RU2164420C2

RU2164420C2 - Method of radiotherapeutic preparation preparing

Info

Publication number: RU2164420C2
Application number: RU99102608A
Authority: RU
Inventors: В.В. Басманов; О.В. Колесник
Priority date: 1999-02-10
Filing date: 1999-02-10
Publication date: 2001-03-27

Abstract

FIELD: medicine, radionuclide therapy. invention relates to methods of preparing radiotherapeutic preparations labeled with rhenium-188 isotope. SUBSTANCE: lyophilized mixture of reagents has ligand (1-hydroxyethylidene diphosphonic acid), reducing agent (SnCl₂·2H₂O) and an antioxidant (ascorbic acid). To this mixture sterile aqueous solution of perrhenate containing radioactive sodium perrhenate (Na¹⁸⁸ReO₄) obtained in elution of rhenium-188 generator and nonactive rhenium as sodium or potassium perrhenate for increase of rhenium concentration in order to make its concentration in the preparation solution from 10^-4 to 10^-3 mole/l are added. Value of volume activity of the preparation solution is adjusted from 148 to 2960 MBq/ml. Then the preparation is heated at 90-100 C for 15-30 min. The preparation is ready for using after its cooling and solution neutralization to pH 7, not above, at once. Method provides preparing the sterile radiotherapeutic preparation showing high quality indices for optimal short time in clinic conditions. EFFECT: improved method of preparing. 6 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к ядерной медицине, а именно к способам получения радиотерапевтических препаратов, меченных изотопом рения-188, применяемых для радионуклидной терапии. The invention relates to nuclear medicine, and in particular to methods for producing radiotherapeutic drugs labeled with the rhenium-188 isotope used for radionuclide therapy.

Известен способ получения препарата, меченного изотопами рения-186 и рения-188, заключающийся в том, что водный раствор перрената прибавляют к смеси лиганда, в качестве которого используют двунатриевую соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, восстановителя (SnCl₂·2H₂O) и антиоксиданта (аскорбиновая кислота). Полученную реакционную смесь нагревают при 90-100^oC. После измерения выхода комплексообразования (радиохимической чистоты препарата) препарат подвергают достаточно трудоемкой и длительной процедуре очистки на ионообменной колонке при высокой активности раствора перрената (75-100 мКи). Кроме того, к недостаткам этого способа можно отнести потерю активности, так как только 20-85% ее элюируется с колонки, а также то, что необходима дополнительная процедура получения конечного стерильного препарата пропусканием через фильтр пористостью 0,22 мкм. Но даже после ионообменной очистки в препарате содержатся радиохимические примеси в виде непрореагировавшего перрената ReO₄ ^- < 10% и ReO₂ < 1%, то есть радиохимическая чистота препарата достаточно низкая ≥ 89%.A known method of obtaining a preparation labeled with isotopes of rhenium-186 and rhenium-188, which consists in the fact that an aqueous solution of perrenate is added to a ligand mixture, which disodium salt of 1-hydroxyethylidene diphosphonic acid, a reducing agent (SnCl ₂ · 2H ₂ O) and an antioxidant are used (vitamin C). The resulting reaction mixture is heated at 90-100 ^o C. After measuring the yield of complexation (radiochemical purity of the drug), the preparation is subjected to a rather laborious and lengthy purification procedure on an ion exchange column with high activity of perrenate solution (75-100 mCi). In addition, the disadvantages of this method include the loss of activity, since only 20-85% of it elutes from the column, as well as the fact that an additional procedure is necessary to obtain the final sterile preparation by passing through a filter with a porosity of 0.22 μm. But even after ion-exchange purification, the preparation contains radiochemical impurities in the form of unreacted perrenate ReO ₄ ^- <10% and ReO ₂ <1%, that is, the radiochemical purity of the drug is quite low ≥ 89%.

Наиболее близким техническим решением является способ, заключающийся в том, что к смеси двунатриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, восстановителя (SnCl₂·2H₂O) и гентизиновой кислоты добавляется водный раствор рения в форме радиоактивного перрената. Смесь нагревают в течение 10-30 мин при 80-100^oC и доводят pH до 5,5 при помощи 1 М раствора NaOH. Получают препарат с достаточно высокой радиохимической чистотой, так суммарное количество радиохимических примесей <1,5%. К недостаткам способа следует отнести то, что в результате получают препарат, меченный радиоактивным рением-188, раствор которого не содержит неактивный рений и концентрация которого очень мала (10^-8-10^-6 моль/л).The closest technical solution is the method consisting in the fact that an aqueous solution of rhenium in the form of radioactive perrenate is added to a mixture of disodium salt of 1-hydroxyethylidene diphosphonic acid, a reducing agent (SnCl ₂ · 2H ₂ O) and gentisic acid. The mixture is heated for 10-30 minutes at 80-100 ^o C and adjusted to pH 5.5 with a 1 M NaOH solution. A preparation with a sufficiently high radiochemical purity is obtained, so the total amount of radiochemical impurities is <1.5%. The disadvantages of the method include the fact that the result is a preparation labeled with radioactive rhenium-188, the solution of which does not contain inactive rhenium and whose concentration is very low (10 ^-8 -10 ^-6 mol / l).

При условии очень малого содержания радиоактивного рения-188 время синтеза препарата, как и его устойчивость во времени при хранении, должны быть ниже для препарата, меченного генераторным рением-188 и не содержащего дополнительно вводимого неактивного рения. Under the condition of a very low content of radioactive rhenium-188, the synthesis time of the drug, as well as its stability over time during storage, should be lower for the drug labeled with generator rhenium-188 and not containing additionally introduced inactive rhenium.

Перед авторами стояла задача устранить указанные недостатки и создать способ получения стерильного радиотерапевтического препарата на основе генераторного рения-188 с высоким выходом меченого комплекса (с высокой радиохимической чистотой) и высокой устойчивостью за оптимально короткое время без использования дополнительных процедур очистки и стерилизации во время процесса приготовления препарата. The authors were faced with the task of eliminating these shortcomings and creating a method for producing a sterile radiotherapeutic drug based on generator rhenium-188 with a high yield of labeled complex (with high radiochemical purity) and high stability for an optimally short time without using additional cleaning and sterilization procedures during the preparation of the drug .

Для решения поставленной задачи авторы предлагают способ получения радиотерапевтического препарата, включающий добавление стерильного раствора перрената к стерильной лиофилизированной смеси реагентов, содержащей лиганд, восстановитель и антиоксидант, последовательные нагревание, охлаждение и нейтрализацию полученного раствора. Отличительным признаком способа являются следующие: стерильный раствор перрената готовят добавлением радиоактивного раствора натрия перрената, Na¹⁸⁸ReO₄, получаемым при элюировании генератора рения-188 в стерильный флакон, содержащий неактивный рений в форме перрената калия или натрия для увеличения концентрации рения, чтобы его концентрация в растворе препарата составляла от 10^-4 до 10^-3 моль/л; объемная активность раствора препарата устанавливается от 148 до 2960 МБк/мл; в качестве лиганда используют 1-гидроксиэтилидендифосфоновую кислоту, чтобы ее концентрация в растворе препарата составляла от 10^-3 до 4·10^-2 моль/л; в качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту; нейтрализацию препарата проводят до величины pH не более 7.To solve this problem, the authors propose a method for producing a radiotherapeutic drug, including adding a sterile solution of perrenate to a sterile lyophilized mixture of reagents containing a ligand, a reducing agent and an antioxidant, sequential heating, cooling and neutralizing the resulting solution. A distinctive feature of the method are the following: a sterile perrenate solution is prepared by adding a radioactive solution of sodium perrenate, Na ¹⁸⁸ ReO ₄ , obtained by eluting the rhenium-188 generator in a sterile bottle containing inactive rhenium in the form of potassium or sodium perrenate to increase the concentration of rhenium so that its concentration in the drug solution ranged from 10 ^-4 to 10 ^-3 mol / l; the volumetric activity of the drug solution is set from 148 to 2960 MBq / ml; 1-hydroxyethylidene diphosphonic acid is used as a ligand, so that its concentration in the drug solution is from 10 ^-3 to 4 · 10 ^-2 mol / l; ascorbic acid is used as an antioxidant; neutralization of the drug is carried out to a pH value of not more than 7.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является:
- радиотерапевтический препарат готов к внутривенному введению сразу после нейтрализации за менее чем 40-60 мин после начала синтеза,
- радиохимическая чистота препарата > 97-99% без использования дополнительной процедуры очистки,
- препарат, получаемый по данному способу, является стерильным без дополнительной процедуры стерилизации,
- препарат, получаемый по данному способу, устойчив в течение по крайней мере суток без снижения величины радиохимической чистоты.The technical result of the invention is:
- the radiotherapeutic drug is ready for intravenous administration immediately after neutralization in less than 40-60 minutes after the start of synthesis,
- radiochemical purity of the drug> 97-99% without the use of an additional cleaning procedure,
- the drug obtained by this method is sterile without an additional sterilization procedure,
- the drug obtained by this method is stable for at least 24 hours without reducing the value of radiochemical purity.

Способ осуществляется следующим образом. К лиофилизированной смеси реагентов, в состав которой входят лиганд (1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота), восстановитель (SnCl₂·2H₂O) и антиоксидант (аскорбиновая кислота), добавляют стерильный водный раствор перрената, который представляет из себя водную смесь радиоактивного перрената натрия (Na¹⁸⁸ReO₄) и неактивного рения в форме перрената натрия или калия для увеличения концентрации рения, чтобы его концентрация в растворе препарата составляла от 10^-4 до 10^-3 моль/л. Далее препарат нагревают 15-30 мин при 90-100^oC. Препарат готов сразу после охлаждения и нейтрализации раствора до pH не более 7. Радиохимическая чистота препарата составляет > 97-99%. Препарат не требует дополнительной очистки.The method is as follows. To a lyophilized reagent mixture, which includes a ligand (1-hydroxyethylidene diphosphonic acid), a reducing agent (SnCl ₂ · 2H ₂ O) and an antioxidant (ascorbic acid), a sterile aqueous solution of perrenate is added, which is an aqueous mixture of radioactive sodium perrenate (Na ¹⁸⁸ ReO ₄ ) and inactive rhenium in the form of sodium or potassium perrenate to increase the concentration of rhenium, so that its concentration in the solution of the drug ranged from 10 ^-4 to 10 ^-3 mol / L. Then the drug is heated for 15-30 minutes at 90-100 ^o C. The drug is ready immediately after cooling and neutralizing the solution to a pH of not more than 7. The radiochemical purity of the drug is> 97-99%. The drug does not require additional purification.

Пример. Example.

Лиофилизированную смесь реагентов получают следующим образом. Навески 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты массой 44,8 мг, олова (II) хлорида двухводного массой 11,3 мг и аскорбиновой кислоты массой 0,9 мг растворяют в 10 мл апирогенной воды. После расфасовки раствора во флаконы содержимое флаконов лиофилизируют и стерилизуют. A lyophilized mixture of reagents is prepared as follows. Samples of 1-hydroxyethylidene diphosphonic acid weighing 44.8 mg, tin (II) chloride of two-water weighing 11.3 mg and ascorbic acid weighing 0.9 mg are dissolved in 10 ml of pyrogen-free water. After filling the solution into vials, the contents of the vials are lyophilized and sterilized.

Элюат генератора рения-188 добавляют во флакон, содержащий навеску калия перрената массой 0,3 мг. Полученный раствор добавляют во флакон с лиофилизированной смесью реагентов в количестве до 2 мл на флакон и затем нагревают в течение 15-30 мин на водяной бане при 90-100^oC. После охлаждения во флакон с препаратом добавляют 1 М раствор натрия гидрооксида для нейтрализации раствора препарата до pH 5-7. Стерильный препарат готов к внутривенному введению.The rhenium-188 generator eluate is added to a vial containing a 0.3 mg sample of potassium perrenate. The resulting solution is added to a vial with a lyophilized mixture of reagents in an amount of up to 2 ml per vial and then heated for 15-30 minutes in a water bath at 90-100 ^o C. After cooling, a 1 M sodium hydroxide solution is added to the vial with the preparation to neutralize the solution preparation to pH 5-7. The sterile preparation is ready for intravenous administration.

Использование изобретения позволит получить стерильный радиотерапевтический препарат для внутривенного введения, обладающий высокими показателями качества за оптимально короткое время в условиях клиники. Using the invention will make it possible to obtain a sterile radiotherapeutic drug for intravenous administration having high quality indicators in an optimally short time in a clinic.

Claims

1. A method of obtaining a radiotherapeutic drug, comprising adding a sterile solution of perrenate containing radioactive rhenium-188 and inactive rhenium to a lyophilized mixture of reagents containing a ligand, a reducing agent and an antioxidant, sequential heating, cooling and neutralization of the obtained radiotherapeutic drug, characterized in that the radioactive solution perrenate is obtained by eluting the rhenium-188 generator, the resulting radioactive perrenate solution is added to the inactive potassium perrenate solution I or sodium to obtain a total concentration of rhenium in the solution of the radiotherapeutic drug 10 ^-4 - 10 ^-3 mol / L.

2. The method according to p. 1, characterized in that the volumetric activity of rhenium in the solution of the radiotherapeutic drug is set from 148 to 2960 MBq / ml.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that 1-hydroxyethylidene diphosphonic acid is used as the ligand in the lyophilized mixture of reagents.

4. The method according to claim 3, characterized in that the concentration of 1-hydroxyethylidene diphosphonic acid is set from 10 ^-3 to 4 · 10 ^-2 mol / L.

5. The method according to claim 1 or 4, characterized in that ascorbic acid is used as an antioxidant.

6. The method according to p. 1 or 5, characterized in that the radiotherapeutic drug is neutralized to a pH value of not more than 7.