМе), 3,83 с (3Н, ОМе), 6,60 с (1Н, Наром.).1,2,4-Trimethoxy-3,5-diethylbenzene (7). The device consists of a four-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser, a dropping funnel and a thermometer. The crude product (56.9 g) containing 45.5 g (0.25 mol) of 1,2,4-trihydroxy-3,5-diethylbenzene (9) is rapidly treated with alkali in a nitrogen atmosphere by adding 400 g of vigorously ( 360.7 ml) 10% sodium hydroxide solution. Then, 94.5 g (70.95 ml, 0.75 mol) of dimethyl sulfate are added from a dropping funnel; the reaction mixture is well mixed. It is necessary to ensure that the temperature does not rise above 40 o C (water cooling). After dimethyl sulfate was added, the reaction mixture was heated in a boiling water bath for 30 minutes. After cooling the reaction mixture, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with benzene. The combined organic layers are washed with a dilute sodium hydroxide solution and then with water, dried with calcium chloride and the solvent is removed in a vacuum of a water-jet pump (20-30 mm Hg). The residue was fractionated in vacuo. The fraction with T bales of 133-139 ° C (7 mmHg) was 1,2,4-trimethoxy-3,5-diethylbenzene (7), yield 45.9 g (82%). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.19 t (3H, J 7.8, Me), 1.24 t (3H, J 7.8, Me), 2.64 k (2H, J 7.8, CH 2 ), 2.66 s (2H, J 7.8, CH 2 ), 3.71 s (3H, OMe), 3.82 s (3H, OMe), 3, 83 s (3H, OMe); 6.60 s (1H, H arom. ).
2,5,8-Тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4-нафтохинон (1). В расплав 410 г (3,07 моль) безв. АlСl3 и 80,8 г (1,38 моль) NaCl при 140oС при интенсивном перемешивании вносят смесь 44,8 г (0,2 моль) 1,2,4-триметокси-3,5-диэтилбензола (7) и 76,8 г (0,46 моль) дихлормалеинового ангидрида. Температуру смеси повышают до 195oС и расплав перемешивают 5 мин. Реакционную смесь охлаждают и гидролизуют раствором 300 мл конц. HCl в 4,0 л Н2О. Выделившийся за 12 ч осадок отделяют, промывают 2,0 л горячей Н2О и сушат. Горячей экстракцией хлороформом извлекают сырой продукт 1, который кристаллизуют из системы EtOH-H2O. Получают 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4-нафтохинон (1), 36,0 г (59%), Тпл 156-158oС. Спектр ЯМР1Н (СDСl3, δ, м.д.): 1.18 т (3H, J 7,7, Me), 2,66 к (2Н, J 7,7, CH2), 7,42 (шир. сигн., 1 Н, β-ОН), 12,07 (уш. с, 1Н, α-ОН), 13,60 (с, 1Н, α-ОН). Масс-спектр [m/z (Iотн., %)]: 302/304/306 (М+, 100).2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone (1). In the melt, 410 g (3.07 mol) anhydrous. AlCl 3 and 80.8 g (1.38 mol) of NaCl at 140 ° C. with vigorous stirring, add a mixture of 44.8 g (0.2 mol) of 1,2,4-trimethoxy-3,5-diethylbenzene (7) and 76.8 g (0.46 mol) of dichlorormaleic anhydride. The temperature of the mixture was raised to 195 ° C. and the melt was stirred for 5 minutes. The reaction mixture is cooled and hydrolyzed with a solution of 300 ml conc. HCl in 4.0 L of H 2 O. The precipitate formed after 12 hours is separated off, washed with 2.0 L of hot H 2 O and dried. The
ЛИТЕРАТУРА
1. Патент РФ 2137472 // БИ 26, 1999.LITERATURE
1. RF patent 2137472 // BI 26, 1999.
2. Патент РФ 2134107 // БИ 22, 1999. 2. RF patent 2134107 // BI 22, 1999.
3. Anufriev V.Ph., Novikov V.L., Maximov О.В., Elyakov G.В., Levitsky D. О. , Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M. Ya, Cherpachenko N.M. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8, 6. P. 587-592. 3. Anufriev V.Ph., Novikov V.L., Maximov O.V., Elyakov G.V., Levitsky D. O., Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M. Ya, Cherpachenko N.M. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8, 6. P. 587-592.
4. Чижова А.Я., Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф., Денисенко В.А., Глазунов В.П. //Изв. АН, Сер. хим. 1999. 5. С. 947-952. 4. Chizhova A.Ya., Kochergina T.Yu., Anufriev V.F., Denisenko V.A., Glazunov V.P. // Izv. AN, Ser. Chem. 1999. 5. S. 947-952.
5. Уэйкфилд Б. Методы синтеза с использованием литийорганических соединений. M.: Мир. 1991. 183 с. 5. Wakefield B. Synthesis methods using organolithium compounds. M .: World. 1991.189 s.
6. Карякин Ю. В. , Ангелов И.И. Чистые химические вещества. M.: Химия. 1974. С. 398. 6. Karjakin Yu. V., Angelov I.I. Pure chemicals. M .: Chemistry. 1974.P. 398.
7. Desai R.D., Mavani С.К. //J. Sci. Ind. Res. (India). 1953. Vol. 12 В. Р. 236-239.2 7. Desai R. D., Mavani S. K. // J. Sci. Ind. Res. (India). 1953. Vol. 12 V.R. 236-239.2
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2001106328A RU2193550C1 (en) | 2001-03-05 | 2001-03-05 | Method of synthesis of 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2001106328A RU2193550C1 (en) | 2001-03-05 | 2001-03-05 | Method of synthesis of 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2193550C1 true RU2193550C1 (en) | 2002-11-27 |
Family
ID=20246913
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001106328A RU2193550C1 (en) | 2001-03-05 | 2001-03-05 | Method of synthesis of 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2193550C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2554776C1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" СО РАМН | Agent for correcting pulmonary tissue disorders under cytostatic exposure |
-
2001
- 2001-03-05 RU RU2001106328A patent/RU2193550C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Известия АН. Серия химическая, 1999, №5, с. 947-952. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8 (6), p. 587-592. Synth. Commun. 1997, 27 (1), p. 119-126. Synth. Commun. 1998, 28 (12), p. 2149-2157. Chem. Ber. 1973, 106 (9), p. 2910-2917. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2554776C1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" СО РАМН | Agent for correcting pulmonary tissue disorders under cytostatic exposure |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7179928B2 (en) | Synthesis of triphenylphosphonium quinols and quinones | |
SU633470A3 (en) | Method of obtaining a-cyanobenzylcyclopropanecarboxylates | |
JPH11349536A (en) | Synthesis of monoester or diester of 9,10-endoethano-9,10-dihydroanthracene-11,11-dicarboxylic acid and new monoester or diester obtained by the method | |
KR100905139B1 (en) | Synthesis of 4-phenylbutyric acid | |
CN114315759A (en) | Preparation method of 2-methyl-1- (4-morpholinylphenyl) -2-morpholinyl-1-acetone | |
RU2193550C1 (en) | Method of synthesis of 2,5,8-trihydroxy-6,7-dichloro-3-ethyl-1,4-naphthoquinone | |
WO2012153162A1 (en) | Novel method for preparation of atovaquone | |
US6610878B1 (en) | Poly(3-cyclopropyl-3-hydroxypropionate) and processes for its preparation and derivatives thereof | |
JP5023683B2 (en) | Process for producing benzofluorene derivative and intermediate thereof | |
JP4833419B2 (en) | Production of cyclic acids | |
RU2277083C1 (en) | Method for preparing 5,8-dihydroxy-2,6,7-trimethoxy-3-ethyl-1,4-naphthoquinone | |
JP2004161702A (en) | METHOD FOR PRODUCING gamma-JASMOLACTONE | |
JP5448572B2 (en) | Acetyl compound, method for producing the acetyl compound, and method for producing a naphthol compound using the acetyl compound | |
JP2586950B2 (en) | Process for producing p- or m-tert-butoxybenzaldehyde | |
CN104987302B (en) | N, N diethyl formic acid 4 halogenated methyl 3,5 xylenol ester compounds and preparation method thereof | |
JPWO2004054997A1 (en) | Method for producing 1-acetoxy-3- (substituted phenyl) propene compound | |
JPH0549657B2 (en) | ||
EP2789603B1 (en) | Method for producing pentafluorosulfanyl benzoic acid | |
SU791718A1 (en) | Bicyclo-/1,1,0/-butanedi-(spirocycloburane) and its preparation method | |
CA2204201A1 (en) | Process for preparing 4,5-dichloro-2-methylbenzoic acid | |
JP2759348B2 (en) | Method for producing 2-alkyl-3-alkoxycarbonylmethylcyclopentanone | |
JP4304758B2 (en) | Method for producing para-acetoxystyrene | |
SU1712350A1 (en) | Method of producing iodine-acetylene compounds | |
KR100195888B1 (en) | Process for producing d,l-3-methyl-cyclopentadecan-1-one | |
CN116239468A (en) | Preparation method of 2- (2, 6-diethyl-4-methylphenyl) -malonic acid dimethyl ester |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160306 |