RU2173689C2 - 12,13-epoxytilosing derivatives and methods of preparation thereof - Google Patents
12,13-epoxytilosing derivatives and methods of preparation thereofInfo
- Publication number
- RU2173689C2 RU2173689C2 RU96116163A RU96116163A RU2173689C2 RU 2173689 C2 RU2173689 C2 RU 2173689C2 RU 96116163 A RU96116163 A RU 96116163A RU 96116163 A RU96116163 A RU 96116163A RU 2173689 C2 RU2173689 C2 RU 2173689C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- epoxytilosin
- dihydro
- och
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N Tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229960004059 Tylosin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 55
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 3
- 0 CCC(C(COC(C(C1C=O)C=O)OC(C)C1O)C1OC1(C)CCC(C1)C1C(C)CC(C)C(C1C)OC(CC(C2NC2)C(*)C2*)C2O)O*CC1O Chemical compound CCC(C(COC(C(C1C=O)C=O)OC(C)C1O)C1OC1(C)CCC(C1)C1C(C)CC(C)C(C1C)OC(CC(C2NC2)C(*)C2*)C2O)O*CC1O 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N Rosamicin Chemical compound O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C2(C)OC2C(C)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)CC(N(C)C)C1O IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- KQLIWYWNGDXVDM-UHFFFAOYSA-N CC(C1)OC(C)CC1(C1NC1)O Chemical compound CC(C1)OC(C)CC1(C1NC1)O KQLIWYWNGDXVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQGTZJLOLHFBY-UHFFFAOYSA-N CC(C1)OC(C)CC1(N)O Chemical compound CC(C1)OC(C)CC1(N)O VVQGTZJLOLHFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229950002784 Maridomycin Drugs 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N N-methylidenehydroxylamine Chemical class ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
1) Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным тилозина, новым синтетическим продуктам из класса макролидов, проявляющим антимикробное действие. Более конкретно, изобретение относится к производным 12,13-эпокситилозина формулы I
где R обозначает O, R1 обозначает CHO или CH(OCH3)2, R2 обозначает H или микарозил и --- обозначает одинарную связь; либо
где R обозначает NOH, R1 обозначает CHO или CH(OCH3)2, R2 обозначает H или микарозил и ---- обозначает одинарную или двойную связь; и к соединениям формулы II
где R2 обозначает H или микарозил,
а также к способам получения этих соединений.1) The technical field to which the invention relates
The present invention relates to tylosin derivatives, new synthetic macrolide products exhibiting antimicrobial activity. More specifically, the invention relates to derivatives of 12,13-epoxytilosin of the formula I
where R is O, R 1 is CHO or CH (OCH 3 ) 2 , R 2 is H or mycarosyl and --- is a single bond; or
where R is NOH, R 1 is CHO or CH (OCH 3 ) 2 , R 2 is H or mycarosyl and ---- is a single or double bond; and to compounds of formula II
where R 2 denotes H or mikarozil,
as well as methods for producing these compounds.
2) Известный уровень техники
Был осуществлен ряд модификаций диеновой части 16-членного тилозинового кольца. Известно, что присоединением тиолов получали простые 11-тиоэфиры тилозина (S. Omura, патент США 4594338). Известно также, что каталитической гидрогенизацией диена и оксимированием в положениях C-9 и C-20 тилозина были получены 10,11,12,13-тетрагидропроизводные, соответственно их оксимы (A. Naranda, патент США 5023240). Известно, что селективное окисление тилозина позволяло получать 12,13-эпоксипроизводные (A. K. Mallams, патент США 4808575). Были также получены дигидро- и тетрагидропроизводные других 16-членных макролидов с 12,13-эпоксигруппой. Кроме того, известно, что каталитической гидрогенизацией маридомицина получали 13-гидрокси-10,11,12,13-тетрагидромаридомицин [M.Muroi, Chem. Pharm. Bull. 24 (1976), 450], где восстановление C10-C11-двойной связи осуществляли размыканием оксиранового цикла, в то время как каталитической гидрогенизацией розамицина получили 10,11-дигидропроизводное с сохранением 12,13-эпоксигруппы. Более того, известно, что оксимированием розамицина и его 12,13-деэпоксипроизводного были получены C-20 альдоксимы (H.Reinmann, патент США 4056616).2) Prior art
A number of modifications of the diene portion of the 16 membered tylosin ring were carried out. The addition of thiols is known to produce tylosin 11-thioesters (S. Omura, US Pat. No. 4,594,338). It is also known that 10,11,12,13-tetrahydro derivatives and their oximes, respectively, were obtained by catalytic hydrogenation of diene and oximation of tylosin at the C-9 and C-20 positions (A. Naranda, US Patent 5,023,240). Selective oxidation of tylosin is known to produce 12,13-epoxy derivatives (AK Mallams, US Pat. No. 4,808,575). Dihydro and tetrahydro derivatives of other 16-membered macrolides with a 12,13-epoxy group were also prepared. In addition, it is known that 13-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydromaridomycin was obtained by catalytic hydrogenation of maridomycin [M. Muroi, Chem. Pharm. Bull. 24 (1976), 450], where the reduction of the C 10 -C 11 double bond was carried out by opening the oxirane ring, while the catalytic hydrogenation of rosamycin gave the 10,11-dihydro derivative with preservation of the 12,13-epoxy group. Moreover, it is known that C-20 aldoximes were obtained by oximation of rosamycin and its 12,13-deepoxy derivative (H. Reinmann, US Patent 4,056,616).
В известной литературе 10,11-дигидропроизводные 12,13-эпокситилозина и их C-9 оксимы, 12,13-эпокситилозиноксимы, а также 10,11-дигидро-12,13-эпоксисоединения с 9,11-эпоксииминовым мостиком не описаны, а также нигде не описаны способы получения упомянутых в настоящем описании производных тилозина. In the well-known literature, 10,11-dihydro derivatives of 12,13-epoxytylosine and their C-9 oximes, 12,13-epoxytylosine oximes, and 10,11-dihydro-12,13-epoxy compounds with a 9,11-epoxyimine bridge are not described, but Also, methods for preparing the tylosin derivatives mentioned in the present description are not described anywhere.
3) Описание изобретения и варианты его выполнения
Было установлено, что производные 12,13-эпокситилозина формулы I
где R обозначает O, R1 обозначает CHO или CH(OCH3)2, R2 обозначает H или микарозил и ---- обозначает одинарную связь; либо
где R обозначает NOH, R1 обозначает CHO или CH(OCH3)2, R3 обозначает H или микарозил и ---- обозначает одинарную или двойную связь; и соединения формулы II
где R обозначает H или микарозил, могут быть получены способом, в котором соединение формулы III
A) где R1 обозначает CHO или CH(OCH2)2, R2 обозначает H или микарозил и R3 обозначает N(CH3)2 или N-(OCH3)2, когда R2 обозначает H; подвергают гидрогенизации в органическом растворителе, прежде всего в низшем C1-C3алифатическом спирте, в присутствии 2-5 вес.% палладия на угле под давлением водорода 0,2-0,5 МПа и при комнатной температуре в течение 5-8 ч, после чего полученное соединение формулы I, где R обозначает O, R1 обозначает CH(OCH3)2, R2 обозначает H или микарозил и ---- обозначает одинарную связь, необязательно подвергают оксимированию 3-6 эквивалентами гидроксиламингидрохлорида в пиридине или низшем спирте с добавлением основания, такого как пиридин (или Na2CO3), в токе азота при комнатной температуре или температуре кипения с обратным холодильником в течение 3-7 ч и затем необязательно подвергают гидролизу ацетальной группы в смеси ацетонитрила с 0,2H HCl (1:1) или смеси ацетонитрила с 1%-ной трифторуксусной кислотой в воде (1:2) при комнатной температуре в течение 2 ч; либо
Б) где R1 обозначает CH(OCH3)2, R2 обозначает H или микарозил и R3 обозначает N(CH3)2 подвергают оксимированию, как описано выше, и полученные продукты: соединение формулы I, где R обозначает NOH, R1 обозначает CH(OCH3)2, R2 обозначает H или микарозил и ---- обозначает двойную связь, и соединение формулы II, где R2 обозначает H или микарозил, разделяют путем колоночной хроматографии на силикагеле и ацетальную группу необязательно подвергают гидролизу описанным путем.3) Description of the invention and options for its implementation
It was found that derivatives of 12,13-epoxytilosin of the formula I
where R is O, R 1 is CHO or CH (OCH 3 ) 2 , R 2 is H or mycarosyl and ---- is a single bond; or
where R is NOH, R 1 is CHO or CH (OCH 3 ) 2 , R 3 is H or mycosaryl and ---- is a single or double bond; and compounds of formula II
where R denotes H or mikarozil can be obtained by a method in which the compound of formula III
A) where R 1 is CHO or CH (OCH 2 ) 2 , R 2 is H or mycarosyl and R 3 is N (CH 3 ) 2 or N- (OCH 3 ) 2 when R 2 is H; subjected to hydrogenation in an organic solvent, especially in lower C 1 -C 3 aliphatic alcohol, in the presence of 2-5 wt.% palladium on carbon under a hydrogen pressure of 0.2-0.5 MPa and at room temperature for 5-8 hours whereupon the resulting compound of formula I, where R is O, R 1 is CH (OCH 3 ) 2 , R 2 is H or mycarosyl and ---- is a single bond, is optionally oximated with 3-6 equivalents of hydroxylamine hydrochloride in pyridine or lower alcohol with the addition of a base such as pyridine (or Na 2 CO 3 ) in a stream of nitrogen at room temperature or under reflux for 3-7 hours and then optionally hydrolysis the acetal group in a mixture of acetonitrile with 0.2H HCl (1: 1) or a mixture of acetonitrile with 1% trifluoroacetic acid in water (1: 2) at room temperature for 2 hours; or
B) where R 1 denotes CH (OCH 3 ) 2 , R 2 denotes H or mycosaryl and R 3 denotes N (CH 3 ) 2 are subjected to oximation, as described above, and the obtained products: a compound of formula I, where R denotes NOH, R 1 is CH (OCH 3 ) 2 , R 2 is H or mycarosyl and ---- is a double bond, and the compound of formula II, where R 2 is H or micarosyl, is separated by silica gel column chromatography and the acetal group is optionally hydrolyzed as described by way.
В соответствии с настоящим изобретением новые соединения выделяют обычной экстракцией галоидированными углеводородами, такими как четыреххлористый углерод, хлороформ или хлористый метилен, из водных щелочных растворов и упариванием до сухого остатка. При необходимости выделение реакционных продуктов или очистку для спектрального анализа проводят на колонке с силикагелем (Silicagel 60 фирмы Merck Co., 230-400 меш/ASTH, 60-230 меш/ASTH соответственно) в системе растворителей хлористый метилен/метанол/гидроксид аммония: A (90:9:1,5) или Б (90:9:0,5). In accordance with the present invention, the new compounds are isolated by conventional extraction with halogenated hydrocarbons, such as carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride, from aqueous alkaline solutions and evaporated to dryness. If necessary, the isolation of reaction products or purification for spectral analysis is carried out on a silica gel column (Silicagel 60 from Merck Co., 230-400 mesh / ASTH, 60-230 mesh / ASTH, respectively) in a solvent system methylene chloride / methanol / ammonium hydroxide: A (90: 9: 1.5) or B (90: 9: 0.5).
Идентификацию новых соединений производили УФ- и ЯМР-спектроскопией. Эти новые соединения проявляют антибактериальное действие и могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении новых производных тилозина. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают объем изобретения. Identification of new compounds was carried out by UV and NMR spectroscopy. These new compounds exhibit antibacterial action and can be used as intermediates in the preparation of new tylosin derivatives. Below the invention is illustrated by examples, which do not limit the scope of the invention.
Пример 1
20-диметилацеталь 10,11-дигидро-12,13-эпокситилозина (1)
2,4 г (2,4 ммоля) 20-диметилацеталя 12,13-эпокситилозина растворяют в 240 мл этанола, добавляют 0,72 г 10%-ного Pd/C и смесь гидрогенизуют при комнатной температуре и давлении водорода 0,2 МПа в течение 8 ч. После завершения реакции катализатор отделяют фильтрованием, этанол выпаривают под пониженным давлением до получения сухого продукта, который затем хроматографируют на колонке с силикагелем.Example 1
20-dimethylacetal 10,11-dihydro-12,13-epoxytylosine (1)
2.4 g (2.4 mmol) of 20,13-epoxytylosine 20-dimethyl acetal are dissolved in 240 ml of ethanol, 0.72 g of 10% Pd / C is added and the mixture is hydrogenated at room temperature and a 0.2 MPa hydrogen pressure in for 8 hours. After completion of the reaction, the catalyst was separated by filtration, ethanol was evaporated under reduced pressure to obtain a dry product, which was then chromatographed on a silica gel column.
Выход: 1,25 г (52%), Rf (A): 0,65;
1H-ЯМР (CDCl3, част./млн): 5,10 (1H, d, 1''), 4,58 (1H, d, 1'''), 4,24 (1H, d, 1'), 3,64 (3H, s, 3'''OMe), 3,51 (3H, s, 2'''OMe), 3,39 (3H, s, 20-OMe), 3,24 (3H, s, 20-OMe), 2,52 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, 12-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3, част./млн): 212,31 (s, C-9), 170,48 (s, C-1), 103,27 (d, C-1'), 102,94 (d, C-20), 99,36 (d, C-1'''), 96,54 (d, C-1''), 60,66 (q, 3'''OMe), 59,28 (s, C-12), 58,30 (q, 2'''OMe), 58,27 (d, C-13), 53,21 (q, 20-OMe), 50,43 (q, 20-OMe), 33,87 (t, C-10), 28,95 (t, C-11), 18,36 (q, C-22).Yield: 1.25 g (52%), Rf (A): 0.65;
1 H-NMR (CDCl 3 , ppm): 5.10 (1H, d, 1``), 4.58 (1H, d, 1 ''), 4.24 (1H, d, 1 '), 3.64 (3H, s, 3''' OMe), 3.51 (3H, s, 2 '' OMe), 3.39 (3H, s, 20-OMe), 3.24 ( 3H, s, 20-OMe), 2.52 (6H, s, NMe 2 ), 1.34 (3H, s, 12-CH 3 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 212.31 (s, C-9), 170.48 (s, C-1), 103.27 (d, C-1 '), 102, 94 (d, C-20), 99.36 (d, C-1`` '), 96.54 (d, C-1''), 60.66 (q, 3''' OMe), 59 28 (s, C-12), 58.30 (q, 2 '' OMe), 58.27 (d, C-13), 53.21 (q, 20-OMe), 50.43 (q , 20-OMe), 33.87 (t, C-10), 28.95 (t, C-11), 18.36 (q, C-22).
Пример 2
10,11-дигидро-12,13-эпокситилозин (2)
2 г (2,1 ммоля) 12,13-эпокситилозина растворяют в 200 мл этанола, добавляют 0,4 г 10%-ного Pd/C и гидрогенизуют при комнатной температуре и давлении водорода 0,4 МПа в течение 7 ч. Продукт выделяют аналогично описанному в примере 1.Example 2
10,11-dihydro-12,13-epoxytilosin (2)
2 g (2.1 mmol) of 12,13-epoxytilosin are dissolved in 200 ml of ethanol, 0.4 g of 10% Pd / C are added and hydrogenated at room temperature and a hydrogen pressure of 0.4 MPa for 7 hours. The product is isolated similar to that described in example 1.
Выход: 0,92 г (46%), Rf (A): 0,54;
1H-ЯМР (CDCl3, част. /млн): 9,67 (1H, s, CHO), 5,09 (1H, d, 1''), 4,58 (1H, d, 1'''), 4,25 (1H, d, 1'), 3,65 (3H, s, 3'''OMe), 3,50 (3H, s, 2'''OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,23 (3H, s, 12-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3, част. /млн): 212,33 (s, C-9), 202,86 (d, C-20), 170,46 (s, C-1), 103,25 (d, C-1'), 99,36 (d, C-1'''), 96,74 (d, C-1''), 60,66 (q, 3'''OMe), 59,29 (s, C-12), 58,37 (q, 2'''OMe; d, C-13), 33,87 (t, C-10), 28,95 (t, C-11), 18,36 (q, C-22).Yield: 0.92 g (46%), Rf (A): 0.54;
1 H-NMR (CDCl 3 , ppm): 9.67 (1H, s, CHO), 5.09 (1H, d, 1``), 4.58 (1H, d, 1 ''' ), 4.25 (1H, d, 1 '), 3.65 (3H, s, 3''' OMe), 3.50 (3H, s, 2 '' OMe), 2.51 (6H, s, NMe 2 ), 1.23 (3H, s, 12-CH 3 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 212.33 (s, C-9), 202.86 (d, C-20), 170.46 (s, C-1), 103.25 (d, C-1 '), 99.36 (d, C-1''), 96.74 (d, C-1``), 60.66 (q, 3''OMe), 59 , 29 (s, C-12), 58.37 (q, 2 ''OMe; d, C-13), 33.87 (t, C-10), 28.95 (t, C-11) 18.36 (q, C-22).
Пример 3
20-диметилацеталь 10,11-дигидро-12,13-эпоксидезмикозина (3)
Способ A
2,5 г (2,9 ммоля) N-оксид 20-диметилацеталя 12,13-эпоксидезмикозина растворяют в 250 мл этанола, добавляют 1,25 г 10%-ного Pd/C и гидрогенизуют при комнатной температуре и давлении водорода 0,5 МПа в течение 7 ч.Example 3
20-dimethylacetal 10,11-dihydro-12,13-epoxydesmycosin (3)
Method A
2.5 g (2.9 mmol) of 20-dimethylacetal N-oxide 12,13-epoxydesmycosin are dissolved in 250 ml of ethanol, 1.25 g of 10% Pd / C are added and hydrogenated at room temperature and a hydrogen pressure of 0.5 MPa for 7 hours
Продукт выделяют аналогично описанному в примере 1. The product is isolated as described in example 1.
Выход: 1,27 г (52%), Rf (A): 0,57;
1H-ЯМР (CDCl3, част. /млн): 4,56 (1H, d, 1'''), 4,25 (1H, d, 1'), 3,64 (3H, s, 3'''OMe), 3,51 (3H, s, 2'''OMe), 3,38 (3H, s, 20-OMe), 3,22 (3H, s, 20-OMe), 2,52 (6H, s, NMe2), 1,33 (3H, s, 12-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3, част./млн): 212,31 (s, C-9), 170,25 (s, C-1), 103,23 (d, C-1'), 102,80 (d, C-20), 99,34 (d, C-1'''), 60,45 (q, 3'''OMe), 59,27 (s, C-12), 58,28 (q, 2'''OMe), 58,23 (d, C-13), 53,25 (q, 20-OMe), 50,45 (q, 20-OMe), 33,88 (t, C-10), 28,99 (t, C-11), 18,38 (q, C-22).Yield: 1.27 g (52%), Rf (A): 0.57;
1 H-NMR (CDCl 3 , ppm): 4.56 (1H, d, 1 ''), 4.25 (1H, d, 1 '), 3.64 (3H, s, 3''' OMe), 3.51 (3H, s, 2 '' OMe), 3.38 (3H, s, 20-OMe), 3.22 (3H, s, 20-OMe), 2.52 ( 6H, s, NMe 2 ), 1.33 (3H, s, 12-CH 3 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 212.31 (s, C-9), 170.25 (s, C-1), 103.23 (d, C-1 '), 102, 80 (d, C-20), 99.34 (d, C-1````), 60.45 (q, 3 '''OMe), 59.27 (s, C-12), 58.28 (q, 2 '''OMe), 58.23 (d, C-13), 53.25 (q, 20-OMe), 50.45 (q, 20-OMe), 33.88 (t, C -10), 28.99 (t, C-11), 18.38 (q, C-22).
Способ Б
3 г (3,6 ммоля) 20-диметилацеталя 12,13-эпоксидезмикозина растворяют в 250 мл этанола, добавляют 0,6 г 10%-ного Pd/C и гидрогенизуют при комнатной температуре и давлении водорода 0,5 МПа в течение 8 ч. Продукт, полученный выделением аналогично описанному в примере 1, идентичен продукту, полученному по способу A.Method B
3 g (3.6 mmol) of 20,13-epoxydesmycosin 20-dimethyl acetal was dissolved in 250 ml of ethanol, 0.6 g of 10% Pd / C was added and hydrogenated at room temperature and 0.5 MPa hydrogen pressure for 8 h The product obtained by isolation as described in example 1 is identical to the product obtained by method A.
Пример 4
10,11-дигидро-12,13-эпоксидезмикозин (4)
2,4 г (3 ммоля) 12,13-эпоксидезмикозина растворяют в 100 мл этанола, добавляют 0,72 г 10%-ного Pd/C и гидрогенизуют при комнатной температуре и давлении водорода 0,3 МПа в течение 8 ч. Выделение осуществляют аналогично описанному в примере 1.Example 4
10,11-dihydro-12,13-epoxydesmycosin (4)
2.4 g (3 mmol) of 12,13-epoxydesmycosin are dissolved in 100 ml of ethanol, 0.72 g of 10% Pd / C are added and hydrogenated at room temperature and a hydrogen pressure of 0.3 MPa for 8 hours. Isolation is carried out similar to that described in example 1.
Выход: 1,3 г (54%), Rf (A): 0,45;
1H-ЯМР (CDCl3, част./млн): 9,65 (1H, s, CHO), 4,55 (1H, d, 1'''), 4,24 (1H, d, 1'), 3,64 (3H, s, 3'''OMe), 3,51 (3H, s, 2'''OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, 12-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3, част. /млн): 212,30 (s, C-9), 202,36 (d, C-20), 170,27 (s, C-1), 103,29 (d, C-1'), 99,34 (d, C-1'''), 60,47 (q, 3'''OMe), 59,28 (s, C-12), 58,27 (q, 2'''OMe; d, C-13), 33,89 (t, C-10), 28,97 (t, C-11), 18,37 (q, C-22).Yield: 1.3 g (54%), Rf (A): 0.45;
1 H-NMR (CDCl 3 , ppm): 9.65 (1H, s, CHO), 4.55 (1H, d, 1 ''), 4.24 (1H, d, 1 ') 3.64 (3H, s, 3``'OMe), 3.51 (3H, s, 2 '' OMe), 2.51 (6H, s, NMe 2 ), 1.34 (3H, s , 12-CH 3 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 212.30 (s, C-9), 202.36 (d, C-20), 170.27 (s, C-1), 103.29 (d, C-1 '), 99.34 (d, C-1'''), 60.47 (q, 3 '''OMe), 59.28 (s, C-12), 58.27 (q, 2 '''OMe; d, C-13), 33.89 (t, C-10), 28.97 (t, C-11), 18.37 (q, C-22).
Пример 5
Оксим 20-диметилацеталя 10,11-дигидро-12,13-эпокситилозина (5)
3 г (3 ммоля) соединения 1 растворяют в 39 мл пиридина, добавляют 1,25 г (18 ммолей) гидроксиламингидрохлорида и перемешивают в токе азота при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционный раствор разбавляют 150 мл воды, подщелачивают до pH 9 добавлением 10%-ного NaOH и под пониженным давлением упаривают до одной трети объема. Проводят экстракцию хлороформом (2 порции по 60 мл до pH 6, 2 порции по 60 мл до pH 9,5). Объединенные экстракты с pH 9,5 промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат (K2CO3) и упаривают до сухого остатка.Example 5
20-dimethylacetal oxime 10,11-dihydro-12,13-epoxytylosine (5)
3 g (3 mmol) of compound 1 was dissolved in 39 ml of pyridine, 1.25 g (18 mmol) of hydroxylamine hydrochloride was added and stirred in a stream of nitrogen at room temperature for 7 hours. The reaction solution was diluted with 150 ml of water, alkalized to pH 9 by adding 10 % NaOH and under reduced pressure evaporated to one third of the volume. Extraction is carried out with chloroform (2 portions of 60 ml to pH 6, 2 portions of 60 ml to pH 9.5). The combined extracts with a pH of 9.5 were washed with saturated NaHCO 3 solution, dried (K 2 CO 3 ) and evaporated to dryness.
Выход: 1,83 г (61,3%), Rf (A): 0,45;
1H-ЯМР (ДМСО, част./млн): 10,23 (1H, s, 9-NOH), исчезает при смешении с D2O, 4,99 (1H, d, 1''), 4,45 (1H, d, 1'''), 4,22 (1H, d, 1'), 3,49 (3H, s, 3'''OMe), 3,45 (3H, s, 2'''OMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,46 (6H, s, NMe2, 1,25 (3H, s, 12-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3, част./млн): 173,19 (s, C-1), 161,69 (s, C-9), 104,17 (d, C-1'), 102,06 (d, C-20), 100,64 (d, C-1'''), 96,65 (d, C-1''), 62,30 (s, C-12), 61,69 (d, C-13), 61,43 (q, 3'''OMe), 59,09 (q, 2'''OMe), 16,32 (q, C-22).Yield: 1.83 g (61.3%), Rf (A): 0.45;
1 H-NMR (DMSO, ppm): 10.23 (1H, s, 9-NOH), disappears upon mixing with D 2 O, 4.99 (1H, d, 1``), 4.45 (1H, d, 1`` '), 4.22 (1H, d, 1'), 3.49 (3H, s, 3 '' OMe), 3.45 (3H, s, 2 ''' OMe), 3.23 (3H, s, 20-OMe), 3.14 (3H, s, 20-OMe), 2.46 (6H, s, NMe 2 , 1.25 (3H, s, 12- CH 3 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 173.19 (s, C-1), 161.69 (s, C-9), 104.17 (d, C-1 '), 102, 06 (d, C-20), 100.64 (d, C-1``), 96.65 (d, C-1 ''), 62.30 (s, C-12), 61.69 (d, C-13), 61.43 (q, 3 '''OMe), 59.09 (q, 2''' OMe), 16.32 (q, C-22).
Пример 6
Оксим 20-диметилацеталя 10,11-дигидро-12,13-эпоксидезмикозина (6)
2 г (2,4 ммоля) соединения 3 растворяют в 20 мл метанола, добавляют 0,64 г Na2CO3, а также 0,84 г (12,3 ммоля) гидроксиламингидрохлорида и перемешивают в токе азота при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор сливают в 60 мл воды и продукт выделяют экстракцией с изменением величины pH аналогично описанному в примере 5.Example 6
20-dimethylacetal oxime 10,11-dihydro-12,13-epoxydesmycosin (6)
2 g (2.4 mmol) of compound 3 was dissolved in 20 ml of methanol, 0.64 g of Na 2 CO 3 was added, as well as 0.84 g (12.3 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and stirred in a stream of nitrogen at reflux temperature within 3 hours. The reaction solution is poured into 60 ml of water and the product is isolated by extraction with a change in pH as described in example 5.
Выход: 1,1 г (54%), Rf (A): 0,33;
1H-ЯМР (ДМСО, част./млн): 10,22 (1H, s, 9-NOH), исчезает при смешении с D2O, 4,43 (1H, d, 1'''), 4,19 (1H, d, 1'), 3,47 (3H, s, 3'''OMe), 3,43 (3H, s, 2'''OMe), 3,21 (3H, s, 20-OMe), 3,12 (3H, s, 20-OMe), 2,42 (6H, s, NMe2), 1,24 (3H, s, 12-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3, част./млн): 172,98 (s, C-1), 161,62 (s, C-9), 103,98 (d, C-1'), 102,05 (d, C-20), 100,51 (d, C-1'''), 62,27 (s, C-12), 61,73 (d, C-13), 61,42 (q, 3'''OMe), 59,09 (q, 2'''OMe), 16,30 (q, C-22).Yield: 1.1 g (54%), Rf (A): 0.33;
1 H-NMR (DMSO, ppm): 10.22 (1H, s, 9-NOH), disappears when mixed with D 2 O, 4.43 (1H, d, 1 ''), 4, 19 (1H, d, 1 '), 3.47 (3H, s, 3''OMe), 3.43 (3H, s, 2''OMe), 3.21 (3H, s, 20- OMe), 3.12 (3H, s, 20-OMe), 2.42 (6H, s, NMe 2 ), 1.24 (3H, s, 12-CH 3 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 172.98 (s, C-1), 161.62 (s, C-9), 103.98 (d, C-1 '), 102, 05 (d, C-20), 100.51 (d, C-1``), 62.27 (s, C-12), 61.73 (d, C-13), 61.42 (q , 3 '''OMe), 59.09 (q, 2''' OMe), 16.30 (q, C-22).
Пример 7
Оксим 10,11-дигидро-12,13-эпокситилозина (7) и оксим 10,11-дигидро-12,13-эпоксидезмикозина (8)
2 г (2 ммоля) соединения (5) растворяют в смеси 20 мл ацетонитрила с 20 мл 0,2H HCl и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют 20 мл воды, подщелачивают до pH 9 добавлением NaOH, экстрагируют 2 порциями по 30 мл хлороформа, сушат (K2CO3) и упаривают до сухого остатка. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем.Example 7
10,11-dihydro-12,13-epoxytylosine oxime (7) and 10,11-dihydro-12,13-epoxydesmycosin oxime (8)
2 g (2 mmol) of compound (5) is dissolved in a mixture of 20 ml of acetonitrile with 20 ml of 0.2H HCl and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is diluted with 20 ml of water, made basic to pH 9 with NaOH, extracted with 2 portions. 30 ml of chloroform, dried (K 2 CO 3 ) and evaporated to dryness. The crude product is chromatographed on a silica gel column.
Выход: 0,64 г (34%) соединения 7, Rf (Б): 0,30;
1H-ЯМР (ДМСО, част./млн): 10,23 (1H, s, 9-NOH), исчезает при смешении с D2O, 9,67 (1H, s, CHO), 4,95 (1H, d, 1''), 4,45 (1H, d, 1'''), 4,21 (1H, d, 1'), 3,49 (3H, s, 3'''OMe), 3,45 (3H, s, 2'''OMe), 2,47 (6H, s, NMe2), 1,25 (3H, s, 12-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3, част. /млн): 203,11 (d, C-20), 173,18 (s, C-1), 161,65 (s, C-9), 104,15 (d, C-1'), 100,62 (d, C-1'''), 96,63 (d, C-1'''), 62,30 (s, C-12), 61,76 (d, C-13), 61,42 (q, 3'''OMe), 59,25 (q, 2'''OMe), 16,46 (q, C-22);
и 0,35 г (23%) соединения 8, Rf (Б): 0,22;
1H-ЯМР (ДМСО, част./млн): 10,21 (1H, s, 9-NOH), исчезает при смешении с D2O, 9,68 (1H, s, CHO), 4,43 (1H, d, 1'''), 4,18 (1H, d, 1'), 3,46 (3H, s, 3'''OMe), 3,43 (3H, s, 2'''OMe), 2,45 (6H, s, NMe2), 1,22 (3H, s, 12-CHз);
13C-ЯМР (CDCl3, част. /млн): 202,98 (d, C-20), 172,97 (s, C-1), 161,63 (s, C-9), 103,98 (d, C-1'), 100,33 (d, C-1'''), 62,29 (s, C-12), 61,73 (d, C-13), 61,40 (q, 3'''OMe), 59,23 (q, 2'''OMe), 16,45 (q, C-22).Yield: 0.64 g (34%) of compound 7, Rf (B): 0.30;
1 H-NMR (DMSO, ppm): 10.23 (1H, s, 9-NOH), disappears upon mixing with D 2 O, 9.67 (1H, s, CHO), 4.95 (1H , d, 1``), 4.45 (1H, d, 1 ''), 4.21 (1H, d, 1 '), 3.49 (3H, s, 3''OMe), 3 45 (3H, s, 2 '''OMe), 2.47 (6H, s, NMe 2 ); 1.25 (3H, s, 12-CH 3 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 203.11 (d, C-20), 173.18 (s, C-1), 161.65 (s, C-9), 104.15 (d, C-1 ''), 100.62 (d, C-1 '''), 96.63 (d, C-1'''), 62.30 (s, C-12), 61, 76 (d, C-13), 61.42 (q, 3 '''OMe), 59.25 (q, 2''' OMe), 16.46 (q, C-22);
and 0.35 g (23%) of compound 8, Rf (B): 0.22;
1 H-NMR (DMSO, ppm): 10.21 (1H, s, 9-NOH), disappears upon mixing with D 2 O, 9.68 (1H, s, CHO), 4.43 (1H , d, 1 '''), 4.18 (1H, d, 1'), 3.46 (3H, s, 3 '' OMe), 3.43 (3H, s, 2 '' OMe) 2.45 (6H, s, NMe 2 ); 1.22 (3H, s, 12-CH3);
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 202.98 (d, C-20), 172.97 (s, C-1), 161.63 (s, C-9), 103.98 (d, C-1 ''), 100.33 (d, C-1 '''), 62.29 (s, C-12), 61.73 (d, C-13), 61.40 (q 3 '''OMe), 59.23 (q, 2''' OMe), 16.45 (q, C-22).
Пример 8
Оксим 10,11-дигидро-12,13-эпоксидезмикозина (8)
1,3 г (1,5 ммоля) соединения 6 растворяют в смеси 13 мл ацетонитрила с 26 мл 1%-ной трифторуксусной кислоты в воде и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт выделяют аналогично описанному в примере 7.Example 8
Oxime 10,11-dihydro-12,13-epoxydesmycosin (8)
1.3 g (1.5 mmol) of compound 6 was dissolved in a mixture of 13 ml of acetonitrile with 26 ml of 1% trifluoroacetic acid in water and stirred at room temperature for 2 hours. The product was isolated as described in Example 7.
Выход: 1 г (81%) соединения, по спектральным характеристикам идентичного соединению 8 в примере 7. Yield: 1 g (81%) of compound, by spectral characteristics identical to compound 8 in example 7.
Пример 9
Оксим 20-диметилацеталя 12,13-эпоксидезмикозина (9) и 20-диметилацеталь 9-гидрокси-10,11-дигидро-12,13-эпокси-9,11- (эпоксиимино)дезмикозина (10)
2 г (2,4 ммоля) 12,13-эпоксидезмикозин-20-диметилацеталя растворяют в 16 мл пиридина, добавляют 1,0 г (14,4 ммоля) гидроксиламингидрохлорида и смесь перемешивают в токе азота при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляют 160 мл воды, подщелачивают до pH 9 добавлением 10%-ного NaOH и экстрагируют 2 порциями по 80 мл хлороформа. Объединенные экстракты сушат и упаривают до сухого остатка. 1,76 г сырого продукта хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей A.Example 9
Oxime of 20-dimethylacetal 12,13-epoxydesmycosin (9) and 20-dimethylacetal 9-hydroxy-10,11-dihydro-12,13-epoxy-9,11- (epoxyimino) desmicosin (10)
2 g (2.4 mmol) of 12,13-epoxydesmicosin-20-dimethyl acetal are dissolved in 16 ml of pyridine, 1.0 g (14.4 mmol) of hydroxylamine hydrochloride are added and the mixture is stirred under a stream of nitrogen at room temperature for 4 hours. 160 ml of water are added to the reaction mixture, made alkaline to pH 9 by the addition of 10% NaOH and extracted with 2 portions of 80 ml of chloroform. The combined extracts were dried and evaporated to dryness. 1.76 g of crude product is chromatographed on a silica gel column in solvent system A.
Выход: 0,43 г (24%) соединения 9, Rf (A): 0,38;
1H-ЯМР (ДМСО, част./млн): 10,42 (1H, s, 9-NOH), исчезает при смешении с D2O, 6,58 (1H, d, 11), 6,43 (1H, d, 10), 4,46 (1H, d, 1'''), 4,23 (1H, d, 1'), 3,50 (3H, s, 3'''OMe), 3,45 (3H, s, 2'''OMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,47 (6H, s, NMe2);
13C-ЯМР (CDCl3, част./млн): 172,82 (s, C-1), 158,86 (s, C-9), 136,33 (d, C-11), 115,86 (d, C-10), 104,15 (d, C-1'), 102,12 (d, C-20), 100,58 (d, C-1'''), 63,94 (d, C-13), 61,43 (q, 3'''OMe), 59,38 (s, C-12), 59,11 (q, 2'''OMe), 14,81 (s, C-22);
и 0,83 г (47%) соединения 10, Rf (A): 0,32;
2H-ЯМР (ДМСО, част. /млн): 4,45 (1H, d, 1'''), 4,22 (1H, d, 1'), 3,49 (3H, s, 3'''OMe), 3,45 (3H, s, 2'''OMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,46 (6H, s, NMe2);
13C-ЯМР (CDCl3, част./млн): 170,04 (s, C-1), 110,23 (s, C-9), 104,08 (d, C-1'), 102,51 (d, C-20), 100,24 (d, C-1'''), 63,37 (d, C-13), 61,44 (q, 3'''OMe), 60,67 (s, C-12), 59,13 (q, 2'''OMe), 54,34 (d, C-11), 15,24 (s, C-22).Yield: 0.43 g (24%) of compound 9, Rf (A): 0.38;
1 H-NMR (DMSO, ppm): 10.42 (1H, s, 9-NOH), disappears upon mixing with D 2 O, 6.58 (1H, d, 11), 6.43 (1H , d, 10), 4.46 (1H, d, 1`` '), 4.23 (1H, d, 1''), 3.50 (3H, s, 3''' OMe), 3.45 (3H, s, 2 '''OMe), 3.23 (3H, s, 20-OMe), 3.14 (3H, s, 20-OMe), 2.47 (6H, s, NMe 2 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 172.82 (s, C-1), 158.86 (s, C-9), 136.33 (d, C-11), 115.86 (d, C-10), 104.15 (d, C-1 '), 102.12 (d, C-20), 100.58 (d, C-1''), 63.94 (d , C-13), 61.43 (q, 3 '''OMe), 59.38 (s, C-12), 59.11 (q, 2''' OMe), 14.81 (s, C -22);
and 0.83 g (47%) of compound 10, Rf (A): 0.32;
2 H-NMR (DMSO, ppm): 4.45 (1H, d, 1``), 4.22 (1H, d, 1 ''), 3.49 (3H, s, 3 '''OMe), 3.45 (3H, s, 2''' OMe), 3.23 (3H, s, 20-OMe), 3.14 (3H, s, 20-OMe), 2.46 (6H , s, NMe 2 );
13 C-NMR (CDCl 3 , ppm): 170.04 (s, C-1), 110.23 (s, C-9), 104.08 (d, C-1 '), 102, 51 (d, C-20), 100.24 (d, C-1``), 63.37 (d, C-13), 61.44 (q, 3 '' OMe), 60.67 (s, C-12), 59.13 (q, 2 '''OMe), 54.34 (d, C-11), 15.24 (s, C-22).
Claims (17)
где R обозначает О, R1 обозначает СНО или СН(ОСН3)2, R2 обозначает Н или микарозил и ----- обозначает одинарную связь; либо где R обозначает NОН, R1 обозначает СНО или СН(ОСН3)2, R2 обозначает Н или микарозил и ---- обозначает одинарную или двойную связь;
или соединение формулы II
где R обозначает Н или микарозил.1. Derivatives of 12,13-epoxytilosin of the formula I
where R is O, R 1 is CHO or CH (OCH 3 ) 2 , R 2 is H or mycarosyl and ----- is a single bond; or where R is NOH, R 1 is CHO or CH (OCH 3 ) 2 , R 2 is H or mycosaryl and ---- is a single or double bond;
or a compound of formula II
where R is H or mikarozil.
где R обозначает О;
R1 обозначает СНО или СН(ОСН3)2;
R2 обозначает Н или микарозил;
линия ---- обозначает одинарную связь,
отличающийся тем, что соединение формулы III
где R1 обозначает СНО или СН(ОСН3)2;
R2 обозначает Н или микарозил;
R3 обозначает N(СН3)2 или N-(ОСН3)2 при условии, что R2 обозначает Н,
подвергают реакции гидрогенизации в органическом растворителе, предпочтительно в низшем C1-C3 алифатическом спирте, в присутствии 2 - 5%-ного палладия на угле, под давлением водорода 0,2 - 0,5 Мра при комнатной температуре в течение 5 - 8 ч.16. The method of obtaining derivatives of 12,13-epoxytilosin formula I
where R is O;
R 1 is CHO or CH (OCH 3 ) 2 ;
R 2 is H or micarosyl;
line ---- denotes a single bond,
characterized in that the compound of formula III
where R 1 denotes CHO or CH (OCH 3 ) 2 ;
R 2 is H or micarosyl;
R 3 is N (CH 3 ) 2 or N- (OCH 3 ) 2, with the proviso that R 2 is H,
subjected to hydrogenation reactions in an organic solvent, preferably in a lower C 1 -C 3 aliphatic alcohol, in the presence of 2 - 5% palladium on carbon, under a hydrogen pressure of 0.2 - 0.5 Mra at room temperature for 5 to 8 hours .
где R имеет значение NОН;
R1 обозначает СНО или СН(ОСН3)2;
R2 обозначает Н или микарозил;
линия ---- обозначает одинарную или двойную связь,
и соединения формулы II
где R2 обозначает Н или микарозил,
отличающийся тем, что соединение формулы I, где R обозначает О, R1 обозначает СН(ОСН3)2, R2 обозначает Н или микарозил, а линия ---- обозначает одинарную связь, подвергают реакции оксимирования 3 - 6 эквивалентами гидрохлорида гидроксиламина в пиридине или низшем спирте в присутствии основания, такого, как пиридин или Nа2СО3, в токе азота при комнатной температуре или температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 - 7 ч с последующим необязательным гидролизом ацетальной группы; или соединение формулы III, где R1 имеет значение СН(ОСН3)2, R2 имеет значение Н или микарозил, R3 имеет значение N(СН3)2, подвергают реакции оксимирования описанным методом, и полученные соединения формулы I, где R обозначает NОН, R1 обозначает СН(ОСН3)2, R2 обозначает Н или микарозил, линия ---- обозначает двойную связь, и соединения формулы II, где R2 обозначает Н или микарозил, разделяют путем колоночной хроматографии на силикагеле с последующим необязательным гидролизом ацетальной группы.17. A method of obtaining derivatives of 12,13-epoxytilosin of the formula I
where R is NOH;
R 1 is CHO or CH (OCH 3 ) 2 ;
R 2 is H or micarosyl;
line ---- denotes a single or double bond,
and compounds of formula II
where R 2 denotes H or mikarozil,
characterized in that the compound of formula I, where R is O, R 1 is CH (OCH 3 ) 2 , R 2 is H or mycarosyl, and the line ---- is a single bond, are subjected to oxime reactions of 3-6 equivalents of hydroxylamine hydrochloride in pyridine or a lower alcohol in the presence of a base such as pyridine or Na 2 CO 3 in a stream of nitrogen at room temperature or under reflux for 3 to 7 hours, followed by optional hydrolysis of the acetal group; or a compound of formula III, where R 1 has the meaning of CH (OCH 3 ) 2 , R 2 has the meaning of H or mycosaryl, R 3 has the meaning of N (CH 3 ) 2 , is subjected to an oxime reaction by the described method, and the obtained compounds of formula I, where R denotes NOH, R 1 denotes CH (OCH 3 ) 2 , R 2 denotes H or mikarozil, the line ---- denotes a double bond, and the compounds of formula II, where R 2 denotes H or mikarozil, are separated by silica gel column chromatography, followed by optional hydrolysis of the acetal group.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP950449A | 1995-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96116163A RU96116163A (en) | 1998-12-10 |
| RU2173689C2 true RU2173689C2 (en) | 2001-09-20 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1282821A3 (en) * | 1981-07-09 | 1987-01-07 | Зайдан Ходзин Бисуибутся Кагаку Кенкиу Кай (Фирма) | Method of producing tylosine derivatives |
| FR2614894A1 (en) * | 1987-05-06 | 1988-11-10 | Adir | New oximes derived from tylosin, process for preparing them and pharmaceutic compositions containing them |
| US4808575A (en) * | 1986-06-23 | 1989-02-28 | Schering Corporation | 12,13-oxoderivatives of macrolides |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1282821A3 (en) * | 1981-07-09 | 1987-01-07 | Зайдан Ходзин Бисуибутся Кагаку Кенкиу Кай (Фирма) | Method of producing tylosine derivatives |
| US4808575A (en) * | 1986-06-23 | 1989-02-28 | Schering Corporation | 12,13-oxoderivatives of macrolides |
| FR2614894A1 (en) * | 1987-05-06 | 1988-11-10 | Adir | New oximes derived from tylosin, process for preparing them and pharmaceutic compositions containing them |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ206259A (en) | Erythromycin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| EP0410433A2 (en) | Tylosin derivatives | |
| RU2173689C2 (en) | 12,13-epoxytilosing derivatives and methods of preparation thereof | |
| US5688924A (en) | Derivatives of 12,13-Epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof | |
| US5922684A (en) | Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation | |
| EP0985679B1 (en) | New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| NO322424B1 (en) | Derivatives of 4'-demycarosyl-8a-aza-8a-homothylosin | |
| AU767549B2 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation | |
| MXPA99006221A (en) | Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin | |
| RU96116163A (en) | DERIVATIVES 12,13-EPOXY-TYLOSINE AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra |