RU2165414C2 - Improved chichibabin's method for amination of pyridine derivatives - Google Patents
Improved chichibabin's method for amination of pyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2165414C2 RU2165414C2 RU97101086/04A RU97101086A RU2165414C2 RU 2165414 C2 RU2165414 C2 RU 2165414C2 RU 97101086/04 A RU97101086/04 A RU 97101086/04A RU 97101086 A RU97101086 A RU 97101086A RU 2165414 C2 RU2165414 C2 RU 2165414C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- reaction
- formula
- additive
- pyridine
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение в основном касается аминирования гетероциклов, содержащих азот, амиды щелочных металлов, и, в частности, усовершенствованного способа аминирования пиридиновых оснований по Чичибабину. This invention mainly relates to the amination of heterocycles containing nitrogen, alkali metal amides, and, in particular, an improved method for the amination of pyridine bases according to Chichibabin.
В 1914 году Чичибабин и Сайд (Seide) первыми сообщили, что 2-митилпиридин или в более общем случае альфа-пиколин при обработке амидом натрия в толуоле при повышенных температурах подвергается прямому аминированию по свободному третьему положению кольца. [Chichibabin and Seide, J. Russ. Phys. Chem. Soc., 46, 1216 (1914)]. Позднее Чичибабин и его современники применили эту реакцию для аминирования многих пиридиновых, хинолиновых и изохинолиновых оснований. С тех пор ее считают одной из наиболее важных и влиятельных разработок в химии пиридинов, настолько важной, что сама реакция стала носить имя ее первооткрывателя. Нельзя не принимать во внимание ее коммерческую значимость, например продукт 2-амино-аминирования самого пиридина стал чрезвычайно важным и полезным исходным материалом для дальнейших синтезов во многих областях. In 1914, Chichibabin and Seide were the first to report that 2-methylpyridine or, more generally, alpha-picoline, when treated with sodium amide in toluene at elevated temperatures, undergoes direct amination at the free third position of the ring. [Chichibabin and Seide, J. Russ. Phys. Chem. Soc., 46, 1216 (1914)]. Later, Chichibabin and his contemporaries used this reaction to aminate many pyridine, quinoline, and isoquinoline bases. Since then, she is considered one of the most important and influential developments in the chemistry of pyridines, so important that the reaction itself began to bear the name of its discoverer. One cannot but take into account its commercial significance, for example, the product of 2-amino-amination of pyridine itself has become an extremely important and useful starting material for further syntheses in many fields.
С течением времени реакцию Чичибабина подвергали многочисленным изучениям и обсуждениям как с точки зрения области применения, так и механизма аминирования. Например, хотя впервые реакцию проводили в толуоле, с тех пор ее осуществляют в других апротонных растворителях, среди которых наиболее обычными являются диалкиланилины, жидкий парафин и другие углеводороды, такие как бензол, ксилол, кумол, мезитилен и нефтяные фракции. Аналогично, хотя впервые реакцию провели, используя амид натрия (более общее английское название "sodamide"), с тех пор ее осуществляют с амидами других металлов, такими как амид калия, амид бария и т.д., в особенности, применяя низкие температуры и длительное время реакции, пытаясь замедлить реакцию с целью изучения механизма процесса аминирования. Реакция Чичибабина остается одной из наименее понятных реакций замещения в химии гетероциклов вследствие сложности работы с амидами щелочных металлов и изучения кинетики процесса, происходящего в гетерогенных условиях при высоких температурах. Классически, эти условия включают нагревание смеси при атмосферном давлении и при температуре от 100 до 200oC. Другим отличительным признаком является выделение газообразного водорода и газообразного аммиака, которое обозначает начало реакции и указывает на ее развитие по направлению к завершению. [Новиков, Пожарский и Доронькин, Перевод из Хим. Гетероцикл, Соединений, N 2: 244 (1976); Zevitt & Zevitt, Chem. & Ind, - 1621 (1963)].Over time, the Chichibabin reaction was subjected to numerous studies and discussions, both in terms of scope and amination mechanism. For example, although the reaction was first carried out in toluene, it has since been carried out in other aprotic solvents, among which the most common are dialkylanilines, liquid paraffin and other hydrocarbons such as benzene, xylene, cumene, mesitylene and oil fractions. Similarly, although the reaction was first carried out using sodium amide (the more common English name is “sodamide”), it has since been carried out with other metal amides, such as potassium amide, barium amide, etc., in particular using low temperatures and a long reaction time, trying to slow down the reaction in order to study the mechanism of the amination process. The Chichibabin reaction remains one of the least understood substitution reactions in the chemistry of heterocycles due to the complexity of working with alkali metal amides and studying the kinetics of the process that occurs under heterogeneous conditions at high temperatures. Classically, these conditions include heating the mixture at atmospheric pressure and at a temperature of from 100 to 200 o C. Another distinguishing feature is the evolution of hydrogen gas and ammonia gas, which indicates the beginning of the reaction and indicates its development towards completion. [Novikov, Pozharsky and Doronkin, Translation from Chem. Heterocycle, Compounds, N 2: 244 (1976); Zevitt & Zevitt, Chem. & Ind, - 1621 (1963)].
Предприняты также многочисленные исследования основных соединений, подвергающихся аминированию. Отчеты подтверждают аминирование моно- и диазинов, таких как пиридины, хинолины, изохинолины, бензохинолины, фенатридины, акридины, бензимидазолы, хиназолины, нафтиридины, пиримидины, пиразины и другие гетероциклические системы. Исследована также реакция, которая относится к аминированию по Чичибабину, но касается не гетероциклов, а соединений с N=CH группой, таких как основания Шиффа. [Пожарский, Симонов и Доронькин, RUSS. Chem. Rev., 47, 1042 (1978), Перевод из Усп. хим., 47, 1933 (1978)]. Результатом этих исследований является то, что полагают, что для данных оснований высока предсказуемость аминирования по Чичибабину, т.е. получают ожидаемый продукт или продукты реакции. Хотя такая определенность полезна, возникают ситуации, когда желательно частичное или полное изменение результата реакции Чичибабина. Например, ожидаемые продукты не нужны или могут потребоваться новые продукты, или может быть предпочтительным обратное соотношение изомеров. Numerous studies have also been undertaken on basic amination compounds. The reports confirm the amination of mono- and diazines, such as pyridines, quinolines, isoquinolines, benzoquinolines, phenatridines, acridines, benzimidazoles, quinazolines, naphthyridines, pyrimidines, pyrazines and other heterocyclic systems. The reaction that relates to Chichibabin amination, but not heterocycles, but compounds with an N = CH group, such as Schiff bases, was also investigated. [Pozharsky, Simonov and Doronkin, RUSS. Chem. Rev. 47, 1042 (1978), Translation from Usp. Chem., 47, 1933 (1978)]. The result of these studies is that it is believed that for these bases Chichibabin amination is highly predictable, i.e. receive the expected product or reaction products. Although such certainty is useful, situations arise where a partial or complete change in the result of the Chichibabin reaction is desired. For example, the expected products are not needed or new products may be required, or the inverse ratio of the isomers may be preferred.
Важным примером этой последней категории является случай 3-замещенных пиридиновых оснований, и в частности 3-алкилпроизводных, которые, как было указано в ранней работе, подвергаются аминированию по Чичибабину, давая предпочтительно 2-амино-3-алкилпиридин ("2,3-изомер") и 2-амино-5-алкилпиридин ("2,5-изомер") в значительно меньшем количестве. Превосходным примером является аминирование 3-метилпиридина, известного также как бета-пиколин, который по данным ранних работ дает в результате 2,3- и 2,5-изомеры в соотношении примерно 10.5: 1 [Abramovitch, Advan, Heterocycl. Chem, 6, 294 (1966); Abramovich, Helmer and Saha, Chem. & Ind., 659 (1964); Abramovich, Helmer and Saha, Can. J. Chem., 43, 727 (1965)]. An important example of this latter category is the case of 3-substituted pyridine bases, and in particular 3-alkyl derivatives, which, as indicated in an earlier work, undergo Chichibabin amination, giving preferably 2-amino-3-alkylpyridine ("2,3-isomer ") and 2-amino-5-alkylpyridine (" 2,5-isomer ") in much smaller amounts. An excellent example is the amination of 3-methylpyridine, also known as beta-picoline, which, according to earlier studies, yields 2,3- and 2,5-isomers in a ratio of about 10.5: 1 [Abramovitch, Advan, Heterocycl. Chem. 6,294 (1966); Abramovich, Helmer and Saha, Chem. & Ind., 659 (1964); Abramovich, Helmer and Saha, Can. J. Chem., 43, 727 (1965)].
Патент США N 4386209 описывает существенно усовершенствованную реакцию Чичибабина, которая обеспечивает высокое соотношение 2,5-:2,3-изомеров. Усовершенствованные реакции проводят под сжатой газовой фазой, содержащей аммиак, что, как было показано, меняет нужным образом соотношение изомеров, получаемых по реакции Чичибабина, и делает возможным производство большего количества 2,5-изомера. Однако скорости реакций описанных процессов довольно низки, и обработка реакционной смеси после гидролиза осложнена значительным количеством пены или эмульсионно/разделительным слоем. US Pat. No. 4,386,209 describes a substantially improved Chichibabin reaction, which provides a high ratio of 2.5-: 2,3-isomers. Improved reactions are carried out under a compressed gas phase containing ammonia, which, as has been shown, changes the ratio of isomers obtained by the Chichibabin reaction as necessary and makes it possible to produce a larger amount of 2,5-isomer. However, the reaction rates of the described processes are rather low, and the processing of the reaction mixture after hydrolysis is complicated by a significant amount of foam or an emulsion / separation layer.
В свете приведенных выше предпосылок существуют области, в которых хотелось бы должным образом усовершенствовать аминирование по Чичибабину, например, в том, что касается увеличения скоростей реакций, не рискуя уменьшить подходящий выход продуктов, и облегчения переработки продукта. Настоящее изобретение направлено на обеспечение этих требований. In the light of the above assumptions, there are areas in which I would like to properly improve the amination according to Chichibabin, for example, in terms of increasing reaction rates without risking a decrease in the appropriate yield of products, and facilitating the processing of the product. The present invention is directed to providing these requirements.
Краткое содержание изобретения
Согласно сказанному настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованное аминирование по Чичибабину пиридиновых оснований, при этом получают увеличение скоростей реакций и другие преимущества. Например, обеспечивают аминирование пиридиновых оснований при увеличенных скоростях реакций без риска уменьшить (а в некоторых случаях с увеличением) выход требуемых продуктов и/или селективность. Предпочтительные способы реакции аминирования по Чичибабину данного изобретения включают реакции реакционной смеси, содержащей органический растворитель, пиридиновое основание, амид натрия и добавку органического соединения, которое повышает скорость указанной реакции и описано формулой
где X - S, O, NR3 или CO2; R1, R2 и R3 - H, алкил, арил, или аралкил и n равно числу от 0 до примерно 12;
где Y - O, S или NR6; R4, R5 и R6 - H, алкил, арил или аралкил, а m и о равны числу от 1 до примерно 12;
где Z - C или S; A - O или NR9 и R7, R8 и R9 - H, алкил, арил или аралкил;
где В - OR11, NR12R13, SR14, CO2R15, NO2 или CN; R10 - алкил, а R11, R12, R13, R14 и R15 - H, алкил, арил или аралкил;
где G - OR16, ROR17 или NR22R23; R16 и R17 - H или алкил, a R, R22 и R23 - алкил;
где B определен выше и p равно от 1 до 4;
где B такое, как определено выше, и p равно от 1 до 4; или является простым циклическим эфиром или одноэлектронным агентом переноса, с тем, чтобы аминировать указанное основание. Предпочтительно проводить реакции в твердо-жидкой гетерогенной реакционной смеси в присутствии выбранной добавки и под газовой фазой, содержащей аммиак, при давлении выше атмосферного. В особо предпочтительных вариантах данного изобретения добавка (добавки) включает гидроксиалкиламино-соединения формулы (R18)(R19)N-R20, где R18 и R19, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, являются H, низшим алкилом или гидрокси-замещенным низшим алкилом, a R20 является гидрокси-замещенным низшим алкилом.Summary of invention
According to the foregoing, the present invention provides improved Chichibabin amination of pyridine bases, and an increase in reaction rates and other advantages are obtained. For example, they provide amination of pyridine bases at increased reaction rates without risking to reduce (and in some cases with an increase) the yield of the desired products and / or selectivity. Preferred methods of the Chichibabin amination reaction of the present invention include the reaction of a reaction mixture containing an organic solvent, a pyridine base, sodium amide and an additive of an organic compound that increases the rate of said reaction and is described by the formula
where X is S, O, NR 3 or CO 2 ; R 1 , R 2 and R 3 are H, alkyl, aryl, or aralkyl and n is a number from 0 to about 12;
where Y is O, S or NR 6 ; R 4 , R 5 and R 6 are H, alkyl, aryl or aralkyl, and m and o are equal to from 1 to about 12;
where Z is C or S; A is O or NR 9 and R 7 , R 8 and R 9 are H, alkyl, aryl or aralkyl;
where B is OR 11 , NR 12 R 13 , SR 14 , CO 2 R 15 , NO 2 or CN; R 10 is alkyl, and R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are H, alkyl, aryl or aralkyl;
where G is OR 16 , ROR 17 or NR 22 R 23 ; R 16 and R 17 are H or alkyl, and R, R 22 and R 23 is alkyl;
where B is defined above and p is from 1 to 4;
where B is as defined above, and p is from 1 to 4; or is a simple cyclic ether or one-electron transfer agent, so as to aminate the specified base. It is preferable to carry out the reactions in a solid-liquid heterogeneous reaction mixture in the presence of a selected additive and under a gas phase containing ammonia at a pressure above atmospheric. In particularly preferred embodiments of the invention, the additive (s) includes hydroxyalkylamino compounds of the formula (R 18 ) (R 19 ) NR 20 , where R 18 and R 19 , which may be the same or different from each other, are H, lower alkyl or hydroxy -substituted lower alkyl, and R 20 is hydroxy-substituted lower alkyl.
Таким образом, в одной из своих предпочтительных форм данное изобретение обеспечивает усовершенствованное аминирование по Чичибабину, которое включает реакцию реакционной смеси, содержащей пиридиновое основание, амид натрия, указанную добавку и органический растворитель, причем реакция проходит под газовой фазой при давлении по крайней мере около 3.515 кг/см2 (50 фунтов/дюйм2), газовая фаза содержит аммиак при парциальном давлении по крайней мере около 0.352 кг/см2 (5 фунтов/дюйм2).Thus, in one of its preferred forms, the present invention provides improved Chichibabin amination, which includes reacting a reaction mixture containing a pyridine base, sodium amide, said additive and an organic solvent, the reaction being carried out under the gas phase at a pressure of at least about 3.515 kg / cm 2 (50 pounds / inch 2 ), the gas phase contains ammonia at a partial pressure of at least about 0.352 kg / cm 2 (5 pounds / inch 2 ).
В другой предпочтительной форме данное изобретение обеспечивает способ производства аминированного пиридинового основания, в котором получают реакционную смесь, содержащую пиридиновое основание, амид натрия и указанную выше добавку, и проводят реакцию данной реакционной смеси с получением аминированного пиридинового основания. Во время реакции над реакционной смесью сохраняют газовую фазу, содержащую аммиак, при давлении выше атмосферного. Добавка должна присутствовать в таком количестве, которое эффективно увеличивает скорость реакции (то есть скорость выше, чем была бы получена в отсутствие добавки). Затем реакционную смесь подвергают гидролизу, а после этого выделяют полученное таким образом аминированное пиридиновое основание. In another preferred form, this invention provides a process for the production of an aminated pyridine base, in which a reaction mixture containing a pyridine base, sodium amide and the above additive is prepared, and the reaction mixture is reacted to produce an aminated pyridine base. During the reaction above the reaction mixture, the gas phase containing ammonia is maintained at a pressure above atmospheric. The additive should be present in an amount that effectively increases the reaction rate (i.e., the rate is higher than would be obtained without the additive). Then the reaction mixture is hydrolyzed, and then the aminated pyridine base thus obtained is isolated.
В другой предпочтительной форме данное изобретение обеспечивает способ повышения скорости реакции при аминировании по Чичибабину. Способ включает проведение аминирования по Чичибабину в гетерогенной реакционной смеси, содержащей амид натрия, пиридиновое основание, одну или более указанных выше добавок и органический растворитель, причем реакционную смесь во время аминирования выдерживают в газовой фазе, содержащей азот, при давлении выше атмосферного. In another preferred form, this invention provides a method for increasing the reaction rate during amination according to Chichibabin. The method includes chichibabin amination in a heterogeneous reaction mixture containing sodium amide, a pyridine base, one or more of the above additives and an organic solvent, wherein the reaction mixture is maintained in the gas phase containing nitrogen at a pressure above atmospheric.
Изобретение обеспечивает также предпочтительное аминирование по Чичибабину пиридиновых оснований при использовании амида натрия в присутствии органического растворителя, при этом аминирование проводят в присутствии одной или более указанных выше добавок и под газовой фазой при давлении выше атмосферного и парциальном давлении аммиака, по существу равном или превышающем аутогенное давление аммиака, образующегося в данной реакции. The invention also provides the preferred amination according to Chichibabin of pyridine bases using sodium amide in the presence of an organic solvent, while the amination is carried out in the presence of one or more of the above additives and under the gas phase at a pressure above atmospheric and partial pressure of ammonia substantially equal to or higher than autogenous pressure ammonia formed in this reaction.
Реакцию аминирования описанных выше вариантов данного изобретения желательно проводить в атмосфере, по существу инертной, при температуре примерно от 100 до 250oC и без нагревания смеси с обратным холодильником, как обычно делают в классической реакции Чичибабина. Добавленный аммиак можно впускать в реакционную смесь в газообразном виде или наоборот в виде жидкого аммиака, когда амид натрия получают на месте посредством реакции натрия в избытке жидкого аммиака перед проведением аминирования. Температуру и давление в реакционном сосуде предпочтительно поддерживать постоянными в течение периода времени, достаточного для прохождения аминирования в существенной степени, что определяют по выделению при реакции газообразного водорода, хотя и то, и другое может меняться в зависимости от начального значения. Например, температуру предпочтительно поддерживать примерно 130-200oC, при этом предпочтительно реакционное давление, по крайней мере, около 21.09 кг/см2 (300 фунтов/дюйм2), если начальное давление аммиака составляет, по крайней мере, 1.055-7.03 кг/см2 (15-100 фунтов/дюйм2). Аутогенное давление газов, выделяющихся в процессе аминирования, можно использовать для увеличения давления в реакционном сосуде, а избыток газов можно выпускать во избежание слишком высокого давления
Предпочтительные способы данного изобретения включают также присутствие в реакционной смеси аминопиридина, более предпочтительно, одного или более из требуемых продуктов данной реакции, например 2-амино-5-(низший алкил) пиридина.The amination reaction of the above-described variants of the present invention is preferably carried out in an atmosphere substantially inert, at a temperature of from about 100 to 250 ° C. and without heating the mixture under reflux, as is usually done in the classical Chichibabin reaction. The added ammonia can be introduced into the reaction mixture in gaseous form or vice versa in the form of liquid ammonia, when sodium amide is produced in situ by the reaction of sodium in excess of liquid ammonia before amination. It is preferable to maintain the temperature and pressure in the reaction vessel constant for a period of time sufficient to undergo amination to a substantial extent, which is determined by the release of hydrogen gas during the reaction, although both can vary depending on the initial value. For example, the temperature is preferably maintained approximately 130-200 o C, while the reaction pressure is preferably at least about 21.09 kg / cm 2 (300 lbs / in2), if the initial pressure of ammonia is at least 1.055-7.03 kg / cm 2 (15-100 pounds / inch 2 ). The autogenous pressure of the gases released during the amination process can be used to increase the pressure in the reaction vessel, and excess gases can be released to avoid too high pressure
Preferred methods of the invention also include the presence in the reaction mixture of aminopyridine, more preferably one or more of the desired products of this reaction, for example 2-amino-5- (lower alkyl) pyridine.
Дополнительные предпочтительные варианты, отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут ясны из следующего далее описания. Further preferred options, features, and advantages of the present invention will be apparent from the following description.
Описание
Для облегчения понимания принципов данного изобретения будут сделаны ссылки на некоторые его варианты и для их описания будет использован специфический язык. Однако необходимо понимать, что эти варианты не ограничивают области изобретения, обычно при этом специалист, которого данное изобретение касается, рассматривает подобные изменения и дополнительные модификации, а также дополнительные применения принципов данного изобретения.Description
To facilitate understanding of the principles of this invention, references will be made to some of its variants and a specific language will be used to describe them. However, it should be understood that these options do not limit the scope of the invention, usually the specialist to whom this invention relates considers such changes and additional modifications, as well as additional applications of the principles of this invention.
Отличительным признаком данного изобретения является открытие, что существенные и удивительные результаты достигнуты путем включения в аминирование пиридинового основания по Чичибабину одной или более добавок органических соединений, которые определены формулой
где X - S, O, NR3 или CO2; R1, R2 и R3 - H, алкил, арил или аралкил и n равно числу от 0 до примерно 12;
где Y - O, S или NR6; R4, R5 и R6 - H, алкил, арил или аралкил, a m и o равны числу от 0 до примерно 12;
где Z - C или S; A - O или NR9 и R7, R8 и R9 - H, алкил, арил или аралкил;
где B - OR11, NR12R13, SR14, CO2R15, NO2 или CN; R10 - алкил, a R11, R12, R13, R14 и R15 - H, алкил, арил или аралкил;
где G - OR16, -ROR17 или NR22R23; R16 и R17 - H или алкил, а R, R22 и R23 - алкил;
где B определен выше и p равно от 1 до 4;
где B такое, как определено выше, и p равно от 1 до 4; или являются простым циклическим эфиром или одноэлектронным агентом переноса, с тем, чтобы аминировать указанное основание.A distinctive feature of this invention is the discovery that significant and surprising results are achieved by including in the amination of the pyridine base according to Chichibabin one or more additives of organic compounds, which are defined by the formula
where X is S, O, NR 3 or CO 2 ; R 1 , R 2 and R 3 are H, alkyl, aryl or aralkyl and n is a number from 0 to about 12;
where Y is O, S or NR 6 ; R 4 , R 5 and R 6 are H, alkyl, aryl or aralkyl, am and o are from 0 to about 12;
where Z is C or S; A is O or NR 9 and R 7 , R 8 and R 9 are H, alkyl, aryl or aralkyl;
where B is OR 11 , NR 12 R 13 , SR 14 , CO 2 R 15 , NO 2 or CN; R 10 is alkyl, a R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are H, alkyl, aryl or aralkyl;
where G is OR 16 , -ROR 17 or NR 22 R 23 ; R 16 and R 17 are H or alkyl, and R, R 22 and R 23 is alkyl;
where B is defined above and p is from 1 to 4;
where B is as defined above, and p is from 1 to 4; or are a simple cyclic ether or single-electron transfer agent so as to aminate said base.
В приведенных выше формулах термин "алкил" относится к алкильным группам, имеющим от 1 до примерно 12 атомов углерода, и обычно предпочтительными алкильными группами являются низшие алкилы, то есть, имеющие от 1 до примерно 5 атомов углерода. Термин "арил" относится к моно- или полициклическим ароматическим соединениям, предпочтительно имеющим примерно до 30 атомов углерода. Предпочтительные арильные группы включают фенильную и нафтильную группы. Термин "аралкил" относится к группам формулы -алкил-арил, например бензильной группе. In the above formulas, the term “alkyl” refers to alkyl groups having from 1 to about 12 carbon atoms, and generally lower alkyl groups, that is, having from 1 to about 5 carbon atoms, are usually preferred alkyl groups. The term “aryl” refers to mono- or polycyclic aromatic compounds, preferably having up to about 30 carbon atoms. Preferred aryl groups include phenyl and naphthyl groups. The term "aralkyl" refers to groups of the formula-alkyl-aryl, for example a benzyl group.
Что касается добавок приведенной выше формулы (I), предпочтительными оказываются соединения, где n составляет от 1 до примерно 6 и в которых присутствующие группы "R" (то есть R1, R2 и т.д.) являются либо H, либо низшим алкилом. Добавки формулы (II) также предпочтительно имеют группы "R", которые являются либо H, либо низшим алкилом, и кроме того, по крайней мере, один параметр m или n предпочтительно равен, по крайней мере, 1. Предпочтительные значения для m или n составляют от 0 до 6. Добавки формулы (III) оказываются предпочтительными, когда Z - C и A - O. Предпочтительны добавки формулы (IV), в которых группы "R" являются H или низшим алкилом, и обычно могут включать низшие алкиламины и низшие спирты. Пиридиновые соединения формулы (V) также являются предпочтительными, когда группы "R" представляют собой H или низший алкил, наряду с гидроксилсодержащими пиридиновыми соединениями, демонстрирующими преимущества, показанные в приведенных ниже Примерах. Добавки формул (VI) и (VII) являются преимущественными, когда p равно 2 и заместители В находятся в кольце непосредственно друг за другом (то есть в ортоконфигурации), хотя подходят также мета- и параконфигурации. Разнообразные простые циклические эфиры, например такие относительно большие эфиры, как 18-краун-эфиры, также являются подходящими добавками для данного изобретения, это так называемые одноэлектронные агенты переноса, такие как кумол, дифенилкетон и подобные. Подходят также различные другие соединения, увеличивающие скорость реакции, которые включают, например, гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетат тетраметиламмония (ТМА) и 1-гексин.As for the additives of the above formula (I), preferred are compounds where n is from 1 to about 6 and in which the present group "R" (that is, R 1 , R 2 , etc.) are either H or lower alkyl. The additives of formula (II) also preferably have groups “R” which are either H or lower alkyl, and in addition, at least one parameter m or n is preferably equal to at least 1. Preferred values for m or n ranges from 0 to 6. Additives of formula (III) are preferred when Z is C and A to O. Preferred are additives of formula (IV) in which the “R” groups are H or lower alkyl, and may typically include lower alkyl amines and lower alcohols. Pyridine compounds of formula (V) are also preferred when the “R” groups are H or lower alkyl, along with hydroxyl-containing pyridine compounds demonstrating the advantages shown in the Examples below. Additives of formulas (VI) and (VII) are advantageous when p is 2 and substituents B are in the ring directly behind each other (i.e., in the ortho configuration), although meta and para configuration are also suitable. A variety of cyclic ethers, for example, relatively large ethers such as 18-crown ethers, are also suitable additives for this invention, these are the so-called single-electron transfer agents such as cumene, diphenylketone and the like. Various other reaction enhancing compounds are also suitable, which include, for example, hexamethylphosphoramide (HMPA), tetramethylammonium acetate (TMA) and 1-hexine.
В этом смысле предпочтительная группа добавок (из практики на сегодняшний день) включает соединения гидроксиламина формулы (R18)(R19)N-R20, где R18 и R19, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, являются -H, низшим алкилом или гидроксизамещенным низшим алкилом, a R20 является гидроксизамещенным низшим алкилом. Предпочтительно включить добавку в реакционную смесь в молярном соотношении примерно от 0.001 до 0.2 относительно пиридинового основания и более предпочтительно молярное отношение примерно от 0.02 до 0.08. Эти количества эффективно увеличивают скорость аминирования по Чичибабину и, соответственно, снижают время реакции до ее завершения. В этом отношении заявители обнаружили, что в предпочтительных реакциях включение добавки может снижать время реакции на 10% или более по сравнению с соответствующими реакциями, которые не включают добавок. Существенные снижения времени реакции (что достигается благодаря настоящему изобретению) обеспечивают огромное преимущество при коммерческом использовании, например, увеличивая производительность и снижая таким образом стоимость производства. Кроме того, заявители обнаружили, что включение добавки в реакцию аминирования по Чичибабину 3-(низший алкил)пиридинов существенно увеличивает выход 2,5-изомера наряду с увеличением соотношения 2,5-:2,3-изомеров, а в случае таких гидроксиалкиламинов, как моноэтаноламин, также улучшает цвет реакционной смеси после гидролиза и облегчает решение проблем, связанных с образованием пены и эмульсий, с которыми можно столкнуться при выделении продукта после реакции без использования гидроксиалкиламина.In this sense, a preferred group of additives (from current practice) includes hydroxylamine compounds of the formula (R 18 ) (R 19 ) NR 20 , where R 18 and R 19 , which may be the same or different from each other, are —H, lower alkyl or hydroxy-substituted lower alkyl, and R 20 is hydroxy-substituted lower alkyl. It is preferable to include the additive in the reaction mixture in a molar ratio of about 0.001 to 0.2 relative to the pyridine base, and more preferably a molar ratio of about 0.02 to 0.08. These amounts effectively increase the chichibabin amination rate and, accordingly, reduce the reaction time to completion. In this regard, applicants have found that, in preferred reactions, the inclusion of an additive can reduce the reaction time by 10% or more compared with corresponding reactions that do not include additives. Significant reduction in reaction time (which is achieved thanks to the present invention) provides a huge advantage in commercial use, for example, increasing productivity and thus reducing production costs. In addition, the applicants found that the inclusion of an additive in the Chichibabin amination reaction of 3- (lower alkyl) pyridines significantly increases the yield of 2,5-isomer along with an increase in the ratio of 2,5-: 2,3-isomers, and in the case of such hydroxyalkylamines, like monoethanolamine, it also improves the color of the reaction mixture after hydrolysis and facilitates the solution of problems associated with the formation of foams and emulsions that can be encountered in the isolation of the product after the reaction without the use of hydroxyalkylamine.
В предпочтительном способе аминирования согласно изобретению после соединения реагентов и гидроксиалкиламина в аппарате высокого давления сначала производят увеличение давления указанной выше газовой фазы до величины, по крайней мере, около 3.515 кг/см2 (50 фунтов/дюйм2) и добавляют в сосуд аммиак в количестве, достаточном для получения начального парциального давления аммиака в этой газовой фазе, по крайней мере, около 0.352 кг/см2 (5 фунтов/дюйм2). Смесь нагревают до температуры, достаточной для начала аминирования, давление во время протекания реакции поддерживают при начальном значении 3.515 кг/см2 (50 фунтов/дюйм2) или выше до тех пор, пока в основном не прекратится выделение водорода. Хотя аутогенное давление выделяющихся в процессе аминирования газов можно использовать для поддержания давления во время реакции, предпочтительно сначала очистить сосуд от воздуха и увеличивать давление, используя инертный газ, такой как азот, аргон и т.п., а затем проводить аминирование в по существу инертной атмосфере азота. В данном случае термин "по существу" обозначает условие, которое развивается в процессе аминирования, когда выделившийся водород и другие возможные газы входят в газовую фазу, давая в результате преобладающе (но не полностью) инертную атмосферу азота.In a preferred method of amination according to the invention after the connection of the reactants and hydroxyalkylamine in a high pressure apparatus at first produce an increase in pressure above the gas phase to a value of at least about 3.515 kg / cm 2 (50 pounds / inch 2) and added to the ammonia vessel in an amount sufficient to obtain an initial partial pressure of ammonia in this gas phase of at least about 0.352 kg / cm 2 (5 pounds / inch 2 ). The mixture is heated to a temperature sufficient to initiate amination, the pressure during the reaction is maintained at the initial value of 3.515 kg / cm 2 (50 pounds / inch 2) or higher and until essentially no hydrogen evolution ceased. Although the autogenous pressure of the gases released during the amination process can be used to maintain the pressure during the reaction, it is preferable to first clear the vessel of air and increase the pressure using an inert gas such as nitrogen, argon, etc., and then carry out the amination in a substantially inert nitrogen atmosphere. In this case, the term “essentially” refers to a condition that develops during the amination process, when released hydrogen and other possible gases enter the gas phase, resulting in a predominantly (but not completely) inert atmosphere of nitrogen.
Более предпочтительно, чтобы начальное давление аммиака в газовой фазе составляло, по крайней мере, около 1.055-7.03 кг/см2 (15-100 фунтов/дюйм2), наиболее предпочтительно - в диапазоне 2.812 - 3.515 кг/см2 (40-50 фунтов/дюйм2). Когда начинается аминирование, некоторое количество аммиака может быть утеряно при отводе избытка давления, образовавшегося вследствие выделения водорода и других газов, что не снижает результаты реакции. Это конечно зависит от размера и эффективности использованного реакционного сосуда и компрессора.More preferably, the initial pressure of ammonia in the gas phase is at least about 1.055-7.03 kg / cm 2 (15-100 lb / in2), more preferably - in the range of 2.812 - 3.515 kg / cm2 (40-50 psi 2 ). When amination begins, a certain amount of ammonia can be lost when the excess pressure formed due to the release of hydrogen and other gases is removed, which does not reduce the reaction results. This of course depends on the size and efficiency of the reaction vessel and compressor used.
В одном способе изобретения амид натрия получают на месте в реакторе посредством реакции натрия с избытком жидкого аммиака. После образования амида натрия часть жидкого аммиака удаляют и в тот же сосуд добавляют органический растворитель. Затем в сосуде объединяют пиридиновое основание и добавку гидроксилалкиламина. В реакторе оставляют такое количество жидкого аммония, что, когда смесь достигает температуры, достаточно высокой, чтобы вызвать начало аминирования, парциальное давление оставшегося в газовой фазе аммиака является достаточным для достижения требуемого уровня. Реакционную смесь можно снабдить соединениями, которые диссоциируют с образованием свободного аммиака, являясь, таким образом, источником аммиака. Однако более предпочтительно вводить газообразный аммиак прямо в сосуд во время увеличения давления газовой фазы. In one method of the invention, sodium amide is produced in situ in the reactor by reacting sodium with excess liquid ammonia. After the formation of sodium amide, part of the liquid ammonia is removed and an organic solvent is added to the same vessel. Then in the vessel combine the pyridine base and the addition of hydroxylalkylamine. So much liquid ammonia is left in the reactor that when the mixture reaches a temperature high enough to cause amination to begin, the partial pressure of the ammonia remaining in the gas phase is sufficient to achieve the desired level. The reaction mixture can be provided with compounds that dissociate to form free ammonia, thus being a source of ammonia. However, it is more preferable to introduce gaseous ammonia directly into the vessel while increasing the pressure of the gas phase.
Что касается других условий реакции, после доведения смеси до температуры, достаточно высокой, чтобы вызвать начало выделения водорода (и, следовательно, аминирования), температуру реакционной смеси поддерживают достаточно высокой, чтобы вызвать (или разрешить) протекание аминирования в достаточной степени. Предпочтительным является диапазон температур примерно 100-250oC, наиболее предпочтительным - диапазон 130-200oC. Кроме того, доказано преимущество проведения начальных стадий данной реакции при относительно низкой температуре внутри указанного диапазона, а последующих стадий реакции при относительно высокой температуре внутри указанного диапазона. Такой температурный режим во время проведения реакции сохраняет преимущественно высокое соотношение 2,5-:2,3-изомеров при аминировании 3-алкилпиридинов, позволяя быстрее завершить реакцию.As for other reaction conditions, after bringing the mixture to a temperature high enough to cause the onset of hydrogen evolution (and therefore amination), the temperature of the reaction mixture is kept high enough to cause (or allow) amination to proceed sufficiently. A temperature range of about 100-250 ° C. is preferred, a range of 130-200 ° C. is most preferred. In addition, it has been shown to be advantageous to carry out the initial steps of this reaction at a relatively low temperature within the specified range, and subsequent reaction steps at a relatively high temperature within the specified range . Such a temperature regime during the reaction preserves a predominantly high ratio of 2.5-: 2,3-isomers during the amination of 3-alkylpyridines, allowing the reaction to be completed faster.
Что касается органического растворителя (бензола, замещенного низшим алкилом), предпочтительными являются, например, толуол и ксилол, хотя можно также использовать другие органические растворители. Многие такие растворители являются обычными для аминирования по Чичибабину. As for the organic solvent (benzene substituted by lower alkyl), for example, toluene and xylene are preferred, although other organic solvents can also be used. Many such solvents are common for chichibabin amination.
Аминирование согласно настоящему изобретению можно применять для широкого ряда пиридиновых оснований, которые включают как замещенные, так и незамещенные пиридиновые основания. Кроме того, использованные здесь пиридиновые основания включают также бензо-производные пиридиновых оснований, такие как хинолины и изохинолины. В этом отношении известны разнообразные подходящие замещенные и незамещенные пиридинвоые основания, и их использование в настоящем изобретении будет разумным для специалистов, компетентных в соответствующей области. The amination according to the present invention can be used for a wide range of pyridine bases, which include both substituted and unsubstituted pyridine bases. In addition, the pyridine bases used herein also include benzo derivatives of pyridine bases such as quinolines and isoquinolines. In this regard, a variety of suitable substituted and unsubstituted pyridinous bases are known, and their use in the present invention will be reasonable for those skilled in the art.
Предпочтительным аминированием настоящего изобретения является применение данного способа для 3-(низший алкил) пиридина. В этом случае использованный здесь термин "низший алкил" обозначает разветвленные или неразветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 5 атомов углерода. Таким образом, предпочтительные субстраты для аминирования включают 3-метилпиридин, 3-этилпиридин, 3-пропилпиридин, 3-изопропилпиридин, 3-бутилпиридин (все изомеры бутила) и 3-пентилпиридин (все изомеры пентила). Наиболее предпочтительным на сегодняшний день является 3-метилпиридин. A preferred amination of the present invention is the use of this method for 3- (lower alkyl) pyridine. In this case, the term “lower alkyl” as used herein means branched or unbranched alkyl groups having from 1 to 5 carbon atoms. Thus, preferred amination substrates include 3-methylpyridine, 3-ethylpyridine, 3-propylpyridine, 3-isopropylpyridine, 3-butylpyridine (all butyl isomers) and 3-pentylpyridine (all pentyl isomers). Most preferred today is 3-methylpyridine.
Преимущественные реакции данного изобретения можно проводить, добавляя определенное количество пиридинового основания и добавку в аппарат высокого давления (такой как автоклав), в котором предварительно получили амид натрия в количестве, по крайней мере, немного превышающем стехиометрическое относительно пиридинового основания. Эту стадию добавления можно проводить при комнатной температуре, добавив предварительно органический растворитель и обычно диспергирующий агент (такой как олеиновая кислота). После этого аппарат закупоривают, очищают от воздуха азотом и увеличивают давление в газовой фазе над гетерогенной твердо-жидкой реакционной смесью примерно до 3.164 кг/см2 (45 фунтов/дюйм2), закачивая газообразный аммиак, и примерно до 21.09 кг/см2 (300 фунтов/дюйм2), закачивая азот. Аппарат и его содержимое быстро нагревают при перемешивании до температуры примерно 130-200oC, в это время начинается выделение газообразного водорода, что означает начало аминирования. Как правило, давление в сосуде увеличивается вследствие роста температуры и выделения газа даже без дополнительной подкачки газообразного азота. Температуру предпочтительно поддерживают в диапазоне 130-200oC, а давление - примерно в диапазоне 21.09-70.3 кг/см2 (300-1000 фунтов/дюйм2) [используемый в коммерческом производстве диапазон; наиболее предпочтительно давление 24.61 кг/см2 (350 фунтов/дюйм2)] до тех пор, пока в основном не завершится выделение водорода, обозначая завершение аминирования. Избыточное давление во время протекания реакции можно спускать через клапан сброса давления или используя другое приспособление. По окончании аминирования аппарату дают охладиться до комнатной температуры и спускают давление до атмосферного. Затем реакционную смесь можно гидролизовать и выгружать, а продукты реакции выделяют, используя стандартные процедуры.Advantageous reactions of the present invention can be carried out by adding a certain amount of a pyridine base and an additive to a high-pressure apparatus (such as an autoclave) in which sodium amide is preliminarily obtained in an amount of at least slightly stoichiometric relative to the pyridine base. This addition step can be carried out at room temperature by the addition of an organic solvent and usually a dispersing agent (such as oleic acid). Thereafter, the apparatus is sealed, purified from air with nitrogen and increasing the pressure in the gas phase over a heterogeneous solid-liquid reaction mixture to about 3.164 kg / cm 2 (45 pounds / inch 2) by injecting ammonia gas, and up to about 21.09 kg / cm 2 ( 300 lbs / in2) by pumping nitrogen. The apparatus and its contents are quickly heated with stirring to a temperature of about 130-200 o C, at which time the evolution of hydrogen gas begins, which means the beginning of amination. As a rule, the pressure in the vessel increases due to an increase in temperature and gas evolution even without additional pumping of gaseous nitrogen. The temperature is preferably maintained in the range of 130-200 o C and a pressure of - approximately in the range 21.09-70.3 kg / cm 2 (300-1000 lb / in2) [used in commercial production range; most preferably the pressure of 24.61 kg / cm 2 (350 lbs / in2)] until until substantially complete hydrogen evolution, indicating the completion of the amination. Overpressure during the course of the reaction can be released through the pressure relief valve or using another device. At the end of amination, the apparatus is allowed to cool to room temperature and the pressure is reduced to atmospheric. Then the reaction mixture can be hydrolyzed and discharged, and the reaction products are isolated using standard procedures.
Прежде, чем увеличить давление в реакторе, в реакционную смесь предпочтительно включают аминопиридиновый катализатор, который помогает инициировать данную реакцию и способствует образованию требуемого продукта или продуктов. Предпочтительно, чтобы аминопиридиновый катализатор был одним (или более) из требуемых продуктов реакции, например 2-амино-3-(низший алкил)пиридином или 2-амино-5-(низший алкил)пиридином, или их смесью. Катализатор или смесь катализаторов может быть, например, частью реакционных продуктов предыдущего аминирования, которые не выделяют, а оставляют в реакторе исполнять функцию катализатора в следующем аминировании. Кроме того, можно использовать другие определенные здесь добавки в комбинации друг с другом для достижения еще более выгодных характеристик реакции аминирования. Before increasing the pressure in the reactor, an aminopyridine catalyst is preferably included in the reaction mixture, which helps to initiate this reaction and promotes the formation of the desired product or products. Preferably, the aminopyridine catalyst is one (or more) of the desired reaction products, for example 2-amino-3- (lower alkyl) pyridine or 2-amino-5- (lower alkyl) pyridine, or a mixture thereof. The catalyst or mixture of catalysts may, for example, be part of the reaction products of the previous amination, which are not isolated, but left in the reactor to act as a catalyst in the next amination. In addition, you can use other additives defined here in combination with each other to achieve even more favorable characteristics of the amination reaction.
Для дальнейшей оценки и понимания настоящего изобретения, обеспеченных им преимуществ и предпочтительных способов проведения реакции далее приведены специфические примеры. Должно быть ясно, что эти примеры служат для иллюстрации изобретения и не ограничивают его по существу. В этих примерах, как во всем описании и в формуле изобретения, которая следует далее, температуры приведены в градусах Цельсия (oC), а давление - в фунтах на квадратный дюйм, если не указано отдельно. Кроме того, использованы следующие сокращения: MEA - моноэтаноламин; ГХ (GC) - газовая хроматография; 2A5 - 2-амино-5-метилпиридин; 2A3 - 2-амино-3-метилпиридин.Specific examples are given below to further evaluate and understand the present invention, its advantages, and preferred reaction methods. It should be clear that these examples serve to illustrate the invention and do not essentially limit it. In these examples, as in the entire description and in the claims that follow, the temperatures are given in degrees Celsius ( o C) and the pressure in pounds per square inch, unless otherwise indicated. In addition, the following abbreviations were used: MEA - monoethanolamine; GC (GC) - gas chromatography; 2A5 - 2-amino-5-methylpyridine; 2A3 - 2-amino-3-methylpyridine.
Примеры 1-2
Аминирование 3-пиколина в присутствии моноэтаноламина (МЕА)
В трехгорлой колбе на один литр, снабженной механической мешалкой, готовят 2.86 моля амида натрия путем медленного добавления 65.78 г натрия к примерно 700 мл жидкого аммиака, содержащего каталитическое количество гексагидрата нитрата трехвалентного железа. Аммиак в основном выпаривают и замещают 300 мл толуола, содержащего 0.1 мл олеиновой кислоты. К NaNH2/толуоловой пасте добавляют при перемешивании моноэтаноламин (0.1 моля). Смесь переносят из колбы в автоклав на один литр, используя 100 мл толуола для ополаскивания колбы.Examples 1-2
Amination of 3-picoline in the presence of monoethanolamine (MEA)
2.86 moles of sodium amide are prepared in a one-liter three-necked flask equipped with a mechanical stirrer by slowly adding 65.78 g of sodium to approximately 700 ml of liquid ammonia containing a catalytic amount of ferric nitrate hexahydrate. Ammonia is mainly evaporated and replaced with 300 ml of toluene containing 0.1 ml of oleic acid. Monoethanolamine (0.1 mol) is added to the NaNH 2 / toluene paste with stirring. The mixture is transferred from the flask to the autoclave per liter using 100 ml of toluene to rinse the flask.
Автоклав (от Hagard Evaluation Zaboratories, Zimited) снабжен автоматическими регуляторами через интерфейс компьютера температуры, давления и перемешивания, а также автоматической задержкой для температуры, давления, перемешивания и выпуска газа. The autoclave (from Hagard Evaluation Zaboratories, Zimited) is equipped with automatic controllers via a computer interface for temperature, pressure and mixing, as well as an automatic delay for temperature, pressure, mixing and gas discharge.
Сначала автоклав освобождают от воздуха при помощи азота и нагнетают давление до 3.164 кг/см2 (45 фунтов/дюйм2), закачивая NH3, и затем до 7.03 кг/см2 (100 фунтов/дюйм2), закачивая N2. После этого реактор нагревают до реакционной температуры 150oC и дают достаточное время для того, чтобы температура масла и реактора достигла условия равновесного состояния. В течение этого времени давление в реакторе поднимают до 24.61 кг/см2 (350 фунтов/дюйм2), используя N2.First, the autoclave was freed from air with nitrogen and pressurized to 3.164 kg / cm 2 (45 pounds / inch 2) by injecting NH 3 and then to 7.03 kg / cm 2 (100 lbs / in2) by pumping N 2. After that, the reactor is heated to a reaction temperature of 150 ° C. and sufficient time is allowed for the temperature of the oil and the reactor to reach equilibrium conditions. The pressure during this time in the reactor was raised to 24.61 kg / cm 2 (350 lbs / in2) using N 2.
После этого добавляют 3-метилпиридин со скоростью 20 г/мин до количества 190.2 г (2.04 моля). Затем дают реакции продолжаться, поддерживая температуру в реакторе 150oC и давление 24.61 кг/см2 (350 фунтов/дюйм2). Реакция экзотермична. О завершении реакции узнают, когда скорость выделения газа становится по существу равной нулю. Затем реактор охлаждают и спускают давление до 10.55 кг/см2 (150 фунтов/дюйм2).After that, 3-methylpyridine is added at a rate of 20 g / min to an amount of 190.2 g (2.04 mol). The reaction is then allowed to continue while maintaining the reactor temperature was 150 o C and a pressure of 24.61 kg / cm2 (350 lb / in2). The reaction is exothermic. The completion of the reaction is known when the rate of gas evolution becomes substantially equal to zero. Then the reactor was cooled and vented to 10.55 kg / cm 2 (150 lb / in2).
Реакционную смесь осторожно гидролизуют, используя 320 г воды при 25-30oC при 10.55 кг/см2 (150 фунтов/дюйм2). После этого давление в реакторе спускают до атмосферного.The reaction mixture was carefully hydrolysed using 320 g of water at 25-30 o C at 10.55 kg / cm2 (150 lb / in2). After that, the pressure in the reactor is lowered to atmospheric.
Потом разделяют два слоя. Водный слой экстрагируют добавкой 25-40 мл толуола и объединяют органические слои. Органический слой перегоняют для удаления толуола и всех низкокипящих органический веществ. Полученный растворитель отделяют, а концентрированные аминопиридины подвергают газохроматографическому анализу (GC). Концентрат, который остается после удаления растворителя, можно снова перегонять для получения отделенной смеси 2-амино-5-(низший алкил) пиридина и 2-амино-3-(низший алкил) пиридина и остатка. Then two layers are separated. The aqueous layer was extracted with 25-40 ml of toluene and the organic layers were combined. The organic layer is distilled to remove toluene and all low boiling organic substances. The resulting solvent was separated, and concentrated aminopyridines were subjected to gas chromatographic analysis (GC). The concentrate that remains after removal of the solvent can be distilled again to obtain a separated mixture of 2-amino-5- (lower alkyl) pyridine and 2-amino-3- (lower alkyl) pyridine and residue.
Результаты реакции представлены в таблице 1 и демонстрируют, что добавка МЕА дает более высокий выход 2-амино-5-метилпиридина и реакция доходит до конца значительно быстрее, чем реакция, проводимая аналогичным образом в отсутствие добавки (пример 2). Обнаружено, что МЕА снижает общее время реакции примерно на 55% по сравнению с реакцией в отсутствие катализатора. Обнаружено также, что МЕА увеличивает соотношение 2,5-:2,3-изомеров от 2.90 до 4.04. Снижение времени реакции при увеличении выхода 2,5-изомера и соотношения 2,5-: 2,3-изомеров обеспечивает существенные преимущества данного способа аминирования и иллюстрирует важность открытия заявителей. The reaction results are presented in table 1 and demonstrate that the addition of MEA gives a higher yield of 2-amino-5-methylpyridine and the reaction reaches the end much faster than the reaction carried out in a similar way in the absence of additives (example 2). It was found that MEA reduces the overall reaction time by about 55% compared with the reaction in the absence of a catalyst. It was also found that MEA increases the ratio of 2.5-: 2,3-isomers from 2.90 to 4.04. The decrease in reaction time with increasing yield of 2,5-isomer and the ratio of 2,5-: 2,3-isomers provides significant advantages of this amination method and illustrates the importance of the discovery of the applicants.
Примеры 3-10
Аминирование 3-пиколина в различных условиях
Для характеристики влияния МЕА при варьировании условий реакции провели серию экспериментов. Область исследования включала присутствие 2-амино-5-метилпиридина (2А5), влияние температуры, парциального давления NH3 и концентрации МЕА.Examples 3-10
Amination of 3-picoline under various conditions
To characterize the effect of MEA with varying reaction conditions, a series of experiments was performed. The study area included the presence of 2-amino-5-methylpyridine (2A5), the effect of temperature, the partial pressure of NH 3 and the concentration of MEA.
1. Влияние МЕА и 2А5 в качестве одновременных добавок (примеры 3-4). 1. The effect of MEA and 2A5 as simultaneous additives (examples 3-4).
Проводили эксперименты с целью проверки влияния объединенных 2А5 и МЕА по сравнению со случаями использования каждого из них отдельно. Реакции примеров 3 и 4 (таблица 2) проводят так, как описано в примере 1, за исключением того, что 0.1 моля 2-амино-5-метилпиридина добавляют как сопутствующую добавку к системе (пример 3) или саму по себе (пример 4). Experiments were conducted to verify the effect of the combined 2A5 and MEA compared to the cases of using each of them separately. The reactions of examples 3 and 4 (table 2) are carried out as described in example 1, except that 0.1 mol of 2-amino-5-methylpyridine is added as a concomitant to the system (example 3) or by itself (example 4) .
Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что экзотерма в реакции с использованием обеих добавок (2А5 и МЕА) завершается значительно быстрее, чем в реакциях с использованием только МЕА, только 2А5 или вообще без катализатора. Общее время реакции уменьшается на 13% по сравнению с использованием только МЕА. Обнаружено, что реакция с применением 2А5/МЕА увеличивает выход 2А5 от 66.8% до 71.4%, а также увеличивает соотношение изомеров от 4.04. до 4.48. The results presented in table 2 show that the exotherm in the reaction using both additives (2A5 and MEA) is completed much faster than in reactions using only MEA, only 2A5 or no catalyst at all. The total reaction time is reduced by 13% compared to using only MEA. It was found that the reaction using 2A5 / MEA increases the yield of 2A5 from 66.8% to 71.4%, and also increases the ratio of isomers from 4.04. to 4.48.
Дополнительным открытием является то, что применение МЕА вызывает значительно меньшее окрашивание реакционной смеси после гидролиза. Кроме того, отделение слоя после гидролиза происходит значительно быстрее и легче, так как образуется меньший эмульсионно/разделительный слой. An additional discovery is that the use of MEA causes significantly less staining of the reaction mixture after hydrolysis. In addition, the separation of the layer after hydrolysis is much faster and easier, since a smaller emulsion / separation layer is formed.
2. Исследование влияния температуры/давления аммиака (примеры 5-7). 2. Investigation of the effect of temperature / pressure of ammonia (examples 5-7).
Проводили эксперименты с целью проверки влияния на реакцию температуры и парциального давления NH3. Все реакции осуществляют как в примере 1, используя в качестве сопутствующей добавки 0.1 моля 2А5. Результаты представлены в таблице 3. Результаты показывают, что время реакции увеличивается с увеличением давления аммиака или с понижением температуры. Таким образом, наблюдаемое время реакции эквивалентно или улучшено по сравнению с реакцией, проводимой в отсутствие какой-либо добавки. Соотношение 2,5-:2,3-изомеров улучшают, увеличивая концентрацию аммиака или снижая температуру. Выходы продуктов для различных исследованных условий сравнимы по величине. Эти примеры иллюстрируют, что можно варьировать температуру и давление аммиака, сохраняя описанные преимущества.Experiments were conducted to verify the effect of temperature and partial pressure of NH 3 on the reaction. All reactions are carried out as in example 1, using as a concomitant additive 0.1 mol 2A5. The results are presented in table 3. The results show that the reaction time increases with increasing ammonia pressure or with decreasing temperature. Thus, the observed reaction time is equivalent or improved compared to the reaction carried out in the absence of any additives. The ratio of 2.5-: 2,3-isomers is improved by increasing the concentration of ammonia or lowering the temperature. The product yields for the various conditions studied are comparable in magnitude. These examples illustrate that the temperature and pressure of ammonia can be varied while maintaining the described advantages.
3. Концентрация МЕА (примеры 8-10). 3. The concentration of MEA (examples 8-10).
Ряд экспериментов провели с целью проверки влияния на реакцию концентрации МЕА. Реакции проводят как в примере 1, при наличии и в отсутствие в системе 2А5. Результаты представлены в таблице 4. Проверка результатов примера 8, в котором не используют 2А5 в качестве сопутствующей добавки, показывает, что двойная концентрация МЕА не улучшает время реакции. В то время как соотношение 2,5-:2,3-изомеров улучшается, наблюдают снижение выхода 2А5. Проверка результатов примеров 3, 9 и 10, в которых используют 2А5 в качестве сопутствующей добавки, показывает, что улучшенное время реакции сохраняется при использовании увеличенной или уменьшенной концентрации МЕА. Наблюдают изменение соотношения 2,5-:2,3- изомеров, при том что улучшенное соотношение получают при двойной концентрации МЕА. Выходы 2А5 сравнимы по величине внутри диапазона исследованных концентраций. Таким образом, можно варьировать количество использованного МЕА, сохраняя описанные преимущества. A number of experiments were conducted to verify the effect of MEA concentration on the reaction. The reactions are carried out as in example 1, in the presence and absence of 2A5 in the system. The results are presented in table 4. Verification of the results of example 8, which does not use 2A5 as a concomitant additive, shows that a double concentration of MEA does not improve the reaction time. While the ratio of 2.5-: 2,3-isomers improves, a decrease in the yield of 2A5 is observed. Checking the results of examples 3, 9 and 10, which use 2A5 as a concomitant additive, shows that the improved reaction time is maintained when using an increased or decreased concentration of MEA. A change in the ratio of 2,5-: 2,3-isomers is observed, while an improved ratio is obtained at a double concentration of MEA. Yields 2A5 are comparable in magnitude within the range of concentrations studied. Thus, it is possible to vary the amount of MEA used, while retaining the described advantages.
Пример 11
Аминирование ниацина
120 мл толуола, содержащего 0.06 мл олеиновой кислоты, 18.45 г (примерно 0.15 моля) ниацина марки USP и 15.2 г (0.350 моля) 90% NaNH2 (Aldrich Chemical), загружают в реактор автоклава PARR на 300 мл. Для реакций, катализируемых МЕА, перед загрузкой в автоклав к смеси толуол/олеиновая кислота добавляют 0.46 г МЕА (5 молярных% относительно ниацина). Затем автоклав три (3) раза продувают N2, откачивают и вводят NH3, поддерживая давление в автоклаве примерно 2.250 кг/см2 (32 фунтов/дюйм2). Добавляют N2, увеличивая общее давление до 14.06 кг/см2 (200 фунтов/дюйм2). Автоклав при перемешивании нагревают до реакционной температуры, в это время еще добавляют азот, получая давление 24.61 кг/см2 (350 фунтов/дюйм2). Во время протекания реакции аминирования водород выпускают через регулятор и определяют его количество. По окончании реакции выделение газа прекращается, температуру поднимают до 165oC, при повышенной температуре для обоих способов наблюдают выделение дополнительного небольшого количества газа (или газ больше не выделяется). Реакционную смесь охлаждают до 25oC, снижают давление газа и осторожно гидролизуют, используя 45 г воды, поддерживая температуру гидролиза ниже 50oC. Затем разделяют два слоя. После анализа водного слоя титрованием pH доводят до 8.2, 6.0 и 3.85, а осаждающееся твердое вещество отфильтровывают, промывают минимальным количество H2O и сушат. Твердые вещества анализируют по точке плавления, методом ИК-спектроскопии и ЯМР. В обоих случаях аминирования (в присутствии МЕА и без МЕА) образуются аналогичные продукты. В отсутствие МЕА выход 6-аминоникотиновой кислоты (6.4 г) и 2,6-диаминоникотиновой кислоты (2.6 г) составляет 13.3% и 4.8% соответственно. Для аминирования, катализируемого МЕА, выход 6-аминоникотиновой кислоты (7.5 г) и 2,6-диаминоникотиновой кислоты (1.7 г) составляют 15.6% и 3,1% соответственно. Процесс, катализируемый МЕА, по существу заканчивается за 30 минут, в то время как процесс в отсутствие МЕА требует для своего завершения 95 минут. МЕА улучшает выход 6-аминоникотиновой кислоты и значительно улучшает скорость реакции.Example 11
Amination of niacin
120 ml of toluene containing 0.06 ml of oleic acid, 18.45 g (about 0.15 mol) of USP brand niacin and 15.2 g (0.350 mol) of 90% NaNH 2 (Aldrich Chemical) are loaded into a 300 ml PARR autoclave reactor. For reactions catalyzed by MEA, 0.46 g of MEA (5 mol% relative to niacin) is added to the toluene / oleic acid mixture before loading into the autoclave. Then, the autoclave three (3) times purged with N 2, evacuated and introduced NH 3, maintaining the pressure in the autoclave was about 2.250 kg / cm 2 (32 lb / in2). N 2 is added, increasing the total pressure to 14.06 kg / cm 2 (200 lb / in2). The autoclave was stirred and heated to the reaction temperature, at which time added more nitrogen pressure to give 24.61 kg / cm 2 (350 lb / in2). During the course of the amination reaction, hydrogen is released through the regulator and its amount is determined. At the end of the reaction, gas evolution ceases, the temperature is raised to 165 o C, at an elevated temperature for both methods, the evolution of an additional small amount of gas is observed (or gas is no longer released). The reaction mixture is cooled to 25 o C, reduce the gas pressure and carefully hydrolyzed using 45 g of water, maintaining the hydrolysis temperature below 50 o C. Then, two layers are separated. After analyzing the aqueous layer by titration, the pH was adjusted to 8.2, 6.0 and 3.85, and the precipitated solid was filtered off, washed with a minimum amount of H 2 O and dried. Solids are analyzed by melting point, IR spectroscopy and NMR. In both cases of amination (in the presence of MEA and without MEA), similar products are formed. In the absence of MEA, the yield of 6-aminonicotinic acid (6.4 g) and 2,6-diaminonicotinic acid (2.6 g) is 13.3% and 4.8%, respectively. For amination catalyzed by MEA, the yields of 6-aminonicotinic acid (7.5 g) and 2,6-diaminonicotinic acid (1.7 g) are 15.6% and 3.1%, respectively. The process catalyzed by MEA essentially ends in 30 minutes, while the process in the absence of MEA requires 95 minutes to complete. MEA improves the yield of 6-aminonicotinic acid and significantly improves the reaction rate.
Пример 12
Аминирование 4-(5-нонил) пиридина
В трехгорлой колбе на один литр, снабженной механической мешалкой, готовят 0.41 моля амида натрия путем добавления натрия (0,41 моля) к жидкому NH3, катализируемому нитратом трехвалентного железа. К указанной смеси добавляют 250 мл смеси ксилолов, содержащей 0.25 мл олеиновой кислоты, для замещения NH3. Полученную пасту амида натрия нагревают с обратным холодильником под слоем азота до кипения. Через 10 минут добавляют нонилпиридин. Реакционную смесь выдерживают при кипении с обратным холодильником до тех пор, пока практически не прекратится выделение газа. За выделением газа следят по пузырькам газа, выходящим через ловушку с минеральным маслом. Для аминирования, катализируемого МЕА, к нагреваемой с обратным холодильником пасте NaNH2/толуол до внесения нонилпиридина добавляют МЕА (1,49 г, 5 молярных % относительно нонилпиридина). Реакционную смесь гидролизуют, используя 45 мл воды, добавляемой при кипячении с обратным холодильником. Гидролизованную реакционную смесь охлаждают и разделяют два слоя. Органический слой делят на ректификационной колонке (Vigerous) максимально до 295oC/1.5 мм рт.ст. Дистиллят уходит, а остаток анализируют способом газовой хроматографии. Для аминирования, катализируемого не МЕА, получен выход 2-амино-4-(5-нонил) пиридина 14.3% относительно 4-(5-нонил) пиридина. Процесс, катализируемый МЕА, дает улучшенный выход 2- амино-4-(5-нонил)пиридина 28.5% относительно 4-(5-нонил) пиридина. Кроме того, процесс, катализируемый МЕА, завершается за 1/2 времени реакции, катализируемой не МЕА (примерно 1 1/2 часа по сравнению с 3 часами в отсутствие МЕА).Example 12
Amination of 4- (5-nonyl) pyridine
In a one-liter three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, 0.41 moles of sodium amide are prepared by adding sodium (0.41 moles) to liquid NH 3 catalyzed by ferric nitrate. To this mixture was added 250 ml of a xylene mixture containing 0.25 ml of oleic acid to replace NH 3 . The resulting sodium amide paste was refluxed under a nitrogen blanket to a boil. After 10 minutes nonylpyridine is added. The reaction mixture is kept at the boil under reflux until gas evolution practically stops. Gas evolution is monitored by gas bubbles exiting through a trap of mineral oil. For amination catalyzed by MEA, MEA (1.49 g, 5 mol% relative to nonylpyridine) is added to the NaNH 2 / toluene paste heated under reflux to add nonylpyridine. The reaction mixture is hydrolyzed using 45 ml of water added under reflux. The hydrolyzed reaction mixture is cooled and two layers are separated. The organic layer is divided on a distillation column (Vigerous) up to a maximum of 295 o C / 1.5 mm Hg The distillate leaves, and the residue is analyzed by gas chromatography. For amination catalyzed by non-MEA, a yield of 2-amino-4- (5-nonyl) pyridine was obtained of 14.3% relative to 4- (5-nonyl) pyridine. The MEA-catalyzed process provides an improved yield of 2-amino-4- (5-nonyl) pyridine with respect to 4- (5-nonyl) pyridine. In addition, the process catalyzed by MEA terminates in 1/2 the reaction time catalyzed by non-MEA (approximately 1 1/2 hours compared to 3 hours in the absence of MEA).
Пример 13
Аминировавие хинолина
В автоклав PARR на 300 мл загружают 19.5 г 90% твердого NaNH2 (0.45 моля). К нему добавляют 100 мл толуола и 6 капель олеиновой кислоты. Затем сосуд закупоривают и продувают азотом. После этого увеличивают давление в реакторе до 10.55 кг/см2 (150 фунтов/дюйм2) и одновременно нагревают до 140oC. Затем загружают в реактор хинолин (0.25 моля), сначала со скоростью 3 мл/мин, а затем, через несколько минут добавления, со скоростью 2 мл/мин. Реактор выдерживают при 140oC в течение 3.5 часов (10.55 кг/см2 = 150 фунтов/дюйм2). Реактор охлаждают до комнатной температуры для гидролиза. После промывания подающего трубопровода толуолом, метанолом и водой его заполняют водой и подают 50 г воды в реактор со скоростью 5.0 мл/мин для гидролиза реакционной смеси. После удаления водного слоя твердые вещества отфильтровывают от органического слоя гидролизной смеси. Эти твердые продукты промывают толуолом, который добавляют в маточник. Затем их сушат в вакуумной печи в течение ночи. Водный слой экстрагируют толуолом. Объединенные органические слои и твердые вещества анализируют способом газовой хроматографии (GC) и масс-спектрометрии с газохроматографическим вводом (GC/MS). Для аминирования, катализируемого МЕА и в отсутствии МЕА, получают аналогичные продукты. Для реакции, катализируемой не МЕА, выход 2-аминохинолина (10,7 г) и 2-амино-3,4-дигидрохинолина (14.7 г) составляет 29.8% и 40.4% соответственно. Для реакции, катализируемой МЕА, выход 2-аминохинолина (12.7 г) и 2-амино-3,4- дигидрохинолина (16,6 г) составляет 35.3% и 45.4% соответственно. Для реакции, катализируемой МЕА, наблюдают улучшенные выходы обоих этих соединений.Example 13
Quinoline amination
In a 300 ml PARR autoclave, 19.5 g of 90% solid NaNH 2 (0.45 mol) was charged. To it are added 100 ml of toluene and 6 drops of oleic acid. Then the vessel is sealed and purged with nitrogen. Thereafter, the reactor pressure is increased to 10.55 kg / cm 2 (150 lbs / in2) and simultaneously heated to 140 o C. Then the reactor was charged in quinoline (0.25 mol), initially at a rate of 3 ml / min, followed, after a few minutes of addition, at a rate of 2 ml / min. The reactor was maintained at 140 o C for 3.5 hr (10.55 kg / cm 2 = 150 lbs / in2). The reactor was cooled to room temperature for hydrolysis. After washing the feed pipe with toluene, methanol and water, it is filled with water and 50 g of water is fed into the reactor at a rate of 5.0 ml / min to hydrolyze the reaction mixture. After removal of the aqueous layer, solids are filtered off from the organic layer by a hydrolysis mixture. These solid products are washed with toluene, which is added to the mother liquor. They are then dried in a vacuum oven overnight. The aqueous layer was extracted with toluene. The combined organic layers and solids are analyzed by gas chromatography (GC) and gas chromatographic mass spectrometry (GC / MS). Similar products are obtained for the amination catalyzed by MEA and in the absence of MEA. For the reaction catalyzed by non-MEA, the yield of 2-aminoquinoline (10.7 g) and 2-amino-3,4-dihydroquinoline (14.7 g) is 29.8% and 40.4%, respectively. For the reaction catalyzed by MEA, the yield of 2-aminoquinoline (12.7 g) and 2-amino-3,4-dihydroquinoline (16.6 g) is 35.3% and 45.4%, respectively. For the MEA-catalyzed reaction, improved yields of both of these compounds are observed.
Пример 14
Аминирование пиридина
В трехгорлой колбе на 1.0 л получают амид натрия, используя 25.30 г (1.10 моля) твердого Na и 1.25 г катализатора - нитрата трехвалентного железа в жидком NH3, получая 1.10 моля NaNH2. Жидкий аммиак заменяют на 300 мл растворителя толуола, который содержит 1.0 мл олеиновой кислоты и который затем нагревают с обратным холодильником до кипения в течение одного часа. После охлаждения пасту NaNH2 переносят в автоклав, как указано выше в примере 1, промывая колбу дополнительным количеством (100 мл) толуола. После этого автоклав закупоривают, продувают азотом и увеличивают давление, закачивая азот. Для реакции, катализируемой МЕА, к холодному NaNH2 до переноса в автоклав добавляют пипеткой 3.06 г (0.05 моля) МЕА. Затем спускают давление в реакторе, закачивают N2 до давления 10.55 кг/см2 (150 фунтов/дюйм2) и нагревают до 125oC, поддерживая давление 10.55 кг/см2 (150 фунтов/дюйм2). Добавляют 79.1 г (1.0 моль) пиридина со скоростью 10 г/мин и дают реакции протекать изотермически при 125oC и давлении примерно 10.55 кг/см2 (150 фунтов/дюйм2). О завершении реакции узнают, когда прекращается выделение газа. После этого реактор охлаждают для гидролиза. Охлажденную реакционную смесь гидролизуют, используя 123 г H2O. Во время этой операции температура гидролиза никогда не превышает 80oC (давление 10.55 кг/см2 = 150 фунтов/дюйм2). Гидролизованную реакционную смесь охлаждают и удаляют из реактора. Слои делят и дважды экстрагируют водную фазу толуолом по 30 - 40 мл. Слои разделяют после каждой экстракции и органические части объединяют. Затем органическую часть перегоняют при атмосферных условиях, концентрируя 2-аминопиридин и анализируя способом газовой хроматографии. Стандартные реакции (без МЕА) протекают аналогично при реакционной температуре 125oC и давлении 10.55 кг/см2 (150 фунтов/дюйм2). Полученное при использовании МЕА в качестве добавки время реакции значительно снижено, примерно от 500 минут (без МЕА) до 220 минут (при использовании МЕА).Example 14
Amination of Pyridine
Sodium amide is obtained in a 1.0-liter three-necked flask using 25.30 g (1.10 mol) of solid Na and 1.25 g of a ferric nitrate catalyst in liquid NH 3 , yielding 1.10 mol of NaNH 2 . Liquid ammonia is replaced with 300 ml of a toluene solvent which contains 1.0 ml of oleic acid and which is then refluxed to boiling for one hour. After cooling, the NaNH 2 paste was transferred to an autoclave as described above in Example 1, washing the flask with an additional amount (100 ml) of toluene. After that, the autoclave is sealed, purged with nitrogen and pressure is increased by pumping nitrogen. For the reaction catalyzed by MEA, 3.06 g (0.05 mol) of MEA is pipetted to cold NaNH 2 before being transferred to the autoclave. Then the reactor was vented, N 2 is injected to a pressure of 10.55 kg / cm 2 (150 lbs / in2) and heated to 125 o C, maintaining the pressure at 10.55 kg / cm2 (150 lb / in2). Was added 79.1 g (1.0 mol) of pyridine at 10 g / min and allowed the reaction to proceed isothermally at 125 o C and a pressure of approximately 10.55 kg / cm 2 (150 lb / in2). The completion of the reaction is known when gas evolution ceases. After that, the reactor is cooled for hydrolysis. The cooled reaction mixture is hydrolysed using 123 g of H 2 O. During this hydrolysis step the temperature never exceeds 80 o C (pressure of 10.55 kg / cm 2 = 150 lbs / in2). The hydrolyzed reaction mixture is cooled and removed from the reactor. The layers are separated and the aqueous phase is extracted twice with 30 to 40 ml of toluene. The layers are separated after each extraction and the organic parts are combined. Then the organic part is distilled under atmospheric conditions, concentrating 2-aminopyridine and analyzing by gas chromatography. The standard reaction (without MEA) proceed similarly at a reaction temperature of 125 o C and a pressure of 10.55 kg / cm2 (150 lb / in2). The reaction time obtained when using MEA as an additive is significantly reduced, from about 500 minutes (without MEA) to 220 minutes (when using MEA).
Примеры 16-73
В этих примерах оценивают разнообразные добавки по их способности благоприятно влиять на аминирование по Чичибабину. Процедура проведения реакций повторяет способы, описанные в примере 1, за исключением того, что в каждом случае используют добавку, указанную в таблице 5. Как показывают результаты, заявители открыли широкий класс добавок для совершенствования аминирования пиридиновых оснований, в частности, например, добавок, значительно снижающих продолжительность реакции до завершения.Examples 16-73
In these examples, various additives are evaluated for their ability to positively influence Chichibabin amination. The reaction procedure repeats the methods described in example 1, except that in each case, use the additive shown in table 5. As the results show, the applicants have opened a wide class of additives to improve the amination of pyridine bases, in particular, for example, additives, significantly reducing the duration of the reaction to completion.
Все цитированные здесь работы являются иллюстрациями уровня техники и включены в описание в виде ссылок. All works cited here are illustrations of the prior art and are incorporated into the description by reference.
Несмотря на то, что данное изобретение достаточно подробно описано, оно служит лишь для иллюстрации и не носит ограничительный характер. Очевидно, что описан только предпочтительный вариант и что патентная защита желательна для всех изменений и модификаций в рамках настоящего изобретения. Despite the fact that this invention is described in sufficient detail, it serves only for illustration and is not restrictive. Obviously, only the preferred embodiment has been described and that patent protection is desired for all changes and modifications within the scope of the present invention.
Claims (26)
где Х представляет собой О, NН или СО2;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой Н или низший алкил;
n равно числу от 1 до 6;
где Y - О или NН;
R3 и R4 - Н;
m и о равны числу от 1 до 6,
где Z - С или S;
А - О;
R5 и R6 - низший алкил или фенил,
где В - ОR8 или NR9R10;
R7 - низший алкил;
R8 - Н;
R9 - Н;
R10 - низший алкил;
где G - -ОН или -R11ОН;
R11 - низший алкил;
где В - аминогруппа;
р равно 2;
где В представляет собой группу NО2, низший алкил, NR12R13, где R12 и R13 представляют Н или низший алкил, или ОR8, где R8 представляет собой Н или метил;
р равно числу от 1 до 3;
или является простым циклическим эфиром, или представляет собой гексаметилфосфорамид, или ацетат тетраметиламмония, или гексин, с тем, чтобы аминировать указанное основание.1. An improved method of amination according to Chichibabin, including amination under conditions of exposure to an ammonia-containing gas phase and elevated pressure, characterized in that the reaction is carried out in a reaction mixture containing an organic solvent, pyridine base, sodium amide and an additive of an organic compound that increases the rate of said reactions and has the formula
where X represents O, NH or CO 2 ;
R 1 and R 2 each independently represent H or lower alkyl;
n is a number from 1 to 6;
where Y is O or NH;
R 3 and R 4 are H;
m and o are equal to a number from 1 to 6,
where Z is C or S;
A - O;
R 5 and R 6 are lower alkyl or phenyl,
where B is OR 8 or NR 9 R 10 ;
R 7 is lower alkyl;
R 8 is H;
R 9 is H;
R 10 is lower alkyl;
where G is —OH or —R 11 OH;
R 11 is lower alkyl;
where B is an amino group;
p is 2;
where B represents a NO 2 group, lower alkyl, NR 12 R 13 , where R 12 and R 13 represent H or lower alkyl, or OR 8 , where R 8 represents H or methyl;
p is equal to a number from 1 to 3;
or is a simple cyclic ether, or is hexamethylphosphoramide, or tetramethylammonium acetate, or hexine, so as to aminate said base.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26532194A | 1994-06-24 | 1994-06-24 | |
| US08/265,321 | 1994-06-24 | ||
| US08/480,440 | 1995-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97101086A RU97101086A (en) | 1999-02-20 |
| RU2165414C2 true RU2165414C2 (en) | 2001-04-20 |
Family
ID=23009982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97101086/04A RU2165414C2 (en) | 1994-06-24 | 1995-06-26 | Improved chichibabin's method for amination of pyridine derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2165414C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114409593A (en) * | 2022-01-20 | 2022-04-29 | 上海泾维化工科技有限公司 | Preparation method of 2-amino-5-methylpyridine |
-
1995
- 1995-06-26 RU RU97101086/04A patent/RU2165414C2/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114409593A (en) * | 2022-01-20 | 2022-04-29 | 上海泾维化工科技有限公司 | Preparation method of 2-amino-5-methylpyridine |
| CN114409593B (en) * | 2022-01-20 | 2024-02-23 | 上海泾维化工科技有限公司 | Preparation method of 2-amino-5-methylpyridine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007069685A1 (en) | Method for selectively producing primary amine compound | |
| KR20170098870A (en) | Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound | |
| US4386209A (en) | Chichibabin reaction | |
| CN111732536B (en) | Synthesis method of aminopyridine compound | |
| RU2165414C2 (en) | Improved chichibabin's method for amination of pyridine derivatives | |
| WO2009114589A1 (en) | Improved process for the manufacture of 2,3-dichloropyridine | |
| JP2006070034A (en) | Method for producing 2-aminopyridine derivative | |
| US20010047013A1 (en) | Process for the preparation of arylamines | |
| CN114276203B (en) | Method for synthesizing 2-aminobenzamide compound by ultraviolet light induction | |
| Gulevskaya et al. | Oxidative arylamination of 1, 3-dinitrobenzene and 3-nitropyridine under anaerobic conditions: The dual role of the nitroarenes | |
| AU703530B2 (en) | Improved chichibabin aminations of pyridine bases | |
| JP4072623B2 (en) | Method for producing pyridine-N-oxides | |
| JP5303463B2 (en) | Process for quenching gaseous reaction products containing cyanopyridine | |
| US5808081A (en) | Chichibabin aminations of pyridine bases | |
| RU2222530C2 (en) | Method for preparing 2-cyanopyridines | |
| JPS62209063A (en) | Manufacture of pyridine-2,3-dicarboxylic acid | |
| JP6664170B2 (en) | Method for producing aminohydroxypyridine compound | |
| US3793336A (en) | Process for the preparation of 2-amino-pyridines | |
| JPH06192225A (en) | Production of 1@(3754/24)-4-pyridyl)piperazines | |
| EP1186597B1 (en) | Process for the production of 2-pyridylpyridine derivatives | |
| CN108997145B (en) | Method for catalyzing aromatic secondary amine trifluoroethylation by ferriporphyrin | |
| CN115650883A (en) | Method for synthesizing aniline and its derivative by using nickel-ammonium complex as ammonia slow-release agent | |
| CN115197124A (en) | Method for synthesizing polysubstituted pyridine derivative based on alpha, beta-unsaturated oxime ester under catalysis of ammonium iodide | |
| JPH06271541A (en) | Preparation of 2-amino-5-aminomethyl-pyridine | |
| EP1212289A1 (en) | Preparation of halogenated primary amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030627 |