RU2173145C2 - Loxoprofen-containing preparation for topical use - Google Patents
Loxoprofen-containing preparation for topical useInfo
- Publication number
- RU2173145C2 RU2173145C2 RU99105737A RU99105737A RU2173145C2 RU 2173145 C2 RU2173145 C2 RU 2173145C2 RU 99105737 A RU99105737 A RU 99105737A RU 99105737 A RU99105737 A RU 99105737A RU 2173145 C2 RU2173145 C2 RU 2173145C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- loxoprofen
- weight
- preparation
- external use
- Prior art date
Links
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 144
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 138
- 230000000699 topical Effects 0.000 title abstract description 10
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N Loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 136
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 57
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 claims abstract description 51
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N Crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 claims abstract description 3
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 9
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004211 LOXOPROFEN SODIUM DIHYDRATE Drugs 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 7
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M Sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- MOYAFQVGZZPNRA-UHFFFAOYSA-N 1,4(8)-p-menthadiene Chemical compound CC(C)=C1CCC(C)=CC1 MOYAFQVGZZPNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 4
- 229940024546 Aluminum Hydroxide Gel Drugs 0.000 description 4
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 4
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 4
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 4
- 201000011275 epicondylitis Diseases 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 4
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-(1R,3R,4S)-menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940117173 Croton Oil Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004207 Dermis Anatomy 0.000 description 2
- 229940044949 Eucalyptus oil Drugs 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 2
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010028323 Muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001425761 Parthenos sylvia Species 0.000 description 2
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N Squalene Natural products C(=C\CC/C(=C\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)(\CC/C=C(\C)/C)/C YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N 0.000 description 2
- 210000002435 Tendons Anatomy 0.000 description 2
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 2
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N (+-)-(RS)-limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N (+-)-2-pinene Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTPAHQEHQSRJD-SECBINFHSA-N (-)-piperitone Chemical compound CC(C)[C@H]1CCC(C)=CC1=O YSTPAHQEHQSRJD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNCXEZCLGGIIN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxypropan-2-yl)-5-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound COCC(C)C1CCC(C)CC1O RMNCXEZCLGGIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxycyclopentyl)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-INPHSSGZSA-N 2-[4-[[(1S,2R)-2-hydroxycyclopentyl]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-INPHSSGZSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUQZPMBMNLPRK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 6-methylheptanoate Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)OCCO SHUQZPMBMNLPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 Aluminum Hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229950008138 Carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N Ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000008528 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N Isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-IHWYPQMZSA-N Methyl hydrogen fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N Monoctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064470 Muscle swelling Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N N',N'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 Pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N Pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001083 Polybutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920000468 Polystyrene-block-polybutadiene-block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 Squalene Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-URHIDPGUSA-N [(2R)-2-[(3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-URHIDPGUSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000511 arginine group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 231100000670 co-carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- XCGBFXNVKPHVEQ-UHFFFAOYSA-N cobalt;2,3-dihydroxybutanedioic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound [Co].NCCN.NCCN.NCCN.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O XCGBFXNVKPHVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003142 cocarcinogen Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229930007650 limonene Natural products 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 239000003949 liquefied natural gas Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- QYPUTBKHHRIDGS-UHFFFAOYSA-N octane-1,1-diol Chemical compound CCCCCCCC(O)O QYPUTBKHHRIDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- YHQGMYUVUMAZJR-UHFFFAOYSA-N p-Mentha-1,3-diene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)CC1 YHQGMYUVUMAZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006968 piperitone Natural products 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920005995 polystyrene-polyisobutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006978 terpinenes Natural products 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область изобретения
Изобретение касается противовоспалительного болеутоляющего средства для наружного применения, содержащего в качестве активного ингредиента локсопрофен (Loxoprofen) или его фармацевтически пригодную соль.Field of Invention
The invention relates to an anti-inflammatory analgesic for external use, containing as an active ingredient Loxoprofen (Loxoprofen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Уровень техники
Натриевая соль локсопрофена (правильное название: 2-[пара-(2-оксоциклопентилметил)фенил] пропионовая кислота), иначе известная как локсопрофен натрий (Loxoprofen sodium), обладает превосходной эффективностью нестероидного противовоспалительного агента типа фенилпропионовой кислоты и широко используется в качестве лекарственного средства для внутреннего применения под торговой маркой "Loxonin".State of the art
Loxoprofen sodium salt (correct name: 2- [para- (2-hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid), otherwise known as loxoprofen sodium (Loxoprofen sodium), has excellent efficacy as a non-steroidal anti-inflammatory agent such as phenylpropionic acid and is widely used as a medicine for domestic use under the brand name "Loxonin".
Кстати, локсопрофен натрий является пролекарством. При оральном приеме он превращается в организме в транс-ОН форму (правильное название: 2-[пара-(транс-2-гидроксициклопентилметил)фенил]пропионовая кислота), которая, как известно в практике, демонстрирует превосходную противовоспалительную активность [Matsuda и др. , Japanese Journal of Inflammation, т. 2, N 3, Лето. стр. 263-266 (1983)]. Фермент (кетон-восстановительный фермент), который связан с этим метаболизмом, присутствует в основном в печени и почках [Tanaka и др. , Japanese Journal of Inflammation, т. 3, N 2, Весна, стр. 151-155 (1983)], и известно, что транс-ОН форма оказывает ингибирующее действие против циклооксигеназы, простагландин-продуцирующего фермента, приблизительно в 80 раз большее, чем локсопрофен натрий [Matsuda и др., Japanese Journal of Inflammation, т. 2, N 3, Лето, стр. 263 - 266 (1983)]. В соответствии со сказанным понятно, что перед тем как локсопрофен натрий сможет проявить свою превосходную противовоспалительную болеутоляющую активность, он должен пройти через печень или почки, где он активируется. By the way, loxoprofen sodium is a prodrug. When taken orally, it turns into the trans-OH form in the body (correct name: 2- [para- (trans-2-hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid), which, as is known in practice, exhibits excellent anti-inflammatory activity [Matsuda et al. , Japanese Journal of Inflammation, vol. 2, No. 3, Summer. p. 263-266 (1983)]. The enzyme (ketone-reducing enzyme) that is associated with this metabolism is present mainly in the liver and kidneys [Tanaka et al., Japanese Journal of Inflammation, vol. 3, No. 2, Spring, pp. 151-155 (1983)] , and it is known that the trans-OH form has an inhibitory effect against cyclooxygenase, a prostaglandin-producing enzyme, approximately 80 times greater than loxoprofen sodium [Matsuda et al., Japanese Journal of Inflammation, vol. 2, No. 3, Summer, pp. . 263 - 266 (1983)]. In accordance with the foregoing, it is clear that before loxoprofen sodium can show its excellent anti-inflammatory analgesic activity, it must pass through the liver or kidneys, where it is activated.
Таким образом, если локсопрофен натрий используют как препарат наружного применения, с ним следует обращаться не так, как с противовоспалительным болеутоляющим средством, таким как индометацин, ибупрофен и кетопрофен, в случае которых лекарство само по себе обеспечивает фармакологический эффект. Thus, if loxoprofen sodium is used as an external preparation, it should be handled differently from an anti-inflammatory painkiller such as indomethacin, ibuprofen and ketoprofen, in which case the drug itself provides a pharmacological effect.
Однако до сих пор многие патентные заявки посвящены препаратам наружного применения, содержащим в качестве активных ингредиентов противовоспалительные болеутоляющие средства, в частности, для основ препаратов наружного применения, и некоторые из заявок указывают противовоспалительное болеутоляющее средство как пример активного ингредиента, который содержится в препарате или который можно добавить к основе, и некоторые из них указывают локсопрофен натрий в качестве специфического примера противовоспалительного болеутоляющего средства. Однако большинство этих заявок просто указывают локсопрофен в описании как пример противовоспалительного болеутоляющего средства. Хотя некоторые из этих патентных заявок ссылаются на кротамитон (crotamiton) как пример растворителя для активных ингредиентов, который является одной из составных частей и отличительным признаком настоящей заявки, ни одна из заявок фактически не раскрывает препарат, содержащий локсопрофен и кротамитон. However, so far many patent applications have been devoted to topical preparations containing anti-inflammatory painkillers as active ingredients, in particular for the bases of topical preparations, and some of the applications indicate an anti-inflammatory painkiller as an example of the active ingredient contained in the preparation or which can be add to the base, and some of them indicate loxoprofen sodium as a specific example of an anti-inflammatory painkiller Properties. However, most of these applications simply indicate loxoprofen in the description as an example of an anti-inflammatory painkiller. Although some of these patent applications refer to crotamiton as an example of a solvent for the active ingredients, which is one of the constituents and the hallmark of this application, none of the applications actually discloses a preparation containing loxoprofen and crotamiton.
С другой стороны, что касается локсопрофена и его натриевой соли, препарат наружного применения раскрыт в (1) Выложенной открытой Патентной Заявке Японии N Hei 4-99719, (2) Выложенной открытой Патентной Заявке Японии N Hei 8-165251 и (3) Выложенной открытой Патентной Заявке Японии N Sho 57-4919. On the other hand, for loxoprofen and its sodium salt, an external preparation is disclosed in (1) Japanese Open Patent Application Laid-Open No. Hei 4-99719, (2) Japanese Open Laid-Open Patent Application No. Hei 8-165251 and (3) Open Laid-Open Patent Application Japanese Patent Application No. Sho 57-4919.
(1) является изобретением новой основы, содержащей определенный тип эфира жирной кислоты и многоатомных спиртов, и предназначена для повышения скорости, с которой активный ингредиент проникает через кожу; в качестве примера там получают трансдермальный пластырь, основа которого содержит локсопрофен натрий. (1) is the invention of a new base containing a certain type of fatty acid ester and polyhydric alcohols, and is intended to increase the rate at which the active ingredient penetrates the skin; as an example, there is obtained a transdermal patch, the base of which contains loxoprofen sodium.
(2) раскрывает специфический растворитель [2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-метилциклогексанол] и препарат наружного применения, содержащий этот растворитель, в качестве примера там получают локсопрофенсодержащий пластырь, его прилипание к коже и сохранность на ней оценивают в примерах. Однако ни одна патентная заявка не касается фармакологических эффектов локсопрофен натрия в случае, когда его применяют в виде наружного препарата. (2) discloses a specific solvent [2- (2-methoxy-1-methylethyl) -5-methylcyclohexanol] and an external preparation containing this solvent, as an example, a loxoprofen-containing patch is obtained, its adhesion to the skin and its safety are evaluated in examples. However, no patent application relates to the pharmacological effects of loxoprofen sodium when it is used as an external preparation.
Кроме того, когда заявители настоящего изобретения получили препарат локсопрофен натрия для наружного применения, содержащий эфир жирной кислоты и многоатомный спирт в соответствии с (1), и наблюдали его во времени, в нем осаждались кристаллы локсопрофена. Обычно при получении препаратов некоторых веществ для наружного применения добавляют растворитель, чтобы избежать кристаллизации и выпадения в осадок активного ингредиента. Выбор оптимального растворителя является важным элементом составления препарата. В зависимости от типа выбранного растворителя из-за недостаточного растворения лекарства может происходить уменьшенное выделение активного ингредиента из основы и уменьшенный перенос его к месту воздействия, не обеспечивая при этом достаточных терапевтических эффектов. Другими словами, нельзя ожидать, что растворитель, оптимальный для конкретного активного ингредиента, будет оптимальным для других активных ингредиентов. In addition, when the applicants of the present invention received an external preparation of loxoprofen sodium containing a fatty acid ester and a polyhydric alcohol in accordance with (1), and observed it in time, crystals of loxoprofen precipitated therein. Usually, when preparing preparations of certain substances for external use, a solvent is added to avoid crystallization and precipitation of the active ingredient. The choice of the optimal solvent is an important element in the preparation of the drug. Depending on the type of solvent chosen, due to insufficient dissolution of the drug, a reduced release of the active ingredient from the base and a reduced transfer to the site of exposure may occur, without providing sufficient therapeutic effects. In other words, a solvent that is optimal for a particular active ingredient cannot be expected to be optimal for other active ingredients.
С другой стороны, в примерах исследования Выложенной открытой Патентной Заявки Японии N Sho 57-4919 (обозначена выше (3)) описаны фармакологические эффекты препаратов наружного действия раствора локсопрофена в кротоновом масле и мази, полученной простым добавлением локсопрофен натрия к Plastibase 50W. Однако кротоновое масло является токсичным веществом, которое используют как раздражитель и кокарцино-ген в исследованиях рака [THE MERCK INDEX, издание двенадцатое, стр. 2665], поэтому оно не подходит для смешивания с лекарственным препаратом. Кроме того, эффективность препарата, включающего комбинацию локсопрофен натрия и Plastibase 50W, не зависит от дозы. On the other hand, the study examples of Japanese Patent Laid-open Patent Application No. Sho 57-4919 (indicated above (3)) describe the pharmacological effects of the external formulations of a solution of loxoprofen in croton oil and an ointment obtained by simple addition of loxoprofen sodium to Plastibase 50W. However, croton oil is a toxic substance that is used as an irritant and cocarcinogen in cancer research [THE MERCK INDEX, Twelfth Edition, p. 2665] and is therefore not suitable for mixing with a drug. In addition, the effectiveness of the drug, including the combination of loxoprofen sodium and Plastibase 50W, is not dose-dependent.
Описание изобретения
Как описано выше, локсопрофен является пролекарством, и именно его транс-ОН форма, активный метаболит, демонстрирует сильную противовоспалительную болеутоляющую активность, а фермент, который способствует превращению локсопрофена в активный метаболит существует главным образом в печени и почках. Следовательно, заявители настоящего изобретения полагают, что при локальном применении абсорбция через кожу транс-ОН формы локсопрофена позволяет поддерживать на месте нанесения большее количество транс-ОН формы, чем абсорбция через кожу локсопрофена, для достижения превосходного противовоспалительного болеутоляющего действия. Однако исследования абсорбции через кожу, проведенные заявителями данного изобретения на транс-ОН форме, показали, что транс-ОН форма может абсорбироваться с большим трудом.Description of the invention
As described above, loxoprofen is a prodrug, and it is its trans-OH form, an active metabolite, that shows strong anti-inflammatory analgesic activity, and the enzyme that helps to convert loxoprofen into an active metabolite exists mainly in the liver and kidneys. Therefore, the applicants of the present invention believe that when applied locally, absorption through the skin of the trans-OH form of loxoprofen allows for a greater amount of trans-OH form to be maintained at the site of application than absorption through the skin of loxoprofen to achieve an excellent anti-inflammatory analgesic effect. However, studies of absorption through the skin, conducted by the applicants of the present invention on a trans-OH form, showed that the trans-OH form can be absorbed with great difficulty.
В результате интенсивного исследования противовоспалительного болеутоляющего препарата наружного применения, содержащего в качестве активного ингредиента локсопрофен натрий, заявители данного изобретения обнаружили, что (i) локсопрофен, обладает способностью превосходно проникать через кожу к транс-ОН форме, которая является активным метаболитом, поэтому такое внесение через кожу дает возможность аккумулировать в коже достаточное количество локсопрофена, и что (ii) если в коже в течение длительного периода времени удерживается достаточное количество локсопрофена, к удивлению, он при помощи кетон-восстановительного фермента трансформируется в транс-ОН форму даже в коже, и там можно поддерживать эффективное количество транс-ОН формы. Что касается указанной выше задачи получения препарата локсопрофена, заявители данного изобретения обнаружили, что применение в качестве растворителя кротамитона предупреждает осаждение локсопрофена в виде кристаллов, обеспечивая таким образом препарат локсопрофена для наружного применения, который обладает высокой стабильностью и не вызывает раздражения кожи. То есть, подмешивание кротамитона в качестве растворителя в препарат локсопрофена для наружного применения предупреждает осаждение локсопрофена в виде кристаллов, и в результате получают препарат с превосходным равномерным распределением активного ингредиента. Этот препарат дает возможность существенно увеличить скорость и количество абсорбции локсопрофена через кожу, а также осуществлять непрерывную подачу локсопрофена, что позволяет постоянно поддерживать достаточную концентрацию локсопрофена в коже на месте нанесения. Как впервые подтверждено заявителями данного изобретения, далее локсопрофен превращается в коже в транс-ОН форму, позволяя таким образом поддерживать достаточное количество транс-ОН формы на месте нанесения препарата. В результате обнаружено, что нанесение данного препарата обеспечивает превосходное локальное противовоспалительное болеутоляющее действие и, что этот препарат не вызывает раздражения кожи. На основании этих открытий авторы разработали настоящее изобретение. As a result of an intensive study of an external anti-inflammatory painkiller containing loxoprofen sodium as an active ingredient, the applicants of the present invention found that (i) loxoprofen has the ability to penetrate excellently through the skin to a trans-OH form, which is an active metabolite, therefore such administration through the skin makes it possible to accumulate a sufficient amount of loxoprofen in the skin, and that (ii) if sufficient skin is retained for a long period of time the exact amount of loxoprofen, surprisingly, it is transformed with the ketone-reducing enzyme into a trans-OH form even in the skin, and there you can maintain an effective amount of a trans-OH form. Regarding the above task of obtaining a drug of loxoprofen, the applicants of the present invention have found that the use of crotamiton as a solvent prevents the precipitation of loxoprofen in the form of crystals, thus providing a preparation of loxoprofen for external use, which is highly stable and does not cause skin irritation. That is, mixing crotamiton as a solvent in an external preparation of loxoprofen prevents the precipitation of loxoprofen in the form of crystals, and as a result, a preparation with an excellent uniform distribution of the active ingredient is obtained. This drug makes it possible to significantly increase the rate and amount of absorption of loxoprofen through the skin, as well as to provide a continuous supply of loxoprofen, which allows you to constantly maintain a sufficient concentration of loxoprofen in the skin at the site of application. As first confirmed by the applicants of the present invention, then loxoprofen is transformed in the skin into a trans-OH form, thereby allowing a sufficient amount of trans-OH form to be maintained at the site of application of the drug. As a result, it was found that application of this drug provides an excellent local anti-inflammatory analgesic effect and that this drug does not cause skin irritation. Based on these findings, the authors have developed the present invention.
Настоящее изобретение касается:
(1) способа получения транс-ОН формы, включающего превращение локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли в его транс-ОН форму при помощи присутствующего в коже кетон-восстановительного фермента; и
(2) противовоспалительного болеутоляющего препарата для наружного применения, содержащего локсопрофен или его фармацевтически пригодную соль и кротамитон.The present invention relates to:
(1) a method for producing a trans-OH form comprising converting loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof into its trans-OH form using a ketone reducing enzyme present in the skin; and
(2) an anti-inflammatory painkiller for external use containing loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt and crotamiton thereof.
Противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, описанный в (2), предпочтительно является препаратом наружного применения, характеризующегося тем, что:
(3) нанесение препарата наружного применения вызывает в коже метаболизм локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли в его транс-ОН форму, при этом концентрация транс-ОН формы выше в дермальном слое кожи на месте нанесения, чем в плазме крови.The anti-inflammatory analgesic drug for external use described in (2) is preferably an external drug, characterized in that:
(3) the application of an external preparation causes the skin to metabolize loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt into its trans-OH form, while the concentration of the trans-OH form is higher in the dermal layer of the skin at the site of application than in blood plasma.
Противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, описанный в (2) или (3), более предпочтительно является:
(4) препаратом наружного применения, в котором содержание кротамитона составляет от 0,5 до 5 весовых % от общего веса препарата;
(5) препаратом наружного применения, в котором содержание кротамитона составляет от 1 до 2 весовых % от общего веса препарата;
(6) препаратом наружного применения, в котором содержание локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли составляет от 0,1 до 5 весовых % от общего веса препарата;
(7) препаратом наружного применения, в котором содержание локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли составляет от 0,15 до 2 весовых % от общего веса препарата; или
(8) препаратом наружного применения, в котором содержание локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли составляет от 0,5 до 2 весовых % от общего веса препарата.The anti-inflammatory analgesic preparation for external use described in (2) or (3) is more preferably:
(4) an external preparation in which the content of crotamiton is from 0.5 to 5% by weight of the total weight of the drug;
(5) an external preparation in which the content of crotamiton is from 1 to 2 weight% of the total weight of the drug;
(6) an external preparation in which the content of loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt is from 0.1 to 5% by weight of the total weight of the preparation;
(7) an external preparation in which the content of loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt is from 0.15 to 2 weight% of the total weight of the drug; or
(8) an external preparation in which the content of loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt is from 0.5 to 2% by weight of the total weight of the preparation.
Другим предпочтительным противовоспалительным болеутоляющим препаратом наружного применения является произвольная комбинация элементов, каждый из которых выбирают из групп, состоящих из (2) и (3), (4) и (5) и (6)-(8). Another preferred anti-inflammatory analgesic for external use is an arbitrary combination of elements, each of which is selected from the groups consisting of (2) and (3), (4) and (5) and (6) - (8).
Кроме локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли и кротамитона указанный выше противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения может включать добавки, обычно используемые в препаратах наружного применения. Предпочтительные примеры таких противовоспалительных болеутоляющих препаратов для наружного применения включают кроме локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли и кротамитона:
(9) препарат наружного применения, содержащий от 0,5 до 80 весовых % (от общего веса препарата) растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу;
(10) препарат наружного применения, содержащий от 3 до 30 весовых % (от общего веса препарата) водорастворимого полимера;
(11) препарат наружного применения, содержащий от 5 до 20 весовых % (от общего веса препарата) водорастворимого полимера;
(12) препарат наружного применения, содержащий от 5 до 95 весовых % (от общего веса препарата) растворимого в масле полимера;
(13) препарат наружного применения, содержащий от 10 до 80 весовых % (от общего веса препарата) растворимого в масле полимера;
(14) препарат наружного применения, содержащий от 5 до 60 весовых % (от общего веса препарата) увлажняющего агента; или
(15) препарат наружного применения, содержащий от 10 до 45 весовых % (от общего веса препарата) увлажняющего агента.In addition to loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt and crotamiton, the above-mentioned external anti-inflammatory painkiller may include additives commonly used in external preparations. Preferred examples of such anti-inflammatory painkillers for external use include, in addition to loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt and crotamiton:
(9) an external preparation containing from 0.5 to 80% by weight (of the total weight of the preparation) of a solvent and / or an agent for accelerating penetration through the skin;
(10) an external preparation containing from 3 to 30% by weight (of the total weight of the preparation) of a water-soluble polymer;
(11) an external preparation containing from 5 to 20 weight% (of the total weight of the drug) of a water-soluble polymer;
(12) an external preparation containing from 5 to 95% by weight (of the total weight of the preparation) of an oil-soluble polymer;
(13) an external preparation containing from 10 to 80% by weight (of the total weight of the preparation) of an oil-soluble polymer;
(14) an external preparation containing from 5 to 60% by weight (of the total weight of the preparation) of a moisturizing agent; or
(15) an external preparation containing from 10 to 45% by weight (of the total weight of the preparation) of a moisturizing agent.
Предпочтительны также препараты, которые включают два или более элементов, выбранных из (10)-(15). [Однако нельзя одновременно выбирать (10) и (11), а также (14) и (15)]. Formulations that include two or more elements selected from (10) to (15) are also preferred. [However, you cannot simultaneously select (10) and (11), as well as (14) and (15)].
Кроме того, еще одним аспектом данного изобретения является обеспечение противовоспалительного болеутоляющего препарата наружного применения, описанного выше в любом из пунктов со (2) по (15), в виде пластыря, мази, крема, лосьона или аэрозоля. In addition, another aspect of the present invention is the provision of an anti-inflammatory external painkiller as described above in any of paragraphs (2) to (15) in the form of a patch, ointment, cream, lotion or aerosol.
Согласно данному изобретению выражение "фармацевтически пригодная соль" в определении "локсопрофен или его фармацевтически пригодная соль" обозначает соль катиона с карбоксильной группой, которая имеется в молекуле локсопрофена. Такие соли предпочтительно включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; такие соли металлов, как соль алюмимния, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля и соль кобальта; соли аммония; соли аминов, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пипиразина, соль тетраметиламмония, соль трис(гидроксиметил)аминометана, и другие подобные органические соли; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты и соль аспарагиновой кислоты. Фармацевтически пригодными солями являются предпочтительно водорастворимые соли и более предпочтительно соли натрия. According to this invention, the term “pharmaceutically acceptable salt” in the definition of “loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof” means a salt of a cation with a carboxyl group that is present in the molecule of loxoprofen. Such salts preferably include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; metal salts such as aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, nickel salt and cobalt salt; ammonium salts; amine salts such as tert-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ether salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'- salt dibenzylethylenediamine, chlorprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, pipyrazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and other similar organic salts; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamic acid salt and aspartic acid salt. Pharmaceutically acceptable salts are preferably water soluble salts and more preferably sodium salts.
Кроме того, если "локсопрофен или его фармацевтически пригодную соль" оставить на воздухе или перекристаллизовывать, они абсорбируют воду или используемый для перекристаллизации растворитель, становясь гидратом или сольватом, которые также включены в данное изобретение. In addition, if “loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt” is left in the air or recrystallized, they absorb water or the solvent used for recrystallization, becoming a hydrate or solvate, which are also included in this invention.
Является ли некоторый препарат наружного применения препаратом, для которого "использование препарата наружного применения вызывает в коже метаболизм локсопрофена или его фармацевтически пригодной соли в его транс-ОН форму, и при этом концентрация транс-ОН формы выше в дермальном слое кожи на месте нанесения, чем в плазме крови", можно проверить, применяя этот препарат, например, на подопытных животных, таких как крысы или мыши, и измеряя концентрации транс-ОН формы (мкг/мл) в плазме крови и дермальном слое кожи на месте применения через определенное время (например, четыре или восемь часов) после применения. Конкретно, это можно легко проверить, проводя эксперименты согласно способу, описанному ниже в "Примере Исследования 3". Is a certain external preparation a preparation for which “the use of an external preparation causes the skin to metabolize loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt into its trans-OH form, and the concentration of the trans-OH form is higher in the dermal layer of the skin at the site of application than in blood plasma, "can be checked using this drug, for example, in experimental animals, such as rats or mice, and by measuring the concentration of the trans-OH form (μg / ml) in the blood plasma and dermal layer of the skin at the site of use through op edelennoe time (e.g., four or eight hours) after the application. Specifically, this can be easily verified by conducting experiments according to the method described below in "Study Example 3".
Что касается данного изобретения, содержание локсопрофен натрия в препарате для наружного применения не ограничено конкретным диапазоном до тех пор, пока препарат осуществим, но предпочтительно составляет от 0,1 весового% (более предпочтительно 0,15 весового% и наиболее предпочтительно 0,5 весового%) до 5 весовых% (более предпочтительно 2 весовых%) от общего веса препарата. Чрезмерно малое количество активного ингредиента дает недостаточную эффективность, тогда как чрезмерно большое количество активного ингредиента не дает преимуществ и, таким образом, неэффективно с точки зрения цены. With regard to the present invention, the content of loxoprofen sodium in the preparation for external use is not limited to a specific range as long as the preparation is feasible, but preferably ranges from 0.1 weight% (more preferably 0.15 weight% and most preferably 0.5 weight% ) up to 5 weight% (more preferably 2 weight%) of the total weight of the preparation. An excessively small amount of the active ingredient gives insufficient effectiveness, while an excessively large amount of the active ingredient does not give advantages and, thus, is ineffective in terms of price.
Содержание используемого в качестве растворителя кромитона конкретно не ограничено до тех пор, пока препарат осуществим, но предпочтительно составляет от 0,5 весового % (более предпочтительно 1 весового %) до 5 весовых % (более предпочтительно 2 весовых %) от общего веса препарата. The content of cromiton used as a solvent is not particularly limited as long as the preparation is feasible, but preferably ranges from 0.5% by weight (more preferably 1% by weight) to 5% by weight (more preferably 2% by weight) of the total weight of the preparation.
pH препарата наружного применения предпочтительно составляет от 4,0 (более предпочтительно 5,0 и наиболее предпочтительно 5,5) до 7,5 (более предпочтительно 7 и наиболее предпочтительно 6,5). The pH of the external preparation is preferably from 4.0 (more preferably 5.0 and most preferably 5.5) to 7.5 (more preferably 7 and most preferably 6.5).
Данный препарат наружного применения может включать различные основы, используемые для обычных препаратов наружного применения, например другой растворитель, который можно применять с кротамитоном; агент для ускорения проникания через кожу, водорастворимый полимер, который можно применять в качестве адгезионного агента и/или пленкообразующего агента; растворимое в масле полимерное соединение, которое можно применять в качестве адгезионного агента и/или агента для повышения липкости; увлажнитель; поверхностно-активное вещество; пропеллант и другие фармацевтически пригодные добавки без ограничения до тех пор, пока они не дают вредных эффектов. This topical preparation may include various bases used for conventional topical preparations, for example, another solvent that can be used with crotamiton; an agent to accelerate penetration through the skin, a water-soluble polymer that can be used as an adhesive agent and / or film-forming agent; an oil soluble polymer compound that can be used as an adhesive agent and / or tackifier; humidifier; surface-active substance; propellant and other pharmaceutically acceptable additives, without limitation, until they give harmful effects.
Другие растворители, которые растворяют локсопрофен или его фармацевтически пригодную соль, практически не имеют ограничений до тех пор, пока их можно использовать вместе с кротамитоном, не получая вредных эффектов, и выбирают их, например, из воды, спиртов, фармацевтически пригодных жирных кислот и их эфиров и масляных компонентов, таких как животные жиры, растительные масла и терпеновые соединения. Other solvents that dissolve loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof are practically unlimited as long as they can be used together with crotamiton without any harmful effects, and they are selected, for example, from water, alcohols, pharmaceutically acceptable fatty acids and their esters and oily components such as animal fats, vegetable oils and terpene compounds.
Если используют воду, ее содержание предпочтительно составляет от 20 весовых % (более предпочтительно 40 весовых % до 80 весовых % (более предпочтительно 60 весовых %) от общего веса. If water is used, its content is preferably 20% by weight (more preferably 40% by weight to 80% by weight (more preferably 60% by weight) of the total weight.
Спирты могут быть любыми обычными спиртами без особого ограничения до тех пор, пока они не дают вредных эффектов. Такие спирты включают, например, алифатические спирты, такие как метанол, этанол, пропиловый спирт и изопропиловый спирт; алифатические многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, октандиол, 1,3-бутандиол, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и D-сорбит; и ароматические алифатические спирты, такие как бензиловый спирт. Содержание такого спирта предпочтительно составляет от 0,5 весового % (более предпочтительно 3 весовых %) до 10 весовых % (более предпочтительно 5 весовых %) от общего веса препарата. Однако содержание пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина или D-сорбита, применяемых в качестве описанных далее увлажнителей, не ограничено этими значениями. Alcohols can be any ordinary alcohols without any particular limitation as long as they do not give harmful effects. Such alcohols include, for example, aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; aliphatic polyhydric alcohols such as propylene glycol, octanediol, 1,3-butanediol, ethylene glycol, polyethylene glycol, glycerol and D-sorbitol; and aromatic aliphatic alcohols, such as benzyl alcohol. The content of such an alcohol is preferably from 0.5 weight% (more preferably 3 weight%) to 10 weight% (more preferably 5 weight%) of the total weight of the preparation. However, the content of propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol or D-sorbitol used as the humectants described below is not limited to these values.
Фармацевтически пригодные жирные кислоты и их эфиры могут быть любыми обычными жирными кислотами и эфирами без особого ограничения до тех пор, пока они не дают вредных эффектов. Предпочтительными фармацевтически пригодными жирными кислотами и их эфирами являются жирные кислоты, которые имеют от 3 (более предпочтительно 10) до 30 (более предпочтительно 20) атомов углерода, например каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, стеариновая кислота, лауриллактат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, олеилолеат, диизопропиладипат, диизопропилсебацат, глицеринмонокаприлат или этиленгликольмоноизооктаноат. Их предпочтительными эфирами являются алкиловые эфиры, имеющие от 5 (более предпочтительно 12) до 50 (более предпочтительно 40) атомов углерода или эфиры алкиленгликоля, имеющие от 8 (более предпочтительно 12) до 30 (более предпочтительно 24) атомов углерода. В комбинации можно использовать одну или более жирных кислот и их эфиров. Предпочтительными жирными кислотами являются олеиновая кислота и лауриллактат. Содержание такой жирной кислоты или ее эфира предпочтительно составляет от 0,5 весового% (более предпочтительно 1 весового%) до 20 весовых% (более предпочтительно 15 весовых%) от общего веса препарата. The pharmaceutically acceptable fatty acids and their esters can be any conventional fatty acids and esters, without particular limitation as long as they do not produce harmful effects. Preferred pharmaceutically acceptable fatty acids and their esters are fatty acids which have from 3 (more preferably 10) to 30 (more preferably 20) carbon atoms, for example capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, oleic acid, linoleic acid, stearic acid, lauryl lactate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, oleyl oleate, diisopropyl adipate, diisopropyl sebacate, glycerol monocaprylate or ethylene glycol monoisooctanoate. Their preferred esters are alkyl esters having from 5 (more preferably 12) to 50 (more preferably 40) carbon atoms or alkylene glycol ethers having from 8 (more preferably 12) to 30 (more preferably 24) carbon atoms. In combination, one or more fatty acids and their esters can be used. Preferred fatty acids are oleic acid and lauryl lactate. The content of such a fatty acid or its ester is preferably from 0.5 weight% (more preferably 1 weight%) to 20 weight% (more preferably 15 weight%) of the total weight of the preparation.
Масляный компонент, такой как животный жир, растительное масло и терпеновое соединение, может быть общеизвестным масляным компонентом без особого ограничения до тех пор, пока не дает вредных эффектов. Такие масляные компоненты включают, например, миндальное масло, оливковое масло, масло "tsubaki oil", персиковое масло, масло мяты перечной, соевое масло, кунжутное масло, норковый жир (mink oil), хлопковое масло, кукурузное масло, масло сафлора красильного (safflower oil), пальмовое масло, эвкалиптовое масло, касторовое масло, гидрированное касторовое масло, соевый лецитин, сквален, d1- или 1-ментол, 1-ментон, лимонен, пинен, пиперитон, терпинен, терпинолен (terpinolene), терпинол (terpinol), карбеол (carbeol), dl-камфора, N-метил-2-пирролидон или жидкий парафин. Предпочтительными масляными компонентами являются масло мяты перечной и эвкалиптовое масло. В комбинации можно использовать один или более типов таких масляных компонентов. Их содержание предпочтительно составляет от 0,5 весового % (более предпочтительно 1 весового %) до 10 весовых % (более предпочтительно 5 весовых %) от общего веса препарата. An oil component, such as animal fat, vegetable oil, and a terpene compound, may be a well-known oil component without particular limitation until it has harmful effects. Such oil components include, for example, almond oil, olive oil, tsubaki oil, peach oil, peppermint oil, soybean oil, sesame oil, mink oil, cottonseed oil, corn oil, safflower oil oil), palm oil, eucalyptus oil, castor oil, hydrogenated castor oil, soya lecithin, squalene, d1- or 1-menthol, 1-menton, limonene, pinene, piperitone, terpinene, terpinolen (terpinolene), terpinol (terpinol), carbeol (carbeol), dl-camphor, N-methyl-2-pyrrolidone or liquid paraffin. Preferred oil components are peppermint oil and eucalyptus oil. In combination, one or more types of such oil components may be used. Their content is preferably from 0.5 weight% (more preferably 1 weight%) to 10 weight% (more preferably 5 weight%) of the total weight of the preparation.
Избыточные количества этих растворителей могут вызывать выделение масляного компонента из препарата, полученного путем смешивания его с водорастворимой основой, и полученный препарат может вызывать раздражение кожи. Следовательно, предпочтительно, чтобы растворители смешивали в количествах, не вызывающих указанных выше явлений. Excessive amounts of these solvents can cause the release of the oil component from the preparation obtained by mixing it with a water-soluble base, and the resulting preparation can cause skin irritation. Therefore, it is preferable that the solvents are mixed in amounts that do not cause the above phenomena.
Агент для ускорения проникания через кожу может быть любым обычным агентом без особого ограничения до тех пор, пока он не будет вызывать сложностей или оказывать другого влияния. Предпочтительные агенты для ускорения проникания через кожу включают, например, спирты и многоатомные спирты, такие как этанол, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол и 1,2,6-гексантриол; жирные кислоты, такие как молочная кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и миристиновая кислота, и их эфиры; животные жиры, растительные масла и терпеновые соединения, такие как масло мяты перечной, 1-ментол, d1-камфора и N-метил-2-пирролидон. Агенты для ускорения проникания через кожу можно также использовать как растворители или описанные далее увлажнители. The agent for accelerating penetration through the skin can be any conventional agent without particular limitation until it causes difficulties or has another effect. Preferred agents for accelerating penetration through the skin include, for example, alcohols and polyhydric alcohols such as ethanol, propylene glycol, 1,3-butanediol and 1,2,6-hexanetriol; fatty acids such as lactic acid, oleic acid, linoleic acid and myristic acid, and their esters; animal fats, vegetable oils, and terpene compounds such as peppermint oil, 1-menthol, d1-camphor, and N-methyl-2-pyrrolidone. Agents to accelerate penetration through the skin can also be used as solvents or moisturizers described below.
Водорастворимый полимер, который можно использовать в качестве адгезионного агента и/или пленкообразующего агента, может быть общеизвестным соединением без особого ограничения до тех пор, пока он не будет вызывать сложностей или оказывать другого влияния. Такие водорастворимые полимеры включают, например, полиакриловую кислоту; полиакрилат натрия; сополимеры акрилового эфира и их эмульсии; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза; гуммиарабик; желатин; казеин; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон; сополимер метилвинилового эфира/ангидрида малеиновой кислоты и его эмульсия и природный полисахарид, такой как агар. В комбинации можно использовать один или более типов таких соединений, а их содержание предпочтительно составляет от 3 весовых% (более предпочтительно 5 весовых%) до 30 весовых% (более предпочтительно 20 весовых%) от общего веса препарата. A water-soluble polymer that can be used as an adhesive agent and / or film-forming agent can be a well-known compound without particular limitation until it causes difficulties or other effects. Such water soluble polymers include, for example, polyacrylic acid; sodium polyacrylate; copolymers of acrylic ester and their emulsions; cellulose derivatives such as methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose; gum arabic; gelatin; casein; polyvinyl alcohol; polyvinylpyrrolidone; maleic acid methyl ester / maleic anhydride copolymer and its emulsion; and a natural polysaccharide such as agar. In combination, one or more types of such compounds can be used, and their content is preferably from 3% by weight (more preferably 5% by weight) to 30% by weight (more preferably 20% by weight) of the total weight of the preparation.
Если используют такой водорастворимый полимер как полиакриловая кислота или полиакрилат натрия, можно применять активированный оксид алюминия, синтетический силикат алюминия или гидроксид алюминия в качестве соединения алюминия, которое может осуществлять реакцию сшивания. If a water-soluble polymer such as polyacrylic acid or sodium polyacrylate is used, activated alumina, synthetic aluminum silicate or aluminum hydroxide can be used as an aluminum compound that can carry out a crosslinking reaction.
Кроме того, в качестве увлажнителя преимущественно используют акриловый крахмал; многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или D-сорбит, и в комбинации можно использовать одно или более таких соединений. Их содержание предпочтительно составляет от 5 весовых % (более предпочтительно 10 весовых %) до 60 весовых % (более предпочтительно 45 весовых %) от общего веса препарата. In addition, acrylic starch is preferably used as a humidifier; polyhydric alcohols such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or D-sorbitol, and one or more of such compounds can be used in combination. Their content is preferably from 5% by weight (more preferably 10% by weight) to 60% by weight (more preferably 45% by weight) of the total weight of the preparation.
Полимером, растворимым в масле, который можно использовать в качестве адгезионного агента и/или агента для липкости, может быть любой обычный полимер без особого ограничения до тех пор, пока он не будет вызывать сложностей или оказывать другого влияния. Такие растворимые в масле полимеры включают природный каучук, изопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, стирен-бутадиеновый каучук, стирен-изопрен-стиреновый блок-сополимер, стирен-бутадиен-стиреновый блок-сополимер, сополимер (мет) акрилового эфира, силиконовая смола, канифоль, полибутен, ланолин, вазелин, plastibase, пчелиный воск и твердый парафин. В комбинации можно использовать одно или более таких соединений, и их содержание предпочтительно составляет от 5 весовых % (более предпочтительно 10 весовых %) до 95 весовых % (более предпочтительно 80 весовых %) от общего веса препарата. An oil soluble polymer that can be used as an adhesive and / or tackifying agent can be any conventional polymer without particular limitation until it causes difficulties or other effects. Such oil soluble polymers include natural rubber, isoprene rubber, polyisobutylene rubber, styrene-butadiene rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, (meth) acrylic ester copolymer, silicone resin polybutene, lanolin, petroleum jelly, plastibase, beeswax and hard paraffin. One or more of these compounds can be used in combination, and their content is preferably from 5% by weight (more preferably 10% by weight) to 95% by weight (more preferably 80% by weight) of the total weight of the preparation.
Кроме того, можно использовать необходимое количество поверхностно-активного вещества, такого как сорбитан моноолеат или полиоксиэтилен сорбитан моноолеат; агента для регулирования pH, такого как винная кислота или лимонная кислота; или других фармацевтически пригодных добавок, таких как бентонит, каолин, тальк или титановые белила. Их содержание предпочтительно составляет от 0,1 весового % (более предпочтительно 0,5 весового %) до 15 весовых % (более предпочтительно 10 весовых %) от общего веса препарата. In addition, you can use the necessary amount of surfactant, such as sorbitan monooleate or polyoxyethylene sorbitan monooleate; a pH adjusting agent such as tartaric acid or citric acid; or other pharmaceutically acceptable additives, such as bentonite, kaolin, talc or titanium white. Their content is preferably from 0.1 weight% (more preferably 0.5 weight%) to 15 weight% (more preferably 10 weight%) of the total weight of the preparation.
Препарат для наружного применения согласно данному изобретению предпочтительно представляет собой:
(1) противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий, по крайней мере, от 0,1 до 5 весовых % локсопрофен натрия, от 0,5 до 5 весовых % кротамитона, от 0,5 до 80 весовых % растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу, от 3 до 30 весовых % водорастворимого полимера и/или от 5 до 95 весовых % полимера, растворимого в масле, и от 5 до 60 весовых % увлажнителя, все от общего веса препарата.The preparation for external use according to this invention is preferably:
(1) an anti-inflammatory painkiller for external use, containing at least 0.1 to 5 weight% loxoprofen sodium, 0.5 to 5 weight% crotamiton, 0.5 to 80 weight% solvent and / or agent to accelerate penetration through the skin, from 3 to 30 weight% of a water-soluble polymer and / or from 5 to 95 weight% of an oil soluble polymer and from 5 to 60 weight% of a moisturizer, all based on the total weight of the preparation.
Более предпочтителен:
(2) противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий, по крайней мере, от 0,15 до 2 весовых % локсопрофен натрия, от 1 до 2 весовых % кротамитона, от 0,5 до 80 весовых % растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу, от 5 до 20 весовых % водорастворимого полимера и/или от 10 до 80 весовых % полимера, растворимого в масле, и от 10 до 45 весовых % увлажнителя, все от общего веса препарата.More preferred:
(2) an anti-inflammatory painkiller for external use containing at least 0.15 to 2 weight% loxoprofen sodium, 1 to 2 weight% crotamitone, 0.5 to 80 weight% solvent and / or accelerating agent penetration through the skin, from 5 to 20 weight% of a water-soluble polymer and / or from 10 to 80 weight% of an oil soluble polymer and from 10 to 45 weight% of a moisturizer, all of the total weight of the preparation.
Более предпочтителен:
(3) противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий, по крайней мере, от 0,5 до 2 весовых % локсопрофен натрия, от 1 до 2 весовых % кротамитона, от 0,5 до 80 весовых % растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу, от 5 до 20 весовых % водорастворимого полимера и/или от 10 до 80 весовых % полимера, растворимого в масле, и от 10 до 45 весовых % увлажнителя, все от общего веса препарата.More preferred:
(3) an anti-inflammatory painkiller for external use containing at least 0.5 to 2 weight% loxoprofen sodium, 1 to 2 weight% crotamiton, 0.5 to 80 weight% solvent and / or accelerating agent penetration through the skin, from 5 to 20 weight% of a water-soluble polymer and / or from 10 to 80 weight% of an oil soluble polymer and from 10 to 45 weight% of a moisturizer, all of the total weight of the preparation.
Данный противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения можно получить, применяя следующий способ получения. This anti-inflammatory analgesic drug for external use can be obtained using the following preparation method.
Если получают противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий в качестве активного ингредиента локсопрофен, данный препарат можно получить путем растворения локсопрофена в кротамитоне и необязательного добавления любой из указанных выше "различных основ, используемых для обычных препаратов наружного применения". If an anti-inflammatory analgesic preparation for external use is obtained containing loxoprofen as an active ingredient, this preparation can be obtained by dissolving loxoprofen in crotamitone and optionally adding any of the above “various bases used for conventional external use preparations”.
С другой стороны, если получают противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий в качестве активного ингредиента фармацевтически пригодную соль локсопрофена, данный препарат можно получить путем растворения фармацевтически пригодной соли локсопрофена в подходящем растворителе (например, воде, метаноле, этаноле или подобном), смешивания полученного раствора с кротамитоном и необязательного добавления любой из указанных выше "различных основ, используемых для обычных препаратов наружного применения". Любую из указанных выше "различных основ, используемых для обычных препаратов наружного применения" можно добавлять к указанному выше раствору активного ингредиента или кротамитону перед смешиванием этого раствора с кротамитоном. On the other hand, if an anti-inflammatory analgesic preparation for external use is obtained containing a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen as the active ingredient, this preparation can be obtained by dissolving the pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen in a suitable solvent (e.g. water, methanol, ethanol or the like), mixing the obtained crotamitone solution and optionally adding any of the above "various bases used for conventional topical preparations ". Any of the above “various bases used for conventional topical preparations” can be added to the above solution of the active ingredient or crotamiton before mixing this solution with crotamiton.
В частности, когда получают противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения, содержащий в качестве активного ингредиента локсопрофен натрий, этот препарат можно получить конкретным указанным далее способом. In particular, when an anti-inflammatory analgesic preparation for external use is obtained containing loxoprofen sodium as an active ingredient, this preparation can be obtained by the specific method indicated below.
Получают смесь, содержащую локсопрофен натрий, посредством растворения 0,1-5 весовых % локсопрофен натрия в 20-60 весовых % растворителя (например, воды), добавления к смеси раствора 5-20 весовых% полиакрилата натрия, 20-35 весовых % глицерина, 1-5 весовых % спиртов и подходящего количества приготовленного заранее раствора, регулирующего pH, и перемешивания смеси. С другой стороны, получают смесь, содержащую кротамитон, посредством смешивания 0,5-5 весовых % кротамитона, 0,5-10 весовых % растворителя и/или агента для ускорения проникания через кожу и подходящего количества фармацевтически пригодной добавки. Затем получают необходимый противовоспалительный болеутоляющий препарат для наружного применения посредством добавления при перемешивании смеси, содержащей кротамитон, к смеси, содержащей локсопрофен натрий, добавления туда подходящего количества водной суспензии реагента для сшивки (например, геля гидроксида алюминия или подобного) и достаточного перемешивания смеси. A mixture containing loxoprofen sodium is obtained by dissolving 0.1-5 weight% of loxoprofen sodium in 20-60 weight% of a solvent (e.g. water), adding to the mixture a solution of 5-20 weight% sodium polyacrylate, 20-35 weight% glycerol, 1-5 weight% alcohols and a suitable amount of a pH adjusting solution prepared in advance and stirring the mixture. On the other hand, a mixture containing crotamiton is obtained by mixing 0.5-5 weight% of crotamiton, 0.5-10 weight% of a solvent and / or agent to accelerate penetration through the skin and a suitable amount of a pharmaceutically acceptable additive. Then, the necessary anti-inflammatory painkiller for external use is obtained by adding, with stirring, a mixture containing crotamiton to a mixture containing loxoprofen sodium, adding thereto an appropriate amount of an aqueous suspension of a crosslinking agent (e.g., aluminum hydroxide gel or the like) and mixing the mixture sufficiently.
Добавляя к указанному выше препарату наружного применения 10-30 весовых % полимерного соединения, растворимого в масле, можно получить препарат с меньшим содержанием воды. By adding 10-30 weight% of the oil-soluble polymer compound to the above-mentioned external preparation, a preparation with a lower water content can be obtained.
Когда получают препарат наружного применения, содержащий в основном растворимые в масле полимеры, масляный препарат можно получить, используя в качестве адгезионного агента изопрен или полиизобутилен (в случае способа с растворителем) или блок-сополимер стирена-изобутилена (в случае способа с горячим расплавом) и применяя агент для липкости наряду с кротамитоном и другим указанным выше масляным компонентом в качестве растворителя и агентом ускорения проникания через кожу. When an external preparation is prepared containing substantially oil-soluble polymers, the oil preparation can be prepared using isoprene or polyisobutylene (in the case of the solvent method) or a styrene-isobutylene block copolymer (in the case of the hot melt method) as an adhesive agent; and using an adhesive agent along with crotamiton and the other oil component indicated above as a solvent and an agent for accelerating penetration through the skin.
Согласно настоящему изобретению полученный данным способом препарат наружного применения, содержащий локсопрофен натрий, намазывают на подходящую подложку, например нетканый материал или фланель, и на поверхность препарата с противоположной стороны от подложки наносят съемную пленку из полиэтилена, полипропилена, полиэфира или подобного. Полученный препарат можно применять как пластырь. According to the present invention, an external preparation obtained by this method containing loxoprofen sodium is spread on a suitable substrate, for example a non-woven material or flannel, and a removable film of polyethylene, polypropylene, polyester or the like is applied to the surface of the preparation on the opposite side of the substrate. The resulting preparation can be used as a patch.
Кроме того, препарат наружного применения можно применять, не размазывая его по подложке, как мазь или крем, который наносят, как есть, на обрабатываемое место. In addition, an external preparation can be used without smearing it on a substrate, such as ointment or cream, which is applied, as is, to the treated area.
Его также можно применять как лосьон, разбавляя его водным растворителем (например, водой, этанолом или подобным) и необязательно добавляя туда суспендирующий агент (например, гуммиарабик, альгинат натрия, натрийкармелозу или гидроксипропилцеллюлозу) или эмульгатор (например, сорбитан моноолеат или полиоксиэтиленсорбитан моноолеат) для полной гомогенизации раствора. It can also be used as a lotion, diluting it with an aqueous solvent (e.g., water, ethanol or the like) and optionally adding a suspending agent (e.g., gum arabic, sodium alginate, sodium carmellose or hydroxypropyl cellulose) or an emulsifier (e.g., sorbitan monooleate or polyoxyethylene sorbitan mono) complete homogenization of the solution.
По-другому, его можно применять как аэрозоль, разбавляя растворителем для снижения вязкости, добавляя туда суспендирующий агент или эмульгатор и заполняя подходящие контейнеры раствором вместе с пропеллантом (например, диметиловым эфиром или сжиженным природным газом). Alternatively, it can be used as an aerosol, diluted with a solvent to reduce viscosity, added a suspending agent or emulsifier, and filled suitable containers with a solution along with a propellant (e.g. dimethyl ether or liquefied natural gas).
Дозировка противовоспалительного болеутоляющего препарата наружного применения может зависеть от симптомов, возраста пациента и количества активных ингредиентов в препарате, но желательно, чтобы препарат наружного применения соответствовал нанесением 0,005 г (предпочтительно 0,01 г и более предпочтительно 0,05 г) до 100 г (предпочтительно 50 г и более предпочтительно 10 г) локсопрофена в день на обрабатываемую часть тела взрослого человека. Ожидают, что благодаря продолжительности действия данный препарат наружного применения обеспечивает достаточный противовоспалительный болеутоляющий эффект при нанесении один раз в день, но дневную дозу препарата наружного применения можно наносить на обрабатываемое место по отдельности несколько раз. The dosage of the anti-inflammatory analgesic drug for external use may depend on the symptoms, the age of the patient and the amount of active ingredients in the drug, but it is desirable that the external drug correspond to the application of 0.005 g (preferably 0.01 g and more preferably 0.05 g) to 100 g (preferably 50 g and more preferably 10 g) of loxoprofen per day on the treated part of the adult body. It is expected that due to the duration of action, this external preparation provides a sufficient anti-inflammatory analgesic effect when applied once a day, but the daily dose of the external drug can be applied to the treated area several times separately.
Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения данного изобретения эффективен в предупреждении или лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, люмбаго, лопаточно-плечевого периартрита, тендовагинита, воспаления "tendon peripheries", плечевого эпикондилита (теннисный локоть), мышечной боли или опухания/боли после травмы. The topical anti-inflammatory analgesic drug of the present invention is effective in preventing or treating osteoarthritis, rheumatoid arthritis, lumbago, shoulder-shoulder periarthritis, tendovaginitis, tendon peripheries, shoulder epicondylitis (tennis elbow), muscle pain or swelling / pain after injury.
Лучший вариант выполнения изобретения
Ниже данное изобретение описано со ссылкой на примеры, сравнительные примеры и примеры исследования. Однако данное изобретение не ограничено этими примерами.The best embodiment of the invention
Below the invention is described with reference to examples, comparative examples and research examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[Пример 1] . Препарат наружного применения, содержащий 2% локсопрофен натрия. [Example 1]. An external preparation containing 2% loxoprofen sodium.
2,268 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 2 г локсопрофен натрия) добавляют к 8 мл воды и растворяют в ней. Затем растворяют 0,6 г винной кислоты в 45,5 мл воды; добавляют к этому раствору 11,5 г полиакрилата натрия и 27 г глицерина и перемешивают, к смеси добавляют полученный ранее водный раствор локсопрофен натрия, затем хорошо перемешивают, получая смесь, содержащую локсопрофен натрий (смесь А). Далее смешивают 2 г кротамитона, 1 г масла мяты перечной и 2,5 г каолина, получая смесь, содержащую кротамитон (смесь В). Смесь B добавляют при перемешивании к смеси А и добавляют к этой смеси 1 мл водной дисперсии, содержащей 0,05 г геля гидроксида алюминия, и полученную смесь перемешивают. Определяют вес полученной смеси, затем добавляют воду до 100 г и смесь хорошо перемешивают. Полученный препарат наружного применения, содержащий 2% локсопрофен натрия, намазывают на нетканый материал в количестве 10 г/10 х 14 см и на препарат кладут полиэтиленовую пленку, полученный препарат нарезают на кусочки определенного необходимого размера и используют в качестве образцов для исследования. 2.268 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 2 g of loxoprofen sodium) is added to 8 ml of water and dissolved in it. Then, 0.6 g of tartaric acid is dissolved in 45.5 ml of water; 11.5 g of sodium polyacrylate and 27 g of glycerol are added to this solution and mixed, the previously obtained aqueous solution of loxoprofen sodium is added to the mixture, then mixed well to obtain a mixture containing loxoprofen sodium (mixture A). Next, 2 g of crotamiton, 1 g of peppermint oil and 2.5 g of kaolin are mixed to obtain a mixture containing crotamiton (mixture B). Mixture B is added with stirring to mixture A and 1 ml of an aqueous dispersion containing 0.05 g of aluminum hydroxide gel is added to this mixture, and the resulting mixture is stirred. The weight of the resulting mixture was determined, then water was added to 100 g and the mixture was mixed well. The obtained external preparation containing 2% loxoprofen sodium is spread on a nonwoven material in an amount of 10 g / 10 x 14 cm and a plastic film is placed on the preparation, the resulting preparation is cut into pieces of a certain required size and used as samples for research.
[Пример 2] . Препарат наружного применения, содержащий 1,2% локсопрофен натрия. [Example 2]. An external preparation containing 1.2% loxoprofen sodium.
1,361 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 1,2 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды. 1.361 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 1.2 g of loxoprofen sodium) is dissolved in 4 ml of water.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1,2% локсопрофен натрия. Then the solution is treated in a similar manner as described in example 1, obtaining a sample for the study of the external preparation containing 1.2% loxoprofen sodium.
[Пример 3] . Препарат наружного применения, содержащий 1% локсопрофен натрия. [Example 3]. An external preparation containing 1% loxoprofen sodium.
1,134 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 1 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды. 1.134 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 1 g of loxoprofen sodium) is dissolved in 4 ml of water.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия. Then the solution is treated in a similar manner as described in example 1, obtaining a sample for the study of the external preparation containing 1% loxoprofen sodium.
[Пример 4] . Препарат наружного применения, содержащий 0,6% локсопрофен натрия. [Example 4]. An external preparation containing 0.6% loxoprofen sodium.
0,68 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,6 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды. 0.68 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 0.6 g of loxoprofen sodium) is dissolved in 4 ml of water.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,6% локсопрофен натрия. Then the solution is treated in the same manner as described in example 1, obtaining a sample for the study of the external preparation containing 0.6% loxoprofen sodium.
[Пример 5] . Препарат наружного применения, содержащий 0,5% локсопрофен натрия. [Example 5]. An external preparation containing 0.5% loxoprofen sodium.
0,567 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,5 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды. 0.567 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 0.5 g of loxoprofen sodium) is dissolved in 4 ml of water.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,5% локсопрофен натрия. Then the solution is treated in the same manner as described in example 1, obtaining a sample for the study of the external preparation containing 0.5% loxoprofen sodium.
[Пример 6] . Препарат наружного применения, содержащий 0,3% локсопрофен натрия. [Example 6]. An external preparation containing 0.3% loxoprofen sodium.
0,34 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,3 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды. 0.34 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 0.3 g of loxoprofen sodium) is dissolved in 4 ml of water.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,3% локсопрофен натрия. Then the solution is treated in the same manner as described in example 1, obtaining a sample for the study of the external preparation containing 0.3% loxoprofen sodium.
[Пример 7]. Препарат наружного применения, содержащий 0,25% локсопрофен натрия. [Example 7]. An external preparation containing 0.25% loxoprofen sodium.
0,284 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,25 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды. 0.284 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 0.25 g of loxoprofen sodium) is dissolved in 4 ml of water.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,25% локсопрофен натрия. Then the solution is treated in the same manner as described in example 1, obtaining a sample for the study of the external drug containing 0.25% loxoprofen sodium.
[Пример 8]. Препарат наружного применения, содержащий 0,15% локсопрофен натрия. [Example 8]. An external preparation containing 0.15% loxoprofen sodium.
0,17 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 0,15 г локсопрофен натрия) растворяют в 4 мл воды. 0.17 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 0.15 g of loxoprofen sodium) is dissolved in 4 ml of water.
Затем раствор обрабатывают аналогичным образом, как описано в примере 1, получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 0,15% локсопрофен натрия. Then the solution is treated in the same manner as described in example 1, obtaining a sample for the study of the external preparation containing 0.15% loxoprofen sodium.
[Пример 9] . Препарат наружного применения, содержащий 1% локсопрофен натрия. [Example 9]. An external preparation containing 1% loxoprofen sodium.
Осуществляют процесс, аналогично тому, который описан в примере 2, используя 1 г (вместо 2 г) кротамитона и получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия. A process is carried out similarly to that described in example 2, using 1 g (instead of 2 g) of crotamiton and obtaining a sample for external preparation containing 1% loxoprofen sodium.
[Пример 10]. Лосьон, содержащий 1% локсопрофен натрия. [Example 10]. Lotion containing 1% loxoprofen sodium.
1,134 г дигидрата локсопрофен натрия (эквивалентно 1 г локсопрофен натрия) растворяют в 66,8 мл воды. 1 г кротамитона и 0,25 г масла мяты перечной добавляют к смеси 0,2 г натрий карбоксиметилцеллюлозы в 10 г глицерина и 20 г пропиленгликоля и тщательно перемешивают. К этой смеси добавляют указанный выше раствор локсопрофена и затем к этой смеси добавляют при перемешивании поверхностно-активные соединения, 0,5 г Tween 80 и 0,25 г Span 20, получая лосьон, содержащий 1% локсопрофен натрия. 1.134 g of loxoprofen sodium dihydrate (equivalent to 1 g of loxoprofen sodium) is dissolved in 66.8 ml of water. 1 g of crotamiton and 0.25 g of peppermint oil are added to a mixture of 0.2 g of sodium carboxymethyl cellulose in 10 g of glycerol and 20 g of propylene glycol and mixed thoroughly. The above solution of loxoprofen is added to this mixture, and then surfactants, 0.5 g Tween 80 and 0.25 g Span 20 are added to this mixture with stirring to obtain a lotion containing 1% loxoprofen sodium.
[Пример 11]. Препарат наружного применения, содержащий 1% локсопрофена. [Example 11]. An external preparation containing 1% loxoprofen.
К раствору 0,6 г винной кислоты в 45,5 мл воды добавляют 11,5 г полиакрилата натрия и 27 г глицерина, смешивают все вместе, получая смесь, содержащую глицерин. Затем добавляют 2,5 г каолина к раствору 1 г локсопрофена в смеси 2 г кротамитона и 1 г масла мяты перечной, затем полученную смесь тщательно перемешивают, получая смесь, содержащую локсопрофен. Эту смесь, содержащую локсопрофен, добавляют при перемешивании к смеси, содержащей глицерин, добавляют туда водную дисперсию 1 мл, содержащую 0,05 г геля гидроксида алюминия, и смешивают все вместе. Определяют вес полученной смеси и добавляют туда воду до 100 г. Затем смесь тщательно перемешивают, получая препарат для наружного применения, содержащий 1% локсопрофена. To a solution of 0.6 g of tartaric acid in 45.5 ml of water, 11.5 g of sodium polyacrylate and 27 g of glycerol are added, all mixed together to obtain a mixture containing glycerin. Then 2.5 g of kaolin are added to a solution of 1 g of loxoprofen in a mixture of 2 g of crotamiton and 1 g of peppermint oil, then the resulting mixture is thoroughly mixed to obtain a mixture containing loxoprofen. This loxoprofen-containing mixture is added with stirring to the glycerin-containing mixture, a 1 ml aqueous dispersion containing 0.05 g of aluminum hydroxide gel is added thereto, and mixed together. The weight of the resulting mixture is determined and water is added thereto to 100 g. Then the mixture is thoroughly mixed, obtaining a preparation for external use containing 1% loxoprofen.
[Пример для справки 1] . Препарат наружного применения, содержащий 1% транс-ОН формы. [Example for reference 1]. An external preparation containing 1% trans-OH form.
К раствору 0,6 г винной кислоты в 45,5 мл воды добавляют 11,5 г полиакрилата натрия и 27 г глицерина, смешивают все вместе, получая смесь, содержащую глицерин. Затем добавляют 2,5 г каолина к раствору 1 г транс-ОН формы, которая является активным метаболитом, в смеси 2 г кротамитона и 1 г масла мяты перечной, затем полученную смесь тщательно перемешивают, получая смесь, содержащую транс-ОН форму. Эту смесь, содержащую транс-ОН форму, добавляют при перемешивании к смеси, содержащей глицерин, добавляют туда водную дисперсию, содержащую 0,05 г геля гидроксида алюминия, и смешивают все вместе. Определяют вес полученной смеси и добавляют туда воду до 100 г. Затем смесь тщательно перемешивают. Полученный препарат наружного применения, содержащий 1% транс-ОН формы, намазывают на нетканый материал в количестве 10 г/10х14 см и на препарат кладут полиэтиленовую пленку, полученный препарат нарезают на кусочки определенного необходимого размера и используют в качестве образцов для исследования. To a solution of 0.6 g of tartaric acid in 45.5 ml of water, 11.5 g of sodium polyacrylate and 27 g of glycerol are added, all mixed together to obtain a mixture containing glycerin. Then 2.5 g of kaolin is added to a solution of 1 g of trans-OH form, which is an active metabolite, in a mixture of 2 g of crotamiton and 1 g of peppermint oil, then the resulting mixture is thoroughly mixed to obtain a mixture containing trans-OH form. This mixture containing the trans-OH form is added with stirring to the mixture containing glycerin, an aqueous dispersion containing 0.05 g of aluminum hydroxide gel is added thereto, and mixed together. The weight of the resulting mixture was determined and water was added thereto to 100 g. Then the mixture was thoroughly mixed. The obtained external preparation containing 1% trans-OH form is spread on a nonwoven material in an amount of 10 g / 10x14 cm and a plastic film is placed on the preparation, the resulting preparation is cut into pieces of a certain required size and used as samples for research.
[Сравнительный пример 1]
Осуществляют процесс, аналогично тому, который описан в примере 3, за исключением того, что не используют кротамитон, с целью получения образца для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия.[Comparative example 1]
A process is carried out similarly to that described in example 3, except that crotamiton is not used in order to obtain a sample for the study of an external preparation containing 1% loxoprofen sodium.
[Сравнительный пример 2]
Осуществляют процесс, аналогично тому, который описан в примере 3, используя 2 г олеиновой кислоты вместо 2 г кротамитона и получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия.[Comparative example 2]
A process is carried out similarly to that described in example 3, using 2 g of oleic acid instead of 2 g of crotamiton and obtaining a sample for external preparation containing 1% loxoprofen sodium.
[Сравнительный пример 3]
Осуществляют процесс, аналогично тому, который описан в примере 3, используя 2 г изопропилмиристата вместо 2 г кротамитона и получая образец для исследования препарата наружного применения, содержащего 1% локсопрофен натрия.[Comparative example 3]
A process is carried out similarly to that described in example 3, using 2 g of isopropyl myristate instead of 2 g of crotamiton and obtaining a sample for external preparation containing 1% loxoprofen sodium.
[Пример Исследования 1]. Осаждение во времени кристаллов в препарате наружного применения, содержащем локсопрофен натрий. [Case Study 1]. Time deposition of crystals in an external preparation containing loxoprofen sodium.
В пластырях (препаратах) наружного применения, полученных в примерах 1 и 9 и Сравнительных примерах 1-3, сразу после приготовления наблюдают осаждение кристаллов локсопрофен натрия, невооруженным глазом или в микроскоп. Далее хранят образцы при комнатной температуре в алюминиевом мешке и наблюдают осаждение кристаллов с течением времени аналогично тому, как описано выше. In patches (preparations) for external use, obtained in examples 1 and 9 and Comparative examples 1-3, immediately after preparation, precipitation of crystals of Loxoprofen sodium is observed, with the naked eye or under a microscope. The samples are then stored at room temperature in an aluminum bag and crystal precipitation is observed over time in the same manner as described above.
Результаты представлены в таблице 1. The results are presented in table 1.
Как ясно показано в таблице 1, в препаратах, описанных в примерах 1 и 9 и содержащих в качестве растворителя кротамитон, локсопрофен не высаживается в течение длительного периода времени. То есть добавление кротамитона значительно улучшает стабильность препаратов наружного применения, содержащих локсопрофен натрий. As clearly shown in table 1, in the preparations described in examples 1 and 9 and containing crotamiton as a solvent, loxoprofen does not plant for a long period of time. That is, the addition of crotamiton significantly improves the stability of external preparations containing loxoprofen sodium.
[Пример Исследования 2]. Тест на проникающую способность препарата наружного применения, содержащего локсопрофен натрий, для in vitro кожи. [Case Study 2]. Penetration test of an external preparation containing loxoprofen sodium for in vitro skin.
Пластыри (препараты) наружного применения, полученные как описано в примере 3 и Сравнительном примере 1, подвергают in vitro тесту на проникающую способность, используя кожу крыс. Для проверки их проникающей способности через кожу определяют концентрации самого локсопрофена и транс-ОН формы, которая является активным метаболитом, после нанесения препарата. External patches (preparations), prepared as described in Example 3 and Comparative Example 1, are subjected to an in vitro penetration test using rat skin. To test their penetration through the skin, the concentrations of loxoprofen and the trans-OH form, which is an active metabolite, are determined after application of the drug.
Для исследования используют каждый пластырь наружного применения диаметром 1 см. For research, use each external patch with a diameter of 1 cm.
Самцам крыс Wistar Imamichi (возраст 7 недель) вводят внутрибрюшинно пентобарбитал натрия в количестве 1 мг/кг, после чего они находятся под анестезией. После этого сбривают волосы на животе, используя прибор для стрижки и бритву. Затем берут оттуда кусок кожи в форме диска диаметром 2,2 см. Удаляют слой жира под тканью дермы кожи и полученную кожу фиксируют на вертикальной диффузионной ячейке для тестов на проникание, которая до этого хранилась при 37oC. Препарат наносят на stratum corneum epidermidis на диффузионной ячейке и добавляют 4,5 мл раствора Тирода (Tyrod's solution) в качестве принимающего раствора со стороны дермального слоя. В течение 24-часового исследования препарата время от времени берут пробу 0,5 мл принимающего раствора и исследуют ее способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с целью определения концентрации лекарственного средства. Затем берут пробу принимающей жидкости (0,5 мл раствора Тирода без лекарственного средства), выдерживают его при 37oC, добавляют ее к принимающей жидкости, чтобы сохранить объем постоянным. Кумулятивное количество лекарственного средства после проникания через кожу линейно увеличивается с течением времени.Male Wistar Imamichi rats (7 weeks old) are injected intraperitoneally with sodium pentobarbital in an amount of 1 mg / kg, after which they are under anesthesia. After that, they shave their abdominal hair using a haircut and razor. Then a piece of skin in the form of a disk with a diameter of 2.2 cm is taken from there. The layer of fat under the skin dermis tissue is removed and the resulting skin is fixed on a vertical diffusion penetration test cell, which was previously stored at 37 ° C. The preparation is applied to stratum corneum epidermidis on diffusion cell and add 4.5 ml of Tyrod's solution as the receiving solution from the dermal layer. During a 24-hour study of the drug, a sample of 0.5 ml of the receiving solution is taken from time to time and examined by high performance liquid chromatography (HPLC) to determine the concentration of the drug. Then take a sample of the receiving fluid (0.5 ml Tyrode solution without a drug), maintain it at 37 o C, add it to the receiving fluid to keep the volume constant. The cumulative amount of the drug after penetration through the skin increases linearly over time.
Ниже приведен способ высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). The following is a high performance liquid chromatography (HPLC) method.
Равное количество этанольного раствора [10 мг/мл этил-пара-гидроксибензоата (производства Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.)] в качестве внутреннего стандарта добавляют к собранным вместе и перемешанным пробам. An equal amount of ethanol solution [10 mg / ml ethyl para-hydroxybenzoate (manufactured by Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.)] was added as an internal standard to collected and mixed samples.
Условия проведения измерении способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Measurement Conditions by High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
Колонка: CAPCELLPACK C18 (4,6 х 150 мм; производства Shiseido Co., Ltd. ). Column: CAPCELLPACK C18 (4.6 x 150 mm; manufactured by Shiseido Co., Ltd.).
Подвижная фаза: 1% фосфорная кислота/ацетонитрил = 5/2
Температура колонки: 40oC
Скорость течения: 1 мл/мин.Mobile phase: 1% phosphoric acid / acetonitrile = 5/2
Column temperature: 40 o C
Flow rate: 1 ml / min.
Детектируемая длина волны: 222 нм
Время удерживания: локсопрофен - 12,7 минут
транс-ОН форма - 10,7 минут
цис-ОН форма - 11,9 минут
этил-пара-бензоат - 7,6 минут
Результаты представлены в таблице 2.Detected wavelength: 222 nm
Retention Time: Loxoprofen - 12.7 minutes
trans-OH form - 10.7 minutes
cis-OH form - 11.9 minutes
ethyl para-benzoate - 7.6 minutes
The results are presented in table 2.
Результаты исследования препаратов, описанных в примере 3 и Сравнительном примере 1, ясно показывают, что локсопрофен натрий удивительно легко превращается в коже в транс-ОН форму, которая является его активным метаболитом, не проходя через печень и почки. Кроме того, сравнение препаратов, описанных в примере 3 и Сравнительном примере 1, показывает, что добавление кротамитона способствует увеличению в два раза скорости проникания локсопрофена и в четыре раза скорости увеличения транс-ОН формы в принимающей жидкости (можно считать, что это соответствует транс-ОН форме, которая существует под дермальным слоем). В результате, в определенное время после нанесения препарата в принимающем растворе присутствует очень большое количество транс-ОН формы. The results of the study of the preparations described in example 3 and Comparative example 1 clearly show that loxoprofen sodium surprisingly easily turns into skin in the trans-OH form, which is its active metabolite without passing through the liver and kidneys. In addition, a comparison of the preparations described in Example 3 and Comparative Example 1 shows that the addition of crotamiton doubles the rate of penetration of loxoprofen and four times the rate of increase of the trans-OH form in the receiving fluid (we can assume that this corresponds to trans OH form that exists under the dermal layer). As a result, at a certain time after application of the drug, a very large amount of trans-OH form is present in the receiving solution.
Кроме того, результаты по препарату, описанному в примере для справки 1, показывают, что транс-ОН форма, которая является активным метаболитом, показывает низкую проникающую способность через кожу, и что повышение содержания транс-ОН формы в принимающем растворе мало, даже когда применяют саму транс-ОН форму. Если сравнивать эти результаты с результатами для препарата, описанного в примере 3, то неожиданно обнаруживаем, что при использовании локсопрофен натрия, который является пролекарством, скорость увеличения транс-ОН формы в принимающей жидкости больше, что дает большее количество транс-ОН формы в принимающей жидкости. In addition, the results for the preparation described in Reference Example 1 show that the trans-OH form, which is an active metabolite, shows low penetration through the skin, and that the increase in the trans-OH form in the receiving solution is small, even when used trans-OH form itself. If we compare these results with the results for the preparation described in example 3, we unexpectedly find that when using loxoprofen sodium, which is a prodrug, the rate of increase in the trans-OH form in the receiving fluid is higher, which gives a greater amount of trans-OH form in the receiving fluid .
[Пример Исследования 3]. Концентрация в тканях метаболитов после нанесения на кожу препарата наружного применения, содержащего локсопрофен натрий. [Case Study 3]. Concentration in the tissues of metabolites after application of external preparation containing loxoprofen sodium to the skin.
Пластыри, полученные согласно способу, описанному в примере 3, меченные 14C и содержащие 1% локсопрофен натрия, накладывают на кожу на спине крыс на 4, 8 и 24 часа, определяют концентрации активных метаболитов в дермальной ткани кожи и в плазме крови.The patches obtained according to the method described in example 3, labeled with 14 C and containing 1% loxoprofen sodium, are applied to the skin on the back of rats for 4, 8 and 24 hours, the concentration of active metabolites in the dermal tissue of the skin and in blood plasma is determined.
Самцам крыс Wistar Imamichi (возраст 7-8 недель; три крысы в каждой группе) удаляют волосы на спине, используя прибор для стрижки волос и бритву, накладывают кусочки препарата размером 2 х 1,75 см на кожу крыс. У крыс, на которых применяли препарат, через различное время берут пробы плазмы крови (0,5-2 мл) и крыс умерщвляют. Применяя целлофановую липкую ленту, удаляют с кожи слой "stratum corneum" в середине места, на котором применяли препарат. Для удаления части дермы (corium) ее пробивают, используя пробойник (диаметр 1,0 см). После удаления жира и капилляров удаленную часть рубят. Затем к кусочкам порубленной кожи добавляют пятикратное количество метанола для гомогенизации и полученную смесь центрифугируют в течение 10 минут при 1800 g и 4oC, получая супернатант в виде экстракта. Аналогично обрабатывают указанную выше плазму крови, получая экстракт. Затем каждый экстракт сушат и отверждают при пониженном давлении и комнатной температуре, повторно растворяют в небольшом количестве метанола и подвергают тонкослойной хроматографии (ТСХ) для определения концентрации активных метаболитов.Male Wistar Imamichi rats (7-8 weeks old; three rats in each group) are removed back hair using a hair clipper and razor, and 2 x 1.75 cm pieces of the preparation are applied to the skin of the rats. In rats where the preparation was used, blood plasma samples (0.5-2 ml) were taken at different times and the rats were sacrificed. Using a cellophane adhesive tape, the stratum corneum layer is removed from the skin in the middle of the place where the preparation was applied. To remove part of the dermis (corium), it is punched using a punch (diameter 1.0 cm). After removal of fat and capillaries, the removed part is chopped. Then five times the amount of methanol is added to the pieces of chopped skin to homogenize and the resulting mixture is centrifuged for 10 minutes at 1800 g and 4 o C, obtaining the supernatant in the form of an extract. Similarly, the above blood plasma is treated to obtain an extract. Each extract is then dried and cured under reduced pressure and room temperature, redissolved in a small amount of methanol and subjected to thin-layer chromatography (TLC) to determine the concentration of active metabolites.
Определения, основанные на способе тонкослойной хроматографии, выполняют следующим образом. Definitions based on the thin layer chromatography method are performed as follows.
Указанный выше образец в метаноле наносят в линии на ТСХ-пластине (силикагель 60F254; Art N 5714, производства MERCK Co.) вместе с аутентичным образцом самого локсопрофена и его метаболитов и три раза применяют раствор бензола : ацетона : уксусной кислоты (80:15:5) как проявляющий растворитель для проявления образцов так, чтобы длина следа проявляющего растворителя достигла 15 см. После проявления ТСХ-пластину сушат и покрывают защитной пленкой (4 мкм; производства DIAFOIL Co.), а затем приклеивают к пластине изображений (ТУРЕ-ВА; производства Fuji Film Co., Ltd.) и выдерживают в свинцовом закупоренном ящике в течение 24 часов. После этого используют анализатор биоизображений (FOJIX BA100; производства Fuji Film Co., Ltd.) для прочтения радиоактивного изображения на пластине изображений с целью создания ауторадиограммы. Проявленное положение аутентичного образца метаболита подтверждают, используя 254-нм ультрафиолетовую лампу. Затем ауторадиограмму фракционируют на фоновую область и область радиоактивного диапазона локсопрофена (неизменившейся формы) или транс-ОН формы (активного метаболита) для подсчета из каждой интенсивности эмиссии соотношений локсопрофена (неизменившейся формы) и транс-ОН формы (активного метаболита). The above sample in methanol is applied in line on a TLC plate (silica gel 60F254; Art N 5714, manufactured by MERCK Co.) together with an authentic sample of loxoprofen itself and its metabolites and a solution of benzene: acetone: acetic acid (80:15: 3) is used three times. 5) as a developing solvent for developing samples so that the trace length of the developing solvent reaches 15 cm. After developing, the TLC plate is dried and coated with a protective film (4 μm; manufactured by DIAFOIL Co.), and then glued to the image plate (TURE-VA; manufactured by Fuji Film Co., Ltd.) live in a lead corked box for 24 hours. After that, a bio-image analyzer (FOJIX BA100; manufactured by Fuji Film Co., Ltd.) is used to read the radioactive image on the image plate in order to create an autoradiogram. The developed position of the authentic sample of the metabolite is confirmed using a 254-nm ultraviolet lamp. Then the autoradiogram is fractionated into the background region and the region of the radioactive range of loxoprofen (unchanged form) or trans-OH form (active metabolite) to calculate the ratios of loxoprofen (unchanged form) and trans-OH form (active metabolite) from each emission intensity.
Концентрации локсопрофена (неизменившейся формы) и транс-ОН формы (активного метаболита) рассчитывают следующим образом. The concentrations of loxoprofen (unchanged form) and trans-OH form (active metabolite) are calculated as follows.
Концентрации определяют, используя общую концентрацию, рассчитанную из радиоактивной концентрации образца до ТСХ-операции, а также рассчитанные выше соотношения. Concentrations are determined using the total concentration calculated from the radioactive concentration of the sample before TLC operation, as well as the ratios calculated above.
Результаты приведены в таблице 3. The results are shown in table 3.
Как ясно показано в таблице 3, концентрация транс-ОН формы, которая является активным метаболитом, в дермальном слое в 40 раз выше, чем концентрация в плазме крови, а концентрация локсопрофена, который является неизменившейся формой, в дермальном слое в 300 раз выше, чем в плазме крови. Это показывает, что локсопрофен натрий переносится непосредственно в конкретное место. As clearly shown in Table 3, the concentration of the trans-OH form, which is an active metabolite, in the dermal layer is 40 times higher than the concentration in blood plasma, and the concentration of loxoprofen, which is an unchanged form, in the dermal layer is 300 times higher than in blood plasma. This shows that loxoprofen sodium is transferred directly to a specific location.
Кроме того, количество во время применения остается постоянным, это показывает, что данный препарат обеспечивает достаточную эффективность при использовании один раз в день. In addition, the amount during use remains constant, this shows that this drug provides sufficient effectiveness when used once a day.
[Пример Исследования 4]. Подавление отека ноги, вызванного карагенином (carrageenin crural edema). [Case Study 4]. Suppression of leg edema caused by carrageenin (carrageenin crural edema).
Пластыри наружного действия с локсопрофен натрием, описанные в примерах 2, 4, 6 и 8, исследуют на эффект подавления отека ноги, вызванного карагенином. External patches with loxoprofen sodium, described in examples 2, 4, 6 and 8, are examined for the effect of suppressing leg edema caused by carrageenin.
В этом исследовании используют самцов SD крыс (возраст 5 недель), по 8 крыс в каждой группе. Сбривают волосы на левой задней ноге, используя электрический прибор для стрижки волос, и вводят под кожу подошвы левой задней ноги 0,1 мл 0,5% солевого раствора карагенина (carrageenin) для того, чтобы вызвать воспаление. Сразу после индуцирования воспаления наносят на стопу препарат размером 2 х 1,75 см и измеряют объем подошвы ноги через 1, 2, 3, 4 и 5 часов после индуцирования воспаления, наблюдая эффект подавления данного препарата наружного применения и используя в качестве степени отечности степень увеличения объема подошвы ноги после индуцирования воспаления относительно того же объема до инъекции агента, индуцирующего воспаление. Эффект подавления достигает максимального значения через 4 часа после индуцирования. This study uses male SD rats (5 weeks old), 8 rats in each group. Shave the hair on the left hind leg using an electric hair clipper and inject 0.1 ml of 0.5% carrageenin saline solution under the skin of the soles of the left hind leg to cause inflammation. Immediately after the induction of inflammation, a preparation of 2 x 1.75 cm is applied to the foot and the volume of the sole of the foot is measured 1, 2, 3, 4 and 5 hours after the induction of inflammation, observing the suppression effect of this external preparation and using the degree of swelling the volume of the sole of the foot after inducing inflammation relative to the same volume before the injection of the agent that induces inflammation. The suppression effect reaches its maximum value 4 hours after induction.
Для сравнения берут "контрольную группу", в которой индуцируют воспаление, как описано выше и в которой крыс оставляют необработанными. For comparison, take the "control group" in which they induce inflammation, as described above and in which the rats are left untreated.
Кроме того, берут "базовую группу", в которой крыс обрабатывают препаратом того же состава, как описано в примере 1, исключая локсопрофен натрий. Результаты представлены в таблице 4. In addition, take the "base group" in which rats are treated with a drug of the same composition as described in example 1, excluding loxoprofen sodium. The results are presented in table 4.
Как ясно показано в таблице 4, препарат, содержащий 0,15% или более локсопрофен натрия, демонстрирует существенный эффект подавления по сравнению с контрольной и базовой группами, зависящий от концентрации. Таким образом, очевидно, что этот препарат эффективен относительно острого воспаления. As clearly shown in table 4, the drug, containing 0.15% or more of loxoprofen sodium, shows a significant suppression effect compared to the control and base groups, depending on the concentration. Thus, it is obvious that this drug is effective against acute inflammation.
[Пример Исследования 5]. Противовоспалительное действие на адъювантный артрит (adjuvant arthritis). [Study Example 5]. Anti-inflammatory effect on adjuvant arthritis (adjuvant arthritis).
Исследуют противовоспалительное действие на адъювантный артрит пластырей, содержащих локсопрофен натрий, описанных в примерах 1, 3, 5 и 7. Explore the anti-inflammatory effect on adjuvant arthritis of patches containing loxoprofen sodium, described in examples 1, 3, 5 and 7.
Для этого исследования используют самцов крыс Льюиса (возраст 8 недель), по 10 крыс в каждой группе. Очищают Mycobacterium butyricum, убитые при нагревании и очищенные клетки суспендируют в жидком парафине до тех пор, пока объем суспензии не достигнет 6 мг/мл. Затем суспензию стерилизуют при 120oC и используют в качестве адъюванта. Измеряют объем обеих задних конечностей и вводят в кожу основания хвоста 0,1 мл суспензии убитых клеток, которую нагревают до 50-60oC. Крысам, у которых должно быть индуцировано воспаление, вводят адъювант и через 19 дней на периферию подошвы правой задней конечности каждой крысы накладывают кусочек препарата размером 2 х 1,75 см (препарат так разрезан). Препарат оставляют на 9 следующих дней. Определяют увеличение объема подошв обеих задних ног на день наложения препарата как 100% степень отечности, и каждый день наблюдают за изменениями этого объема.For this study, male Lewis rats (8 weeks old) were used, 10 rats in each group. Mycobacterium butyricum is purified, killed by heating and purified cells are suspended in liquid paraffin until the volume of the suspension reaches 6 mg / ml. The suspension is then sterilized at 120 ° C. and used as an adjuvant. The volume of both hind limbs is measured and 0.1 ml of a suspension of killed cells is injected into the skin of the base of the tail, which is heated to 50-60 o C. Rats, which should be induced inflammation, are given an adjuvant and after 19 days to the periphery of the sole of the right hind limb rats impose a piece of the drug measuring 2 x 1.75 cm (the drug is so cut). The drug is left for the next 9 days. The increase in the volume of the soles of both hind legs on the day the drug is applied is determined as a 100% degree of puffiness, and changes in this volume are observed every day.
"Контрольная группа" и "базовая группа" такие же, как описаны в [Примере Исследования 4]. The “control group” and the “base group” are the same as described in [Study Example 4].
Результаты представлены в таблице 5. The results are presented in table 5.
Как ясно показано в таблице 5, подтверждено, что препарат, содержащий 0,5% или более локсопрофен натрия, обеспечивает значительное подавляющее действие, зависящее от концентрации, по сравнению с контрольной и базовой группами. Таким образом, данный препарат эффективен относительно хронического воспаления. As clearly shown in table 5, it is confirmed that a preparation containing 0.5% or more of loxoprofen sodium provides a significant inhibitory effect, depending on the concentration, in comparison with the control and base groups. Thus, this drug is effective against chronic inflammation.
Промышленная применимость. Industrial applicability.
Добавляя кротамитон в качестве растворителя к препарату наружного применения, содержащему локсопрофен или его фармацевтически пригодную соль, предотвращают осаждение локсопрофена в виде кристаллов, таким образом, можно обеспечить препарат, активные ингредиенты которого распределены подходящим образом. Этот препарат дает возможность существенного увеличения скорости и количества абсорбции локсопрофена через кожу, а также дает возможность поддерживать непрерывную подачу локсопрофена, допуская непрерывное аккумулирование достаточной концентрации локсопрофена в коже на месте его применения. Затем локсопрофен трансформируется в коже в транс-ОН форму, давая, таким образом, возможность обеспечения достаточного количества транс-ОН формы на месте применения. В результате, применение этого препарата может обеспечить превосходные локальные болеутоляющие эффекты. Противовоспалительный болеутоляющий препарат наружного применения данного изобретения дает меньшее раздражение кожи и эффективен в предотвращении или лечении, например, остеоартрита, ревматоидного артрита, люмбаго, лопаточно-плечевого периартрита, тендовагинита, воспаления "tendon peripheries", плечевого эпикондилита (теннисный локоть), мышечной боли или опухания или боли после травмы. By adding crotamiton as a solvent to an external preparation containing loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the precipitation of loxoprofen in the form of crystals is prevented, thereby providing a preparation whose active ingredients are suitably distributed. This drug makes it possible to significantly increase the rate and amount of absorption of loxoprofen through the skin, and also makes it possible to maintain a continuous supply of loxoprofen, allowing continuous accumulation of a sufficient concentration of loxoprofen in the skin at the place of its use. Then, loxoprofen is transformed in the skin into a trans-OH form, thereby making it possible to provide a sufficient amount of trans-OH form at the site of use. As a result, the use of this drug can provide excellent local painkillers. The topical anti-inflammatory analgesic drug of the present invention provides less skin irritation and is effective in preventing or treating, for example, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, lumbago, scapular-brachial periarthritis, tendovaginitis, tendon peripheries, shoulder epicondylitis (tennis elbow), muscle pain swelling or pain after injury.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8/223524 | 1996-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99105737A RU99105737A (en) | 2001-02-20 |
| RU2173145C2 true RU2173145C2 (en) | 2001-09-10 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6248350B1 (en) | External formulation containing loxoprofen | |
| EP0974350B1 (en) | External preparation containing tranilast and process for producing the same | |
| KR100540821B1 (en) | Oily patches for external use containing diclofenac sodium | |
| US5519046A (en) | Ketorolac-containing fomentation | |
| JPH0525045A (en) | Agent for transcutaneous absorption | |
| AU2008334222B2 (en) | Tape preparation comprising etodolac in ionic liquid form | |
| JP3668728B2 (en) | External patch and method for inhibiting esterification of drug in external patch | |
| AU785199B2 (en) | Transdermal delivery of lasofoxifene | |
| KR20070059079A (en) | Medicinal composition for percutaneous perospirone administration | |
| WO2005102306A1 (en) | Anti-inflammatory analgesic adhesive patch | |
| RU2173145C2 (en) | Loxoprofen-containing preparation for topical use | |
| JP2005145931A (en) | Tape medicine containing nonsteroidal antiinflammatory analgesic agent | |
| WO2004112837A1 (en) | PREPARATION FOR EXTERNAL PERCUTANEOUS ADMINISTRATION CONTAINING NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG AND INTERLEUKIN-1α PRODUCTION INHIBITOR | |
| JP2003183156A (en) | Patch preparation for external use | |
| JP2004131495A (en) | Pharmaceutical composition for topical application containing nonsteroidal anti-inflammatory | |
| KR100552649B1 (en) | Antiphlogistic and analgesic plaster comprising felbinac compound | |
| JP2001058961A (en) | Percutaneous absorbefacient and percutaneous absorption-type preparation | |
| WO2005046654A1 (en) | Antiphlogistic and analgesic plaster comprising piroxicam compound | |
| JP2004315542A (en) | Plaster for external application and method for suppressing esterification of drug in plaster for external application | |
| JP2004115417A (en) | Adhesive tape type antiphlogistic sedative patch | |
| JP2006160606A (en) | Medical tape preparation | |
| JP2009235065A (en) | Percutaneous absorption promoter, skin treatment agent and percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation containing the same | |
| JPH0624986A (en) | Composition for percutaneous absorption preparation containing eperisone or its salt and percutaneous absorption preparation |