RU2190407C1

RU2190407C1 - Method of antiviral agent preparing

Info

Publication number: RU2190407C1
Application number: RU2001123447/14A
Authority: RU
Inventors: В.В. Нестерук; К.К. Сыров
Original assignee: Нестерук Владимир Викторович; Сыров Кирилл Константинович
Priority date: 2001-08-23
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2002-10-10

Abstract

FIELD: medicine, pharmacology, pharmacy. SUBSTANCE: tablets are prepared by mixing aciclovir with lactose, aerosil and starch used as filling agents followed by wetting of the prepared mixture with 4.5-5.5% an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone of molecular mass 25 000-40 000 Da, wetting granulation, drying, dry granulation, powdering dry granulate by crushed substandard aciclovir tablets and calcium stearate successively and the prepared mass tabletting. Invention can be used as an effective agent against to herpes simple virus and herpes-zoster virus. EFFECT: improved method of preparing. 2 ex

Description

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса. The invention relates to pharmacology and can be used to treat diseases caused by herpes simplex and herpes zoster viruses.

Известно противовирусное средство, содержащее в качестве активного вещества ацикловир, 9-/(-гидроксиэтокси)метил/гуанин, а также вспомогательные вещества, в качестве которых как наполнитель входит фармацевтически приемлемая набухающая глина и целевые добавки (RU 2106861 С1, 1998). В качестве целевых добавок могут быть использованы (как необязательные компоненты) различные известные в фармацевтике вспомогательные вещества. An antiviral agent is known containing acyclovir, 9 - / (- hydroxyethoxy) methyl / guanine as an active substance, as well as auxiliary substances, which include a pharmaceutically acceptable swelling clay and target additives as a filler (RU 2106861 C1, 1998). As target additives, various excipients known in the pharmaceutical industry can be used (as optional components).

Способ получения таблеток содержит стадии смешения ацикловира с наполнителями, увлажнения его смачивающей жидкостью, влажного гранулирования, сушки и таблетирования. Стадия сухого гранулирования отсутствует. В связи с этим в состав таблетки для обеспечения ее быстрой распадаемости и была введена фармацевтически приемлемая глина. Однако распадаемость таблетки настолько высока, что для того, чтобы таблетка не была практически воднодиспергируемым препаратом, необходимо нанести на нее оболочку. Это усложняет технологию процесса получения таблеток и вынуждает вводить в состав фармкомпозиции новые вещества. A method for producing tablets comprises the steps of mixing acyclovir with fillers, moistening it with a wetting liquid, wet granulation, drying and tabletting. There is no dry granulation step. In this regard, a pharmaceutically acceptable clay was introduced into the tablet to ensure its rapid disintegration. However, the disintegration of the tablet is so high that in order to prevent the tablet from being a practically water-dispersible preparation, a coating must be applied to it. This complicates the technology of the process for producing tablets and forces the introduction of new substances into the pharmaceutical composition.

Наиболее близкими по технической сущности и достигаемому результату к данным изобретениям являются известный способ получения противовирусного средства в виде таблеток смешением активного вещества - ацикловира с наполнителями, увлажнения полученной смеси раствором поливинилпирролидона (ПВП), влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, опудриванием стеаратом кальция полученного сухого гранулята и таблетированием, а также противовирусное средство в виде таблеток, полученное этим способом (RU 2160105 С1, 2000). В качестве наполнителей используют микрокристаллическую целлюлозу, увлажнение проводят водно-этанольным раствором ПВП с молекулярной массой (ММ) 2600-16000. The closest in technical essence and the achieved result to these inventions are the known method for producing an antiviral agent in the form of tablets by mixing the active substance - acyclovir with excipients, moistening the resulting mixture with a solution of polyvinylpyrrolidone (PVP), wet granulation, drying, dry granulation, dusting with calcium stearate obtained dry granulate and tabletting, as well as an antiviral agent in the form of tablets obtained in this way (RU 2160105 C1, 2000). Microcrystalline cellulose is used as fillers; moistening is carried out with an aqueous-ethanol solution of PVP with a molecular weight (MM) of 2600-16000.

Получаемые таблетки имеют неприятный вкус, распадаемость 1-3 мин и растворимость в воде за 45 мин 96,1-100%. Это свидетельствует о том, что, как и в указанном выше известном способе, таблетки представляют собой практически воднодиспергируемую лекарственную форму. Кроме того, хотя в описании к патенту не приведены данные о выходе кондиционной продукции, получение какого-то количества раскрошившихся таблеток - неизбежный технологический результат. Нами обнаружено, что прочность получаемых известным способом таблеток недостаточно высока, они не выдерживают механических воздействий, которым неизбежно подвергают таблетки на стадиях, следующих за стадией таблетирования: отбраковка, расфасавка, упаковка, хранение. Наличие некондиционных таблеток, т.е. не имеющих цельные края, гладкую и однородную поверхность, таким образом, велико. В описании к патенту приведены данные о прочности: прочность ядра таблетки до 17 кг. Однако таблетка, полученная путем осуществления стадий влажного гранулирования, сушки, сухого гранулирования, опудривания и таблетирования, представляет собой агломерат спрессованных гранул. При высокой прочности "ядра", т.е. гранулы, сама таблетка крошится, тем самым увеличивая количество отходов производства. При этом известным способом не предусмотрена утилизация некондиционной продукции. The resulting tablets have an unpleasant taste, disintegration 1-3 minutes and solubility in water for 45 minutes, 96.1-100%. This indicates that, as in the above known method, tablets are a practically water-dispersible dosage form. In addition, although the patent specification does not contain data on the yield of conditioned products, obtaining a certain amount of crumbled tablets is an unavoidable technological result. We found that the strength of the tablets obtained in a known manner is not high enough, they do not withstand the mechanical stresses that tablets inevitably undergo at the stages following the stage of tabletting: rejection, packaging, packaging, storage. The presence of substandard tablets, i.e. lacking solid edges, a smooth and uniform surface is thus great. The description of the patent contains data on the strength: tablet core strength up to 17 kg. However, the tablet obtained by the stages of wet granulation, drying, dry granulation, dusting and tabletting, is an agglomerate of compressed granules. With high strength "core", i.e. granules, the tablet itself crumbles, thereby increasing the amount of production waste. Moreover, the known method does not provide for the disposal of substandard products.

Технической задачей изобретений является повышение прочности таблеток, смягчение их вкуса, увеличение времени распадаемости до технологически приемлемого и одновременно соответствующего требованиям ГФ XI (не более 15 мин), снижение общего количества и утилизация некондиционной продукции. The technical task of the invention is to increase the strength of tablets, soften their taste, increase the disintegration time to a technologically acceptable and at the same time meet the requirements of the Global Fund XI (no more than 15 minutes), reduce the total number and disposal of substandard products.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения противовирусного средства в виде таблеток смешением активного вещества - ацикловира с наполнителями, увлажнения полученной смеси раствором ПВП, влажного гранулирования, сушки, сухого гранулирования, опудривания сухого гранулята стеаратом кальция и таблетирования в качестве наполнителей используют сахар молочный, аэросил и крахмал, увлажнение проводят 4,5-5,5%-ным водным раствором ПВП, имеющего ММ 25000-40000, перед опудриванием сухой гранулят смешивают с размолотыми некондиционными таблетками и процесс проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацикловир - 44,18-53,85
Сахар молочный - 16,53-19,14
Аэросил - 0,43-0,53
ПВП - 1,10-1,34
Стеарат кальция - 0,77-0,94
Некондиционные таблетки - 0,28-0,49
Крахмал - Остальное
Указанный технический результат достигается также и тем, что противовирусное средство в виде таблеток по изобретению получено указанным выше способом.The specified technical result is achieved by the fact that in the method of producing an antiviral agent in the form of tablets by mixing the active substance acyclovir with excipients, moistening the mixture with a solution of PVP, wet granulation, drying, dry granulation, dusting the dry granulate with calcium stearate and tabletting, milk sugar is used as fillers , aerosil and starch, hydration is carried out with a 4.5-5.5% aqueous solution of PVP having MM 25000-40000, before dusting, dry granulate is mixed with crushed traditional tablets and the process is carried out in the following ratio of components, wt.%:
Acyclovir - 44.18-53.85
Milk sugar - 16.53-19.14
Aerosil - 0.43-0.53
PVP - 1.10-1.34
Calcium Stearate - 0.77-0.94
Substandard tablets - 0.28-0.49
Starch - Else
The specified technical result is also achieved by the fact that the antiviral agent in the form of tablets according to the invention is obtained by the above method.

В качестве крахмала средство по изобретению может содержать картофельный, кукурузный и др. виды крахмала. Все используемые ингредиенты фармкомпозиции являются промышленно выпускаемыми и фармацевтически приемлемыми. As starch, the agent according to the invention may contain potato, corn and other types of starch. All pharmaceutical composition ingredients used are commercially available and pharmaceutically acceptable.

Использование ПВП с ММ 25000-40000 в виде водного раствора не только упрощает процесс приготовления таблеток, но и повышает их целостность, что снижает выход некондиционной продукции. Соответственно этому подобран и остальной качественный и количественный состав фармкомпозиции. Причем количество молочного сахара выбрано таким, чтобы смягчало неприятный вкус таблетки и не ухудшало таблетируемость массы. The use of PVP with MM 25000-40000 in the form of an aqueous solution not only simplifies the process of preparing tablets, but also increases their integrity, which reduces the yield of substandard products. Accordingly, the rest is selected and the remaining qualitative and quantitative composition of the pharmaceutical composition. Moreover, the amount of milk sugar is selected so that it softens the unpleasant taste of the tablet and does not worsen the tabletability of the mass.

Получаемые таблетки по внешнему виду, определению средней массы, отклонению в массе отдельных таблеток от средней массы соответствуют ГФ XI, вып.2, с. 154. По микробиологической чистоте таблетки соответствуют требованиям ГФ XI, вып.2, ст.193, изменение 1. В 1 г препарата - не более 1000 бактерий и не более 100 дрожжевых и плесневых грибов суммарно. Бактерии семейств Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa u Staphylococcus aureus не обнаружены. Препарат обладает антимикробным действием в отношении Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa. The resulting tablets in appearance, determination of the average weight, the deviation in the mass of individual tablets from the average weight correspond to GF XI, issue 2, p. 154. According to their microbiological purity, the tablets meet the requirements of the Global Fund XI, issue 2, Art. 193, amendment 1. In 1 g of the preparation - not more than 1000 bacteria and not more than 100 yeast and molds in total. Bacteria of the Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus families were not found. The drug has antimicrobial activity against Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa.

Сходство структур ацикловира и дезоксигуанидина позволяет ацикловиру взаимодействовать с вирусными ферментами, что приводит к прерыванию размножения вируса. The similarity of the structures of acyclovir and deoxyguanidine allows acyclovir to interact with viral enzymes, which leads to interruption of the reproduction of the virus.

Изобретения иллюстрируются (но не ограничиваются) следующими примерами. The invention is illustrated (but not limited to) by the following examples.

Пример 1. В реактор заливают 24,5 л очищенной воды, нагревают до 50^oС и при перемешивании добавляют 1,29 кг ПВП с ММ 40000, перемешивают до его полного растворения. Время перемешивания 5 мин. Раствор фильтруют и собирают в емкость.Example 1. In the reactor pour 24.5 liters of purified water, heated to 50 ^o C and with stirring add 1.29 kg of PVP with MM 40,000, mix until it is completely dissolved. Mixing time 5 min. The solution is filtered and collected in a container.

В смеситель загружают просеянные: 17,810 кг ацикловира (ВФС 42-2778-96), 9,664 кг сухого картофельного крахмала (экстра, ГОСТ 7699-78), 6,156 кг сахара молочного (ОСТ 4963-85) и 0,168 кг аэросила (ГОСТ 14922-77). Содержимое перемешивают в течение 3 мин и увлажняют 8,420 кг 5%-ного раствора ПВП, приготовленного, как описано выше. Через 3 мин перемешивания получают равномерно увлажненную массу, которую пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,2 мм. Далее смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2,0 см и направляют на сушку, осуществляемую при температуре от 55 до 60^oС в течение 5,5 ч. Остаточная влажность гранулята 3,5%. Затем высушенную массу подают на сухое гранулирование в гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,0 мм.Sifted: 17.810 kg of acyclovir (VFS 42-2778-96), 9.664 kg of dry potato starch (extra, GOST 7699-78), 6.156 kg of milk sugar (OST 4963-85) and 0.168 kg of aerosil (GOST 14922-77) are loaded into the mixer ) The contents are stirred for 3 minutes and moistened with 8.420 kg of a 5% PVP solution prepared as described above. After 3 minutes of mixing, a uniformly moistened mass is obtained, which is passed through a granulator with a diameter of 1.2 mm of the drum openings. Next, the mixture is laid out on trays with a layer of 1.5-2.0 cm and sent to drying, carried out at a temperature of from 55 to 60 ^o C for 5.5 hours. The residual moisture content of the granulate 3.5%. Then the dried mass is fed to dry granulation in a granulator with a diameter of the holes of the drum 1.0 mm

В дражировочный котел загружают 33,68 кг (около 1/3 от общей массы) сухого гранулята, 0,163 кг размолотых некондиционных таблеток и перемешивают в течение 5 мин, затем добаляют 0,289 кг стеарата кальция (ТУ 2432-003-48602470-99) и продолжают перемешивание еще в течение 2 мин. Опудренные гранулы, представляющие собой таблеточную смесь, с 3-х загрузок дражировочного котла купажируют в течение 5 мин. 33.68 kg (about 1/3 of the total mass) of dry granulate, 0.163 kg of ground substandard tablets are loaded into a pan, and mixed for 5 minutes, then 0.289 kg of calcium stearate are added (TU 2432-003-48602470-99) and continue stirring for another 2 minutes Powdered granules, which are a tablet mixture, are blended from 3 loadings of a coating pan for 5 minutes.

Таблетирование проводят в ротационном прессе с диаметром пуансонов 10 мм. Полученные таблетки средней массой 0,41 г имеют плоскоцилиндрическую форму с фаской и риской, цельные края, гладкую и однородную поверхность. Выход кондиционных таблеток 99,72%. Распадаемость таблеток 8 мин, растворение в воде - 98,8% за 45 мин. Tableting is carried out in a rotary press with a diameter of 10 punches. The resulting tablets with an average weight of 0.41 g have a cylindrical shape with a chamfer and a notch, solid edges, a smooth and uniform surface. The yield of conditioned tablets is 99.72%. Disintegration of the tablets is 8 minutes, dissolution in water - 98.8% in 45 minutes.

Процесс проводили при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацикловир - 50,98
Молочный сахар - 17,52
Аэросил - 0,48
ПВП - 1,22
Некондиционные таблетки - 0,48
Стеарат кальция - 0,85
Крахмал картофельный - 28,47
Пример 2. Таблетки получали в соответствии с примером 1, но в качестве увлажняющей жидкости использовали соответствующее количество 5,5%-ного водного раствора ПВП с ММ 25000, в качестве крахмала - кукурузный. высший сорт. Состав композиции соответствовал примеру 1, но содержание размолотых некондиционных таблеток составляло 0,28 мас.%, а крахмала - 28,67 мас.%. Выход кондиционных таблеток, имеющих цельные края и гладкую ровную поверхность, 99,58%.The process was carried out in the following ratio of components, wt.%:
Acyclovir - 50.98
Milk sugar - 17.52
Aerosil - 0.48
PVP - 1.22
Substandard tablets - 0.48
Calcium Stearate - 0.85
Potato starch - 28.47
Example 2. Tablets were prepared in accordance with Example 1, but an appropriate amount of a 5.5% aqueous solution of PVP with MM 25000 was used as a moisturizing liquid, and corn was used as starch. top grade. The composition was consistent with Example 1, but the content of ground substandard tablets was 0.28 wt.%, And starch 28.67 wt.%. The yield of conditioned tablets having solid edges and a smooth, even surface is 99.58%.

Распадаемость полученных таблеток 10 мин, растворение в воде - 97,9% за 45 мин. Disintegration of the obtained tablets is 10 minutes, dissolution in water - 97.9% in 45 minutes.

Полученные в примерах 1 и 2 таблетки соответствуют требованиям на фармацевтическое средство. Obtained in examples 1 and 2 tablets meet the requirements for a pharmaceutical agent.

Claims

A method of producing an antiviral agent in the form of tablets by mixing the active substance acyclovir with excipients, moistening the resulting mixture with a solution of polyvinylpyrrolidone, wet granulation, drying, dry granulation, dusting the dry granulate with calcium stearate and tabletting, characterized in that milk filler, aerosil and starch, hydration is carried out with a 4.5-5.5% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of 25000-40000, and before dusting dry granules was mixed with milled tablets substandard, and the process is carried out at the following component ratio, wt.%:
Acyclovir - 44.18-53.85
Milk sugar - 16.53-19.14
Aerosil - 0.43-0.53
Polyvinylpyrrolidone (dry) - 1.10-1.34
Calcium Stearate - 0.77-0.94
Substandard tablets - 0.28-0.49
Starch - Rest