RU2174510C2

RU2174510C2 - Hydrochlorides of substituted acetylenic aminoalcohol-active and low-toxic haloperidol antagonists

Info

Publication number: RU2174510C2
Application number: RU99124224A
Authority: RU
Inventors: В.Б. Долго-Сабуров; А.Б. Космачев; Е.А. Евдокимова; Н.М. Либман; С.М. Рамш; В.В. Петров; В.Д. Тонкопий; О.А. Филько; Л.Г. Кубарская
Original assignee: Государственное учреждение науки Институт токсикологии
Priority date: 1999-11-15
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2001-10-10

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: described are new substituted acetylenic aminoalcohol hydrochlorides of general formula 1 R¹R²C(OH)CH₂C≡CCH₂Am•HCl which have low toxicity and have properties of haloperidol antagonists which are useful in medicine for treatment and prophylaxis of parkinsonism. In general formula 1 R¹,R² and Am are as defined in 1a: C₆H₅, cyclopentyl, N[CH(CH₃)₂]₂; 1b: C₆H₅, cyclopentyl, pyrrolidino; 1c: C₆H₅, cyclopentyl, piperidono; 1d: cyclopentyl, C₆H₅,N(CH₂CH₃)₂; 1e: cyclopentyl, C₆H₅, pyrrolidino; 1f: R¹ and R² together form group A; Am is

; 1g: N(CH₂CH₃)₂ and R¹ and R² together form said group A, and Am is pyrrolidino. Compounds are prepared using Mannich reaction by reacting corresponding amino compound and acetylenic alcohol in the presence of copper salts. EFFECT: improved properties of compounds. 2 tbl

Description

Изобретение относится к области химии, в частности к неизвестным ранее гидрохлоридам ацетиленовых аминоспиртов, способных эффективно антагонизировать с токсическими эффектами галоперидола в экспериментах на дафниях при низкой собственной токсичности для этих животных, благодаря чему они могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма. The invention relates to the field of chemistry, in particular to previously unknown hydrochlorides of acetylene amino alcohols that can effectively antagonize with the toxic effects of haloperidol in experiments on daphnia with low intrinsic toxicity for these animals, so that they can be used in medicine to treat and prevent parkinsonism.

Известно [В. Б. Долго-Сабуров, А. О.Загребин, А.Б.Космачев и др., RU N 98114339 от 14.07.98], что представитель группы ацетиленовых аминоспиртов - гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), являясь активным холинолитиком с низкой токсичностью, обладает также высокой антигалоперидоловой активностью, а по терапевтической широте превосходит известные холинолитики (атропин, амедин, циклодол, норакин, амизил, глипин) на 1-2 порядка, и поэтому может быть рекомендован для лечения и предупреждения паркинсонизма.

It is known [V. B. Dolgo-Saburov, A.O. Zagrebin, A.B.Kosmachev et al., RU N 98114339 dated 07/14/98], that the representative of the group of acetylene amino alcohols is 1-phenyl-1-cyclopentyl-4-piperidino-2 hydrochloride -butin-1-ol (pentifin), being an active anticholinergic with low toxicity, also has high antigaloperidol activity, and in therapeutic breadth it surpasses known anticholinergics (atropine, amedine, cyclodol, norakin, amisil, glypine) by 1-2 orders of magnitude, and therefore, it can be recommended for the treatment and prevention of parkinsonism.

Настоящее изобретение направлено на синтез неизвестных ранее гидрохлоридов ацетиленовых аминоспиртов I, принадлежащих к группе замещенных 1-амино-2-пентин-5-олов, сходных по строению с пентифином и обладающих холинолитическим действием [Н.М.Либман, С.Г.Кузнецов, С.И.Локтионов и др. Химико-фармацевт. ж., 1998, N 12, с. 21-25], и исследование их антипаркинсонической активности. The present invention is directed to the synthesis of previously unknown hydrochlorides of acetylene amino alcohols I, belonging to the group of substituted 1-amino-2-pentin-5-tins, similar in structure to pentifin and having anticholinergic action [N.M. Libman, S. G. Kuznetsov, S.I. Loktionov et al. Chemical pharmacist. Well, 1998, N 12, p. 21-25], and the study of their antiparkinsonian activity.

Заявляемые соединения были получены с помощью реакции Манниха при каталитическом участии солей меди из соответствующего ацетиленового спирта II по следующей схеме [Либман Н.М., Кузнецов С.Г.// Журн.орг.химии - 1967 - т. 3 - N 9 - с. 1554-1996.]:

Типичная пропись. Гидрохлорид 5-фенил-5-циклопентил-1-диизопропиламино-2-пентин-5-ола (Ia). 1 ммоль 4-фенил-4-циклопентил-2-бутин-5-ола (IIa), 2 ммоль формальдегида в виде 40%-ного формалина, 1,1 ммоль гидрохлорида диизопропилаамина (IIIa) и 0,05 ммоль однохлористой меди кипятят в 20 мл изопропилового спирта в течение 4-х часов. По охлаждении реакционную массу выливают на смесь 100 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты, раствор промывают 30 мл эфира и подщелачивают 20 мл водного аммиака. Выделившийся продукт IVa извлекают дважды 25 мл хлороформа и сушат 1-2 г безводного сульфата магния. Для получения соли Ia раствор основания IVa обрабатывают 1,1 ммоль спиртового хлористого водорода, упаривают досуха и перекристаллизовывают твердый остаток из смеси этанола и этилацетата. Свойства полученного гидрохлорида приведены в табл. 1.The inventive compounds were obtained using the Mannich reaction with the catalytic participation of copper salts from the corresponding acetylene alcohol II according to the following scheme [Libman N.M., Kuznetsov S.G. // Journal of Organic Chemistry - 1967 - V. 3 - N 9 - from. 1554-1996.]:

Typical copybook. 5-phenyl-5-cyclopentyl-1-diisopropylamino-2-pentin-5-ol hydrochloride (Ia). 1 mmol of 4-phenyl-4-cyclopentyl-2-butyn-5-ol (IIa), 2 mmol of formaldehyde in the form of 40% formalin, 1.1 mmol of diisopropylamine (IIIa) hydrochloride and 0.05 mmol of copper monochloride are boiled in 20 ml of isopropyl alcohol for 4 hours. After cooling, the reaction mass was poured into a mixture of 100 ml of water and 2 ml of concentrated hydrochloric acid, the solution was washed with 30 ml of ether and alkalized with 20 ml of aqueous ammonia. The recovered IVa product is extracted twice with 25 ml of chloroform and dried, 1-2 g of anhydrous magnesium sulfate. To obtain salt Ia, a solution of base IVa is treated with 1.1 mmol of alcoholic hydrogen chloride, evaporated to dryness and the solid residue is recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. The properties of the obtained hydrochloride are given in table. 1.

Соединения Iб-Iи получают аналогичным способом с использованием соответствующих ацетиленовых спиртов и аминов. Выходы и некоторые физико-химические характеристики солей приведены в табл. 1. Compounds Ib-Ii are prepared in a similar manner using the corresponding acetylene alcohols and amines. The outputs and some physico-chemical characteristics of the salts are given in table. 1.

Фармакологические эксперименты выполнены с использованием в качестве тест-объекта гидробионта Daphnia magna Straus. Pharmacological experiments were performed using the hydrobiont Daphnia magna Straus as a test object.

1. Разведение дафний. 1. Breeding daphnia.

Разведение дафний осуществляется в соответствии с методическим руководством по биотестированию воды РД 118-02-90, утвержденным постановлением Госкомприроды СССР N37 от 06.08.90 г. Daphnia breeding is carried out in accordance with the guidelines for biotesting water RD 118-02-90, approved by the Decree of the State Committee for Nature Protection of the USSR N37 from 08/06/90.

2. Определение токсичности препаратов. 2. Determination of toxicity of drugs.

Во всех экспериментах используются дафнии в возрасте 1 - 2 суток. In all experiments, daphnia aged 1 to 2 days is used.

Для определения токсичности дафний помещают в лабораторные стаканы с растворами исследуемого препарата в возрастающих (по логарифмической шкале) концентрациях по 4 особи. Объем проб составляет 10 мл. Растворителем является отстоянная водопроводная вода, допустимые колебания pH и температуры составляют 6,5-7,4 и 20±2,5^oC соответственно. Через 24 часа в каждой из проб отмечают число погибших (выживших) дафний. На основании полученных данных расчет показателя токсичности LK₅₀ проводят методом пробит-анализа с использованием таблиц, предложенных В.Б.Прозоровским и соавторами [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М.//Фармакол. и токсикол. - 1978. N 4. - С. 497.].To determine the toxicity, daphnia is placed in laboratory beakers with solutions of the studied drug in increasing (on a logarithmic scale) concentrations of 4 individuals. The sample volume is 10 ml. The solvent is distilled tap water, permissible fluctuations in pH and temperature are 6.5-7.4 and 20 ± 2.5 ^o C, respectively. After 24 hours, in each of the samples, the number of daphnia dead (surviving) is noted. Based on the data obtained, the toxicity index LK ₅₀ is calculated using the probit analysis method using the tables proposed by VB Prozorovsky and co-authors [Prozorovsky VB, Prozorovskaya MP, Demchenko VM. Farmakol. and toxicol. - 1978. N 4. - S. 497.].

Антигалоперидоловая активность препаратов определяется минимальной эффективной концентрацией препарата (EK₅₀), предотвращающей гибель 50% гидробионтов при использовании в качестве токсиканта галоперидола в дозе, равной 2 LK₅₀ (32 мг•л^-1). Расчет EC₅₀ проводили по таблицам Прозоровского.The anti-galoperidol activity of drugs is determined by the minimum effective concentration of the drug (EK ₅₀ ), which prevents the death of 50% of aquatic organisms when haloperidol is used as a toxicant at a dose of 2 LK ₅₀ (32 mg • l ^-1 ). Calculation of EC ₅₀ was carried out according to the tables of Prozorovsky.

В табл. 2 приведены данные по специфической активности, токсичности и терапевтической широте гидрохлоридов аминоспиртов I. В опытах на дафниях показатель широты терапевтического действия характеризовался отношением K₅₀ (концентрация препарата, вызывающая гибель 50% дафний) к EK₅₀ препарата (концентрация препарата, предупреждающая у 50% животных летальный эффект, вызванный 2ЛК₅₀ галоперидола). Исследование антигалоперидоловой активности показало, что хотя по терапевтической широте новые препараты уступают пентифину, они, как и пентифин, в целом заметно превосходят в этом отношении перечисленные аналоги.In the table. 2 shows data on the specific activity, toxicity and therapeutic latitude of hydrochlorides of amino alcohols I. In experiments on daphnia, the indicator of the latitude of the therapeutic effect was characterized by the ratio of K ₅₀ (concentration of the drug, causing the death of 50% daphnia) to EK _{50 of the} drug (concentration of the drug, warning in 50% of animals lethal effect caused by 2LK ₅₀ haloperidol). The study of antigaloperidol activity showed that although the new drugs are inferior to pentifin in therapeutic breadth, they, like pentifin, are generally significantly superior to these analogues in this respect.

Claims

Acetylene amino alcohol hydrochlorides of the general formula I

possessing antigaloperidol activity.