RU2157241C2 - Method of proxanol purification - Google Patents
Method of proxanol purification Download PDFInfo
- Publication number
- RU2157241C2 RU2157241C2 RU98112001/14A RU98112001A RU2157241C2 RU 2157241 C2 RU2157241 C2 RU 2157241C2 RU 98112001/14 A RU98112001/14 A RU 98112001/14A RU 98112001 A RU98112001 A RU 98112001A RU 2157241 C2 RU2157241 C2 RU 2157241C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- proxanol
- proxanols
- carbon dioxide
- purification
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, точнее, к технологиям получения и очистки лекарственных форм и их компонентов, используемых для внутривенного введения или в качестве перфузионных и трансфузионных сред в виде растворов или эмульсий и включающих в свой состав высокомолекулярные осмотически активные соединения. В частности, изобретение касается способа очистки неионогенных ПАВ на основе сополимеров (аддуктов) полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, известных под названием "проксанолы" (зарубежные аналоги - плюроники) с молекулярной массой от 4 до 15 тыс. при массовой доле полиэтиленгликолевого блока - 16-22% и полипропиленгликолевого блока - 84-78%. The invention relates to the pharmaceutical industry, more specifically, to technologies for the preparation and purification of dosage forms and their components used for intravenous administration or as perfusion and transfusion media in the form of solutions or emulsions and comprising high molecular weight osmotically active compounds. In particular, the invention relates to a method for purifying nonionic surfactants based on copolymers (adducts) of polyethylene glycol and polypropylene glycol, known as "proxanols" (foreign analogues - pluronics) with a molecular weight of 4 to 15 thousand with a mass fraction of polyethylene glycol block of 16-22% and polypropylene glycol block - 84-78%.
Из литературы и из медицинской практики известно применение лекарственных форм, содержащих в своем составе проксанолы в качестве компонентов газопереносящих сред, жировых эмульсий для парентерального питания, растворов для лечения жировой эмболии, уменьшения агрегации эритроцитов и тромбоцитов, улучшения реологии крови при перфузии изолированных органов и в условиях целого организма при лечении геморрагического шока. From the literature and from medical practice, it is known to use dosage forms containing proxanols as components of gas-transporting media, fat emulsions for parenteral nutrition, solutions for the treatment of fat embolism, reduce aggregation of red blood cells and platelets, improve blood rheology during perfusion of isolated organs and in conditions the whole organism in the treatment of hemorrhagic shock.
Известен способ очистки проксанолов путем удаления посторонних примесей, обуславливающих их пирогенность: разрушенных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности полисахаридной, олиго- или полипептидной и олигонуклеотидной природы (Н.Н. Мельниковская, Н.К. Крылова/B сб. "Парентеральное белковое питание и новые кровезаменители", под ред. О.К.Гаврилова. М., 1977, с. 112). В соответствии со способом сухой проксанол растворяют в апирогенной воде до концентрации 10-15%, затем обрабатывают раствор активированным древесным углем в реакторе с перемешивающим устройством, фильтруют обработанный раствор через стерилизующие асбестовые фильтры с целью освобождения от угля и производят лиофильную сушку полученного раствора проксанола. There is a method of purifying proxanols by removing impurities that determine their pyrogenicity: destroyed microorganisms and their metabolic products of polysaccharide, oligo - or polypeptide and oligonucleotide nature (NN Melnikovskaya, NK Krylova / B sb. "Parenteral protein nutrition and new blood substitutes ", under the editorship of O.K. Gavrilov. M., 1977, p. 112). In accordance with the method, dry proxanol is dissolved in pyrogen-free water to a concentration of 10-15%, then the solution is treated with activated charcoal in a reactor with a stirring device, the treated solution is filtered through sterilizing asbestos filters to free from coal, and the resulting proxanol solution is freeze-dried.
Этот способ позволяет очистить проксанолы до апирогенного состояния. Однако в процессе очистки в конечном продукте образуются перекиси, которые повышают реактогенность лекарственных форм, содержащих данные ПАВ. Так, при введении в кровоток нескольких миллилитров таких лекарственных форм в ряде случаев реактогенность проявлялась в виде болей за грудиной, в области поясницы, затрудненного дыхания, обильного потоотделения, тахикардии, аритмии вплоть до остановки сердца. This method allows you to clean proxanol to a pyrogen-free state. However, during the purification process, peroxides are formed in the final product, which increase the reactogenicity of dosage forms containing these surfactants. So, with the introduction of several milliliters of such dosage forms into the bloodstream, in some cases, reactogenicity was manifested in the form of pain behind the sternum, in the lumbar region, shortness of breath, excessive sweating, tachycardia, arrhythmia, up to cardiac arrest.
Кроме того, сложно удалить микропримеси угольной пыли, которая включается в микромицеллы, образуемые проксанолом. Размеры частиц мицелл составляют 10 нм и менее. Для их удаления необходимо использовать процесс ультрафильтрации, требующий дорогостоящего оборудования и специального фильтрующего материала, что существенно усложняет и удорожает процесс очистки. In addition, it is difficult to remove trace contaminants of coal dust, which is included in the micromicelles formed by proxanol. Micelle particle sizes are 10 nm or less. To remove them, it is necessary to use the ultrafiltration process, which requires expensive equipment and special filtering material, which significantly complicates and increases the cost of the cleaning process.
В доступных источниках информации не описаны иные способы или технологии очистки неионогенных ПАВ проксанолов или плюроников. The available sources of information do not describe other methods or technologies for purifying nonionic surfactants of proxanols or pluronics.
Задачей настоящего изобретения является создание способа очистки проксанолов до апирогенного состояния, позволяющего уменьшить содержание в них перекисей до физиологически приемлемого уровня. The objective of the present invention is to provide a method for purifying proxanols to a pyrogen-free state, which allows to reduce the content of peroxides in them to a physiologically acceptable level.
Другой задачей является упрощение и ускорение процесса очистки. Another objective is to simplify and speed up the cleaning process.
Поставленные задачи решаются тем, что в известном способе очистки проксанолов, включающем разведение сухого исходного вещества в апирогенной воде и стерилизующую фильтрацию раствора ПАВ, согласно предлагаемому способу перед фильтрацией насыщают раствор проксанола углекислым газом, понижая pH раствора, затем фильтруют раствор ПАВ через мембранный фильтр в атмосфере углекислого газа, автоклавируют укупоренные флаконы с раствором ПАВ, затем охлаждают раствор, после чего прогревают его при t=65-75oC.The tasks are solved in that in the known method for purifying proxanols, including diluting the dry starting material in pyrogen-free water and sterilizing the filtration of a surfactant solution, according to the proposed method, the proxanol solution is saturated with carbon dioxide before filtration, lowering the pH of the solution, then the surfactant solution is filtered through a membrane filter in the atmosphere carbon dioxide, autoclaved sealed bottles with a surfactant solution, then cool the solution, and then warm it at t = 65-75 o C.
В предпочтительном варианте способа насыщают раствор проксанола углекислым газом в течение 30-40 мин, понижая значение pH раствора до 5-6, автоклавируют укупоренные флаконы с раствором проксанола при давлении 1,1-1,2 кг/см2 в течение 12-15 мин, охлаждают раствор и затем прогревают его в течение 12-16 ч при t=65-75oC.In a preferred embodiment of the method, the proxanol solution is saturated with carbon dioxide for 30-40 minutes, lowering the pH of the solution to 5-6, the sealed bottles with the proxanol solution are autoclaved at a pressure of 1.1-1.2 kg / cm 2 for 12-15 minutes , cool the solution and then warm it for 12-16 hours at t = 65-75 o C.
Благодаря введению новой операции - насыщениe раствора проксанола углекислым газом - были созданы условия, при которых удалось сдвинуть значение pH раствора в кислую сторону, при этом резко снизить содержание кислорода в растворе и, таким образом, уменьшить интенсивность перекисного окисления проксанолов при последующем нагревании в процессе очистки. Все это позволило снизить содержание перекисей в конечном продукте до 3,5 • 10-5 М, что на порядок ниже, чем в продукте, очищенном по способу-прототипу. В конечном счете обеспечивается снижение реактогенности лекарственных форм, содержащих в качестве одного из компонентов проксанол.Thanks to the introduction of a new operation - saturation of a proxanol solution with carbon dioxide - conditions were created under which it was possible to shift the pH of the solution to the acidic side, while drastically reducing the oxygen content in the solution and, thus, reducing the intensity of peroxidation of proxanol during subsequent heating during cleaning . All this allowed to reduce the content of peroxides in the final product to 3.5 • 10 -5 M, which is an order of magnitude lower than in the product purified by the prototype method. Ultimately, a decrease in the reactogenicity of dosage forms containing proxanol as one of the components is ensured.
Охлаждение раствора проксанолов после автоклавирования позволяет устранить частичную желатинизацию проксанолов с высоким молекулярным весом, которая легко обращается в процессе охлаждения и не сопровождается утратой или снижением эмульгирующих свойств данного ПАВ. Прогревание раствора ПАВ при t= 65-75oC позволяет эффективно использовать собственные детергентные свойства проксанолов, обеспечивающие разрушение биологических структур, обуславливающих появление пирогенности в конечном продукте. Наконец, благодаря использованию данного способа проксанолы обретают новое качество: при хранении растворов этих ПАВ в течение 2-3 мес содержание перекисей уменьшается в 2-3 раза, тогда как в проксанолах, обработанных известным способом, содержание перекисей через 1 мес увеличивается в 1,5-2 раза.The cooling of the proxanol solution after autoclaving eliminates the partial gelation of high molecular weight proxanols, which is easily handled during the cooling process and is not accompanied by the loss or decrease in emulsifying properties of this surfactant. Warming up the surfactant solution at t = 65-75 o C allows you to effectively use the intrinsic detergent properties of proxanols, which ensure the destruction of biological structures causing pyrogenicity in the final product. Finally, through the use of this method, proxanols gain a new quality: when storing solutions of these surfactants for 2-3 months, the content of peroxides decreases by 2-3 times, while in proxanol treated in a known manner, the content of peroxides after 1 month increases by 1.5 -2 times.
Проксанол растворяют до концентрации не более 15%, так как при больших концентрациях повышается вязкость раствора, что затрудняет фильтрацию через мембранные фильтры и возрастает вероятность желатинизации раствора. Тот же эффект наблюдается, если при последующем автоклавировании давление будет составлять более 1,2 кг/см2 (что соответствует температуре 122,6oC) или если время стерилизации превысит 15 мин, или если температура прогревания (при термостатировании) превысит 75oC. Уменьшение концентрации раствора менее 10% нецелесообразно из-за снижения производительности процесса очистки. При уменьшении времени автоклавирования менее 12 мин и давления в автоклаве менее 1,1 кг/см2 (что соответствует температуре 121,1oC) не обеспечивается стерилизация проксанола. Уменьшение времени (менее 12 ч) или температуры прогревания (менее 65oC) приводит к тому, что уменьшается гарантия ликвидации пирогенности (отдельные партии продукта могут остаться пирогенными). Увеличение времени прогревания нецелесообразно по экономическим соображениям: возрастают энергозатраты и снижается производительность процесса.Proxanol is dissolved to a concentration of not more than 15%, since at high concentrations the viscosity of the solution increases, which makes it difficult to filter through membrane filters and increases the likelihood of gelation of the solution. The same effect is observed if, during subsequent autoclaving, the pressure is more than 1.2 kg / cm 2 (which corresponds to a temperature of 122.6 o C) or if the sterilization time exceeds 15 minutes, or if the heating temperature (during temperature control) exceeds 75 o C A decrease in the concentration of the solution of less than 10% is impractical due to a decrease in the productivity of the cleaning process. When reducing the autoclaving time of less than 12 minutes and the pressure in the autoclave less than 1.1 kg / cm 2 (which corresponds to a temperature of 121.1 o C) proxanol is not sterilized. The reduction of time (less than 12 hours) or heating temperature (less than 65 o C) leads to the fact that decreases the guarantee of elimination of pyrogenicity (individual batches of the product may remain pyrogenic). An increase in the warm-up time is impractical for economic reasons: energy costs increase and process productivity decreases.
Барботирование раствора проксанола углекислым газом должно продолжаться не менее 30 мин, иначе не происходит достаточно полного удаления O2 из раствора и насыщения его CO2. Увеличение времени барботирования более 40 мин нецелесообразно, т. к. за это время раствор насыщается углекислым газом в достаточной степени. Простейшим критерием достаточности насыщения раствора проксанола углекислым газом является сдвиг pH от 12-8 до 6,0-5,0. При меньшем кислотном сдвиге, когда pH не достигает 5,0, насыщение раствора углекислым газом недостаточно.The bubbling of the proxanol solution with carbon dioxide should continue for at least 30 minutes, otherwise the complete removal of O 2 from the solution and saturation of its CO 2 does not occur. An increase in the time of bubbling for more than 40 minutes is impractical, since during this time the solution is saturated with carbon dioxide to a sufficient degree. The simplest criterion for the sufficiency of saturation of a solution of proxanol with carbon dioxide is a pH shift from 12-8 to 6.0-5.0. With a smaller acid shift, when the pH does not reach 5.0, the saturation of the solution with carbon dioxide is not enough.
Предлагаемый способ позволяет отказаться от пропускания раствора проксанола через уголь в громоздком реакторе с перемешивающим устройством, последующей ультрафильтрации от примесей угля, от лиофильной сушки раствора, сопряженной с большими энергозатратами, а также от использования асбестовых фильтров. Таким образом, предлагаемый способ позволяет существенно упростить оборудование и ускорить процесс очистки проксанолов с 2-х до 1 суток, из которых 12-16 ч уходит на прогревание препарата в термостате. Кроме того, способ позволяет использовать типовое технологическое оборудование для наработки конечного продукта в количествах, необходимых для промышленного производства лекарственных форм, содержащих проксанолы. The proposed method allows you to refuse from passing a solution of proxanol through coal in a bulky reactor with a mixing device, subsequent ultrafiltration from impurities of coal, from freeze drying of the solution, associated with high energy consumption, as well as from the use of asbestos filters. Thus, the proposed method can significantly simplify the equipment and speed up the proxanol purification process from 2 to 1 day, of which 12-16 hours are spent heating the drug in a thermostat. In addition, the method allows the use of typical technological equipment for producing the final product in quantities necessary for the industrial production of dosage forms containing proxanols.
Примеры осуществления способа. Examples of the method.
Пример 1. Очистка 10%-ного раствора проксанола 268. Example 1. Purification of a 10% solution of proxanol 268.
В 12-литровую стеклянную стерильную широкогорлую бутыль помещали 1000 г технического чешуированного проксанола 268 с молекулярной массой 9 тыс. и заливали 9 л свежей дистиллированной апирогенной воды. Перемешивали содержимое колбы стерильной стеклянной механической мешалкой до полного растворения проксанола и доводили объем апирогенной водой до 10 л, получая 10%-ный раствор проксанола. Раствор в течение 30 мин барботировали углекислым газом, поступающим через фторопластовый шланг диаметром 7 мм. Газ очищали, установив между редуктором баллона и фторопластовым шлангом фильтр для очистки газа с диаметром пор 0,22 мкм, и барботировали через раствор так, чтобы пенообразование было минимальным и пена не выливалась из емкости. Через 30 мин брали 10 мл раствора и измеряли его pH H+-селективным электродом. Насыщенный углекислым газом раствор проксанола имеет pH=6,0. Этот раствор заливали в стерильную емкость для фильтрации под давлением, соединенную с фильтродержателем диаметром 124 мм, в который вставлен мембранный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. В процессе фильтрации давление создавали углекислым газом, подаваемым из баллона (избыточное давление в емкости для фильтрации составляло 0,8-1,0 кг/см2). Профильтрованный раствор проксанола разливали во флаконы емкостью 450 мл, заливая в каждый флакон по 400 мл, укупоривали под обкатку стерильными резиновыми пробками. В паровом стерилизаторе автоклавировали флаконы с раствором проксанола при давлении 1,1 кг/см2 (что соответствует 121,2oC) в течение 15 мин. Остывшие до комнатной температуры флаконы с раствором проксанола помещали в сухожаровой шкаф и прогревали при 65oC в течение 12 ч. Обработанный таким образом раствор проксанола исследовали на пирогенность, предварительно смешивая с 1,8%-ным раствором апирогенного хлорида натрия в соотношении 1:1, в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи СССР (XI издание, 1989 г., стр. 183-185). Содержание перекисей в растворе проксанола, определенное спектрофотометрически по реакции с KI, составило 2,7 • 10-5 М.In a 12-liter glass sterile wide-necked bottle, 1000 g of technical flaked proxanol 268 with a molecular weight of 9 thousand were placed and 9 l of fresh distilled pyrogen-free water were poured. The contents of the flask were mixed with a sterile glass mechanical stirrer until the proxanol was completely dissolved and the volume was adjusted with pyrogen-free water to 10 L to obtain a 10% solution of proxanol. The solution was sparged for 30 minutes with carbon dioxide entering through a fluoroplastic hose with a diameter of 7 mm. The gas was cleaned by installing a gas filter with a pore diameter of 0.22 μm between the cylinder reducer and the fluoroplastic hose and sparged through the solution so that foaming was minimal and the foam did not pour out of the tank. After 30 min, 10 ml of the solution was taken and measured with a pH H + selective electrode. The carbonated solution of proxanol has a pH of 6.0. This solution was poured into a sterile container for pressure filtration, connected to a filter holder with a diameter of 124 mm, into which a membrane filter with a pore diameter of 0.22 μm was inserted. During the filtration process, the pressure was created by carbon dioxide supplied from the cylinder (the overpressure in the filtration tank was 0.8-1.0 kg / cm 2 ). The filtered proxanol solution was poured into 450 ml bottles, pouring 400 ml into each bottle, and corked under run-in with sterile rubber stoppers. In a steam sterilizer, autoclaved bottles with a solution of proxanol at a pressure of 1.1 kg / cm 2 (which corresponds to 121.2 o C) for 15 minutes Vials with a proxanol solution cooled to room temperature were placed in a dry heat oven and heated at 65 ° C for 12 h. The proxanol solution thus treated was examined for pyrogenicity, pre-mixed with a 1.8% solution of pyrogen-free sodium chloride in a ratio of 1: 1 , in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the USSR (XI edition, 1989, pp. 183-185). The content of peroxides in the proxanol solution, determined spectrophotometrically by reaction with KI, was 2.7 • 10 -5 M.
Результаты испытаний приведены в таблице. The test results are shown in the table.
Пример 2. Очистка 15%-ного раствора проксанола 168. Example 2. Purification of a 15% solution of proxanol 168.
Все операции выполняли так же, как в примере 1, за исключением следующих. В том же объеме растворяли 1500 г проксанола 168 с молекулярной массой 6 тыс. , получая 15%-ный раствор. Углекислый газ пропускали через раствор проксанола в течение 40 мин, снижая pH до 5,0. Автоклавировали укупоренные флаконы с раствором проксанола 168 при давлении 1,2 кг/см2 (что соответствует 122,7oC) в течение 12 мин. В сухожаровом шкафу прогревали флаконы с раствором проксанола 168 при t=75oC в течение 16 ч. Содержание перекисей в растворе составило 3,1 • 10-5 M.All operations were performed as in example 1, with the exception of the following. 1500 g of proxanol 168 with a molecular weight of 6 thousand were dissolved in the same volume, obtaining a 15% solution. Carbon dioxide was passed through a proxanol solution for 40 minutes, lowering the pH to 5.0. Corked vials with a solution of proxanol 168 were autoclaved at a pressure of 1.2 kg / cm 2 (corresponding to 122.7 ° C) for 12 minutes. In a dry oven, bottles with a solution of proxanol 168 were heated at t = 75 o C for 16 hours. The content of peroxides in the solution was 3.1 • 10 -5 M.
Пример 3. Очистка 12,5%-ного раствора плюроника F-68. Example 3. Purification of a 12.5% solution of Pluronic F-68.
Все операции выполняли так же, как в примере 1, за исключением следующих. Растворяли в том же объеме дистиллированной апирогенной воды 1250 г плюроника F-68 (соответствующего отечественному аналогу - проксанолу 268) с молекулярной массой 13 тыс. Углекислый газ пропускали через раствор плюроника F-68 в течение 35 мин до получения pH=5,5. Автоклавировали флаконы с раствором при давлении 1,15 кг/см2 (что соответствует t=122oC) в течение 13 мин. В сухожаровом шкафу флаконы с раствором прогревали при t=70oC в течение 14 ч. Содержание перекисей в растворе плюроника F-68 составило 3,5 • 10-5 М.All operations were performed as in example 1, with the exception of the following. 1250 g of Pluronic F-68 (corresponding to the domestic analogue, Proxanol 268) with a molecular weight of 13 thousand were dissolved in the same volume of distilled pyrogen-free water. Carbon dioxide was passed through a solution of Pluronic F-68 for 35 min until pH = 5.5. The solution bottles were autoclaved at a pressure of 1.15 kg / cm 2 (corresponding to t = 122 ° C) for 13 minutes. In a dry heat oven, the solution bottles were heated at t = 70 ° C for 14 hours. The content of peroxides in the Pluronic F-68 solution was 3.5 • 10 -5 M.
Как видно из представленных в таблице данных, предлагаемый способ очистки неионогенных ПАВ данного класса требует существенно меньших затрат времени как на подготовительные, так и на основные операции, обеспечивает сохранение стерильности и апирогенности очищенных ПАВ при меньшем образовании в них перекисных соединений. As can be seen from the data presented in the table, the proposed method for purification of nonionic surfactants of this class requires significantly less time both for preparatory and basic operations, ensures the preservation of sterility and pyrogen-free purity of surfactants with less formation of peroxide compounds in them.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98112001/14A RU2157241C2 (en) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Method of proxanol purification |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98112001/14A RU2157241C2 (en) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Method of proxanol purification |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98112001A RU98112001A (en) | 2000-03-10 |
| RU2157241C2 true RU2157241C2 (en) | 2000-10-10 |
Family
ID=20207608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98112001/14A RU2157241C2 (en) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Method of proxanol purification |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2157241C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020013725A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Arshintseva Elena Valentinovna | Thermal method for sterilizing poloxamer comprising liquid drugs |
-
1998
- 1998-07-02 RU RU98112001/14A patent/RU2157241C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Гаврилов О.К. Парентеральное белковое питание и новые кровезаменители. - М.: 1977, с.112. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020013725A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Arshintseva Elena Valentinovna | Thermal method for sterilizing poloxamer comprising liquid drugs |
| RU2741710C1 (en) * | 2018-07-12 | 2021-01-28 | Елена Валентиновна Аршинцева | Thermal method for sterilization of liquid medicinal agents containing poloxamer |
| US11383870B2 (en) * | 2018-07-12 | 2022-07-12 | Elena Valentinovna ARSHINTSEVA | Thermal method for sterilizing poloxamer comprising liquid drugs |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101531479B1 (en) | High concentration collagen production method for use as medical materials | |
| WO2005000364B1 (en) | Sterilization methods and apparatus which employ additive-containing supercritical carbon dioxide sterilant | |
| US20030232114A1 (en) | Method for liquid enrichment with oxygen and applications of enriched liquids | |
| US5356811A (en) | Method of processing stabilized aloe vera gel obtained from the whole aloe vera leaf | |
| RU2112522C1 (en) | Composition for plasma blood stabilizing, method of plasma pasteurization and use of the stabilized plasma in therapy | |
| RU2157241C2 (en) | Method of proxanol purification | |
| JP2596764B2 (en) | Intestinal cleansing liquid | |
| CN108992460A (en) | A kind of preparation process of haemodialysis concentration B liquid | |
| RU2741710C1 (en) | Thermal method for sterilization of liquid medicinal agents containing poloxamer | |
| RU2045902C1 (en) | Method for stabilization of blood plasma during pasteurization and method for pasteurization of blood plasma | |
| BE1022999B1 (en) | TRANEXAMIC ACID SOLUTION, AMPULA AND INJECTION FLACON INCLUDING SAID SOLUTION | |
| AU756017B2 (en) | The process of preparing immunoglobulin for intravenous injection by viruses double-sterilized without adding any protectant | |
| EP0145092B1 (en) | Process for the preparation of a germ-free solution of a lactose-splitting enzyme and its use | |
| JP2002128660A (en) | Method for producing aseptic liposome | |
| EP1289495B1 (en) | Process for the preparation of a sterile ointment containing acyclovir | |
| RU2055523C1 (en) | Method of veterinary albumin preparing | |
| RU2240790C1 (en) | Method for preparing epsilon-aminocaproic acid solution for injection | |
| CN113069414A (en) | Preparation method of heparin sodium injection | |
| CN1034673A (en) | With the hydrogen peroxide steam former method of reducing phlegm and internal heat | |
| GB1560209A (en) | Sterilizing of milk and foodstuffs | |
| JPH01157347A (en) | Production of undenatured and sterile honey | |
| KR101790662B1 (en) | Manufactruing method of bio active material using butchery blood | |
| CA3222229A1 (en) | Gellan gum compositions and method for their preparation | |
| KR20000011601A (en) | Process for the preparation of a protein solution | |
| WO2004087220A1 (en) | Isolation of a protein from a natural source in sterile form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040703 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20161109 |