RU2159609C2 - Alpha-2-interferon-based antiviral agent in cream form - Google Patents
Alpha-2-interferon-based antiviral agent in cream form Download PDFInfo
- Publication number
- RU2159609C2 RU2159609C2 RU98112831A RU98112831A RU2159609C2 RU 2159609 C2 RU2159609 C2 RU 2159609C2 RU 98112831 A RU98112831 A RU 98112831A RU 98112831 A RU98112831 A RU 98112831A RU 2159609 C2 RU2159609 C2 RU 2159609C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ointment
- interferon
- alpha
- antiviral agent
- activity
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, производству лекарственных средств. The invention relates to the pharmaceutical industry, the production of medicines.
Противовирусный препарат предназначен для лечения герпетических поражений кожи и слизистых оболочек. The antiviral drug is intended for the treatment of herpetic lesions of the skin and mucous membranes.
Среди разнообразных заболеваний человека вирусной этиологии герпетическая инфекция занимает по распространенности одно из первых мест. Терапия герпеса представляет значительные трудности ввиду отсутствия четкого понимания патогенеза заболевания, длительного, часто бессимптомного и рецидивирующего течения болезни. При герпетических поражениях кожи и слизистых оболочек следует отдавать предпочтение местному применению лекарственных препаратов, т.е. мазевым лекарственным формам [1]. Among the various human diseases of viral etiology, herpetic infection occupies one of the first places in prevalence. Herpes therapy presents significant difficulties due to the lack of a clear understanding of the pathogenesis of the disease, a prolonged, often asymptomatic and relapsing course of the disease. For herpetic lesions of the skin and mucous membranes, local use of drugs should be preferred, i.e. ointment dosage forms [1].
Известны противогерпетического действия мази "Зовиракс" английской фирмы Wellcom, "Ацикловир" югославской фирмы Zdravel, "Герпекс" индийской фирмы Torrent, "Виролекс" словенской фирмы KRKA и др. [2]. Противовирусное действие этих препаратов обусловлено наличием в их составе ацикловира. The antiherpetic effects of Zovirax ointment of the English company Wellcom, Acyclovir of the Yugoslav company Zdravel, Herpex of the Indian company Torrent, Virolex of the Slovenian company KRKA and others are known [2]. The antiviral effect of these drugs is due to the presence of acyclovir in their composition.
Недостатками перечисленных препаратов являются требование частых аппликаций на пораженный участок кожи (до 5 раз в сутки) и то, что качестве действующего начала используют химически синтезированные вещества, а также высокая рыночная стоимость. The disadvantages of these drugs are the requirement for frequent applications on the affected area of the skin (up to 5 times a day) and the fact that chemically synthesized substances are used as the active principle, as well as a high market value.
Интерфероновые препараты в форме мазей и гелей расширяют возможности терапевтического применения интерферона. Interferon preparations in the form of ointments and gels expand the therapeutic possibilities of interferon.
Известны мазевые и ректальные формы интерферона, оказывающие длительное противовирусное, противоопухолевое действие и предназначенные для лечения герпес-стоматитов у детей, бородавок на коже, генитальных бородавок и преканцероза. В большинстве случаев состав препаратов включена виниловая основа и анастезин [3] . Для терапии больных с ослабленным иммунитетом используют физически и химически модифицированный желатин в качестве носителя физиологически активных веществ, таких как интерферон [4,5]. В рецептуры этих интерфероновых мазей и гелей входят воски, вазелины, минеральное масло, миндальное масло, прованское масло, желатин, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, полимеры полиакриловой кислоты, карбоксивинильные полимеры. Ointment and rectal forms of interferon are known that have a long antiviral, antitumor effect and are intended for the treatment of herpes stomatitis in children, warts on the skin, genital warts and precancerosis. In most cases, the composition of the drugs included a vinyl base and anestezin [3]. For the treatment of immunocompromised patients, physically and chemically modified gelatin is used as a carrier of physiologically active substances, such as interferon [4,5]. The formulations of these interferon ointments and gels include waxes, petroleum jelly, mineral oil, almond oil, olive oil, gelatin, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid polymers, carboxyvinyl polymers.
Недостатком этих препаратов является сложный набор компонентов, в том числе консервантов, включенных в составы для обеспечения стабильности противовирусных свойств мази. Наличие консервантов и других вспомогательных веществ может вызвать аллергические реакции. The disadvantage of these drugs is a complex set of components, including preservatives, included in the compositions to ensure the stability of the antiviral properties of the ointment. Preservatives and other excipients can cause allergic reactions.
Известен новый гелеобразователь - аксам. С учетом физико-химических и технологических свойств полимера экспериментально обосновано его применение в качестве гелеобразующего вспомогательного вещества в фармацевтической технологии, показана целесообразность создания лекарственных гелей пролонгированного действия на его основе. Этот полимер оказался подходящей средой высушивания для приготовления лиофилизированных форм гелевых препаратов интерферона и реаферона. Однако наличие в готовой лекарственной форме консерванта-нипагина создает аллергенный фон при аппликациях на кожу, а выпуск готовой лекарственной формы в лиофильно-высушенном виде усложняет производство. Кроме того, необходимость добавки воды для набухания геля создает некоторые неудобства при использовании в быту, где отсутствует апирогенная вода, и, следовательно, есть вероятность микробного загрязнения. Поскольку носитель аксам представляет собой аммониевую соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты с аллиловым эфиром пентаэритрита, то есть достаточно сложный химически синтезированный полимер, постольку нельзя исключить в процессе приготовления, хранения и использования мази возможности деструкции полимерной цепи с образованием низкомолекулярных фрагментов, которые могут оказать вредное действие на организм человека [1]. A new gelling agent is known - axam. Taking into account the physicochemical and technological properties of the polymer, its use as a gelling excipient in pharmaceutical technology has been experimentally substantiated, and the feasibility of creating sustained release medicinal gels based on it has been shown. This polymer has proven to be a suitable drying medium for the preparation of lyophilized gel forms of interferon and reaferon. However, the presence of a preservative nipagin in the finished dosage form creates an allergenic background when applied to the skin, and the release of the finished dosage form in freeze-dried form complicates the production. In addition, the need to add water to swell the gel creates some inconvenience when used in a home where pyrogen-free water is absent, and, therefore, there is the possibility of microbial contamination. Since the axam carrier is an ammonium salt of a rare cross-linked copolymer of acrylic acid with pentaerythritol allyl ether, that is, a rather complex chemically synthesized polymer, it is impossible to exclude the possibility of polymer chain destruction with the formation of low molecular weight fragments that can have a harmful effect on the preparation, storage and use of the ointment the human body [1].
В медицинскую практику все шире входят иммобилизованные препараты, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем-матрицей с целью его стабилизации или пролонгированного действия. Иммобилизация лекарственных веществ на синтетических и природных матрицах уменьшает дозы и частоту введения лекарственных препаратов, защищает ткани от их раздражающего действия. Immobilized drugs are increasingly being introduced into medical practice, in which a medicinal substance is physically or chemically bound to a solid carrier matrix in order to stabilize it or prolonged action. The immobilization of drugs on synthetic and natural matrices reduces the dose and frequency of administration of drugs, protects tissues from their irritating effect.
Использование иммобилизованных форм интерферона в препаратах для наружного применения увеличивает биологическую стабильность молекулы интерферона за счет образования дополнительных внешних и внутримолекулярных связей, не нарушающих конфигурацию белковой молекулы. The use of immobilized forms of interferon in preparations for external use increases the biological stability of the interferon molecule due to the formation of additional external and intramolecular bonds that do not violate the configuration of the protein molecule.
Известен способ приготовления иммобилизованных форм интерферона-альфа-2 на основе гидроокиси этилцеллюлозы, поливинилового спирта и/или полимеров полиакриловой кислоты (прототип). Носители в данном случае являются одновременно и стабилизаторами, и носителями содержащей мази. Кроме них в состав рецептур входят желатин, глицерин, антиадгезионные средства, консерванты и другие вспомогательные вещества. Достаточно многочисленный набор компонентов в составе предлагаемых лекарственных форм не гарантирует сохранения противовирусной активности мази в течение полугода и более, даже при хранении в условиях холодильной камеры, т.е. при +4oC [6].A known method of preparing immobilized forms of interferon-alpha-2 based on ethyl cellulose hydroxide, polyvinyl alcohol and / or polyacrylic acid polymers (prototype). Carriers in this case are both stabilizers and carriers of the ointment. In addition to them, the composition of the formulations includes gelatin, glycerin, release agents, preservatives and other auxiliary substances. A sufficiently numerous set of components in the composition of the proposed dosage forms does not guarantee the preservation of the antiviral activity of the ointment for six months or more, even when stored in a refrigerator, i.e. at +4 o C [6].
Недостатки мази-прототипа:
- многочисленный набор компонентов, включенный в состав для обеспечения стабильности противовирусных свойств мази в процессе ее хранения, что значительно удорожает мазь (таблица 2);
- наличие консерванта, который может вызвать аллергические реакции;
- существенные потери активности мази-прототипа при хранении в течение 3,5 месяца при температуре (20±1)oC (таблица 1).The disadvantages of the ointment prototype:
- a large number of components included in the composition to ensure the stability of the antiviral properties of the ointment during storage, which significantly increases the cost of the ointment (table 2);
- the presence of a preservative that can cause allergic reactions;
- significant loss of activity of the ointment prototype during storage for 3.5 months at a temperature of (20 ± 1) o C (table 1).
Задачей технического решения является создание нового противовирусного средства в мазевой форме с более простым составом, с более длительным сроком хранения при комнатной температуре, не вызывающим аллергические реакции. The objective of the technical solution is to create a new antiviral agent in ointment form with a simpler composition, with a longer shelf life at room temperature, not causing allergic reactions.
Указанная задача решается тем, что в противовирусном средстве в мазевой форме на основе интерферона-альфа-2, включающем основу, пластификатор, субстанцию интерферона-альфа-2, согласно изобретению в качестве основы используют гель гидроксида алюминия, в качестве пластификатора - поливиниловый спирт, а субстанцию интерферона-альфа-2 используют с активностью не менее 1•107 ME, при следующем количественном соотношении, мас.%:
Интерферон-альфа-2 с активностью не менее 1•107 ME - 0,00005 - 0,00015
Поливиниловый спирт - 1,5-2,5
Гель гидроксида алюминия - Остальное до 100%
Одна упаковка средства содержит 1-5 г готовой формы препарата.This problem is solved in that in an antiviral agent in an ointment form based on interferon-alpha-2, including a base, a plasticizer, a substance of interferon-alpha-2, according to the invention, aluminum hydroxide gel is used as a base, polyvinyl alcohol is used as a plasticizer, and the substance of interferon-alpha-2 is used with an activity of at least 1 • 10 7 ME, in the following quantitative ratio, wt.%:
Interferon-alpha-2 with an activity of at least 1 • 10 7 ME - 0.00005 - 0.00015
Polyvinyl alcohol - 1.5-2.5
Aluminum Hydroxide Gel - Remaining up to 100%
One package of the product contains 1-5 g of the finished form of the drug.
Использование в качестве мазевой основы геля гидроксида алюминия позволяет получить препарат интерферона в сорбированном на твердом носителе виде, и тем самым защитить белковую молекулу интерферона от действия протеологических ферментов, имеющихся в биологических жидкостях организма, обеспечив эффективное действие интерферона в течение длительного времени в очаге поражения. Гель гидроксида алюминия является хорошим адсорбентом и достаточно дешевым носителем, производимым в больших количествах именно для медицинских целей. Гель легко стерилизуется и стабилен при хранении. Отсутствие в гидрогелевой мази антибиотиков и консервантов удешевляет ее и расширяет круг возможных потребителей. Введение пленкообразующего полимера, поливинилового спирта (ПВС), в состав мази придает ей пластичность, и за счет образования пленки при аппликациях на кожу увеличивает пролонгирующее действие мази. Выбор ПВС в качестве загустителя, пластификатора и пролонгатора обусловлен тем, что он разрешен к применению в медицине, в частности для изготовления противоожоговых пленок. ПВС широко используется в составе кровезаменителей и лекарственных препаратов пролонгированного действия [7,8] . При применении ПВС в качестве пролонгатора действия глазных лекарственных форм показано, что он не раздражает слизистую оболочку глаза, не нарушает целостность роговицы и в то же время ускоряет эпителизацию эрозированной роговицы [9]. Кроме того, при использовании 5-10%-ных растворов ПВС для получения глазных капель с антибиотиками было обнаружено, что эти растворы обеспечивают пролонгирование действия и более высокий уровень концентрации препаратов по сравнению с введением водных растворов в гели мази, повышение скорости проникновения антибиотиков в жидкие среды глаза, отсутствие раздражающего действия на ткани глаза при многократных инстилляциях, а также сохранение активности ряда нестабильных антибиотиков [10]. Подбор концентрации раствора ПВС и содержание его в мази осуществлялся в зависимости от реологических свойств мази и от наличия токсичности в приготовленном растворе ПВС и в готовой лекарственной форме. The use of aluminum hydroxide gel as an ointment base makes it possible to obtain an interferon preparation in the form adsorbed on a solid carrier, and thereby protect the protein molecule of interferon from the action of proteological enzymes present in biological body fluids, ensuring the effective action of interferon for a long time in the lesion. The aluminum hydroxide gel is a good adsorbent and a fairly cheap carrier, produced in large quantities for medical purposes. The gel is easily sterilized and stable during storage. The absence of antibiotics and preservatives in the hydrogel ointment makes it cheaper and expands the range of potential consumers. The introduction of a film-forming polymer, polyvinyl alcohol (PVA), in the composition of the ointment gives it plasticity, and due to the formation of a film when applying to the skin, it increases the prolonged effect of the ointment. The choice of PVA as a thickener, plasticizer and prolongator is due to the fact that it is approved for use in medicine, in particular for the manufacture of anti-burn films. PVA is widely used as a part of blood substitutes and drugs of prolonged action [7,8]. When using PVA as a prolongator of the action of ophthalmic dosage forms, it was shown that it does not irritate the mucous membrane of the eye, does not violate the integrity of the cornea, and at the same time accelerates the epithelization of the eroded cornea [9]. In addition, when using 5-10% PVA solutions to obtain eye drops with antibiotics, it was found that these solutions provide prolonged action and a higher level of drug concentration compared with the introduction of aqueous solutions into ointment gels, and an increase in the rate of penetration of antibiotics into liquid the environment of the eye, the absence of an irritating effect on eye tissue during repeated instillations, as well as the preservation of the activity of a number of unstable antibiotics [10]. The concentration of the PVA solution and its content in the ointment were selected depending on the rheological properties of the ointment and on the presence of toxicity in the prepared PVA solution and in the finished dosage form.
Соотношение компонентов мази выбрано с учетом адсорбционной способности геля гидроксида алюминия и реологических свойств мази, а также ориентируясь на данные аналогичных разработок зарубежных и отечественных фирм, где содержание интерферона в различных мазевых композициях колеблется от 1х10e2 до 1х10e8 ME/г [6,11]. По мнению врачей-дерматологов, выраженный лечебный эффект достигается при содержании интерферона 1х10e3 ME/г мази [1]. Противовирусная активность гидрогелевой мази составляет не менее 1х10e4 МЕ/г. Высокая стабильность мази обусловлена хорошими иммобилизационными свойствами геля гидроксида алюминия. The ratio of the components of the ointment was selected taking into account the adsorption capacity of the aluminum hydroxide gel and the rheological properties of the ointment, and also focusing on data from similar developments of foreign and domestic companies, where the content of interferon in various ointment compositions ranges from 1x10e2 to 1x10e8 ME / g [6,11]. According to dermatologists, a pronounced therapeutic effect is achieved when the content of interferon 1x10e3 ME / g ointment [1]. The antiviral activity of hydrogel ointment is at least 1x10e4 IU / g. The high stability of the ointment is due to the good immobilization properties of the aluminum hydroxide gel.
Пример 1. Технология приготовления мази. Example 1. The technology of preparation of ointments.
Технология включает следующие стадии. The technology includes the following steps.
1. Приготовление 10%-ного раствора ПВС в деионизованной воде и натрийфосфатного буфера, pH 5,5. 1. Preparation of a 10% solution of PVA in deionized water and sodium phosphate buffer, pH 5.5.
2. Стерилизация всех компонентов мази, вспомогательных материалов и инструмента с использованием парового стерилизатора. 2. Sterilization of all components of the ointment, auxiliary materials and tools using a steam sterilizer.
3. Промывка геля гидроксида алюминия натрийфосфатным буфером в условиях ламинарбокса с использованием центрифуги. 3. Washing the aluminum hydroxide gel with sodium phosphate buffer under laminar box conditions using a centrifuge.
4. Адсорбция интерферона-альфа-2, рекомбинантного на геле гидроксида алюминия, путем перемешивания стандартизованного раствора интерферона (активность не менее 2,5 х 10e4 ME/мл) с плотным осадком геля, полученным в результате центрифугирования при 1500 об/мин в течение 20 мин. Перемешивание осуществляется при комнатной температуре в плотно укупоренных флаконах на встряхивателе в течение 3-3,5 ч. 4. Adsorption of interferon-alpha-2, recombinant on an aluminum hydroxide gel, by mixing a standardized interferon solution (activity of at least 2.5 x 10e4 ME / ml) with a dense gel precipitate obtained by centrifugation at 1500 rpm for 20 min Mixing is carried out at room temperature in tightly sealed vials on a shaker for 3-3.5 hours.
5. Приготовление готовой лекарственной формы путем добавления к адсорбату (плотный осадок после центрифугирования и удаления надосадочной жидкости) расчетного количества 10%-ного раствора ПВС (25 об.% от объема осадка). Тщательное перемешивание в условиях ламинарбокса. 5. Preparation of the finished dosage form by adding to the adsorbate (dense precipitate after centrifugation and removal of the supernatant) the calculated amount of 10% PVA solution (25 vol.% Of the sediment volume). Thorough mixing under conditions of a laminar box.
6. Фасовка мази в микробиологически чистом помещении в стерильную упаковочную тару. 6. Packing the ointment in a microbiologically clean room in a sterile packaging container.
Величина дозы в упаковке составляет 1, 2, 3, 5 г и выбрана в соответствии с потребностью мази на один курс лечения при 2-кратной аппликации в сутки в течение 5-6 дней с учетом площади пораженного участка. The dose in the package is 1, 2, 3, 5 g and is selected in accordance with the need of the ointment for one course of treatment with 2-fold application per day for 5-6 days, taking into account the area of the affected area.
Пример 2. Определение безвредности мази. Example 2. Determination of the harmlessness of the ointment.
Безвредность мази оценивается на лабораторных животных. Местно-раздражающее действие при длительном применении и кожно-резорбтивное действие мази оценивают на крысах. Препарат наносят на выстриженный участок кожи животных размером 2 см2 в течение 10 дней в дозе 200 мкг мази. В качестве контроля используют крыс, которым амплицировали основу мази либо физиологический раствор в эквивалентном количестве. Исследование кожно-сенсибилизирующих свойств проводят методом накожных аппликаций в соответствии с методическими рекомендациями по оценке аллергенных свойств фармакологических средств и инструкцией по экспериментально-клинической апробации косметических средств.The safety of the ointment is evaluated in laboratory animals. The local irritant effect with prolonged use and the skin-resorptive effect of the ointment are evaluated in rats. The drug is applied to a clipped area of the skin of animals with a size of 2 cm 2 for 10 days at a dose of 200 μg ointment. As a control, rats are used which amplified the base of the ointment or physiological saline in an equivalent amount. The study of skin-sensitizing properties is carried out by the method of cutaneous applications in accordance with the methodological recommendations for assessing the allergenic properties of pharmacological agents and instructions for experimental and clinical testing of cosmetics.
Оценку безвредности производят по результатам физиологического обследования животных, биохимического и гематологического анализа крови. В микроструктуре кожи опытных животных не обнаружено грубых нарушений в виде поражения эпидермиса, изменения структуры сальных и потовых желез, деструкции волосяных фолликулов. Эпитемальный покров сохранен полностью, базальный слой прослеживается на всем протяжении. Не обнаружено признаков воспалительной реакции или изменения митотической активности клеток кожи. Assessment of harmlessness is carried out according to the results of physiological examination of animals, biochemical and hematological analysis of blood. No gross violations in the form of epidermal lesions, changes in the structure of sebaceous and sweat glands, and destruction of hair follicles were found in the microstructure of the skin of experimental animals. The epithelial cover is fully preserved, the basal layer is traced throughout. There were no signs of an inflammatory reaction or changes in the mitotic activity of skin cells.
Таким образом, изменения состояния кожных покровов незначительны и носят обратимый характер. Thus, changes in the condition of the skin are insignificant and are reversible.
Проведенное исследование мазевой формы интерферона и основы мази геля гидроксида алюминия показывает отсутствие токсического, кожно-раздражающего и аллергизирующего действия на организм лабораторных животных, что позволяет сделать вывод о безвредности новой мазевой формы интерферона-альфа-2. A study of the ointment form of interferon and the basis of the ointment of aluminum hydroxide gel ointment shows the absence of toxic, skin-irritating and allergenic effects on the body of laboratory animals, which allows us to conclude that the new ointment form of interferon-alpha-2 is harmless.
Результаты проведенных доклинических исследований показали, что мазевая форма альфа-2 интерферона стабильна при хранении в течение одного года, не влияет на слизистую, не обладает токсическим, кожно-раздражающим и аллергизирующим действием на организм лабораторных животных и обладает противовирусным действием. The results of preclinical studies have shown that the ointment form of alpha-2 interferon is stable during storage for one year, does not affect the mucous membrane, does not have toxic, skin-irritating and allergenic effects on the body of laboratory animals and has an antiviral effect.
Клинические испытания мази альфа-2 интерферона на гидрогелевой основе проводились на базе Московского городского противогерпетического центра. Под наблюдением находились 19 человек, больных простым рецидивирующим герпесом кожи и слизистых оболочек (добровольцы) в возрасте от 17 до 32 лет. Clinical trials of ointment alpha-2 interferon on a hydrogel basis were carried out on the basis of the Moscow city antiherpetic center. Under observation were 19 people with simple recurrent herpes of the skin and mucous membranes (volunteers) aged 17 to 32 years.
Препарат наносили тонким слоем на пораженный участок кожи слизистых оболочек 2 раза в сутки в течение 3-5 дней. The drug was applied in a thin layer on the affected area of the skin of the
Группа сравнения состояла из 10 человек, страдающих рецидивирующим герпесом. Им проводилась наружная терапия 5%-ным кремом "Зовиракс" в течение 5 дней (таблица 3). The comparison group consisted of 10 people suffering from recurrent herpes. He performed external therapy with 5% Zovirax cream for 5 days (table 3).
Результаты лечения оценивались по следующим критериям:
- значительное улучшение - сокращение сроков разрешения высыпаний в 2,5 раза;
- улучшение - сокращение длительности рецидивов в 2 раза;
- без эффекта - менее выраженная динамика в процессе терапии.The treatment results were evaluated according to the following criteria:
- significant improvement - a reduction in the time to resolve rashes by 2.5 times;
- improvement - reducing the duration of relapse by 2 times;
- no effect - less pronounced dynamics in the course of therapy.
Результаты приведены в таблице 3. The results are shown in table 3.
Пример 3. Определение срока годности мази рекомбинантного альфа-2 интерферона на гидрогелевой основе. Example 3. Determination of the shelf life of ointment of recombinant alpha-2 interferon on a hydrogel basis.
При изучении стабильности свойств мазевой формы образцы пяти серий мази (по 60 флаконов каждой серии) хранили в холодильнике при температуре от 0 до 10oC и при комнатной температуре (20±2)oC в течение 15 месяцев. Через три, шесть, двенадцать, пятнадцать месяцев хранения образцы мази анализировали на соответствие качества требованиям проекта ВФС [12]. По внешнему виду, цвету, консистенции, показателю концентрации водородных ионов мазь полностью сохраняла свойства в течение всего периода хранения.When studying the stability of the properties of the ointment form, samples of five series of ointment (60 bottles of each series) were stored in a refrigerator at a temperature of 0 to 10 o C and at room temperature (20 ± 2) o C for 15 months. After three, six, twelve, fifteen months of storage, the ointment samples were analyzed for compliance with the requirements of the VFS project [12]. In appearance, color, consistency, and the concentration of hydrogen ions, the ointment completely retained its properties throughout the entire storage period.
Результаты определения показателей при хранении образцов представлены в таблице 4. The results of determining indicators during storage of samples are presented in table 4.
Из сопоставления данных по сохранению противовирусной активности мази-прототипа (таблица 1) и предлагаемой мази (таблица 4) в процессе хранения при различных температурах видно, что последняя более стабильна, так как при хранении в течение 1 года даже при комнатной температуре (20±2)oC у нее наблюдается лишь незначительное снижение активности в пределах ошибки метода анализа, в то время как у мази-прототипа при хранении в этих же условиях, но в течение всего лишь 3,5 месяца наблюдается снижение активности на 43% без желатина и на 11% с желатином в составе мази. Таким образом, чтобы избежать значительных потерь активности мази-прототипа в процессе хранения, в ее состав необходимо вводить дополнительный компонент-стабилизатор. Но даже присутствие стабилизатора, в данном случае желатина, не дает такого уровня стабильности мази-прототипа, который характерен для предлагаемой мази.A comparison of data on the preservation of the antiviral activity of the prototype ointment (table 1) and the proposed ointment (table 4) during storage at different temperatures shows that the latter is more stable, since when stored for 1 year even at room temperature (20 ± 2 ) o C she observed only a slight decrease in activity within the error of the analysis method, while the ointment prototype when stored under the same conditions, but for only 3.5 months, a decrease in activity by 43% without gelatin and by 11% with gelatin in s leave the ointment. Thus, in order to avoid significant losses in the activity of the prototype ointment during storage, it is necessary to introduce an additional stabilizer component into its composition. But even the presence of a stabilizer, in this case gelatin, does not provide the level of stability of the prototype ointment that is characteristic of the proposed ointment.
Результаты определения противовирусной активности мази при выбранных сроках хранения показали, что противовирусная активность практически не меняется даже при комнатной температуре в течение одного года. Важным условием сохранения активности мази является микробиологическая чистота препарата. The results of determining the antiviral activity of the ointment at the selected shelf life showed that the antiviral activity practically does not change even at room temperature for one year. An important condition for maintaining the activity of the ointment is the microbiological purity of the drug.
Противовирусное средство на основе высокоактивного рекомбинантного интерферона-альфа-2 в два-три раза дешевле зарубежных аналогов и гораздо экономичнее, так как достаточно двух аппликаций мази в сутки, чтобы получить выраженный лечебный эффект, имеет в своем составе всего три компонента, сохраняет противовирусную активность без изменения в течение года и более при хранении в условиях холодильной камеры (+4oC). Незначительное снижение активности наблюдается при хранении при комнатной температуре (+20oC).An antiviral agent based on highly active recombinant interferon-alpha-2 is two to three times cheaper than foreign analogues and much more economical, since two applications of the ointment per day are enough to get a pronounced therapeutic effect, it has only three components, retains antiviral activity without changes during the year or more when stored in a refrigerator (+4 o C). A slight decrease in activity is observed when stored at room temperature (+20 o C).
Новое противовирусное средство в мазевой форме с более простым составом, с более длительным сроком хранения при комнатной температуре, не вызывающее аллергические реакции дает возможность получить выраженный лечебный эффект. A new antiviral agent in ointment form with a simpler composition, with a longer shelf life at room temperature, which does not cause allergic reactions, makes it possible to obtain a pronounced therapeutic effect.
Использование данного средства мазевой формы интерферона и основы мази геля гидроксида алюминия позволяет получить сокращение сроков лечения в 2,5 раза, сокращение длительности рецидивов в 2 раза и менее выраженную динамику в процессе терапии. The use of this ointment form of interferon and the basis of ointment of aluminum hydroxide gel ointment allows to reduce the treatment time by 2.5 times, reduce the duration of relapse by 2 times and less pronounced dynamics during therapy.
Список литературы
1. Клявина Е. А. Технология и исследование лекарственных форм интерферона: Автореферат дисс.канд.фарм.н. - М., 1991 г.List of references
1. Klyavina E. A. Technology and study of dosage forms of interferon: Abstract of dissertation of Candidate of Pharmaceutical Sciences - M., 1991
2. Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: Астрафарм Сервис. - 1995. - L168C. 2. Vidal. Medicines in Russia: A Handbook. M .: Astrafarm Service. - 1995. - L168C.
3. Бикбулатов Р.М., Кукашева З.Ш., Иовлев В.И., Степанов А.Н. Клинико-иммунологическое обоснование применения высокоактивного человеческого альфа-интерферона в терапии герпес-стоматитов у детей. B кн.: Герпесвирусные инфекции. Сб.науч.тр. - М., 1990, с. 153-157. 3. Bikbulatov R.M., Kukasheva Z.Sh., Iovlev V.I., Stepanov A.N. Clinical and immunological rationale for the use of highly active human alpha interferon in the treatment of herpes stomatitis in children. B book: Herpes virus infections. Sat. - M., 1990, p. 153-157.
4. Заявка DE N 3803312, A 61 K 45/02, опубл. 10.08.89. Verwendung eines interferonent paltenden Gels. 4. Application DE N 3803312, A 61 K 45/02, publ. 08/10/89. Verwendung eines interferonent paltenden Gels.
5. Заявка EP N 0162332, A 61 K 45/02. Применение физического и химического модифицированного желатина в физиологически активных веществах, таких как интерферон. 5. Application EP N 0162332, A 61 K 45/02. The use of physical and chemical modified gelatin in physiologically active substances, such as interferon.
6. Заявка DE N 3603444, A 61 K 45/02, опубл. 06.08.87 г. Pharmaleutische Lubereitungsformen lur Stabilisierung von Interferon alpha. 6. Application DE N 3603444, A 61 K 45/02, publ. 08/06/87, Pharmaleutische Lubereitungsformen lur Stabilisierung von Interferon alpha.
7 Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Интерферон и его индукторы. - М.: Медицина, 1980 г. 7 Ershov F.I., Novokhatsky A.S. Interferon and its inducers. - M .: Medicine, 1980.
8. Вирник А.Д., Снежко В.А., Хомяков К.П. Полимеры в медицине. - 1976. - T. 6, N 4. - C. 191-210. 8. Virnik A.D., Snezhko V.A., Khomyakov K.P. Polymers in medicine. - 1976. - T. 6,
9. Березин И.В., Антонов В.К., Мартинек К. Иммобилизованные ферменты. - МГУ. - 1976. - Т. 1-2. 9. Berezin IV, Antonov VK, Martinek K. Immobilized enzymes. - Moscow State University. - 1976.- T. 1-2.
10. Грачева И.М. Технология ферментных препаратов. - М.: Агропромиздат, 1987. - С. 137-142. 10. Gracheva I.M. Technology of enzyme preparations. - M .: Agropromizdat, 1987 .-- S. 137-142.
11. Joester Karl - Eduard, Wolf Wieland Interferon Stabilisierende pharmaleutishe Lubereitung: Заявка (ДЕ) N 3642223, опубл. 23.06.88 г. 11. Joester Karl - Eduard, Wolf Wieland Interferon Stabilisierende pharmaleutishe Lubereitung: Application (DE) N 3642223, publ. 06/23/88
12. Фармакопейная статья. "Мазь рекомбинантная альфа-2 интерферона на гидрогелевой основе", ВФС-42-2992-97. 12. Pharmacopoeia article. "Recombinant hydrophilic alpha-2 interferon ointment", VFS-42-2992-97.
Claims (1)
Интерферон-альфа-2 с активностью не менее 1,7 x 107 МЕ - 0,00005 - 0,00015
Поливиниловый спирт - 1,5 - 2,5
Гель гидроксида алюминия - Остальное до 100%
2. Противовирусное средство по п.1, отличающееся тем, что одна упаковка средства содержит 1 - 5 г готовой формы препарата.1. An antiviral agent in ointment based on interferon-alpha-2, including a base, a plasticizer, an interferon-alpha-2 substance, characterized in that aluminum hydroxide gel is used as a base, polyvinyl alcohol is used as a plasticizer, and interferon-alpha is a plasticizer. -2 use with an activity of at least 1.7 x 10 7 IU, with the following quantitative ratio of components, wt.%:
Interferon alfa-2 with activity of at least 1.7 x 10 7 IU - 0.00005 - 0.00015
Polyvinyl alcohol - 1.5 - 2.5
Aluminum Hydroxide Gel - Remaining up to 100%
2. The antiviral agent according to claim 1, characterized in that one package of the agent contains 1 to 5 g of the finished product.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98112831A RU2159609C2 (en) | 1998-07-06 | 1998-07-06 | Alpha-2-interferon-based antiviral agent in cream form |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98112831A RU2159609C2 (en) | 1998-07-06 | 1998-07-06 | Alpha-2-interferon-based antiviral agent in cream form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98112831A RU98112831A (en) | 2000-04-10 |
| RU2159609C2 true RU2159609C2 (en) | 2000-11-27 |
Family
ID=20208040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98112831A RU2159609C2 (en) | 1998-07-06 | 1998-07-06 | Alpha-2-interferon-based antiviral agent in cream form |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2159609C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2536274C1 (en) * | 2013-12-20 | 2014-12-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treating warts |
-
1998
- 1998-07-06 RU RU98112831A patent/RU2159609C2/en active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2536274C1 (en) * | 2013-12-20 | 2014-12-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treating warts |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6069394B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| ES2778375T3 (en) | Polymer-based hydrogel | |
| ES2581387T3 (en) | AN ANTIMICROBIAL COMPOSITION | |
| US5641483A (en) | Wound healing formulations containing human plasma fibronectin | |
| RU2465003C2 (en) | Local application and erythropoietin preparations for skin wound healing | |
| JP2012162561A (en) | Pharmaceutical composition for topical use in form of xerogel or film and method for production | |
| JP2015514782A (en) | Composition for topical treatment of microbial infection | |
| EP1245636B1 (en) | Composition for hydrogel, hydrogel, and use thereof | |
| US5877149A (en) | Deepithelialized skin diffusion cell system | |
| RU2159609C2 (en) | Alpha-2-interferon-based antiviral agent in cream form | |
| CN111420023B (en) | Complex containing type I collagen and hyaluronic acid, preparation and application | |
| ES2203827T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF FIBRONECTINE SOLUTIONS CONCENTRATED WITHOUT TAMPON. | |
| RU2657826C1 (en) | Composition for producing hydrogel | |
| RU2255760C2 (en) | Agent eliciting immunomodulating, antibacterial, antioxidant and regenerating effect (variants) | |
| RU2349339C1 (en) | Medicine with immune modifying, antivirus, antibacterial antioxidising, membrane stabilising, cartilage and connective tissue growth stimulating effect | |
| US6528483B2 (en) | Method of producing concentrated non-buffered solutions of fibronectin | |
| CN1249175A (en) | Skin-protecting cosmetics | |
| RU2481101C2 (en) | Pharmaceutical composition containing enzymes: lisocyme, peroxidase, poviargol and liposomes, for local application | |
| RU2504396C1 (en) | Pharmaceutical composition containing enzyme ribonuclease and glycyrrhizic acid or salts thereof: ammonium or dipotassium or trisodium glycyrrhizinate | |
| RU2535053C2 (en) | Pharmaceutical composition containing lysine and enzymes: lysozyme, deoxyribonuclease and/or peroxidase for external treatment and prevention of infections caused by type 1, 2 herpes viruses, and bacterial complications caused by herpetic infection | |
| JPH0912441A (en) | Cosmetic | |
| RU2697869C1 (en) | Pharmaceutical substance for treating infected wounds of various origins | |
| EA033876B1 (en) | Pharmaceutical composition with homeostatic and wound-healing effect | |
| Bahrawy et al. | Abeer S. Gawish, A Mai S. Attia, A, B Dina A. Osman, C | |
| RU2302881C2 (en) | Antiviral gel as gel based on human leukocyte interferon |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20030423 |
|
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20030423 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20030423 Effective date: 20131223 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20030423 Effective date: 20170522 |