RU2163152C1

RU2163152C1 - Method for treating ovary cancer

Info

Publication number: RU2163152C1
Application number: RU99115548A
Authority: RU
Inventors: Ю.С. Сидоренко; Л.Ю. Голотина; И.А. Горошинская; Ю.Н. Бордюшков; Л.Д. Кирсанова; Е.И. Горло; Т.А. Ровда
Original assignee: Сидоренко Юрий Сергеевич; Голотина Людмила Юрьевна; Горошинская Ирина Александровна; Бордюшков Юрий Николаевич; Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
Priority date: 1999-07-14
Filing date: 1999-07-14
Publication date: 2001-02-20

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves incubating ascitic fluid of a patient with various combinations of cytostatic agents in the Richlocaine presence in the concentration of 0.005 mg per 1 ml of incubated mixture. Sharp increase of dead cell number being observed in the ascitic fluid, this cytostatic agents combination is selected for performing further intraperitoneal therapy with preliminary intraperitoneally administered Richlocaine at a total dose of 10-30 ml of its 0.5% solution. EFFECT: increased antitumor activity of administered cytostatic preparations; excluded application of ineffective remedies. 1 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для повышения эффективности химиотерапии у больных распространенным раком яичников. The invention relates to medicine, namely to oncogynecology, and can be used to increase the effectiveness of chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer.

Известен способ лечения распространенного рака яичников путем выполнения на первом этапе оперативного вмешательства с целью максимального удаления первичной опухоли и диссеминатов в брюшной полости с последующим проведением многокурсовой химиотерапии (см. Тюляндин С.А. Рак яичников. М., 1996, 63 с. ). There is a method of treating advanced ovarian cancer by performing surgery at the first stage in order to maximize the removal of the primary tumor and disseminants in the abdominal cavity followed by multi-course chemotherapy (see Tyulyandin S.A. Ovarian cancer. M., 1996, 63 pp.).

Известен способ лечения распространенных форм рака яичников, включающий послеоперационную внутрибрюшинную химиотерапию (см. Markman M. et al. Intraperi-toneal chemotherapy in the management of ovarian cancer. Cancer, 1993. - Fev., 15, 71 (Suppi. 4), P. 1565-1570). Этот способ обладает рядом преимуществ по сравнению с внутривенным введением цитостатиков, поскольку учитывает специфические биологические особенности рака яичников, позволяет создать более высокие местные концентрации препаратов со снижением в то же время системной токсичности. Однако при данном способе достигается лишь временный доступ к брюшной полости с помощью различных катетеров, основным недостатком которых является риск и трудность их введения. При попытках использования постоянных катетеров возникают проблемы, связанные с нахождением катетера in situ, такие как закупорка катетера (в 30-50%), образование плотных внутрибрюшинных фиброзных спаек, боли, кишечная непроходимость, инфекции, включая перитонит. A known method of treating common forms of ovarian cancer, including postoperative intraperitoneal chemotherapy (see Markman M. et al. Intraperi-toneal chemotherapy in the management of ovarian cancer. Cancer, 1993. - Fev., 15, 71 (Suppi. 4), P 1565-1570). This method has several advantages compared with the intravenous administration of cytostatics, since it takes into account the specific biological characteristics of ovarian cancer, allows you to create higher local concentrations of drugs with a decrease in systemic toxicity at the same time. However, with this method, only temporary access to the abdominal cavity is achieved using various catheters, the main disadvantage of which is the risk and difficulty of introducing them. Attempts to use permanent catheters have problems associated with finding the catheter in situ, such as obstruction of the catheter (30-50%), the formation of dense intraperitoneal fibrotic adhesions, pain, intestinal obstruction, infections, including peritonitis.

Эти проблемы решены в известном способе химиотерапии рака яичников путем интраоперационного введения массивных доз химиопрепаратов через имплантированные в брюшную полость микрокатетеры, предложенном академиком РАМН профессором Ю.С. Сидоренко в 1991 г. (см. Сидоренко Ю.С., Голотина Л.Ю. Способ химиотерапии рака яичников. Авторское свидетельство N 1693742 от 22.07.1991), взятый нами в качестве прототипа. Способ дает возможность непосредственного воздействия цитостатиков на опухоль и ее метастазы, позволяет получать более высокие местные концентрации препаратов со снижением их системной токсичности. При этом преодолеваются технические сложности, возникающие при проведении внутрибрюшинной химиотерапии. Однако эффективность лечения запущенных форм заболевания остается невысокой и при использовании данного способа. Нерешенным до конца является вопрос индивидуализации в выборе адекватной схемы химиотерапии, которая позволила бы избежать побочного токсического действия цитостатиков и повысить эффективность лечения. These problems are solved in the known method of chemotherapy for ovarian cancer by intraoperative administration of massive doses of chemotherapy via microcatheters implanted in the abdominal cavity, proposed by academician RAMS professor Yu.S. Sidorenko in 1991 (see Sidorenko Yu.S., Golotina L.Yu. Method for chemotherapy of ovarian cancer. Copyright certificate N 1693742 from 07.22.1991), taken as a prototype. The method enables the direct impact of cytostatics on the tumor and its metastases, allows to obtain higher local concentrations of drugs with a decrease in their systemic toxicity. At the same time, the technical difficulties that arise during intraperitoneal chemotherapy are overcome. However, the effectiveness of the treatment of advanced forms of the disease remains low when using this method. Unresolved is the question of individualization in choosing an adequate chemotherapy regimen that would avoid the toxic side effects of cytostatics and increase the effectiveness of treatment.

Целью изобретения является повышение противоопухолевого действия внутрибрюшинно вводимых цитостатиков при распространенной форме рака яичников. The aim of the invention is to increase the antitumor effect of intraperitoneally administered cytostatics in the common form of ovarian cancer.

Поставленная цель достигается тем, что собранную при операции или с помощью катетера асцитическую жидкость больной инкубируют с различными сочетаниями цитостатиков в присутствии рихлокаина в концентрации 0,005 мг/мл инкубационной смеси и, при обнаружении резкого увеличения числа мертвых клеток в асцитической жидкости, выбирают эту комбинацию цитостатиков для дальнейшей внутрибрюшинной химиотерапии с предварительным внутрибрюшинным введением рихлокаина в дозе 10 мл 0,5% раствора; в зависимости от схемы химиотерапии больные получали от 1 до 3 инъекций рихлокаина, то есть 10-30 мл 0,5% раствора. This goal is achieved by the fact that the patient collected ascitic fluid during surgery or with a catheter, incubated with various combinations of cytostatics in the presence of richlocaine at a concentration of 0.005 mg / ml incubation mixture and, when a sharp increase in the number of dead cells in ascitic fluid is detected, this combination of cytostatics is selected for further intraperitoneal chemotherapy with preliminary intraperitoneal administration of richlocaine in a dose of 10 ml of a 0.5% solution; depending on the chemotherapy regimen, patients received from 1 to 3 injections of richlocaine, i.e. 10-30 ml of a 0.5% solution.

Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области повышения эффективности химиотерапии больных распространенным раком яичников путем добавления в схему химиотерапии рихлокаина. В то же время, согласно данным последних лет, перспективным в лечении распространенного рака яичников признается поиск путей преодоления развития лекарственной резистентностн, повышения противоопухолевого эффекта цитостатиков под влиянием модификаторов биологических реакций (см. Schink V.C. Management of Advanced Ovarian Cancer. The American Perspective. Докл. на II Ежегодн. Российской онкол. конф. 8-10 дек. 1998 г., М., 1998, 43 с.). The invention is new, since it is not known from the level of medicine in the field of increasing the effectiveness of chemotherapy for patients with advanced ovarian cancer by adding richlocaine to the chemotherapy regimen. At the same time, according to recent years, the search for ways to overcome the development of drug resistance and increase the antitumor effect of cytostatics under the influence of biological response modifiers is recognized as promising in the treatment of advanced ovarian cancer (see Schink VC Management of Advanced Ovarian Cancer. The American Perspective. Report. at the II Annual Russian Oncol.conf. Dec. 8-10, 1998, M., 1998, 43 pp.).

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста-онколога явным образом не следует из уровня развития медицины в области лечения онкологических больных. The invention has an inventive step, since for an oncologist, it does not explicitly follow from the level of development of medicine in the field of treatment of cancer patients.

Препарат рихлокаин (ринокаин) - бензойный эфир 1-аллил-2,5-диметил-пиперидола-4-гидрохлорид, синтезированный на кафедре органической химии и химии природных соединений Казахского государственного национального университета им. Аль-Фараби (г. Алматы), получил разрешение Фармкомитета на использование в клинической практике (Приказ Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ N 250 от 31.08.95 г. Регистрационное удостоверение N 95/250/8. Инструкция по применению утверждена 22.06.95 г. Фармакол. , статья 42-2163-92 утверждена 31.08.95 г.). Рихлокаин обладает выраженным местноанестезирующим действием, превосходя по активности новокаин и тримекаин, и противоаритмической активностью (см. Шантыз М.Г. Местноанестезирующие свойства некоторых полимерных соединений рихлокаина. Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н., Ростов-на-Дону, 1998, 14 с; Галенко-Ярошевский П. А. и др. Сравнительная противоаритмическая активность рихлокаина и лидокаина. БЭБМ, 1996, N 14, с. 517). Сочетание рихлокаина с рядом энергообеспечивающих и антиоксидантных веществ способно предупреждать нарушение показателей гемодинамики сердца, оказывать противоаритмическое и антифибриллярное действие, т.е. кардиопротекторный эффект (см. Попов П.Б. Противоаритмическая активность комбинаций антиаритмиков с энергообеспечивающими и антиоксидантными веществами. Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н., Ростов-на-Дону, 1998, 15 с.). Описывается также наличие мембраностабилизирующего эффекта рихлокаина. В наших предварительных экспериментальных исследованиях показано, что рихлокаин оказался эффективным модификатором химиотерапии. Приведенные данные позволили нам предположить, что рихлокаин может способствовать повышению эффективности цитостатиков при лечении больных злокачественными новообразованиями. The drug richlocaine (rinocaine) is benzoic ester of 1-allyl-2,5-dimethyl-piperidol-4-hydrochloride synthesized at the Department of Organic Chemistry and Chemistry of Natural Compounds of Kazakh State National University named after Al-Farabi (Almaty), received permission from the Pharmaceutical Committee for use in clinical practice (Order of the Ministry of Health and Medical Industry of the Russian Federation N 250 of 08.31.95. Registration certificate N 95/250/8. The instruction for use was approved on 22.06.95 g Pharmacol., Article 42-2163-92 approved on 08.31.95). Richlokain has a pronounced local anesthetic effect, superior in activity to novocaine and trimecaine, and antiarrhythmic activity (see Shantyz M.G. Locally anesthetizing properties of some polymeric compounds of richlocaine. Abstract of dissertation for the degree of candidate of medical sciences, Rostov-on -Donu, 1998, 14 pp .; P. Galenko-Yaroshevsky et al. Comparative antiarrhythmic activity of richlocaine and lidocaine. BEBM, 1996, N 14, p. 517). The combination of richlocaine with a number of energy-supplying and antioxidant substances can prevent a violation of the hemodynamic parameters of the heart, have antiarrhythmic and antifibrillar effects, i.e. cardioprotective effect (see Popov PB Antiarrhythmic activity of combinations of antiarrhythmics with energy-supplying and antioxidant substances. Abstract of dissertation for the degree of candidate of medical science, Rostov-on-Don, 1998, 15 pp.). The presence of the membrane-stabilizing effect of richlocaine is also described. In our preliminary experimental studies, it was shown that richlocaine proved to be an effective modifier of chemotherapy. The data presented allow us to suggest that richlocaine can contribute to increasing the effectiveness of cytostatics in the treatment of patients with malignant neoplasms.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть использовано в медицинских учреждениях различного профиля (НИИ онкологии, онкологические диспансеры) при лечении больных раком яичников, включая и случаи, признанные практически инкурабельными. The invention is industrially applicable, as it can be used in medical institutions of various fields (research institutes of oncology, oncology clinics) in the treatment of patients with ovarian cancer, including cases recognized as practically incurable.

Способ лечения рака яичников выполняется следующим образом. Промытые физиологическим раствором опухолевые и мезотелиальные клетки асцитической жидкости больных инкубировали в течение 30 мин при 37^oC с различными цитостатиками и их сочетаниями в концентрации 50 мкг/мл для циклофосфана и 5 мкг/мл для других химиопрепаратов (метотрексат, тиофосфамид, винбластин, доксорубицин, проспидин, 5-фторурацил, платидиам) в отсутствии и присутствии рихлокаина в концентрации 0.005 мг на 1 мл инкубационной смеси. После окончания инкубации в пробах оценивали количество живых и мертвых клеток по окраске с 0.05% раствором нитрозина. Подсчет и оценку доли жизнеспособных клеток проводили в камере Горяева под световым микроскопом. Добавление в инкубационную смесь рихлокаина в большинстве случаев значительно повышало избирательную чувствительность опухолевых и мезотелиальных клеток к химиопрепаратам. Степень этого повышения была индивидуальной и у разных больных в наиболее чувствительных сочетаниях увеличение числа мертвых клеток в пробах с добавлением рихлокаина составило от 25 до 99% по сравнению с пробами, в которых инкубация с соответствующими химиопрепаратами происходила без рихлокаина. Из 18 исследованных случаев, когда инкубация клеток асцитической жидкости проводилась в присутствии рихлокаина и без него, лишь у одной больной выявлена гибель клеток при инкубации с циклофосфаном, метотрексатом и 5-фторурацилом, а также с тиофосфамидом, метотрексатом и 5-фторурацилом без рихлокаина и у двух больных клетки асцитической жидкости оказались нечувствительными ко всем использованным химиопрепаратам независимо от присутствия или отсутствия рихлокаина.A method of treating ovarian cancer is as follows. Saline-washed tumor and mesothelial cells of ascitic fluid of patients were incubated for 30 min at 37 ^° C with various cytostatics and their combinations at a concentration of 50 μg / ml for cyclophosphamide and 5 μg / ml for other chemotherapeutic agents (methotrexate, thiophosphamide, vinblastine, doxorubicin, prosidin, 5-fluorouracil, platidiam) in the absence and presence of richlocaine at a concentration of 0.005 mg per 1 ml of incubation mixture. After incubation in the samples, the number of living and dead cells was estimated by staining with a 0.05% nitrosine solution. Counting and assessing the proportion of viable cells was carried out in a Goryaev chamber under a light microscope. The addition of richlocaine to the incubation mixture in most cases significantly increased the selective sensitivity of tumor and mesothelial cells to chemotherapy drugs. The degree of this increase was individual and in different patients in the most sensitive combinations, the increase in the number of dead cells in samples supplemented with richlocaine ranged from 25 to 99% compared to samples in which incubation with the corresponding chemotherapeutic agents occurred without richlocaine. Of the 18 cases investigated, when the incubation of ascitic fluid cells was carried out in the presence of richlocaine and without it, only one patient showed cell death during incubation with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil, as well as with thiophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil without richlocaine and of two patients, ascitic fluid cells were insensitive to all chemotherapy drugs used, regardless of the presence or absence of richlocaine.

Примеры конкретного выполнения способа. Examples of specific performance of the method.

Пример 1. Больная М., 1946 г. рожд. И.б. N 2158/е, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ в марте 1997 г. с диагнозом рак яичников, асцитная форма. III стадия, кл. группа 2. Первым этапом лечения выполнена операция полного объема: надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника. Резидуальная опухоль >2 см. Послеоперационный гистоанализ N 473471-4: рак железисто-солидного строения с участками некроза. Произведено исследование асцитической жидкости. Как в пробе, инкубированной без цитостатиков, так и в пробах, содержащих следующие сочетания препаратов 1) циклофосфан + платинол; 2) циклофосфан + платинол + доксорубицин; 3) циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил; 4) тиофосфамид + метотрексат + 5-фторурацил, все клетки асцитической жидкости оказались живыми. Дополнительное введение в инкубационные пробы рихлокаина вызывало появление 89 и 80% мертвых клеток в пробах, содержащих комбинацию цитостатиков N 3 и N 4 соответственно. В пробах N 1 и N 2 и в присутствии рихлокаина все клетки асцитической жидкости остались живыми. Однако согласно ранее намеченному плану лечение больной было проведено без рихлокаина по схеме CMFV (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, винбластин). Кумулятивная доза составила циклофосфана - 4,0 г, метотрексата - 50 мг, 5-фторурацила - 3,0 г, винбластина - 1,5 мг. Через 2,5 мес. после окончания курса химиотерапии выявлены признаки прогрессирования заболевания, появился асцит. Паллиативная химиотерапия, включавшая производные платины, антрациклиновые антибиотики, оказалась неэффективной. Продолжительность жизни - 7 месяцев. Example 1. Patient M., born in 1946. I.b. N 2158 / е, was admitted to the gynecological department of the RNII in March 1997 with a diagnosis of ovarian cancer, ascites form. III stage, class group 2. The first stage of treatment performed the operation of the full volume: supravaginal amputation of the uterus with appendages, extirpation of the greater omentum. Residual tumor> 2 cm. Postoperative histoanalysis N 473471-4: cancer of glandular solid structure with areas of necrosis. A study of ascitic fluid. Both in a sample incubated without cytostatics and in samples containing the following combination of drugs 1) cyclophosphamide + platinum; 2) cyclophosphamide + platinum + doxorubicin; 3) cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil; 4) thiophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil, all cells of ascitic fluid turned out to be alive. An additional introduction into the incubation samples of richlocaine caused the appearance of 89 and 80% dead cells in samples containing a combination of cytostatics N 3 and N 4, respectively. In samples N 1 and N 2 and in the presence of richlocaine, all cells of ascitic fluid remained alive. However, according to the previously outlined plan, the patient was treated without richlocaine according to the CMFV scheme (cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vinblastine). The cumulative dose was cyclophosphamide - 4.0 g, methotrexate - 50 mg, 5-fluorouracil - 3.0 g, vinblastine - 1.5 mg. After 2.5 months. after the end of the chemotherapy course, signs of disease progression were revealed, ascites appeared. Palliative chemotherapy, which included platinum derivatives, anthracycline antibiotics, was ineffective. Life expectancy is 7 months.

Пример 2. Больная С., 1939 г. рожд., И.б. N 12426/д, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ в январе 1997 года с диагнозом рак яичников, асцитная форма, IV стадия, метастазы в печень, кл. группа 2. Первым этапом комплексной терапии выполнена циторедуктивная операция в объеме билатеральной аднексэктомии. Послеоперационный гистоанализ N 467351-354: умеренно дифференцированная папиллярная цистадено-карцинома. Произведено исследование асцитической жидкости. В пробе, инкубированной без добавления цитостатиков, все клетки были живы. В пробах, содержащих циклофосфан, выявлено 6% мертвых клеток, метотрексат - 8%, платинол - 0%, тиофосфамид - 1%, проспидин - 10%, т. е. клетки асцитической жидкости оказались практически нечувствительными ко всем испробованным препаратам. Картина менялась при добавлении в инкубационные пробы рихлокаина: в пробе с циклофосфаном обнаружено 58% мертвых клеток, с тиофосфамидом - 50%, в пробах с метотрексатом, платинолом и проспидином - 10%, 15% и 14% соответственно. 34% мертвых клеток обнаружено также в пробе, в которой клетки асцитической жидкости инкубировались только с рихлокаином. Однако больной была выбрана схема CPV (циклофосфан, платинол, винбластин) и проведено три курса внутрибрюшинной химиотерапии по этой схеме. Химиотерапия оказалась неэффективной, констатирована генерализация процесса. Example 2. Patient S., born in 1939, I. b. N 12426 / d, was admitted to the gynecological department of RNII in January 1997 with a diagnosis of ovarian cancer, ascites form, stage IV, liver metastases, cells. group 2. The first stage of complex therapy performed cytoreductive surgery in the amount of bilateral adnexectomy. Postoperative histoanalysis N 467351-354: moderately differentiated papillary cystadenocarcinoma. A study of ascitic fluid. In a sample incubated without the addition of cytostatics, all cells were alive. In samples containing cyclophosphamide, 6% of dead cells were detected, methotrexate - 8%, platinum - 0%, thiophosphamide - 1%, prospidine - 10%, i.e., ascitic fluid cells were practically insensitive to all tested drugs. The picture changed when richlocaine was added to the incubation samples: 58% dead cells were detected in the sample with cyclophosphamide, 50% with thiophosphamide, and 10%, 15% and 14% in the samples with methotrexate, platinum and prosidin, respectively. 34% of dead cells were also found in a sample in which ascitic fluid cells were incubated only with richlocaine. However, the patient was selected CPV scheme (cyclophosphamide, platinum, vinblastine) and three courses of intraperitoneal chemotherapy were performed according to this scheme. Chemotherapy was ineffective, a generalization of the process was observed.

Пример 3. Больная П., 1937 г. рожд., И.б. N 11481/е, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ в 1997 г. с диагнозом рак яичников, асцитная форма, III стадия, кл. группа 2. Выполнена циторедуктивная операция полного объема: надвлагалищная ампутация матки с придатками, оментэктомия. Послеоперационный гистоанализ N 491725-731: серозная цистаденокарцинома. При исследовании асцитической жидкости выявлены следующие результаты: в пробе, инкубированной без цитостатиков и рихлокаина, - 99% живых клеток, в пробе, инкубированной с рихлокаином - 95% живых клеток, в пробах, инкубированных с циклофосфаном, 5-фторурацилом и доксорубицином по 99% живых клеток, в пробах с метотрексатом и винкристином - по 97% живых клеток и в пробе с платинолом 90%, т. е. ни один из использованных цитостатиков не был эффективным. При добавлении в инкубационную среду рихлокаина в пробе с циклофосфаном обнаружено 10% мертвых клеток, с платинолом - 11%, винкристином - 5%, с метотрексатом и доксорубицином - 21% и 25% соответственно и в пробе, инкубированной с 5-фторурацилом и рихлокаином, число мертвых клеток достигло 70%. Больной выбрана схема CF с рихлокаином (циклофосфан 4 г, 5-фторурацил - 3 г, рихлокаин - 30 мл 0.5% р-ра. Проведено 4 курса химиотерапии. Более 28 месяцев больная находится в полной клинической ремиссии. Example 3. Patient P., born in 1937, I. b. N 11481 / е, was admitted to the gynecological department of the RNII in 1997 with a diagnosis of ovarian cancer, ascites form, stage III, class. group 2. A full-volume cytoreductive surgery was performed: supravaginal amputation of the uterus with appendages, omentectomy. Postoperative histoanalysis N 491725-731: serous cystadenocarcinoma. In the study of ascitic fluid, the following results were revealed: in a sample incubated without cytostatics and richlocaine - 99% of living cells, in a sample incubated with richlocaine - 95% of living cells, in samples incubated with cyclophosphamide, 5-fluorouracil and 99% doxorubicin living cells, in samples with methotrexate and vincristine - 97% each of living cells and in the sample with platinum 90%, i.e., none of the cytostatics used was effective. When richlocaine was added to the incubation medium, 10% dead cells were detected in the sample with cyclophosphamide, 11% with platinum, 5% with vincristine, 21% and 25% with methotrexate and doxorubicin, respectively, and in the sample incubated with 5-fluorouracil and richlocaine, the number of dead cells reached 70%. A CF scheme with richlocaine was selected for the patient (cyclophosphamide 4 g, 5-fluorouracil 3 g, richlocaine 30 ml 0.5% solution. 4 courses of chemotherapy were carried out. The patient has been in complete clinical remission for more than 28 months.

Пример 4. Больная Л., 1939 г. рожд., И.б. N 8472/ж, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ в сентябре 1998 г. с диагнозом рак яичников, асцитная форма, III стадия, кл. группа 2. Выполнена циторедуктивная операция полного объема: надвлагалищная ампутация матки с придатками, оментэктомия. Послеоперационный гистоанализ N 512984-7: умеренно дифференцированная серозная папиллярная цистаденокарцинома. При исследовании асцитической жидкости в пробах, инкубированных без цитостатиков, в пробах, содержащих следующие комбинации цитостатиков: 1) циклофосфан + платинол; 2) тиофосфамид + платинол; 3) циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил; 4) тиофосфамид + метотрексат + 5-фторурацил, а также в пробах, содержащих комбинации цитостатиков N 1 и N 2 с добавлением рихлокаина, все клетки асцитической жидкости оказались живые. Однако при добавлении рихлокаина к пробам, содержащим комбинации цитостатиков N 3 и N 4 выявлено 40% и 70% мертвых клеток соответственно. Больной была выбрана схема химиотерапии TMF с дополнительным введением рихлокаина. Курсовая доза: тиофосфамид - 210 мг, метотрексат - 25 мг, 5-фторурацил - 3 г, рихлокаин - 30 мл 0,5% р-ра. Проведено 3 курса химиотерапии с интервалами между курсами 1,5 мес. Первый курс осложнился лейкопенией (лейкоциты - 1,5·10⁹/л), которая была в течение 5 дней купирована введением бета-лейкина и гемостимулирующих препаратов. Более 7 месяцев больная находится в состоянии стойкой клинической ремиссии.Example 4. Patient L., born in 1939, I. b. N 8472 / f, was admitted to the gynecological department of the RNII in September 1998 with a diagnosis of ovarian cancer, ascites form, stage III, class. group 2. A full-volume cytoreductive surgery was performed: supravaginal amputation of the uterus with appendages, omentectomy. Postoperative histoanalysis N 512984-7: moderately differentiated serous papillary cystadenocarcinoma. In the study of ascitic fluid in samples incubated without cytostatics, in samples containing the following combinations of cytostatics: 1) cyclophosphamide + platinum; 2) thiophosphamide + platinum; 3) cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil; 4) thiophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil, as well as in samples containing combinations of cytostatics N 1 and N 2 with the addition of richlocaine, all ascites fluid cells were alive. However, when richlocaine was added to samples containing combinations of cytostatics N 3 and N 4, 40% and 70% of dead cells were detected, respectively. The patient was selected TMF chemotherapy regimen with additional administration of richlocaine. Heading dose: thiophosphamide - 210 mg, methotrexate - 25 mg, 5-fluorouracil - 3 g, richlocaine - 30 ml of 0.5% solution. Conducted 3 courses of chemotherapy with intervals between courses of 1.5 months. The first course was complicated by leukopenia (leukocytes - 1.5 · 10 ⁹ / l), which was stopped within 5 days by the introduction of beta-leukin and hemostatic drugs. For more than 7 months, the patient is in a state of persistent clinical remission.

До и после проведения химиотерапии у 10 больных, которым в схему химиотерапии, подобранную с учетом чувствительности к цитостатикам, был дополнительно введен рихлокаин, исследовали текучесть мембран лимфоцитов и эритроцитов крови, являющуюся комплексным показателем, отражающим структурно-функциональные свойства мембран и в значительной степени организма в целом (см. Shinitsky M. Membrane fluidity in malignancy adversative and recuperative. Biochimika et Biophisica Acta. 1984. V. 738, N 4. P. 251-261; Дятловицкая Э. В. Сфинголипиды и злокачественный рост. Биохимия. 1995. Т. 60, N 6. С. 843-850. ). Динамика изменения этого показателя сопоставлена у больных, получавших рихлокаин, и у 6 больных, в схему химиотерапии которых рихлокаин не включался, хотя при инкубации асцитической жидкости с цитостатиками и у этих больных рихлокаин увеличивал гибель клеток. Данные исследования представлены в таблице. Before and after chemotherapy in 10 patients who were additionally injected with richlocaine in a chemotherapy regimen selected taking into account sensitivity to cytostatics, fluidity of the lymphocyte membranes and red blood cells was studied, which is a complex indicator that reflects the structural and functional properties of membranes and, to a large extent, the body whole (see Shinitsky M. Membrane fluidity in malignancy adversative and recuperative. Biochimika et Biophisica Acta. 1984. V. 738, N 4. P. 251-261; Dyatlovitskaya E. V. Sphingolipids and malignant growth. Biochemistry. 1995. T .60, N 6. P. 843-850.). The dynamics of this indicator is compared in patients treated with richlocaine and in 6 patients whose riclocaine was not included in the chemotherapy regimen, although during incubation of ascitic fluid with cytostatics in these patients, richlocaine increased cell death. The research data are presented in the table.

Как видно из таблицы, включение в схему химиотерапии рихлокаина приводило к увеличению изначально сниженной текучести мембран лимфоцитов до уровня, характерного для лиц без онкопатологии. При этом текучесть мембран эритроцитов не изменялась после проведения химиотерапии по сравнению с фоновыми значениями, оставаясь сниженной по сравнению с группой доноров. У больных, в схему химиотерапии которых рихлокаин не был включен, картина оказалась совершенно иной: наблюдалось снижение текучести мембран как лимфоцитов, так и эритроцитов по сравнению с фоновыми значениями. As can be seen from the table, the inclusion of richlocaine in the chemotherapy regimen led to an increase in the initially reduced fluidity of the lymphocyte membranes to the level characteristic of individuals without oncopathology. At the same time, the fluidity of the erythrocyte membranes did not change after chemotherapy compared with the background values, remaining reduced compared to the group of donors. In patients for whom richlocaine was not included in the chemotherapy regimen, the picture was completely different: a decrease in the fluidity of the membranes of both lymphocytes and erythrocytes was observed compared to background values.

Нормализация текучести мембран у больных, в схему химиотерапии которых включен рихлокаин, сопровождалась стабилизацией мембран клеток крови, о чем свидетельствовало снижение до уровня доноров изначально повышенной в плазме больных суммарной пероксидазной активности, а также уровня внеэритроцитарного гемоглобина, и уменьшением показателей хемилюминесценции (величины светосуммы, высоты быстрой вспышки в системе перекись-люминол), указывающих на более низкий уровень активных форм кислорода и, следовательно, ингибирование процессов перекисного окисления липидов. У больных, которым проводилась химиотерапия без рихлокаина, сохранялась дестабилизация мембран клеток крови и отмечалось повышение светосуммы и высоты быстрой вспышки хемилюминесценции, свидетельствующее о еще большей генерации активных форм кислорода по сравнению с уровнем до лечения. The normalization of membrane fluidity in patients whose riclocaine was included in the chemotherapy regimen was accompanied by stabilization of the blood cell membranes, as evidenced by a decrease in the total peroxidase activity, as well as the level of extra-erythrocyte hemoglobin, and a decrease in chemiluminescence (light sum, height) to the level of donors a fast flash in the peroxide-luminol system), indicating a lower level of reactive oxygen species and, therefore, inhibition of ne river lipid oxidation. In patients who underwent chemotherapy without richlocaine, destabilization of blood cell membranes continued and an increase in the light sum and the height of the fast flash of chemiluminescence was observed, indicating an even greater generation of reactive oxygen species compared to the level before treatment.

Из 10 обследованных больных, в схему химиотерапии которых включен рихлокаин, у 4-х наблюдалась полная клиническая ремиссия, у 3-х - частичная ремиссия, у 2-х стабилизация процесса и лишь у одной больной, у которой клетки асцитической жидкости были нечувствительны ко всем испробованным сочетаниям цитостатиков с рихлокаином, имело место прогрессирование заболевания. Среднее время ремиссии по группе составило 11,4±3,7 мес. Из 6 больных, составивших контрольную группу (химиотерапия без рихлокаина), у одной наблюдалась частичная ремиссия, у 3-х стабилизация процесса, у 2-х прогрессирование заболевания. Среднее время ремиссии по группе составило 3,2±1,0 мес., что было статистически достоверно ниже (P<0,05), чем в группе с рихлокаином. Of the 10 patients examined, in whom rikhlokain was included in the chemotherapy regimen, 4 showed complete clinical remission, 3 had partial remission, 2 had stabilization of the process, and only 1 patient had ascitic fluid cells insensitive to all tried combinations of cytostatics with richlocaine, there was a progression of the disease. The average remission time in the group was 11.4 ± 3.7 months. Of the 6 patients who made up the control group (chemotherapy without richlocaine), one experienced partial remission, 3 stabilized the process, and 2 progressed the disease. The average remission time in the group was 3.2 ± 1.0 months, which was statistically significantly lower (P <0.05) than in the group with richlocaine.

Технико-экономическая эффективность "Способа лечения рака яичников" заключается в том, что у больных распространенными формами рака яичников повышается противоопухолевое действие внутрибрюшинно введенных цитостатиков в сочетании с рихлокаином. Предшествующая лечению инкубация асцитической жидкости с цитостатиками и рихлокаином способствует лучшей избирательности оптимальных схем химиотерапии. Использование индивидуально подобранных сочетаний цитостатиков с рихлокаином способствует улучшению состояния больных, снижению токсичности, удлинению срока стойкой ремиссии, что сопровождается нормализацией ряда биохимических показателей (текучесть мембран лимфоцитов, проницаемость мембран клеток крови). Индивидуальный подход к выбору химиотерапевтического лечения исключает вредное воздействие препаратов на больных, нечувствительных к некоторым видам цитостатиков, сокращает использование лекарственных средств. The technical and economic effectiveness of the "Method for the treatment of ovarian cancer" lies in the fact that in patients with common forms of ovarian cancer, the antitumor effect of intraperitoneally administered cytostatics in combination with richlocaine increases. The incubation of ascitic fluid with cytostatics and richlocaine preceding treatment contributes to better selectivity of optimal chemotherapy regimens. The use of individually selected combinations of cytostatics with richlocaine improves the condition of patients, reduces toxicity, prolongs the period of stable remission, which is accompanied by the normalization of a number of biochemical parameters (fluidity of lymphocyte membranes, permeability of blood cell membranes). An individual approach to the choice of chemotherapeutic treatment eliminates the harmful effects of drugs on patients insensitive to certain types of cytostatics, reduces the use of drugs.

Claims

A method of treating ovarian cancer, including surgery, incubation of ascitic fluid with a chemotherapeutic drug, characterized in that in the postoperative period, ascitic fluid of a patient with various combinations of cytostatics is incubated in the presence of richlocaine at a concentration of 0.005 mg per 1 ml of the incubation mixture and if a sharp increase in the number of dead cells in ascitic fluid choose this combination of cytostatics for further intraperitoneal chemotherapy with preliminary intraperitoneal administration of richlocaine in total th dose of 10-30 ml of a 0.5% solution.