RU2181599C2

RU2181599C2 - Method to regulate secretory activity of pancreas at experimental acute pancreatitis, method to regulate secretory activity of pancreas in post-operative interference upon organs of gastrohepatopancreatoduodenal area in an experiment

Info

Publication number: RU2181599C2
Application number: RU99104872A
Authority: RU
Inventors: С.Э. Восканян; А.З. Вафин; Э.Х. Байчоров; Э.А. Восканян; О.Г. Кузнецов
Original assignee: Восканян Сергей Эдуардович
Priority date: 1999-03-11
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2002-04-27

Abstract

FIELD: medicine, experimental gastroenterology, therapy or prophylaxis of acute pancreatitis. SUBSTANCE: the methods deal with fractional duodenal perfusion at the level of pancreatic pappila using preparations of proteolytic ferments at 0.5-0.8 mg/kg at 1-3-h- long interval. EFFECT: decreased secretory activity of pancreas at acute pancreatitis, higher efficiency to prevent pancreatic development at post- operative period. 2 cl, 2 tbl

Description

Группа изобретений относится к медицине, а именно способам лечения острого панкреатита, предупреждения развития постинтервенционного панкреатита после операций на поджелудочной железе и других органах брюшной полости путем использования энзимов в регуляции секреторной активности поджелудочной железы. The group of inventions relates to medicine, namely to methods of treating acute pancreatitis, preventing the development of post-intervention pancreatitis after operations on the pancreas and other organs of the abdominal cavity by using enzymes in the regulation of the secretory activity of the pancreas.

Согласно данным литературы последних лет остро возникающая выраженная гипертензия в протоковой системе поджелудочной железы (ПЖ) при остром панкреатите (ОП) вне зависимости от его этиологии обусловлена блокадой магистральных протоков слизисто-белковыми преципитатами, конкрементами, приводящей к резкому нарушению оттока панкреатического сока на фоне усиленной нейрогуморальной стимуляции панкреатической секреции. В результате этого нивелируется весьма существенный механизм торможения панкреатической секреции, реализуемый по механизму обратной связи в ответ на выделение секрета ПЖ в двенадцатиперстную кишку (ДПК), который подробно изучен в работах Г.Ф. Коротько и соавт. [Вопр. питания, 1991, 2, с. 42-46; Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. - 1991. - 3, - с.100-107; Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1998. - Прил. 5, Т.8. - 5, - с. 253]. Показано, что интрадуоденальное введение панкреатического аутосекрета, а также амилолитических, липолитических, протеолитических ферментов по отдельности, либо их в сочетании приводит к выраженному селективному торможению функциональной активности ПЖ как после предварительной стимуляции секреции, так и без нее. Это проявляется резким снижением амило-, липо- и протеолитической активности сока, дебита ферментов, значительным уменьшением объема панкреатического секрета и бикарбонатов. Однако в зарубежной и отечественной литературе отсутствуют исследования по изучению данного феномена в условиях патологического процесса в железе, и мы не встретили попыток использования механизма тормозной обратной связи в лечебных целях при ОП различного генеза. According to recent literature, acute hypertension in the duct system of the pancreas (pancreas) in acute pancreatitis (OP), regardless of its etiology, is caused by blockage of the main ducts by mucous-protein precipitates, calculi, which leads to a sharp violation of the outflow of pancreatic juice against the background of increased neurogum stimulation of pancreatic secretion. As a result, a very significant mechanism of inhibition of pancreatic secretion is leveled, which is implemented by the feedback mechanism in response to the secretion of the pancreas in the duodenum (duodenum), which was studied in detail in the works of G.F. Korotko et al. [Q. nutrition, 1991, 2, p. 42-46; Fiziol. journal USSR named after THEM. Sechenov. - 1991. - 3, - p. 100-107; Grew up. journal gastroenterol. hepatol. coloproctol. - 1998. - App. 5, T.8. - 5, - p. 253]. It was shown that intraduodenal administration of pancreatic autosecret, as well as amylolytic, lipolytic, proteolytic enzymes separately, or in combination, leads to marked selective inhibition of pancreatic functional activity both after preliminary stimulation of secretion and without it. This is manifested by a sharp decrease in the amilo-, lipo- and proteolytic activity of the juice, the rate of enzymes, a significant decrease in the volume of pancreatic secretion and bicarbonates. However, in the foreign and domestic literature there are no studies on the study of this phenomenon under the conditions of the pathological process in the gland, and we have not met any attempts to use the inhibitory feedback mechanism for therapeutic purposes with OP of various origins.

Нарушение оттока панкреатического секрета приводит к резкому повышению внутрипротокового давления и инициации уклонения ферментов в кровь, развитию системных метаболических расстройств [Соколов В.И. Хирургические заболевания поджелудочной железы. - М: Медицина, 1998, - с. 98-101). В далеко зашедших случаях протоковая гипертензия способствует нарушению целостности дуктальной системы органа и манифестации грубых деструктивных изменений в ПЖ. В связи с этим важнейшим звеном патогенетической терапии ОП несомненно является обеспечение функционального покоя ПЖ путем эффективного угнетения внешней панкреатической секреции. Получившие с этой целью в настоящее время наибольшее признание методы (голод, постоянная желудочная аспирация, внутрижелудочная и локальная гипотермия, Н₂-гистаминоблокаторы, холинолитики, ингибиторы протеаз, октреотид, цитостатики и др.) не в полной мере удовлетворяют запросам клиники, недостаточно эффективны, большинство из них отличается немалым количеством побочных действий, дороговизной и малой доступностью [Савельев B.C. и соавт. Острый панкреатит. - М: Медицина, 1983, - с. 170-191; Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология. - Спб., 1994, - с. 77-85).Violation of the outflow of pancreatic secretion leads to a sharp increase in intraductal pressure and initiation of the avoidance of enzymes in the blood, the development of systemic metabolic disorders [Sokolov V.I. Surgical diseases of the pancreas. - M: Medicine, 1998, - p. 98-101). In advanced cases, ductal hypertension contributes to the violation of the integrity of the organ ductal system and the manifestation of gross destructive changes in the pancreas. In this regard, the most important link in the pathogenetic therapy of OP is undoubtedly the provision of functional rest of the pancreas by effective inhibition of external pancreatic secretion. The methods that have received the most recognition for this purpose (hunger, constant gastric aspiration, intragastric and local hypothermia, H ₂ histamine blockers, anticholinergics, protease inhibitors, octreotide, cytostatics, etc.) do not fully satisfy the needs of the clinic, are not effective enough, most of them are notable for a considerable number of side effects, high cost and low availability [Savelyev BC et al. Acute pancreatitis. - M: Medicine, 1983, - p. 170-191; Filin V.I., Kostyuchenko A.L. Emergency Pancreatology. - SPb., 1994, - p. 77-85).

Чрезвычайно актуальной проблемой абдоминальной хирургии продолжает оставаться прецедент развития острого послеоперационного панкреатита не только после вмешательств на ПЖ, но и на других органах брюшной полости. По данным различных авторов послеоперационные панкреатиты встречаются в 20-40% всех абдоминальных вмешательств, причем каждый из них трансформируется в панкреонекроз, который в 42-80% случаев заканчивается [Смирнов Е.В. и соавт. Хирургическое лечение заболеваний поджелудочной железы и периампулярной области. - М: Медицина, 1973, - с. 187-225; Banks Р.А. Панкреатит. Пер. с англ. - М: Медицина, 1982, - с. 34-35] неблагоприятно, сводя на нет усилия по безупречно выполненной операции. После операций на ПЖ процент развития ОП достигает 75% и данное осложнение является одной из ведущих причин высокой летальности больных после подобных вмешательств. Способы профилактики постинтервенционного панкреатита, основанные на уменьшении травматического воздействия на ткань железы во время операции, недостаточно эффективны, так как адекватно минимализировать инвазивность манипуляций на ПЖ и рядом расположенных анатомических образованиях в условиях патологического процесса часто не представляется возможным. В связи с этим с целью профилактики послеоперационного панкреатита после оперативных вмешательств на органах гастрогепатопанкреатодуоденальной зоны наибольшее распространение получили указанные выше методы угнетения секреторной активности ПЖ, используемые в комплексном лечении ОП и обладающие уже отмеченными существенными недостатками. The extremely important problem of abdominal surgery continues to be the precedent for the development of acute postoperative pancreatitis, not only after interventions on the pancreas, but also on other organs of the abdominal cavity. According to various authors, postoperative pancreatitis occurs in 20–40% of all abdominal interventions, each of which transforms into pancreatic necrosis, which ends in 42–80% of cases [Smirnov E.V. et al. Surgical treatment of diseases of the pancreas and periampicular region. - M: Medicine, 1973, - p. 187-225; Banks R.A. Pancreatitis Per. from English - M: Medicine, 1982, - p. 34-35] unfavorably, negating the efforts of a flawlessly performed operation. After operations on the pancreas, the percentage of development of OP reaches 75% and this complication is one of the leading causes of high mortality in patients after such interventions. Methods for the prevention of post-intervention pancreatitis, based on reducing the traumatic effect on the gland tissue during surgery, are not effective enough, since it is often not possible to adequately minimize the invasiveness of manipulations on the pancreas and adjacent anatomical formations under the conditions of the pathological process. In this regard, with the aim of preventing postoperative pancreatitis after surgical interventions on the organs of the gastrohepatopancreatoduodenal zone, the above methods of suppressing the secretory activity of the pancreas, used in the complex treatment of OP and having significant deficiencies already noted, were most widely used.

Известно использование в качестве лечебного средства при остром или хроническом рецидивирующем панкреатите стерильного поджелудочного сока, фильтрата прокипяченного поджелудочного сока, трипсина фирмы Дифко, субстанций из ткани ПЖ с гормональной активностью [Пат. РФ N2057543, А 61 К 38/00, от 10.04.96, Бюл. N10] . Исследование нарушения водно-солевого обмена при панкреатите показали, что ПЖ вырабатывает вещества полипептидной структуры с гормональной активностью, нарушение поступления в кровь которых обусловливает хроническое или острое течение панкреатита. На основании этого предлагается подкожное или внутривенное введение этих гормонов при лечении панкреатита. Предложена технология получения гормональных препаратов из ткани ПЖ или трипсина Дифко. It is known to use sterile pancreatic juice, boiled pancreatic juice filtrate, Trypsin firm Difco, substances from pancreatic tissue with hormonal activity as a therapeutic agent for acute or chronic recurrent pancreatitis [Pat. RF N2057543, A 61 K 38/00, dated 10.04.96, Bull. N10]. A study of water-salt metabolism disorders in pancreatitis showed that the pancreas produces substances of a polypeptide structure with hormonal activity, the violation of the blood entry of which causes a chronic or acute course of pancreatitis. Based on this, subcutaneous or intravenous administration of these hormones in the treatment of pancreatitis is proposed. A technology is proposed for producing hormonal preparations from pancreatic tissue or Difco trypsin.

Однако применение данных препаратов при ОП оправдано в слабой степени, так как при этом лечебное воздействие не затрагивает патологический процесс в самом органе, а влияет лишь на одно из многогранных системных проявлений острого воспаления ПЖ - нарушение водно-солевого и минерального обмена. Кроме того, методика получения предлагаемых авторами препаратов достаточно трудоемка, а клиническое использование их может вызвать серьезные побочные осложнения при парентеральном введении. However, the use of these drugs in OP is justified to a small extent, since in this case the therapeutic effect does not affect the pathological process in the organ itself, but affects only one of the many-sided systemic manifestations of acute pancreatic inflammation - a violation of water-salt and mineral metabolism. In addition, the method of obtaining the drugs proposed by the authors is rather laborious, and their clinical use can cause serious side complications with parenteral administration.

Известен способ купирования синтеза и активации панкреатических ферментов при лечении ОП с угрозой жирового панкреонекроза [А.с. СССР N1572639, А 61 К 37/48, от 23.06.90, Бюл. N23]. Способ осуществляется путем внутривенной инфузии ингибиторов протеаз, в качестве которых используется контрикал, а также инсулина с одновременным внутримышечным введением каждые 4 часа трипсина. Результативность лечения оценивается биохимическими показателями крови и мочи. Сроки купирования патологического процесса в ПЖ составляют 3-5 суток, эффективность лечения 90%. A known method of stopping the synthesis and activation of pancreatic enzymes in the treatment of OP with the threat of fatty pancreatic necrosis [A.S. USSR N1572639, A 61 K 37/48, dated 23.06.90, Bull. N23]. The method is carried out by intravenous infusion of protease inhibitors, which are used as contracal, as well as insulin with simultaneous intramuscular injection of trypsin every 4 hours. The effectiveness of treatment is evaluated by biochemical parameters of blood and urine. The terms for stopping the pathological process in the pancreas are 3-5 days, the treatment efficiency is 90%.

Применение данного способа теоретически слабо обосновано, неясно каким образом введение инсулина способствует угнетению синтеза и активации панкреатических ферментов. Использование контрикала в качестве средства тормозящего секреторную активность ПЖ при ОП на протяжении многих лет в литературе оспаривается, а рядом исследователей считается вообще нецелесообразным. Оправданность внутримышечного введения трипсина при ОП подлежит сомнению, так как гиперферментемия при этом и без того максимальна. Тем более дискутабелен вопрос одновременного парентерального использования ингибиторов протеаз и протеолитических ферментов, химическое взаимодействие которых отличается явным антагонизмом. Способ длителен, обладает высокой себестоимостью, парентеральное применение инсулина, контрикала и трипсина чревато многочисленными побочными эффектами. The use of this method is theoretically poorly justified, it is unclear how the administration of insulin contributes to the inhibition of the synthesis and activation of pancreatic enzymes. The use of contracal as a means of inhibiting the secretory activity of the pancreas during OP has been disputed in the literature for many years, and by some researchers it is generally considered inappropriate. The justification of the intramuscular administration of trypsin in OP is questionable, since hyperfermentemia is already maximum. The question of the simultaneous parenteral use of protease inhibitors and proteolytic enzymes, the chemical interaction of which is characterized by clear antagonism, is even more debatable. The method is long, has a high cost, the parenteral use of insulin, contracal and trypsin is fraught with numerous side effects.

Известен способ ингибирования протеолитических ферментов в ткани ПЖ и на путях венозного оттока от железы при лечении острого деструктивного панкреатита [А. с. СССР N1033141, А 61 К 37/48, от 07.08.83, Бюл. N29]. Сущность способа заключается в создании высокой концентрации антиферментных и реологических препаратов в гепатопанкреатодуоденальной зоне путем непрерывной регионарной инфузии в чревный ствол и в воротную вену раствора из реополиглюкина, гордокса, витаминов группы В, гепарина посредством катетеров, установленных трансфеморально и транспеченочно. Средняя продолжительность процедуры - 3-4 суток. Оценка эффективности проводится по биохимическим показателям крови и значениям портального давления. A known method of inhibiting proteolytic enzymes in pancreatic tissue and on the pathways of the venous outflow from the gland in the treatment of acute destructive pancreatitis [A. from. USSR N1033141, A 61 K 37/48, dated 07.08.83, Bull. N29]. The essence of the method is to create a high concentration of antienzyme and rheological preparations in the hepatopancreatoduodenal zone by continuous regional infusion into the celiac trunk and into the portal vein of a solution of reopoliglyukin, gordoks, B vitamins, heparin by means of catheters installed transfemoral and transhepatic. The average duration of the procedure is 3-4 days. Efficiency assessment is carried out according to biochemical blood parameters and portal pressure values.

Способ отличается значительной инвазивностью, сложен в исполнении, требует наличия специального инструментария и аппаратуры, подготовленного персонала. Кроме этого, данный способ дорогостоящий, длительный, он неприменим у больных ОП в сочетании с атеросклерозом брюшной аорты, ее висцеральных ветвей и артерий нижних конечностей, при наличии кондуита в аорто-подвздошно-бедренно-подколенной позиции, при сопутствующей патологии печени и желчевыводящих путей, а также при развитии у больных ОП терминального дисбаланса в свертывающей системе крови в виде синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, который нередко сопровождает течение заболевания. The method is characterized by significant invasiveness, complicated in execution, requires special tools and equipment, trained personnel. In addition, this method is expensive, lengthy, it is not applicable in patients with OP in combination with atherosclerosis of the abdominal aorta, its visceral branches and arteries of the lower extremities, in the presence of conduit in the aorto-iliac-femoral popliteal position, with concomitant pathology of the liver and biliary tract, and also in the development in patients with OP of terminal imbalance in the blood coagulation system in the form of disseminated intravascular coagulation syndrome, which often accompanies the course of the disease.

Известен способ угнетения внешней секреции ПЖ путем внутривенного либо подкожного введения сандостатина, признанного в последнее время наиболее сильнодействующим медикаментозным средством, тормозящим экзокринную панкреатическую секрецию [Лысенко М.В. и соавт. Военно-медицинский журнал. - 1997. - 1, - с. 68-70] . Препарат сандостатин (Octreotide), синтетический аналог природного соматостатина, обладает выраженной активностью в отношении эндогенных пептидов, регулирующих экзокринную функцию ПЖ. Сандостатин в значительной степени ингибирует высвобождение секретина, холецистокинин-панкреозимина, панкретического полипептида, вазоактивного интестинального пептида, гастрина, глюкагона, которые прямо или опосредованно стимулируют панкреатическую секрецию [Лопаткина Т.Н. Тер.архив. - 1995. - 7, - с. 66-68]. Доказано непосредственное влияние сандостатина на ацинарные клетки ПЖ путем стабилизации их мембран, а также связывания со специфическими рецепторами, в результате чего происходит перераспределение внутриклеточной концентрации циклических нуклеотидов, ответственных за секреторный ответ (содержание цАМФ в клетке резко падает, а цГМФ повышается), что приводит к уменьшению секреции ферментов панкреатического сока (амилазы, трипсина, липазы). Существенное значение в фармакологическом действии сандостатина имеет также влияние его на кровоснабжение ПЖ и на других органах брюшной полости, что проявляется снижением скорости кровотока и перфузионного давления в абдоминальном артериальном русле, способствуя снижению функциональной активности ПЖ. A known method of inhibiting the external secretion of the pancreas by intravenous or subcutaneous administration of sandostatin, recently recognized as the most potent medication that inhibits exocrine pancreatic secretion [Lysenko M.V. et al. Military Medical Journal. - 1997. - 1, - p. 68-70]. The drug Sandostatin (Octreotide), a synthetic analogue of natural somatostatin, has a pronounced activity against endogenous peptides that regulate pancreatic exocrine function. Sandostatin significantly inhibits the release of secretin, cholecystokinin-pancreosimine, pancreatic polypeptide, vasoactive intestinal peptide, gastrin, glucagon, which directly or indirectly stimulate pancreatic secretion [Lopatkina T.N. Ter.archive. - 1995. - 7, - p. 66-68]. The direct effect of sandostatin on pancreatic acinar cells by stabilization of their membranes, as well as binding to specific receptors, is proved, resulting in a redistribution of the intracellular concentration of cyclic nucleotides responsible for the secretory response (the cAMP content in the cell drops sharply, and cGMP rises), which leads to decrease in the secretion of pancreatic juice enzymes (amylase, trypsin, lipase). Of significant importance in the pharmacological action of sandostatin is its effect on blood supply to the pancreas and other organs of the abdominal cavity, which is manifested by a decrease in blood flow velocity and perfusion pressure in the abdominal arterial bed, contributing to a decrease in the functional activity of the pancreas.

Однако, несмотря на кажущуюся фармакологическую универсальность и патогенетическую ценность сандостатина, применение его при ОП нередко оказывается неэффективным. Препарат обладает целым рядом серьезных побочных действий [Регистр лекарственных средств России (дополнение), под ред. Ю.Ф. Крылова, М. , ИНФАРМХИМ, 1998, с.476] нередко возникают выраженные диспепсические расстройства, анорексия, отмечаются абдоминальные боли, вздутие живота, вплоть до развития острой паралитической кишечной непроходимости, диарейный синдром, синдром мальабсорбции, снижение толерантности к глюкозе, стойкая гипер- или гипогликемия, нарушение функции печени, выпадение волос. Сандостатин обладает умеренным холелитогенным действием, при его приеме часты аллергические реакции. Кроме того, существенными недостатками сандостатина, затрудняющими его клиническое использование, являются короткий период полуэлиминации, а также труднодоступность и высокая стоимость препарата. However, despite the apparent pharmacological universality and pathogenetic value of sandostatin, its use in OP is often not effective. The drug has a number of serious side effects [Russian Drug Register (supplement), ed. Yu.F. Krylova, M., INFARMCHEM, 1998, p. 476] severe dyspeptic disorders, anorexia often occur, abdominal pains, bloating, up to the development of acute paralytic ileus, diarrhea syndrome, malabsorption syndrome, decreased glucose tolerance, persistent hyper- or hypoglycemia, impaired liver function, hair loss. Sandostatin has a moderate cholelitogenic effect; allergic reactions are frequent when it is taken. In addition, significant shortcomings of sandostatin that impede its clinical use are the short half-elimination period, as well as the inaccessibility and high cost of the drug.

Наиболее близким к заявляемому является способ регулирования секреторной активности ПЖ при остром экспериментальном панкреатите [Пат. РФ N2042359, А 61 К 38/43, от 27.08.95, Бюл. N24]. Способ осуществляется следующим образом. На животных (крысы) воспроизводят модель ОП отечной формы (воздействием на ткань ПЖ 1% тритоном х-100) и геморрагической формы (2% тритоном х-100), через 3 ч после воспроизведения заболевания животным контрольной группы внутримышечно вводят физиологический раствор, а опытной трехкратно через 3 ч, 24 ч, 48 ч внутрибрюшинно вводят комплекс антирадикальных ферментов в составе супероксиддисмутазы и каталазы в соотношении 1:2 в дозе 1,0-1,5 мг/кг массы тела животного. Антирадикальные ферменты получены из эритроцитов человека. Через 72 ч животных выводят из эксперимента и проводят гистологическое исследование морфологической структуры ПЖ. Эффективность лечения на моделях с отечной формой ОП составила 72%, с геморрагической - 52%. Closest to the claimed is a method of regulating the secretory activity of the pancreas in acute experimental pancreatitis [Pat. RF N2042359, A 61 K 38/43, dated 08.27.95, Bull. N24]. The method is as follows. In animals (rats), a model of the OP of the edematous form (exposure to pancreatic tissue with 1% Triton x-100) and hemorrhagic form (2% with Triton x-100) is reproduced, 3 hours after the disease is reproduced, the animals of the control group are injected intramuscularly with saline, and the experimental three times after 3 hours, 24 hours, 48 hours, a complex of antiradical enzymes is introduced intraperitoneally as part of superoxide dismutase and catalase in a ratio of 1: 2 in a dose of 1.0-1.5 mg / kg of animal body weight. Antiradical enzymes are derived from human red blood cells. After 72 hours, the animals were removed from the experiment and histological examination of the morphological structure of the pancreas was performed. The effectiveness of treatment on models with edematous form of OP was 72%, with hemorrhagic - 52%.

Клиническое использование данного способа не представляется перспективным, так как смысловая доминанта его затрагивает лишь одно из многочисленных метаболических нарушений при ОП, а именно активацию процессов перекисного окисления липидов, не учитывая этиологические и патогенетические причины, приводящие к выраженной протоковой гипертензии, чрезмерному усилению секреторной деятельности ПЖ, инициирующих воспалительно-деструктивные процессы в органе и само свободно-радикальное повреждение клеточных мембран. Весьма сомнительна возможность создания в условиях клиники локальной терапевтической концентрации антирадикальных ферментов в перипанкреатической области. Способ длителен. Методика получения антирадикальных ферментов трудоемкая, требующая дополнительных кадровых, технологических и материальных затрат. Кроме того, в описании не приводятся данные сравнительной оценки результатов применения при ОП обсуждаемого способа и традиционных методов лечения острого воспаления ПЖ, которые позволили бы реально оценить его эффективность. The clinical use of this method does not seem promising, since the semantic dominant affects only one of the many metabolic disorders in OP, namely the activation of lipid peroxidation processes, not taking into account the etiological and pathogenetic causes leading to severe ductal hypertension, excessive increase in pancreatic secretion activity, initiating inflammatory and destructive processes in the organ and the very free radical damage to cell membranes. The possibility of creating a local therapeutic concentration of antiradical enzymes in the peripancreatic region in a clinic is highly doubtful. The method is long. The method of obtaining antiradical enzymes is laborious, requiring additional personnel, technological and material costs. In addition, the description does not provide a comparative assessment of the results of the use of the discussed method and traditional methods of treatment of acute pancreatic inflammation in OP, which would make it possible to really evaluate its effectiveness.

Целью изобретений является ускорение, повышение эффективности торможения панкреатической секреции, уменьшение внутрипротокового давления, восстановление экструзионной способности протоковой системы ПЖ с адаптацией к клиническому использованию в комплексном лечении острых панкреатитов различного генеза, а также в качестве средства профилактики развития такового после оперативных вмешательств на органах гастрогепатопанкреатодуоденальной зоны. The aim of the invention is to accelerate, increase the inhibition of pancreatic secretion, reduce intraductal pressure, restore the extrusion ability of the pancreatic duct system with adaptation to clinical use in the complex treatment of acute pancreatitis of various origins, and also as a means of preventing such development after surgery on organs of the gastrohepatopancreatoduodenal zone.

Поставленная цель достигается тем, что способ включает моделирование на беспородных собаках ОП путем введения в протоковую систему ПЖ с заданным давлением в 1240-1360 Па смеси аутожелчи и трипсина в равных соотношениях и в количестве 0,3-0,5 мл/кг массы тела (в 1 мл раствора трипсина - 1,4 мг сухого вещества), с последующей временной обструкцией протоковой системы на 30 мин, проведением спустя 3 ч с момента моделирования заболевания фракционной перфузии двенадцатиперстной кишки посредством перфорированной и окклюзионной системы зондов, установленных на уровне панкреатического сосочка, препаратами протеолитических ферментов (растворы трипсина или химопсина кристаллического) в расчете 0,5-0,8 мг/кг массы тела с последующей оценкой микроскопических изменений в ПЖ, биохимических показателей крови и значений внутрипротокового давления в динамике лечения. This goal is achieved in that the method includes modeling on purebred dogs of OP by introducing into the duct system of the pancreas with a predetermined pressure of 1240-1360 Pa a mixture of autogel and trypsin in equal proportions and in an amount of 0.3-0.5 ml / kg body weight ( in 1 ml of trypsin solution - 1.4 mg of dry matter), followed by temporary obstruction of the ductal system for 30 minutes, after 3 hours from the moment of modeling the disease of fractional perfusion of the duodenum by means of a perforated and occlusion system of probes, at the level of the pancreatic papilla, with proteolytic enzyme preparations (trypsin or crystalline chymopsin solutions) in the calculation of 0.5-0.8 mg / kg body weight, followed by an assessment of microscopic changes in the pancreas, blood biochemical parameters, and intraductal pressure values in the treatment dynamics.

После проведения оперативных вмешательств на органах гастрогепатопанкреатодуоденальной зоны в эксперименте проводят перфузию ДПК на уровне панкреатического сосочка препаратом протеолитических ферментов (трипсин) в расчете 0,5-0,8 мг/кг массы тела животного и в динамике оценивают морфологическую структуру ПЖ, биохимические показатели крови и внутрипротокового давления. After surgical interventions on the organs of the gastrohepatopancreatoduodenal zone in the experiment, the duodenum is perfused at the level of the pancreatic papilla with a proteolytic enzyme preparation (trypsin) in the calculation of 0.5-0.8 mg / kg of the animal’s body weight and the morphological structure of the pancreas, blood biochemical parameters and intraductal pressure.

Фракционная перфузия ДПК препаратами протеолитических ферментов (трипсин кристаллический, химопсин кристаллический) в качестве лечебного средства при ОП осуществляется с интервалом в 60-90 мин, а с целью профилактики развития ОП - через каждые 3 ч после операции. Fractional perfusion of duodenum with preparations of proteolytic enzymes (crystalline trypsin, crystalline chymopsin) as a therapeutic agent for OP is carried out with an interval of 60-90 minutes, and with the aim of preventing the development of OP every 3 hours after surgery.

По отношению к прототипу заявляемый способ регуляции секреторной активности ПЖ при остром экспериментальном панкреатите имеет следующие отличительные признаки. In relation to the prototype of the claimed method of regulating the secretory activity of the pancreas in acute experimental pancreatitis has the following distinctive features.

Моделирование на собаках острого экспериментального панкреатита (ОЭП) путем транспапиллярного введения в протоковую систему ПЖ смеси протеолитических ферментов и аутожелчи с последующей временной обструкцией дуктальной системы патогенетически более оправдано, так как проникновение и воздействие повреждающего фактора максимально приближено к патофизиологии ОП (воспроизведение механизма энзимобилиопанкреатического рефлюкса), и мишенью для альтерации, как и в естественных условиях, при данной модели является протоковая система. Это позволяет получить модель заболевания со стадийностью и динамикой течения в достаточной степени, соответствующей клиническим метаморфозам ОП, с неминуемым исходом в панкреонекроз. Simulation in dogs of acute experimental pancreatitis (OEP) by transpapillary introducing a mixture of proteolytic enzymes and auto-bile into the pancreatic duct system with subsequent temporary obstruction of the ductal system is pathogenetically more justified, since the penetration and exposure of the damaging factor is as close as possible to the pathophysiology of OP (reproduction of the enzyme mechanism of reflux, reflux) and the target for alteration, as in vivo, in this model is the duct system. This allows you to get a model of the disease with stages and dynamics of the course to a sufficient degree, corresponding to the clinical metamorphoses of OP, with an inevitable outcome in pancreatic necrosis.

Фракционная перфузия ДПК препаратами протеолитических ферментов обеспечивает эффективное и быстрое угнетение панкреатической секреции, уменьшение внутрипротокового давления, восстановление проходимости дуктальной системы ПЖ путем воспроизведения физиологического механизма тормозной обратной связи с ДПК. Fractional perfusion of the duodenum with proteolytic enzyme preparations ensures effective and rapid inhibition of pancreatic secretion, reduction of intraductal pressure, restoration of patency of the pancreatic ductus dysfunction by reproducing the physiological mechanism of inhibitory feedback from duodenum.

Оценка биохимических показателей крови, значений внутрипротокового давления и морфологических изменений в ПЖ в динамике заболевания и на всех этапах лечения позволяет объективно контролировать регресс воспалительно-деструктивного процесса в органе и обратимость тяжелых системных метаболических расстройств в процессе лечения и профилактики ОП. Evaluation of blood biochemical parameters, intraductal pressure values and morphological changes in the pancreas in the dynamics of the disease and at all stages of treatment allows you to objectively control the regression of the inflammatory and destructive process in the organ and the reversibility of severe systemic metabolic disorders in the treatment and prevention of OP.

Таким образом, решение поставленной задачи обеспечивается основными существенными признаками заявляемого способа, а именно трансдуоденальным чреспапиллярным катетерным воспроизведением энзимобилиопанкреатического рефлюкса и интрадуоденальной энзимологической коррекцией (ИДЭК) секреторной активности ПЖ. Thus, the solution of this problem is provided by the main essential features of the proposed method, namely transduodenal transpapillary catheter reproduction of enzymobiopancreatic reflux and intraduodenal enzyme correction (IDEC) of pancreatic secretory activity.

Заявляемое количество вводимой в протоковую систему ПЖ смеси аутожелчи с трипсином с целью моделирования ОП необходимо и достаточно для воспроизведения адаптированного к клинике острого воспаления ПЖ, так как уменьшения количества смеси и концентрации в ней трипсина ниже заявляемого предела недостаточно для возбуждения альтернативного процесса в органе, а увеличение может привести к молниеносному течению заболевания, что малосопоставимо с типичной его клиникой в естественных условиях. The claimed amount of autologous mixture with trypsin introduced into the duct system of the pancreas for the purpose of modeling OP is necessary and sufficient to reproduce an acute inflammation of the pancreas adapted to the clinic, since reducing the amount of the mixture and the trypsin concentration in it below the declared limit is not enough to initiate an alternative process in the organ, and an increase can lead to a fulminant course of the disease, which is not comparable with its typical clinic in vivo.

Фракционная перфузия ДПК протеолитическими ферментами при ОП с периодичностью более 90 мин недостаточно эффективна, в свою очередь слишком частая интрадуоденальная перфузия (ранее чем через 60 мин после предшествующего сеанса ИДЭК) не оправдана вследствие увеличения расхода препарата и необоснованного удорожания метода, без достаточного повышения его эффективности. При снижении количества фермента в перфузируемом растворе менее 0,5 мг/кг массы тела животного не происходит возбуждения активных хемосенсорных зон ДПК и реализации механизма тормозной обратной связи в такой степени, которая достаточна для получения выраженного лечебного эффекта при ОП, а увеличение количества трипсина более 0,8 мг/кг массы тела не приводит к достоверному усилению эффекта торможения панкреатической секреции, способствуя лишь увеличению расхода препарата и удорожанию метода. Fractional perfusion of duodenal ulcer with proteolytic enzymes with OD with a frequency of more than 90 min is not effective enough; in turn, too frequent intraduodenal perfusion (earlier than 60 min after the previous IDEC session) is not justified due to an increase in drug consumption and unreasonable rise in price of the method, without a sufficient increase in its effectiveness. With a decrease in the amount of enzyme in the perfused solution of less than 0.5 mg / kg of the animal’s body weight, excitation of the active chemosensory zones of the duodenum and the implementation of the inhibitory feedback mechanism to such an extent that is sufficient to obtain a pronounced therapeutic effect in OP, and an increase in the amount of trypsin more than 0 , 8 mg / kg of body weight does not lead to a significant increase in the effect of inhibition of pancreatic secretion, contributing only to increased consumption of the drug and the cost of the method.

Таким образом, экспериментально установлено, что обеспечение функционального покоя ПЖ, достаточного для регрессии воспалительно-деструктивного процесса в органе, достигается перфузией ДПК раствором трипсина (химопсина) в оптимальной дозе от 0,5 до 0,8 мг/кг массы тела животного и с интервалом не менее 60 и не более 90 мин. Thus, it has been experimentally established that ensuring functional rest of the pancreas, sufficient for the regression of the inflammatory-destructive process in the organ, is achieved by perfusion of the duodenum with a solution of trypsin (chymopsin) in an optimal dose of 0.5 to 0.8 mg / kg of animal body weight and with an interval not less than 60 and not more than 90 minutes

Разработка метода ИДЭК, изучение его эффективности в сравнительном аспекте при ОП осуществлены в эксперименте на 47 беспородных собаках, которые были разбиты на семь контрольных и одну опытную группы. В 1-ю группу вошли 5 относительно здоровых собак, у которых изучали морфологическую структуру ПЖ, биохимические показатели крови, внутрипротоковое давление в условиях нормы. 2-ю группу составили 3 собаки, у которых проводили определение изменчивости уровня изучаемых показателей после пробных (ложных), аналогичных вмешательствам в опытной группе. В 3-й группе (8 собак) разрабатывалась модель ОП, изучались морфологические и лабораторные изменения в динамике течения заболевания. В 4-й группе (7 собак) проводили изучение механизма тормозной обратной связи с ДПК после предварительной стимуляции панкреатической секреции и без стимуляции. В 5-й контрольной группе (6 собак) лечение ОП осуществляли при помощи общепринятой консервативной схемы, направленной на торможение панкреатической секреции (атропин, контрикал, аминокапроновая кислота, глюкозо-новокаиновая смесь, локальная и проекционная гипотермия). В 6-й группе (6 собак) лечение ОП проводили путем использования сандостатина (октреотида) подкожно в дозе 1,5 мкг/кг [Шапошников А.В. и соавт. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1996. - 4, - с. 85-89] веса животного через каждые 8 ч 7-ю группу (2 собаки) выделили с целью изучения влияния перфузии ДПК "плацебо" (физиологический раствор) на течение ОП и выяснения истинного пускового момента торможения секреторной активности ПЖ по механизму обратной связи. Опытную (8-ю) группу составили 15 собак, которым лечение ОП проводили заявляемым способом - ИДЭК. The development of the IDEK method, the study of its effectiveness in a comparative aspect with OP, was carried out in an experiment on 47 outbred dogs, which were divided into seven control and one experimental group. The 1st group included 5 relatively healthy dogs, which studied the morphological structure of the pancreas, biochemical blood parameters, and intraductal pressure under normal conditions. The 2nd group consisted of 3 dogs, in which the variability of the level of the studied parameters was determined after trial (false), similar to interventions in the experimental group. In the 3rd group (8 dogs), an OP model was developed, morphological and laboratory changes in the dynamics of the disease were studied. In the 4th group (7 dogs), the mechanism of inhibitory feedback with duodenum was studied after preliminary stimulation of pancreatic secretion and without stimulation. In the 5th control group (6 dogs), treatment of OP was carried out using a generally accepted conservative regimen aimed at inhibiting pancreatic secretion (atropine, contracal, aminocaproic acid, glucose-novocaine mixture, local and projection hypothermia). In the 6th group (6 dogs), the treatment of OP was carried out using sandostatin (octreotide) subcutaneously at a dose of 1.5 μg / kg [Shaposhnikov A.V. et al. Grew up. journal gastroenterol. hepatol. coloproctol. - 1996. - 4, - p. 85-89] the weight of the animal every 8 hours, the 7th group (2 dogs) was allocated in order to study the effect of perfusion of the placebo duodenum (physiological saline) on the course of OP and to find out the true starting moment of inhibition of pancreatic secretory activity by the feedback mechanism. The experimental (8th) group consisted of 15 dogs, which were treated with OP by the claimed method - IDEC.

Лабораторные показатели и значения внутрипротокового давления на этапах исследования в основной и контрольной группах представлены в таблице 1. Laboratory indicators and values of intraductal pressure at the stages of the study in the main and control groups are presented in table 1.

Проведение ложных оперативных вмешательств, соответствующих таковым в опытной группе животных, не влекло к достоверным (Р>0,05) изменениям всех оцениваемых биохимических показателей крови, значений внутрипротокового давления, а также морфологической картины по сравнению с интактными здоровыми собаками (1-я группа). Лабораторные и морфологические изменения при экспериментальном ОП были типичными, и все животные 3-й группы погибли на фоне нарастающих деструктивных изменений и тяжелейших системных метаболических расстройств спустя 10-12 ч с момента моделирования ОП. Conducting false surgical interventions corresponding to those in the experimental group of animals did not entail significant (P> 0.05) changes in all estimated blood biochemical parameters, intraductal pressure values, and also the morphological picture compared to intact healthy dogs (group 1) . Laboratory and morphological changes in experimental OP were typical, and all animals of the 3rd group died against the background of increasing destructive changes and severe systemic metabolic disorders 10-12 hours after the modeling of OP.

Изучение механизма тормозной обратной связи у здоровых собак (4-я группа) показало, что после предварительной стимуляции панкреатической секреции пилокарпином перфузия ДПК аутосекретом железы или раствором кристаллического трипсина (химопсина) способствует значительному снижению объема панкреатического сока, содержанию в нем трипсина, амилазы, липазы, а также некоторому снижению бикарбонатной щелочности секрета, существенному уменьшению внутрипротокового давления. Без предварительной стимуляции экзокринной деятельности ПЖ также наблюдалось уменьшение объема сока, дебита трипсина и амилазы, в меньшей степени липазы, снижение внутрипротокового давления, однако секреция бикарбонатов достоверно не менялась. Результатом перфузии ДПК аутосекретом ПЖ или раствором трипсина (химопсина) являлось перекрестное падение содержания в панкреатическом соке протеолитических ферментов, амилазы, липазы, бикарбонатов, что свидетельствует о преимущественной роли пептидаз в реализации данного физиологического феномена. Причем при орошении ДПК препаратами протеолитических ферментов эффекты, объективно говорящие об угнетении внешней панкреатической секреции, были более выражены, чем при интрадуоденальном введении аутосекрета ПЖ. The study of the inhibitory feedback mechanism in healthy dogs (group 4) showed that after preliminary stimulation of pancreatic secretion with pilocarpine, perfusion of the duodenum with autosecrete gland or a solution of crystalline trypsin (chymopsin) contributes to a significant decrease in the volume of pancreatic juice, the content of trypsin, amylase, lipase, as well as a slight decrease in the bicarbonate alkalinity of the secretion, a significant decrease in intraductal pressure. Without preliminary stimulation of exocrine pancreatic activity, a decrease in the volume of juice, trypsin and amylase production rates, to a lesser extent lipase, and a decrease in intraductal pressure were also observed, but the secretion of bicarbonates did not change significantly. Perfusion of duodenal ulcer with pancreatic autosecret or trypsin (chymopsin) solution resulted in a cross-drop in the content of proteolytic enzymes, amylase, lipase, bicarbonates in pancreatic juice, which indicates the predominant role of peptidases in the implementation of this physiological phenomenon. Moreover, during the irrigation of the duodenum with preparations of proteolytic enzymes, the effects objectively talking about the suppression of external pancreatic secretion were more pronounced than with intraduodenal administration of pancreatic autosecretion.

Для выявления возможных иных причин инициации угнетения по механизму обратной связи с ДПК в эксперименте осуществлен ряд тестов на исключение роли в реализации данного физиологического прецедента баро-, РН- и неспецифической субстратной рецепции. Интрадуоденальное введение изотонического раствора натрия хлорида, физиологического раствора с различной реакцией (от кислой и слабокислой до нейтральной и слабощелочной) при ОП не влияло на течение патологического процесса и динамика комплекса лабораторных, морфологических критериев и значений дуктального давления прямо и сильно коррелировала с таковыми в группе животных с нелеченным ОП (3-я группа), что говорило о несомненной энзимозависимости способа. To identify possible other reasons for the initiation of oppression by the feedback mechanism with duodenum in the experiment, a series of tests were carried out to exclude the role of baro-, pH-, and nonspecific substrate reception in the implementation of this physiological precedent. Intraduodenal administration of an isotonic sodium chloride solution, physiological saline with a different reaction (from acidic and slightly acidic to neutral and slightly alkaline) during OP did not affect the course of the pathological process and the dynamics of the complex of laboratory, morphological criteria and ductal pressure values directly and strongly correlated with those in the group of animals with untreated OP (3rd group), which indicated the undoubted enzyme dependence of the method.

В основной (8-й) группе животных лечение ОП проводилось заявляемым способом - ИДЭК, который технически заключается в следующем. После моделирования заболевания производилась установка двухпросветного зонда с двумя баллончиками в ДПК на уровень панкреатического сосочка. Эластичные баллончики сообщались с общим для себя каналом зонда и их располагали на расстоянии 7 см друг от друга. Второй канал дуоденального зонда (диаметром 4 мм) на протяжении 4 см между баллончиками открывается множественными перфорационными окнами диаметром не более 2 мм, расположенными по всей окружности зонда. Дуоденальный зонд проводился либо орально, либо при технических трудностях этого выводился на нижнюю брюшную стенку посредством дуоденостомии и дуоденопексии через отдельную контраппертуру. В ДПК зонд устанавливался на уровень панкреатического сосочка таким образом, чтобы сосочек оказывался между двумя эластичными баллончиками. Результаты ИДЭК при оральной установке зонда или при помощи дуоденостомии не отличались. Спустя 3 ч после создания модели ОП начинали фракционную перфузию ДПК раствором трипсина (химопсина) в расчете 0,5-0,8 мг/кг массы тела животного с интервалом не более 90 мин. Перед перфузией ДПК раствором фермента производилось раздувание эластичных баллончиков и просвет кишки дистальнее и проксимальнее панкреатического сосочка перекрывался, окклюзию сохраняли на протяжении 7 мин после сеанса ИДЭК, после чего дуоденальную проходимость восстанавливали. Временная внутрипросветная дуоденальная обструкция выполнялась с целью обеспечения более полного и продолжительного контакта протеолитических ферментов с кишечной стенкой и повышения тем самым эффективности способа. Временной промежуток искусственной дуоденальной обструкции в 7 мин достаточен для запуска механизма обратной связи и угнетения панкреатической секреции, а превышение его опасно значительным ростом давления в ДПК и возникновением рефлюкса кишечного содержимого в панкреатобилиарную систему. In the main (8th) group of animals, treatment of OP was carried out by the claimed method - IDEC, which technically consists in the following. After modeling the disease, a double-lumen probe with two cans was placed in the duodenum at the level of the pancreatic papilla. The elastic cartridges communicated with the common probe channel and were placed at a distance of 7 cm from each other. The second channel of the duodenal probe (4 mm in diameter) for 4 cm between the cans opens with multiple perforation windows with a diameter of not more than 2 mm, located around the entire circumference of the probe. The duodenal probe was carried out either orally, or with technical difficulties, it was displayed on the lower abdominal wall by means of duodenostomy and duodenopexy through separate contraception. In the duodenum, the probe was installed at the level of the pancreatic papilla so that the papilla was between two elastic cartridges. The results of IDEC during oral placement of the probe or using duodenostomy did not differ. 3 hours after the creation of the OP model, fractional perfusion of the duodenum was started with a trypsin (chymopsin) solution at a rate of 0.5-0.8 mg / kg of the animal’s body weight with an interval of not more than 90 minutes. Before perfusion of the duodenal ulcer with an enzyme solution, elastic cartridges were inflated and the intestinal lumen distal and proximal to the pancreatic papilla was blocked, occlusion was maintained for 7 min after the IDEC session, after which duodenal patency was restored. Temporary intraluminal duodenal obstruction was performed in order to ensure more complete and prolonged contact of proteolytic enzymes with the intestinal wall and thereby increase the efficiency of the method. A time period of artificial duodenal obstruction of 7 minutes is sufficient to trigger the feedback mechanism and inhibit pancreatic secretion, and its excess is dangerous by a significant increase in pressure in the duodenum and the occurrence of intestinal contents reflux into the pancreatobiliary system.

Результаты применения ИДЭК при ОП показали, что перфузия ДПК протеолитическими ферментами приводит к достоверной и выраженной регрессии уровня ферментемии, причем достоверно более значительной, чем при применении традиционных способов воздействия на панкреатическую секрецию (5-я и 6-я группы). Так, уже через 2 ч от начала лечения уровень α-амилазы крови снижался более чем в два раза (с 93,6 до 45,6 г/ч•л) и приближался к нормальным значениям через 5 ч, в то время как при применении сандостатина двукратный спад амилолитической активности крови наблюдался только к 5 ч лечения, и она сохранялась несколько повышенной к концу суток. Традиционная консервативная схема, хотя и способствовала достоверному снижению уровня амилаземии, но сравнение с сандостатином и тем более ИДЭК показывало явное превосходство последних. Уровень трипсина крови ко 2-му часу лечения ОП методом ИДЭК уменьшался на 45%, достоверно не отличаясь от нормальных значений через 5 ч и в последующем. Динамика трипсина крови в 8-й (основной) группе животных была значительно более благоприятная (Р<0,01), чем в контрольных группах на всех этапах лечения. Гиперлипаземия уменьшалась менее значительно, достигая 31% спада к 5 ч с момента начала ИДЭК, с нормализацией к окончанию суток лечения заявляемым способом. Сравнение динамического ряда показателей липазы крови основной группы и 5-й контрольной группы (традиционная консервативная схема) показывало несомненные преимущества заявляемого способа, однако сопоставление с изменением уровня липазы крови при применении сандостатина (6-я группа) позволило уловить достоверную разницу только к окончанию первых суток лечения, что также подчеркивало превосходящую эффективность метода ИДЭК. Нивелирование прогрессирующего уклонения ферментов в кровь приводило к дезинтеграции патогенетических звеньев поражения внутренних органов, что подтверждалось ранним купированием функциональных нарушений со стороны печени и почек: достоверно более ранний и выраженный, чем в сравниваемых контрольных группах, эффект отмечен в отношении общего билирубина и его фракций, γ-глутамилтрансферазы (ГГТ), аминотрансфераз, креатинина, мочевины крови. Уровень молекул средней массы (МСМ) к 5 ч ИДЭК достигал значений, близких к нормальным, что свидетельствовало о нивелировании функционально-метаболических расстройств, сопровождающихся накоплением продуктов тканевого распада, промежуточных и конечных субстратов нормального обмена. Традиционная комплексная консервативная терапия (группа 5) и сандостатин (группа 6) предотвращали элевацию содержания в крови среднемолекулярных пептидов, способствовали его снижению, но происходило это значительно позднее и достоверно менее существенно, чем при лечении ОП заявляемым способом. The results of the use of IDEC in OP showed that perfusion of duodenum with proteolytic enzymes leads to a significant and pronounced regression of the level of fermentemia, and is significantly more significant than when using traditional methods of influencing pancreatic secretion (5th and 6th groups). So, already after 2 hours from the start of treatment, the level of blood α-amylase decreased more than twice (from 93.6 to 45.6 g / h • l) and approached normal values after 5 hours, while when applied sandostatin a twofold decline in amylolytic blood activity was observed only at 5 hours of treatment, and it remained somewhat elevated by the end of the day. The traditional conservative regimen, although it contributed to a significant decrease in the level of amylasemia, but a comparison with sandostatin and especially IDEK showed a clear superiority of the latter. The blood trypsin level by the 2nd hour of treatment with OP by the IDEC method decreased by 45%, not significantly differing from normal values after 5 hours and thereafter. The dynamics of blood trypsin in the 8th (main) group of animals was significantly more favorable (P <0.01) than in the control groups at all stages of treatment. Hyperlipasemia decreased less significantly, reaching 31% decline by 5 hours from the start of IDEC, with normalization by the end of the day of treatment of the claimed method. Comparison of the dynamic range of blood lipase indices of the main group and the 5th control group (traditional conservative scheme) showed the undoubted advantages of the proposed method, however, a comparison with a change in blood lipase levels when using sandostatin (6th group) made it possible to catch a reliable difference only at the end of the first day treatment, which also emphasized the superior effectiveness of the IDEC method. Leveling the progressive evasion of enzymes into the blood led to the disintegration of pathogenetic links of damage to internal organs, which was confirmed by early arrest of functional disorders of the liver and kidneys: significantly earlier and more pronounced than in the compared control groups, the effect was noted in relation to total bilirubin and its fractions, γ -glutamyltransferases (GGT), aminotransferases, creatinine, blood urea. At 5 h, the level of medium-weight molecules (MSM) of IDEK reached values close to normal, which indicated the leveling of functional-metabolic disorders, accompanied by the accumulation of tissue decay products, intermediate and final substrates of normal metabolism. The traditional complex conservative therapy (group 5) and sandostatin (group 6) prevented the elevation of the content of medium molecular peptides in the blood, contributed to its reduction, but this happened much later and significantly less significantly than in the treatment of OP by the claimed method.

Значения интрадуктального давления довольно рано реагировали на применение ИДЭК, снижаясь на 41,5% (со 150,4 до 62,4 мм вод. ст.) уже через 30 мин после первой перфузии и в 3 раза через 2 ч. После третьего сеанса фракционной дуоденальной перфузии значения внутрипротокового давления (38,0 мм вод. ст. ) достоверно не отличались от таковых в группе здоровых животных (37,5 мм вод. ст.). В то же время при лечении ОП сандостатином (группа 6) высокие цифры внутрипротокового давления выявлялись на протяжении длительного времени - до 6-10 ч после начала лечения и, постепенно снижаясь, достигали оптимального уровня в среднем только через 24 ч. В 5-й контрольной группе животных величина внутрипротокового давления оставалась на высоком, "опасном" уровне на протяжении всего периода наблюдения. Сравнительная динамика результатов интрадуктальной манометрии свидетельствовала о высокой, значительно превосходящей традиционные методы эффективности заявляемого способа в борьбе с протоковой гипертензией путем угнетения экзокринной деятельности ПЖ. The values of intraductal pressure reacted rather early to the use of IDEC, decreasing by 41.5% (from 150.4 to 62.4 mm water column) already 30 minutes after the first perfusion and 3 times after 2 hours. After the third session of fractional duodenal perfusion, the values of intraductal pressure (38.0 mm of water. Art.) did not significantly differ from those in the group of healthy animals (37.5 mm of water. Art.). At the same time, in the treatment of OP with sandostatin (group 6), high numbers of intraductal pressure were detected for a long time - up to 6-10 hours after the start of treatment and, gradually decreasing, reached the optimal level on average only after 24 hours. In the 5th control group of animals, the value of intraductal pressure remained at a high, "dangerous" level throughout the entire observation period. The comparative dynamics of the results of intraductal manometry showed a high, significantly superior to traditional methods of effectiveness of the proposed method in the fight against ductal hypertension by suppressing exocrine pancreatic activity.

Макроскопически в течение ИДЭК нивелировались микроциркуляторные нарушения в ПЖ и брыжейке ДПК, уменьшался отек ткани железы, выпот приобретал серозный оттенок и резко снижалось его количество. Macroscopically during IDEC, microcirculatory disturbances in the pancreas and mesentery of the duodenum were leveled, swelling of the gland tissue decreased, the effusion acquired a serous hue, and its quantity sharply decreased.

Анализ комплексного морфологического изучения участков ПЖ в различные сроки проведения ИДЭК показал, что уже через 1-2 ч после начала фракционной дуоденальной перфузии отмечалась тенденция к уменьшению воспалительной инфильтрации стромы и паренхимы, прогрессирования деструктивного процесса не было, наиболее вовлеченные участки ПЖ подвергались ограничению с формированием локальных фокусов деструкции, через 3 ч уменьшался отек ткани железы и регрессировали явления белковой и смешанной дистрофии панкреацитов. На всех этапах лечения заявляемым способом площадь очагов деструкции, а также выраженность воспалительной инфильтрации ткани железы и дистрофии клеточных элементов была значительно меньше, чем в контрольных группах. К 5 ч лечения в основной группе резко уменьшалось количество слизисто-белковых пробок в протоках, которые в изобилии обнаруживались во всех отделах протоковой системы животных контрольных групп. В дальнейшем остаточные слизисто-белковые пробки подвергались лизису и к 6-7 ч лечения в подавляющем большинстве протоков не обнаруживались, что свидетельствовало о восстановлении проходимости дуктальной системы. Экструзионная способность (проходимость) протоковой системы ПЖ при применении сандостатина восстанавливалась только к 20-24 ч лечения, а в группе животных, которым терапия ОП осуществлялась традиционным комплексом препаратов, до половины магистральных протоков были частично или полностью окклюзированы даже к концу суток лечения. В отличие от контрольных групп, в которых морфологически выявлялись резчайшие нарушения органной гемодинамики, таковые в группе животных с применением заявляемого способа проявлялись менее ярко, характеризовались очаговостью сосудистой дилатации, умеренно выраженными гистологическими маркерами внутрисосудистого стаза и сладжирования форменных элементов без явлений завершенного тромбоза. В основной группе подобные изменения полностью нивелировались к 5-7 ч лечения, сохранялись лишь явления умеренной очаговой дистрофии панкреацитов и лейкоцитарной инфильтрации вокруг очагов деструкции. An analysis of a complex morphological study of pancreatic sites at different IDEC dates showed that within 1-2 hours after the start of fractional duodenal perfusion, there was a tendency to a decrease in inflammatory infiltration of the stroma and parenchyma, there was no progression of the destructive process, the most involved pancreatic sites were limited with the formation of local of destruction foci, after 3 hours the edema of the gland tissue decreased and the phenomena of protein and mixed pancreatic dystrophy regressed. At all stages of treatment by the claimed method, the area of the foci of destruction, as well as the severity of inflammatory infiltration of the gland tissue and degeneration of cellular elements was significantly less than in the control groups. By 5 hours of treatment, the number of mucus-protein plugs in the ducts, which were found in abundance in all sections of the ductal system of animals in the control groups, sharply decreased in the main group. Subsequently, residual mucus-protein plugs were lysed and by 6–7 h of treatment in the vast majority of ducts were not detected, indicating a restoration of patency of the ductal system. The extrusion ability (patency) of the pancreatic duct system with the use of sandostatin was restored only by 20-24 hours of treatment, and in the group of animals treated with OP with a traditional complex of drugs, up to half of the main ducts were partially or completely occluded even by the end of the day of treatment. In contrast to the control groups, in which the most pronounced violations of organ hemodynamics were revealed morphologically, those in the group of animals using the proposed method were less pronounced, were characterized by focal vascular dilatation, moderately expressed histological markers of intravascular stasis and smoothing of shaped elements without the effects of complete thrombosis. In the main group, such changes were completely leveled by 5–7 hours of treatment, only the phenomena of moderate focal pancreatic dystrophy and leukocyte infiltration around the destruction foci persisted.

В последние годы с целью профилактики развития ОП после операций на ПЖ и других органах брюшной полости с успехом применяется препарат сандостатин, который согласно многочисленным современным публикациям является наиболее эффективным среди имеющихся в настоящее время средств предупреждения послеоперационного панкреатита [Буриев И.М., Вихорев А.В. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1994. - 3, - с. 80-83; Скипенко О.Г. и соавт. Хирургия. - 1997. - 2, - с. 39-44]. Однако несмотря на это при применении сандостатина нередки серьезные побочные осложнения, которые подробно рассмотрены в первой части заявки, кроме того, использование препарата сопряжено с определенными его недостатками и трудностями, сказывающимися на оптимальности превентивной терапии в целом. In recent years, with the aim of preventing the development of OP after operations on the pancreas and other organs of the abdominal cavity, the drug sandostatin has been successfully used, which according to numerous modern publications is the most effective among the currently available means of preventing postoperative pancreatitis [Buriev I.M., Vikhorev A. IN. Grew up. journal gastroenterol. hepatol. coloproctol. - 1994. - 3, - p. 80-83; Skipenko O.G. et al. Surgery. - 1997. - 2, - p. 39-44]. However, despite the use of sandostatin, serious side effects are not uncommon, which are discussed in detail in the first part of the application, in addition, the use of the drug is associated with certain shortcomings and difficulties affecting the optimality of preventive therapy in general.

В качестве средства предупреждения развития послеоперационного панкреатита после вмешательств на ПЖ в эксперименте был апробирован заявляемый способ (ИДЭК), применение которого в этих целях несомненно оправдано ведущей патогенетической ролью "пробуждения" секреторной активности органа с нарушением рекуррентной ее регуляции и реципрокных взаимоотношений с близлежащими висцеральными системами после хирургической интервенции в гастрогепатопанкреатодуоденальной зоне. Сравнительное изучение эффективности методов профилактики развития послеоперационного панкреатита проведено на 20 беспородных собаках, которые в зависимости от наличия или отсутствия способа профилактики ОП и его вида были разбиты на три группы. В 1-й группе (6 собак) проводилось изучение характера морфологических, биохимических, дуктоманометрических показателей после операций на ПЖ без применения способов профилактики послеоперационного панкреатита. Во 2-й группе (6 собак) изучались результаты применения в целях профилактики ОП после операций на ПЖ сандостатина подкожно в дозировке 1,5 мкг/кг массы тела животного через каждые 8 ч 3-ю (основную) группу составили 8 собак, которым профилактика постинтервенционного панкреатита после операций на ПЖ проводилась заявляемым способом - ИДЭК. As a means of preventing the development of postoperative pancreatitis after interventions on the pancreas, the claimed method (IDEC) was tested in the experiment, the use of which for this purpose is undoubtedly justified by the leading pathogenetic role of “awakening” the secretory activity of the organ with a violation of its recurrent regulation and reciprocal relationships with nearby visceral systems after surgical intervention in the gastrohepatopancreatoduodenal zone. A comparative study of the effectiveness of methods for preventing the development of postoperative pancreatitis was carried out on 20 outbred dogs, which, depending on the presence or absence of a method for the prevention of OP and its type, were divided into three groups. In the 1st group (6 dogs), the nature of morphological, biochemical, and ductomanometric parameters after pancreatic surgery was studied without the use of methods for the prevention of postoperative pancreatitis. In the 2nd group (6 dogs), the results of the use for the prevention of OP after pancreatic pancreatic surgery of sandostatin at a dose of 1.5 μg / kg of animal body weight every 8 hours were studied; the third (main) group consisted of 8 dogs for which prevention post-intervention pancreatitis after operations on the pancreas was performed by the claimed method - IDEC.

Во всех трех группах у собак под внутривенным (тиопенталовым) наркозом в стерильных условиях выполняли два вида операций на ПЖ: продольная панкреатоэнтеростомия (1-я и 2-я группы - по 3 собаки, 3-я группа - 4 собаки) и резекция ПЖ (1-я и 2-я группы - по 3 собаки, 3-я группа - 4 собаки). Продольный панкреатодигестивный анастомоз накладывали с первой петлей тощей кишки по методике Пестов-1 (длина анастомоза 4-5 см) с межкишечным соустьем по Брауну. Резекция ПЖ (левой доли) производилась по перешейку органа после предварительного выделения и лигирования селезеночных сосудов. Главный выводной проток у резецированного края прошивали шелком N3, культю ПЖ укрывали прядью сальника на ножке. Совместно с резекцией ПЖ выполняли спленэктомию. При выборе объема и характера описанных выше операций руководствовались максимально возможным соответствием их техническим аспектам подобных вмешательств в условиях клиники [Федоров В.Д., Данилов М.В. Хирургия поджелудочной железы. - 1995, - с. 345-380]. In all three groups in dogs under intravenous (thiopental) anesthesia under sterile conditions, two types of pancreatic surgery were performed: longitudinal pancreatoenterostomy (groups 1 and 2 — 3 dogs each, group 3 — 4 dogs) and pancreatic resection ( 1st and 2nd groups - 3 dogs each, 3rd group - 4 dogs). A longitudinal pancreatodigestive anastomosis was applied with the first loop of the jejunum according to the Pestov-1 technique (anastomosis length 4-5 cm) with Brown intestinal anastomosis. Resection of the pancreas (left lobe) was performed along the isthmus of the organ after preliminary isolation and ligation of the splenic vessels. The main excretory duct at the resected edge was stitched with N3 silk, the pancreatic stump was covered with a lock of an omentum on a leg. Together with resection of the pancreas, splenectomy was performed. When choosing the scope and nature of the operations described above, they were guided by the maximum possible compliance with their technical aspects of such interventions in the clinic [Fedorov V.D., Danilov M.V. Pancreas surgery. - 1995, - p. 345-380].

Установку дуоденального зонда с двумя баллончиками, конструкция которого описана выше, у животных основной группы осуществляли под мануальным и визуальным контролем непосредственно после верхнесрединной лапаротомии таким образом, чтобы участок зонда между баллончиками с боковыми окнами располагался в проекции панкреатического сосочка (место перехода тела ПЖ в правую долю). Первую перфузию ДПК раствором трипсина в дозе 0,8 мг/кг массы тела животного осуществляли сразу после установки зонда (до начала оперативных манипуляций на ПЖ), а затем через каждые 3 ч на протяжении операции и 12 ч послеоперационного периода. The installation of the duodenal probe with two cans, the construction of which is described above, in animals of the main group was carried out under manual and visual control immediately after the upper middle laparotomy in such a way that the probe section between the canisters with the side windows was located in the projection of the pancreatic papilla (the place where the pancreas passes to the right lobe ) The first perfusion of the duodenum with trypsin solution at a dose of 0.8 mg / kg of body weight of the animal was carried out immediately after the installation of the probe (before the onset of surgical procedures on the pancreas), and then every 3 hours during the operation and 12 hours after the postoperative period.

Изучение изменчивости биохимических показателей крови у животных 1-й группы показало, что выполнение оперативных вмешательств на ПЖ индуцирует воспалительный процесс в органе. Уровень ферментемии хотя и был несколько ниже и нарастал медленнее, чем при целенаправленном моделировании ОП, но все же был достаточно высок. Элевация значений внутрипротокового давления происходила отсрочено и менее значительно, но тем не менее подобная протоковая гипертензия в подавляющем большинстве случаев оказывалась критической - по данным морфологического исследования деструктивный процесс в ПЖ различной выраженности (от очаговых некротических изменений до распространенного деструктивного панкреатита) развился у 5 из 6 собак (83,3%) 1-й группы. Летальность в течение 1-х суток в этой группе животных составила 66,6% (4 собаки). A study of the variability of blood biochemical parameters in animals of the 1st group showed that performing surgical interventions on the pancreas induces an inflammatory process in the organ. The level of fermentemia, although it was somewhat lower and grew more slowly than with targeted modeling of OP, but still was quite high. Elevation of intraductal pressure values was delayed and less significant, but nevertheless, similar ductal hypertension in the vast majority of cases turned out to be critical - according to morphological studies, the destructive process in the pancreas of various severity (from focal necrotic changes to common destructive pancreatitis) developed in 5 of 6 dogs (83.3%) of the 1st group. Mortality within 1 day in this group of animals was 66.6% (4 dogs).

Динамика лабораторных показателей и значений внутрипротокового давления после проведения оперативных вмешательств на ПЖ у животных 1-й, 2-й и 3-й групп представлены в таблице 2. The dynamics of laboratory parameters and intraductal pressure values after surgical interventions on the pancreas in animals of the 1st, 2nd and 3rd groups are presented in table 2.

Результаты применения заявляемого способа в целях профилактики развития постинтервенционного панкреатита после операций на ПЖ наглядно свидетельствовали о его высокой эффективности, причем ИДЭК по большинству критериев оказалась более предпочтительной, чем использование в качестве превентивного средства сандостатина. В основной группе уровень α-амилазы, трипсина, липазы крови достоверно был меньше значений соответствующих показателей во 2-й группе животных почти во все сроки наблюдения. Значения общего билирубина, трансаминаз, креатинина, мочевины в 3-й группе в любые сроки после операций на ПЖ существенно не отличались от исходных (Р>0,05) и достоверно были ниже таковых в группе собак с применением сандостатина к 3-5 ч после операции, что свидетельствовало об относительно "комфортном" функциональном состоянии печени и почек в основной группе и отсутствии явлений синдрома эндогенной интоксикации. Уровень ГГТ и МСМ крови достоверно был более оптимальным в основной группе, чем в контрольной во все сроки после операции. The results of the application of the proposed method in order to prevent the development of post-intervention pancreatitis after operations on the pancreas clearly demonstrated its high efficiency, and IDEK was more preferable by most criteria than using sandostatin as a preventative. In the main group, the level of α-amylase, trypsin, blood lipase was significantly lower than the values of the corresponding indicators in the 2nd group of animals at almost all observation times. The values of total bilirubin, transaminases, creatinine, urea in the 3rd group at any time after pancreatic surgery did not significantly differ from the initial ones (P> 0.05) and were significantly lower than those in the group of dogs using sandostatin by 3-5 hours after operations, which indicated a relatively “comfortable” functional state of the liver and kidneys in the main group and the absence of phenomena of endogenous intoxication syndrome. The level of GGT and MSM blood was significantly more optimal in the main group than in the control group at all times after surgery.

Значения внутрипротокового давления в 3-й группе животных не претерпевали существенных изменений - незначительное повышение протокового давления, наблюдавшееся к окончанию операции, быстро регрессировало и оптимизировалось уже спустя 1-2 ч после операции. The intraductal pressure values in the 3rd group of animals did not undergo significant changes - the slight increase in ductal pressure observed at the end of the operation quickly regressed and was optimized already 1-2 hours after the operation.

При использовании заявляемого способа в качестве средства предупреждения развития послеоперационного панкреатита морфологически в 7 случаях из 8 не удалось установить факт деструкции ткани железы, микроциркуляторные нарушения были незначительны и регрессировали раньше, чем в во 2-й группе, воспалительная инфильтрация, выраженность клеточной дистрофии, показатели ядерно-плазматического отношения были выше, чем при применении сандостатина, экструзионная способность протоковой системы была нарушена незначительно и восстанавливалась достоверно раньше. В одном случае были выявлены мельчайшие очаги деструкции ткани ПЖ, которые, однако, не оказали существенного влияния на течение патологического процесса в органе. Летальных исходов в 3-й (основной) группе животных не было. Явления различной степени выраженности деструкции ткани ПЖ при гистотопографическом исследовании были обнаружены у 2 из 6 собак (33,3%) в группе с применением сандостатина, из которых одна собака погибла в течение суток после операции (летальность -16,7%) на фоне нарастающего воспалительно-деструктивного процесса в ПЖ, выраженного панкреатогенного перитонита, функциональной депрессии органов детоксикации. Using the proposed method as a means of preventing the development of postoperative pancreatitis morphologically in 7 out of 8 cases, it was not possible to establish the fact of destruction of the gland tissue, microcirculatory disorders were insignificant and regressed earlier than in the 2nd group, inflammatory infiltration, severity of cell dystrophy, nuclear indicators -plasma ratios were higher than when using sandostatin, the extrusion ability of the duct system was slightly impaired and restored ostoverno before. In one case, the smallest foci of pancreatic tissue destruction were revealed, which, however, did not significantly affect the course of the pathological process in the organ. There were no fatal outcomes in the 3rd (main) group of animals. Phenomena of varying severity of pancreatic tissue destruction during histotopographic study were found in 2 of 6 dogs (33.3%) in the group using sandostatin, of which one dog died within 24 hours after surgery (mortality -16.7%) against the background of increasing inflammatory and destructive process in the pancreas, severe pancreatogenic peritonitis, functional depression of the detoxification organs.

Таким образом, результаты использования в качестве средства, регулирующего секреторную активность ПЖ при экспериментальном остром панкреатите способа ИДЭК, показало его высокую эффективность и несомненные преимущества перед традиционными методами воздействия на внешнюю панкреатическую секрецию. Результаты применения с целью профилактики развития послеоперационного панкреатита после оперативных вмешательств на органах гастрогепатопанкреатодуоденальной зоны заявляемого способа демонстративно свидетельствовали о превосходстве его перед известными способами предупреждения развития послеоперационного панкреатита, которое заключается в более высокой эффективности и широте терапевтических возможностей метода. Кроме этого, себестоимость лечения и профилактики острого панкреатита заявляемыми способами по самым скромным подсчетам на несколько порядков ниже, чем угнетение панкреатической секреции при помощи традиционных консервативных схем, а тем более сандостатина. Обнадеживающие результаты экспериментальной апробации изобретений, их относительная простота и доступность позволяют рекомендовать и рассчитывать на успех клинического использования способа регуляции секреторной активности поджелудочной железы в комплексном лечении острого панкреатита и способа регуляции секреторной активности поджелудочной железы после оперативных вмешательств на органах гастрогепатопанкреатодуоденальной зоны. Thus, the results of using the IDEC method as a means of regulating pancreatic secretion activity in experimental acute pancreatitis showed its high efficiency and undoubted advantages over traditional methods of influencing external pancreatic secretion. The results of the application for the prevention of the development of postoperative pancreatitis after surgical interventions on the organs of the gastrohepatopancreatoduodenal zone of the proposed method demonstratively demonstrated its superiority over the known methods for preventing the development of postoperative pancreatitis, which consists in higher efficiency and breadth of therapeutic possibilities of the method. In addition, the cost of treatment and prevention of acute pancreatitis by the claimed methods, according to the most conservative estimates, is several orders of magnitude lower than the inhibition of pancreatic secretion using traditional conservative regimens, and especially sandostatin. The encouraging results of experimental testing of the inventions, their relative simplicity and accessibility allow us to recommend and rely on the success of the clinical use of the method of regulating the secretory activity of the pancreas in the complex treatment of acute pancreatitis and the method of regulating the secretory activity of the pancreas after surgical interventions on the organs of the gastrohepatopancreatoduodenal zone.

Claims

1. A method of reducing the secretory activity of the pancreas in acute experimental pancreatitis, comprising administering a drug, characterized in that by means of a perforated and occlusal system of probes, fractional perfusion of the duodenum is carried out at the level of the pancreatic papilla with proteolytic enzyme preparations in the calculation of 0.5-0.8 mg / kg body weight with an interval of 60-90 minutes

2. A method for reducing the secretory activity of the pancreas after surgical interventions on the organs of the gastrohepatopancreatoduodenal zone in an experiment, comprising administering a drug, characterized in that after various surgical interventions on the pancreas, fractional perfusion of the duodenum is performed at the level of pancreatic papilla with proteolytic enzyme preparations in the calculation , 5-0.8 mg / kg body weight with an interval of 2.5-3.0 hours