RU2164161C1

RU2164161C1 - Method for treating and preventing malignant lymphoma of conjunctiva using beta-application therapy

Info

Publication number: RU2164161C1
Application number: RU2000111840A
Authority: RU
Inventors: А.Ф. Бровкина; Е.Е. Гришина; В.В. Вальский
Original assignee: Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2000-05-15
Publication date: 2001-03-20

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves applying beta-application therapy. Total focal dose is equal to 100 Gr on the tumor base and conjunctiva of both eyes vaults during 5 fractions. EFFECT: full tumor regression achieved; no injuries in surrounding tissues. 1 tbl

Description

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, точнее к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения и профилактики злокачественных лимфом конъюнктивы. The present invention relates to ophthalmology, more specifically to ophthalmology, and is intended for the treatment and prevention of malignant lymphomas of the conjunctiva.

К лимфопролиферативным заболеваниям относятся реактивная гиперплазия лимфоидной ткани и злокачественные лимфомы Knowles DM с соавторами (1992) предлагают делить лимфопролиферативные заболевания на доброкачественную реактивную гиперплазию, атипичную лимфоидную гиперплазию, занимающую промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными опухолями и злокачественные лимфомы (Knowles DM, Jakobiec FA Malignant lymphoma and lymphoid hyperplasia occurring in ocular adnexa. // In Knowles DA (ed). Neoplastic hematology/ Baltimore: Williams & Wilkins, 1992: 1009- 1046). Диагностика того или иного лимфопролиферативного заболевания сложна, требует проведения специального гистоиммунохимического исследования. Учитывая сложности дифференциальной диагностики реактивной гиперплазии и злокачественных лимфом конъюнктивы, каждый случай лимфопролиферативного заболевания конъюнктивы требует обязательного лечения. По данным разных авторов частота злокачественных лимфом орбиты и придаточного аппарата глаза составляют 4% от всех экстранодальных лимфом. Преобладают орбитальные лимфомы. Лимфомы конъюнктивы составляют около трети от числа всех злокачественных лимфом органа зрения. По данным Московского городского офтальмоонкологического кабинета ежегодно регистрируются 6-10 новых случаев злокачественных лимфом конъюнктивы. Lymphoproliferative diseases include reactive hyperplasia of lymphoid tissue and malignant lymphomas. Knowles DM et al. (1992) propose dividing lymphoproliferative diseases into benign reactive hyperplasia, atypical lymphoid hyperplasia, which occupies an intermediate position between benign and malignant tumors, and malignant lymphoma lymphomas. and lymphoid hyperplasia occurring in ocular adnexa. // In Knowles DA (ed. Neoplastic hematology / Baltimore: Williams & Wilkins, 1992: 1009-1046). Diagnosis of a particular lymphoproliferative disease is complicated, requires a special histoimmunochemical study. Given the complexity of the differential diagnosis of reactive hyperplasia and malignant conjunctival lymphomas, each case of lymphoproliferative conjunctival disease requires mandatory treatment. According to various authors, the frequency of malignant lymphomas of the orbit and adnexa makes up 4% of all extranodal lymphomas. Orbital lymphomas predominate. Conjunctival lymphomas account for about one third of all malignant lymphomas of the organ of vision. According to the Moscow City Ophthalmic Oncology Office, 6-10 new cases of malignant conjunctival lymphomas are registered annually.

Вовлечение в процесс тканей конъюнктивы при диссеминированных лимфомах встречается редко. Преобладают первичные лимфомы конъюнктивы (Canellos GP, Lister ТА, Sklar JL // The Lymphomas.- WB Saunders Company.- p 450-465). Согласно последней классификации лимфом REAL (1994) большинство первичных лимфом конъюнктивы являются MALT-омами низкой степени злокачественности, т. е. опухолями, ассоциированными со слизистыми оболочками. Такие лимфомы имеют вялое течение и требуют местного лечения. Involvement of the conjunctival tissue in disseminated lymphomas is rare. Conjunctival primary lymphomas predominate (Canellos GP, Lister TA, Sklar JL // The Lymphomas.- WB Saunders Company.- p 450-465). According to the latest classification of REAL lymphomas (1994), most primary conjunctival lymphomas are low-grade MALTs, that is, tumors associated with mucous membranes. Such lymphomas are sluggish and require local treatment.

Лимфомы конъюнктивы, как правило, имеют вид валикообразных опухолей, преимущественно расположенных в конъюнктивальных сводах. Толщина опухоли редко достигает значительных размеров (в среднем 3-4 мм). Conjunctival lymphomas, as a rule, have the form of platy tumors, mainly located in the conjunctival arches. The thickness of the tumor rarely reaches significant sizes (on average 3-4 mm).

Лимфомы придаточного аппарата глаза относятся к радиочувствительным опухолям. Традиционным методом лечения лимфопролиферативных заболеваний конъюнктивы является дистанционная лучевая терапия - рентгенотерапия, гамматерапия или облучение фотонами (Petrella Т, Bron A, Froulet A et al Report of a primary lymphoma of the conjunctiva. A lymphoma of MALT orign? //Pathol-Res-Pract. - 1991.- vol. 187 (l).-p 78-84. Petrella Т, Bron A, Froulet A et al Report of a primary lymphoma of the conjunctiva. A lymphoma of MALT origin?//Pathol-Res-Pract.- 1991.- vol.l87 (l).-p 78-84). Lymphomas of the adnexal apparatus of the eye are radiosensitive tumors. The traditional method of treating lymphoproliferative diseases of the conjunctiva is remote radiation therapy - x-ray therapy, gamma therapy or photon irradiation (Petrella T, Bron A, Froulet A et al Report of a primary lymphoma of the conjunctiva. A lymphoma of MALT orign? // Pathol-Res-Pract . - 1991.- vol. 187 (l) .- p 78-84. Petrella T, Bron A, Froulet A et al Report of a primary lymphoma of the conjunctiva. A lymphoma of MALT origin? // Pathol-Res-Pract .- 1991.- vol.l87 (l) .- p 78-84).

Для лимфопролиферативных заболеваний конъюнктивы характерно как синхронное, так и метахронное вовлечение в процесс всех четырех конъюнктивальных сводов. Повторное облучение одного и того же глаза приводит к таким тяжелым осложнениям, как лучевая кератопатия, лучевая катаракта, вторичная гипертензия. Появлению кератопатии во многом способствует развитие так называемого синдрома сухого глаза, связанного с гипофункцией слезной железы в случае включения ее в зону облучения. Последнее обстоятельство заставляет проводить поиск новых методов местного лечения первичных лимфом конъюнктивы. For lymphoproliferative diseases of the conjunctiva, both synchronous and metachronic involvement in the process of all four conjunctival arches are characteristic. Repeated irradiation of the same eye leads to such serious complications as radiation keratopathy, radiation cataract, secondary hypertension. The emergence of keratopathy is largely facilitated by the development of the so-called dry eye syndrome associated with hypofunction of the lacrimal gland if it is included in the irradiation zone. The latter circumstance forces us to search for new methods of local treatment of primary conjunctival lymphomas.

Метод контактной лучевой терапии - брахитерапия с использованием бета-аппликаторов, широко используемый в офтальмоонкологии, не нашел применения в лечении лимфопролиферативных заболеваний конъюнктивы. Между тем метод контактной бета-аппликационной терапии позволяет облучать пораженные участки конъюнктивы с минимальной лучевой нагрузкой на соседние здоровые структуры глаза и орбиты: на глубине 3 мм суммарная доза составляет 25% от поверхностной, а на глубине 5 мм только 1%. Различные формы и размеры аппликаторов позволяют создать практически любую конфигурацию поля облучения. Применение бета - аппликационной брахитерапии является высокоэффективным методом лечения лимфом конъюнктивы без риска развития лучевых осложнений. The method of contact radiation therapy - brachytherapy using beta applicators, which is widely used in ophthalmic oncology, has not found application in the treatment of lymphoproliferative conjunctival diseases. Meanwhile, the contact beta-application therapy method allows you to irradiate the affected areas of the conjunctiva with minimal radiation exposure to neighboring healthy structures of the eye and orbit: at a depth of 3 mm, the total dose is 25% of the surface, and only 5% at a depth of 5 mm. Various shapes and sizes of applicators allow you to create almost any configuration of the irradiation field. The use of beta - application brachytherapy is a highly effective method of treating conjunctival lymphomas without the risk of radiation complications.

Возможность метахронного развития лимфом конъюнктивы верхнего и нижнего сводов обоих глаз диктует необходимость профилактического облучения в дозах вдвое меньше терапевтических. The possibility of a metachronous development of the conjunctiva lymphomas of the upper and lower arches of both eyes dictates the need for preventive irradiation in doses half the therapeutic dose.

Задача предполагаемого изобретения состоит в достижении полной регрессии опухоли конъюнктивы и профилактике развития новых лимфом конъюнктивы другого свода или другого глаза, предупреждение развития лучевых осложнений. The objective of the proposed invention is to achieve complete regression of the conjunctival tumor and prevention of the development of new lymphomas of the conjunctiva of the other fornix or other eye, preventing the development of radiation complications.

Злокачественные лимфомы конъюнктивы относят к радиочувствительным опухолям, и традиционно в их лечении используют электронный пучок, фотоны или гамма лучи. Суммарная очаговая доза составляет 25-30 Гр. при разовой дозе 1,5- 2 Гр. Дистанционная лучевая терапия, как правило, позволяет добиться полной регрессии опухоли конъюнктивы, однако ее применение сопряжено с риском развития лучевых осложнений: лучевой катаракты, вторичной гипертензии, синдрома сухого глаза, лучевой кератопатии. Conjunctival malignant lymphomas are referred to as radiosensitive tumors, and traditionally they use an electron beam, photons or gamma rays in their treatment. The total focal dose is 25-30 Gy. at a single dose of 1.5-2 Gy. Remote radiation therapy, as a rule, allows for complete regression of the conjunctival tumor, but its use is associated with the risk of developing radiation complications: radiation cataracts, secondary hypertension, dry eye syndrome, radiation keratopathy.

Для лимфом конъюнктивы характерен мультифокальный рост с развитием новых опухолей в конъюнктиве другого глаза, или другого конъюнктивального свода того же глаза. Чаще всего лимфомы возникают метахронно, т.е. через несколько месяцев с момента диагностики первой конъюнктивальной опухоли и значительно реже наблюдается синхронное поражение нескольких конъюнктивальных сводов. Повторная дистанционная терапия в 100% приводит к развитию лучевых осложнений в виде кератопатии и последующего развития катаракты. Conjunctival lymphomas are characterized by multifocal growth with the development of new tumors in the conjunctiva of the other eye, or another conjunctival arch of the same eye. Most often, lymphomas occur metachronously, i.e. a few months after the diagnosis of the first conjunctival tumor and much less often observed synchronous lesion of several conjunctival arches. Repeated distance therapy in 100% leads to the development of radiation complications in the form of keratopathy and the subsequent development of cataracts.

Ближайшим аналогом изобретения является способ лечения злокачественных лимфом конъюнктивы с помощью метода дистанционной лучевой терапии с использованием электронного пучка, описанный в статье Dunbar S.F. et al. Conjunctival lymphoma: results and treatment with a single anterior electron field. A lens sparing approach [see comments]/ Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys. 1990.- vol. 19 (2).- pp. 249-257. The closest analogue of the invention is a method for the treatment of malignant lymphomas of the conjunctiva using the method of remote radiation therapy using an electron beam, described in the article by Dunbar S.F. et al. Conjunctival lymphoma: results and treatment with a single anterior electron field. A lens sparing approach [see comments] / Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys. 1990.- vol. 19 (2) .- pp. 249-257.

Авторы анализируют результаты лечения 12 больных злокачественными лимфомами конъюнктивы электронным пучком с прямого переднего поля и подчеркивают, что стойкий положительный эффект лучевой терапии был достигнут при облучении в суммарных очаговых дозах (СОД) не менее 24-30 Гр. за 8-16 фракций. Несмотря на использование специальных пластмассовых протезов для защиты переднего отрезка глаза и соответствующего снижения лучевой нагрузки на хрусталик до 5-18% от суммарной дозы, авторы наблюдали у двух больных развитие катаракты в сроки через 3-5 лет после окончания лечения. The authors analyze the results of treatment of 12 patients with malignant lymphomas of the conjunctiva with an electron beam from the direct front field and emphasize that a stable positive effect of radiation therapy was achieved with irradiation in total focal doses (SOD) of at least 24-30 Gy. for 8-16 fractions. Despite the use of special plastic prostheses to protect the anterior segment of the eye and a corresponding reduction in the radiation load on the lens to 5-18% of the total dose, the authors observed in two patients the development of cataracts within 3-5 years after the end of treatment.

Этих недостатков лишен метод контактной лучевой терапии бета-аппликаторами (брахитерапия) опухолей век, бульбарной конъюнктивы и роговицы. При бета-аппликационной терапии распределение дозного поля таково, что окружающие опухоль ткани не подвергаются лучевому воздействию (таблица 1). The method of contact radiation therapy with beta-applicators (brachytherapy) of tumors of the eyelids, bulbar conjunctiva and cornea is devoid of these disadvantages. In beta-application therapy, the distribution of the dose field is such that the tissues surrounding the tumor are not exposed to radiation (table 1).

Таким образом, на роговицу и хрусталик приходится не более 1% от суммарной поверхностной дозы. Thus, the cornea and crystalline lens account for no more than 1% of the total surface dose.

Однако метод бета-аппликационной терапии ранее не применялся для лечения злокачественных лимфом конъюнктивы. However, beta-application therapy has not previously been used to treat malignant conjunctival lymphomas.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является полная регрессия опухоли конъюнктивы без повреждения окружающих опухоль тканей и профилактика развития новых конъюнктивальных лимфом сводов того же или другого глаза. The technical result of the invention is the complete regression of a conjunctival tumor without damaging the tissues surrounding the tumor and preventing the development of new conjunctival lymphomas of the arches of the same or another eye.

Технический результат достигается за счет облучения лимфомы бета- астицами стронциевого офтальмоаппликатора. Суммарная очаговая доза определяется толщиной опухоли (таблица 1) с таким расчетом, чтобы на основание приходилась доза 100 Гр. Суммарная очаговая доза подводится за 5 фракций. The technical result is achieved due to irradiation of lymphoma with beta-particles of a strontium ophthalmic applicator. The total focal dose is determined by the thickness of the tumor (table 1) so that a dose of 100 Gy falls on the base. The total focal dose is given for 5 fractions.

Предупреждение развития новых лимфом в других конъюнктивальных сводах осуществляется за счет их профилактического облучения в суммарной дозе 100 Гр при разовых дозах (за 1 сеанс) 20 Гр. Профилактическое облучение конъюнктивальных сводов предупреждает развитие новых опухолевых очагов за счет облучения зон наиболее вероятного наличия опухолевых клеток - срытого роста, не имеющего клинического проявления - в минимальной циотостатической дозе, которая одновременно является толерантной для нормальных клеток конъюнктивы. Prevention of the development of new lymphomas in other conjunctival arches is carried out due to their preventive irradiation in a total dose of 100 Gy at single doses (for 1 session) of 20 Gy. Prophylactic irradiation of the conjunctival arches prevents the development of new tumor foci by irradiating the areas of the most likely presence of tumor cells - hidden growth without clinical manifestation - in a minimal cytostatic dose, which is also tolerant for normal conjunctival cells.

Нами практически установлено, что суммарная доза в 100 Гр на основание лимфомы, подведенная крупными фракциями за 5 сеансов, приводит к полной регрессии новообразования и не вызывает каких-либо побочных действий на здоровые ткани. В то же время известно, что для брахитерапии злокачественных опухолей конъюнктивы другой природы (меланома, рак) применяются суммарные дозы на основание опухоли до 200 Гр при разовых дозах 10-15 Гр (Бета - терапия опухолей органа зрения. Методические рекомендации. Москва, 1988, стр. 9 - 10). Таким образом, в предлагаемом способе используется специально подобранные дозы бета-излучения для лечения злокачественных лимфом конъюнктивы. We have practically established that the total dose of 100 Gy on the basis of lymphoma, summed up in large fractions for 5 sessions, leads to complete regression of the neoplasm and does not cause any side effects on healthy tissues. At the same time, it is known that for brachytherapy of malignant tumors of a conjunctiva of a different nature (melanoma, cancer), total doses on the base of the tumor up to 200 Gy are used with single doses of 10-15 Gy (Beta is the treatment of tumors of the organ of vision. Methodical recommendations. Moscow, 1988, pg. 9 - 10). Thus, in the proposed method uses specially selected doses of beta radiation for the treatment of malignant conjunctival lymphomas.

Способ осуществляется следующим образом. Облучение больного проводят амбулаторно в стоматологическом кресле в положении полулежа. Перед укладкой на голову больного надевают и плотно застегивают налобный фиксатор. После инстилляционной анестезии за веки вставляют нужный аппликатор соответствующей формы. Предварительно аппликатор дезинфицируют в 70% спирте в течение 40 мин. Держатель аппликатора прочно закрепляют в налобном фиксаторе, при этом аппликатор оказывается плотно прижатым к глазному яблоку, что исключает возможность его смещения с установленного места. В зависимости от распространенности опухоли облучение производят в одно-четыре поля. Суммарную дозу определяют из расчета на основание опухоли 100 Гр. Облучение осуществляют ежедневно. Разовая доза составляет 1/5 от суммарной, что значительно выше, чем при облучении таких злокачественных опухолей как рак или меланома, и связано с тем, что лимфомы конъюнктивы - опухоли низкой степени злокачественности. Сеанс длится в зависимости от мощности аппликатора 10-15 мин. При профилактическом облучении СОД составляет по 100 Гр на каждый конъюнктивальный свод (пораженного и здорового глаза) при разовой дозе 20 Гр, т.е. за 5 фракций. The method is as follows. Irradiation of the patient is carried out on an outpatient basis in a dental chair in a reclining position. Before laying on the patient’s head, they put on and tightly fasten the forehead clamp. After instillation anesthesia, the desired applicator of the appropriate form is inserted behind the eyelids. Previously, the applicator is disinfected in 70% alcohol for 40 minutes. The applicator holder is firmly fixed in the forehead latch, while the applicator is firmly pressed against the eyeball, which eliminates the possibility of its displacement from a fixed location. Depending on the prevalence of the tumor, irradiation is performed in one to four fields. The total dose is determined based on the base of the tumor 100 Gy. Irradiation is carried out daily. A single dose is 1/5 of the total, which is significantly higher than when irradiating such malignant tumors as cancer or melanoma, and is due to the fact that conjunctival lymphomas are low-grade tumors. A session lasts 10-15 minutes depending on the applicator power. For preventive irradiation, SOD is 100 Gy for each conjunctival arch (affected and healthy eyes) at a single dose of 20 Gy, i.e. for 5 fractions.

При этом общий курс лечения составляет 5 дней. Лучевая реакция в виде локальной гиперемии конъюнктивы быстро и бесследно проходит в течение 1-3 недель после соответствующего медикаментозного лечения - применения витаминных и дезинфицирующих капель. In this case, the general course of treatment is 5 days. The radiation reaction in the form of local conjunctival hyperemia quickly and without a trace passes within 1-3 weeks after the appropriate drug treatment - the use of vitamin and disinfectant drops.

Пример 1. Больная М., 57 лет, в феврале 1996 года получала дистанционную рентгенотерапию по поводу лимфомы верхнего конъюнктивального свода левого глаза. Лечение было прекращено из-за развития лучевой кератопатии. Через 3 мес. ей провели брахитерапию лимфомы конъюнктивы толщиной 2 мм. СОД на основание опухоли - 100 Гр, на вершину опухоли составила 200 Гр за 5 фракций. К окончанию лечения отмечена полная регрессия опухоли. Срок наблюдения 3 года без рецидива. Остаются явления лучевой кератопатии после рентгенотерапии. Example 1. Patient M., 57 years old, in February 1996 received remote radiotherapy for lymphoma of the upper conjunctival fornix of the left eye. Treatment was discontinued due to the development of radiation keratopathy. After 3 months she underwent brachytherapy of conjunctival lymphoma with a thickness of 2 mm. SOD at the base of the tumor was 100 Gy, at the top of the tumor was 200 Gy for 5 fractions. By the end of treatment, a complete regression of the tumor was noted. The observation period is 3 years without relapse. The effects of radiation keratopathy after x-ray therapy remain.

Пример 2. Больная Р., 40 лет, получила брахитерапию лимфомы конъюнктивы верхнего свода правого глаза и нижнего свода левого глаза (двустороннее поражение). С профилактической целью произведено соответственно облучение нижнего свода правого глаза и верхнего свода левого глаза. СОД на основание опухоли и здоровую конъюнктиву составила 100 Гр на вершину опухоли - 150 Гр за 5 фракций. Срок наблюдения 1 год без рецидива. Лучевых осложнений нет. Example 2. Patient R., 40 years old, received brachytherapy of lymphoma of the conjunctiva of the upper fornix of the right eye and the lower fornix of the left eye (bilateral lesion). For prophylactic purposes, the lower arch of the right eye and the upper arch of the left eye were respectively irradiated. SOD at the base of the tumor and healthy conjunctiva was 100 Gy at the top of the tumor - 150 Gy for 5 fractions. The observation period is 1 year without relapse. There are no radiation complications.

Пример 3. Больная М., 50 лет. По поводу лимфомы конъюнктивы нижнего свода правого глаза с лечебной целью получила брахитерапию. Облучение 4 полями, СОД на основание опухоли 100 Гр, на вершину опухоли составила 200 Гр. С профилактической целью проведено облучение верхнего свода справа и верхнего и нижнего сводов слева (6 полей) в суммарной дозе по 100 Гр. Разовая - доза 24 Гр. Полная регрессия опухоли. Срок полной ремиссии 9 мес. Лучевых осложнений нет. Example 3. Patient M., 50 years old. With regard to lymphoma of the conjunctiva of the lower arch of the right eye, she received brachytherapy for therapeutic purposes. Irradiation with 4 fields, SOD at the base of the tumor 100 Gy, at the top of the tumor was 200 Gy. For prophylactic purposes, the upper arch on the right and the upper and lower arches on the left (6 fields) were irradiated in a total dose of 100 Gy. Single - a dose of 24 Gy. Complete tumor regression. The term of complete remission is 9 months. There are no radiation complications.

Таким образом, предложенный способ бета-аппликационной терапии лимфом конъюнктивы позволяет добиться стойкой локальной ремиссии без риска лучевых осложнений и предотвратить появление новых очагов роста лимфом. Thus, the proposed method of beta-application therapy of conjunctival lymphomas allows achieving stable local remission without the risk of radiation complications and preventing the appearance of new foci of lymphoma growth.

Claims

A method for the treatment and prevention of malignant conjunctival lymphomas by radiation therapy, characterized in that beta-application therapy is used as radiation therapy, with a total focal dose of 100 Gy per tumor base and conjunctiva of the arches of both eyes for 5 fractions.