RU2153357C1

RU2153357C1 - Generator and method for preparation of sterile radioactive technetium-99m

Info

Publication number: RU2153357C1
Application number: RU99102502A
Authority: RU
Inventors: В.В. Басманов; А.Б. Соколов; А.А. Семенова; Б.В. Нестеров; Д.В. Степченков; А.В. Чистяков; А.В. Игнатова; Н.П. Лисичкина; Л.М. Величкина; Р.М. Ходак
Original assignee: Государственный научный центр РФ - Физико-энергетический институт им. акад.А.И.Лейпунского
Priority date: 1999-02-09
Filing date: 1999-02-09
Publication date: 2000-07-27

Abstract

FIELD: preparation of radionuclides. SUBSTANCE: generator consists of column with sorbent packed by layers, structure members to hold sorbents and to form uniform liquid flow across section of column. Generator is distinguished by the following layered sorbent packing (in dilution direction): acidic alumina form layer containing adsorbed molybdenum-99 (if necessary) and manganese(IV) oxide adsorbed on silica gel layer containing adsorbed radionuclide molybdenum-99 and acidic alumina form - layer containing adsorbed radionuclide molybdenum-99 and basic and neutral alumina forms. In a method, wherein technetium-99m is eluted with physiologic solution on column with carrier containing adsorbed molybdenum-99, adsorption of the latter is performed from nitric acid solution within pH range between 4 and 7. EFFECT: stabilized high yield of sterile solution of technetium- 99m from generator column and increased purity of eluate owing to scavenge of molybdenum-99 and manganese(II) oxidant. 8 cl, 3 dwg, 2 tbl

Description

Изобретение относится к производству генераторов стерильных радионуклидов, применяемых при получении радионуклидов для медицины и техники, в частности, генератора технеция-99m. The invention relates to the production of sterile radionuclide generators used in the production of radionuclides for medicine and technology, in particular, a technetium-99m generator.

Наибольшее практическое распространение получили хроматографические колоночные генераторы технеция-99m, в которых родительский радионуклид молибден-99 адсорбируют на поверхности соответствующего адсорбента-носителя, а образующийся при его радиоактивном распаде дочерний радионуклид технеций-99m вымывают (элюируют) пропусканием через колонку раствора хлорида натрия изотонической концентрации. Технеций-99m элюируется из генератора в виде пертехнетата натрия, при этом его степень окисления равна +7. При использовании для производства генераторов технеция-99m родительского радионуклида молибдена-99 высокой удельной активности (выделенного из продуктов деления урана) часто наблюдаются эффекты снижения выхода технеция-99m, преимущественно связанные с адсорбцией восстановленных соединений технеция со степенями окисления, меньшими, чем +7. Для устранения подобного неблагоприятного явления используют метод добавления окислителей в адсорбционную систему в двух основных вариантах. В первом случае окислитель (например, оксид марганца (IV) [1, 2] или соединения меди (II) [3]) вводят в состав адсорбента-носителя, во втором - его (например, хлорид меди (II) [3]) добавляют к элюирующему раствору. Наличие окислителя (или его восстановленной формы) в конечном растворе - элюате является нежелательным фактором, т.к. указанные вещества обычно содержатся в избытке и могут конкурентно участвовать в последующих взаимодействиях между пертехнетат-ионами и компонентами наборов реагентов при клиническом синтезе радиофармпрепаратов, снижая качество последних. The technetium-99m chromatographic column generators were most widely used, in which the parent molybdenum-99 radionuclide was adsorbed on the surface of the corresponding adsorbent carrier, and the technetium-99m daughter radionuclide formed during its radioactive decay was washed (eluted) by passing isotonic concentration of sodium chloride through the column. Technetium-99m is eluted from the generator in the form of sodium pertechnetate, while its oxidation state is +7. When using the parent specific molybdenum-99 radionuclide for the production of technetium-99m generators of high specific activity (extracted from uranium fission products), the effects of decreasing the yield of technetium-99m are often observed, mainly associated with the adsorption of reduced technetium compounds with oxidation states less than +7. To eliminate this adverse phenomenon, the method of adding oxidizing agents to the adsorption system is used in two main variants. In the first case, an oxidizing agent (for example, manganese (IV) oxide [1, 2] or copper (II) compounds [3]) is introduced into the adsorbent carrier, in the second it (for example, copper (II) chloride [3]) add to the eluting solution. The presence of an oxidizing agent (or its reduced form) in the final eluate solution is an undesirable factor, because these substances are usually contained in excess and can compete in subsequent interactions between pertechnetate ions and components of reagent kits in the clinical synthesis of radiopharmaceuticals, reducing the quality of the latter.

В последнее время в мировой практике наблюдается общая тенденция к получению элюата высокой степени чистоты по параметру содержания стабильных примесей из-за появления очень чувствительных к ним нового поколения наборов реагентов. Максимальный уровень содержания стабильных примесей в элюате лимитируется величинами 5-10 мкг/мл [4, 5] и определяется преимущественно природой материала адсорбента-носителя и присутствием окислителей. Recently, in world practice, there has been a general tendency to obtain a high purity eluate with respect to the parameter of the content of stable impurities due to the appearance of a very sensitive new generation of reagent kits. The maximum level of stable impurities in the eluate is limited to 5–10 μg / ml [4, 5] and is determined mainly by the nature of the material of the adsorbent carrier and the presence of oxidizing agents.

Наряду с содержанием окислителей (или продуктов их восстановления) в элюате нормируется ряд других показателей, например, такой важнейший показатель, как содержание основной радионуклидной примеси - родительского радионуклида молибдена-99. Современная фармакопея определяет уровень содержания молибдена-99 в элюате на момент введения радиофармпрепарата пациенту (или непосредственно после элюирования генератора) на уровне (1,5-2)•10^-2% [4, 5] . Указанный показатель определяется использованием адсорбентов-носителей надлежащего качества как в рабочей, так и в защитной зоне колонки генератора, последняя из которых должна эффективно улавливать молибден-99, десорбирующийся (смываемый) во время эксплуатации генератора с верхней (рабочей) в направлении элюирования зоны колонки.Along with the content of oxidizing agents (or their reduction products), a number of other indicators are normalized in the eluate, for example, such an important indicator as the content of the main radionuclide impurity - the parent radionuclide molybdenum-99. The modern pharmacopoeia determines the level of molybdenum-99 in the eluate at the time of administration of the radiopharmaceutical to the patient (or immediately after elution of the generator) at the level of (1.5-2) • 10 ^-2 % [4, 5]. The indicated indicator is determined by the use of adsorbent carriers of appropriate quality both in the working and in the protective zone of the generator column, the last of which should effectively capture molybdenum-99, desorbed (washed off) during operation of the generator from the top (working) in the direction of elution of the column zone.

Для осуществления реакции синтеза радиофармпрепаратов в клинике в оптимальных условиях элюат генератора должен иметь также величину pH в определенном диапазоне, преимущественно в слабо кислой и нейтральной области (например, от 4 до 7,5 [4, 5]). To carry out the synthesis reaction of radiopharmaceuticals in a clinic under optimal conditions, the generator eluate should also have a pH in a certain range, mainly in a weakly acidic and neutral region (for example, from 4 to 7.5 [4, 5]).

Элюат хроматографического генератора нормируется еще по ряду параметров, однако приведенные выше показатели являются результатом взаимодействий в сорбционной системе общего вида "⁹⁹MoO₄ ^-2 - адсорбент - H⁺-ионы - Cl^--ионы", которая составляет основу генератора. В качестве адсорбента как рабочей, так и защитной зон колонки наибольшее распространение получил хроматографический оксид алюминия [2, 3]. Однако в нашей стране промышленно была реализована система, в которой адсорбентом рабочей зоны колонки является оксид марганца (IV), нанесенный на поверхность силикагеля [1, 4], а оксид алюминия составляет защитную зону. Перед выполнением операции адсорбции молибдат (⁹⁹Mo)-ионов колонку, содержащую MnO₂/SiO₂ и Al₂O₃ обрабатывают ("активируют") раствором азотной кислоты с концентрацией 0,01 М, переводя тем самым оба адсорбента в кислую форму. Раствор молибдат (⁹⁹Mo)-ионов, используемый для адсорбции, также имеет кислую реакцию (pH 2-3, HNO₃). Таким образом, адсорбция осуществляется из кислого раствора на кислых адсорбентах. Главным преимуществом данной системы является стабильный и в среднем более высокий выход технеция-99m (не менее 95% по сравнению с 80% для систем на основе оксида алюминия), а ее основным недостатком является высокий радиолиз оксида марганца (IV) в присутствии хлорид-ионов и других трудно идентифицируемых примесей (возможно, органической природы, содержащихся в препарате радионуклида молибден-99, полученного по экстракционной технологии) и, соответственно, загрязнение элюата ионами марганца (II) выше допустимых пределов. Указанный процесс практически прямо пропорционально зависит от адсорбированной активности молибдена-99 в колонке, т.е. от "номинала" генератора. Генераторы, применяемые в России, имеют ограниченный диапазон номиналов (максимальная активность составляет 500 мКи) и период предкалибровки (двое - трое суток), тогда как лучшие зарубежные аналоги имеют соответственно номиналы до нескольких Ки и стандартный период предкалибровки в пять-шесть суток. Различие в количестве адсорбируемой активности молибдена-99 при этом может достигать до восьми - десяти раз. При изготовлении подобных высокоактивных генераторов на основе существующей российской технологии содержание примеси марганца (II) становится недопустимо высоким (десятки-сотни мкг/мл), что не позволяет решать вопрос поставки данных генераторов на внешний рынок.The eluate of the chromatographic generator is normalized by a number of parameters, however, the above indicators are the result of interactions in the sorption system of the general form " ⁹⁹ MoO ₄ ^-2 - adsorbent - H ⁺ ions - Cl ^- ions", which forms the basis of the generator. As the adsorbent of both the working and protective zones of the column, chromatographic alumina is most widely used [2, 3]. However, in our country, a system was industrially implemented in which the adsorbent of the working zone of the column is manganese (IV) oxide deposited on the surface of silica gel [1, 4], and alumina constitutes a protective zone. Before performing the adsorption operation of molybdate ( ⁹⁹ Mo) -ions, the column containing MnO ₂ / SiO ₂ and Al ₂ O _{3 is} treated (“activated”) with a solution of nitric acid with a concentration of 0.01 M, thereby converting both adsorbents into an acidic form. The solution of molybdate ( ⁹⁹ Mo) ions used for adsorption also has an acid reaction (pH 2-3, HNO ₃ ). Thus, adsorption is carried out from an acidic solution on acidic adsorbents. The main advantage of this system is the stable and on average higher yield of technetium-99m (at least 95% compared to 80% for systems based on aluminum oxide), and its main disadvantage is the high radiolysis of manganese (IV) oxide in the presence of chloride ions and other hardly identifiable impurities (possibly of an organic nature, contained in the preparation of the molybdenum-99 radionuclide obtained by extraction technology) and, accordingly, the contamination of the eluate with manganese (II) ions is above acceptable limits. The indicated process almost directly proportionally depends on the adsorbed activity of molybdenum-99 in the column, i.e. from the "face value" of the generator. The generators used in Russia have a limited range of nominal values (maximum activity is 500 mCi) and a pre-calibration period (two to three days), while the best foreign counterparts have nominal values of up to several Ki and a standard pre-calibration period of five to six days. The difference in the amount of adsorbed activity of molybdenum-99 can reach up to eight to ten times. In the manufacture of such highly active generators based on existing Russian technology, the content of manganese (II) impurity becomes unacceptably high (tens to hundreds of μg / ml), which does not allow us to solve the problem of supplying these generators to the foreign market.

Известен способ получения генератора радионуклидов и устройство для его осуществления, содержащего верхний по направлению элюирования слой, состоящий из оксида алюминия с нанесенным гидратированным оксидом марганца (IV), и нижний по направлению элюирования слой, состоящий из ионообменной смолы Bio-Rad 50W-X8 в Na⁺ форме [6]. При приготовлении генератора радионуклид молибден-99 высокой удельной активности адсорбируют на поверхности адсорбента - оксида алюминия, содержащего окислительную добавку - оксид марганца (IV). Образующиеся при радиолизе адсорбента преимущественно ионы марганца (II) и незначительно алюминия (III) переносятся элюентом из зоны адсорбции молибдена-99 в зону их улавливания - слой катионита Bio-Rad 50W-X8. За счет ионообменных взаимодействий ионы марганца (II) и алюминия (III) удерживаются на смоле, тогда как в элюат поступают в эквивалентном количестве ионы натрия (I). Ионы радионуклида технеция-99m (VII) в виде аниона - пертехнетата практически не удерживаются на данном катионите и поступают в элюате на выходе из колонки в вакуумированный флакон для последующего употребления. Таким образом ^99mТс-пертехнетат натрия очищается от примесей стабильных и радиоактивных катионов. К основным недостаткам указанного способа очистки элюата следует отнести низкую радиолитическую и термическую устойчивость ионообменных смол на основе полимерных материалов, что может привести к загрязнению как элюата, так и радиофармпрепарата продуктами радиолиза и термолиза смолы (после выполнения операции стерилизации колонки генератора) и нарушению требуемого биораспределения радиофармпрепарата. К недостаткам устройства следует отнести сложность конструкции колонки, предусматривающей удерживание слоев адсорбента и катионита на раздельных пористых перегородках.A known method of producing a radionuclide generator and a device for its implementation, containing the upper layer in the direction of elution, consisting of alumina supported by hydrated manganese oxide (IV), and the lower layer in the direction of elution, consisting of ion-exchange resin Bio-Rad 50W-X8 in Na ⁺ form [6]. When preparing the molybdenum-99 radionuclide generator, high specific activity is adsorbed on the surface of the adsorbent — alumina containing an oxidizing additive — manganese (IV) oxide. The manganese (II) and slightly aluminum (III) ions formed during adsorbent radiolysis are predominantly transported by the eluent from the adsorption zone of molybdenum-99 to the capture zone — a layer of Bio-Rad 50W-X8 cation exchanger. Due to ion-exchange interactions, manganese (II) and aluminum (III) ions are retained on the resin, while sodium (I) ions enter the eluate in an equivalent amount. The ions of the technetium-99m (VII) radionuclide in the form of an anion - pertechnetate are practically not retained on this cation exchanger and enter the eluate at the outlet of the column into a vacuum bottle for subsequent use. Thus, ^99m Tc-sodium pertechnetate is purified from impurities of stable and radioactive cations. The main disadvantages of this method of purification of the eluate include the low radiolytic and thermal stability of ion-exchange resins based on polymeric materials, which can lead to contamination of both the eluate and the radiopharmaceutical with the products of radiolysis and thermolysis of the resin (after the sterilization of the column of the generator) and the violation of the required biodistribution of the radiopharmaceutical . The disadvantages of the device include the complexity of the design of the column, providing for the retention of layers of adsorbent and cation exchange resin on separate porous partitions.

Наиболее близким техническим решением является способ приготовления генератора технеция-99m и устройство для его осуществления [3]. Это изобретение взято в качестве прототипа. Способ получения стерильного радионуклида технеция-99m заключается в следующем. Родительский радионуклид молибден-99, выделенный из продуктов деления урана, адсорбирован на оксиде алюминия, образующего как рабочий, так и защитный по отношению к молибдат-ионам слои адсорбента-носителя. Рабочий слой оксида алюминия может быть предварительно обработан таким образом, чтобы в его поверхностном составе содержались ионы меди (II), либо, при отсутствии последних в составе адсорбента-носителя, ионы меди (II) вводятся в состав элюента. В то же самое время нижележащий по отношению к оксиду алюминия слой носителя образован либо силикагелем, модифицированным аминогруппами, либо силикатами магния, либо комбинацией обоих вышеуказанных компонентов. Основным назначением данных компонентов является очистка элюата от ионов меди (II), используемых как окислитель для стабилизации выхода технеция-99m. Дополнительно силикагель, модифицированный амино-группами, может выступать в качестве защитного слоя, удерживающего молибден-99. Таким образом, при элюировании генератора высокий выход технеция-99m обеспечивается присутствием ионов меди (II) в адсорбционной системе с последующим их улавливанием на слое силикагеля, содержащего амино-группы или силикатов магния, что приводит к получению ^99mTc-пертехнетата натрия с требуемой чистотой. Устройство генератора обеспечивается наличием в колонке носителей, способных к связыванию и удерживанию как молибдена-99, так и ионов меди (II). Недостатками способа являются применение в составе генераторной колонки носителей различной химической природы, что увеличивает вероятность загрязнения элюата материалом носителей, например, алюминием, кремнием, магнием, азотом, их соединениями и др. Предлагаемые варианты исполнения носителей нижнего слоя, такие как, например, серпентиновые асбесты, тальк, 1,3-пропиламиновые группы обладают потенциально канцерогенными свойствами и недостаточно высокой радиационной устойчивостью. К недостаткам устройства следует отнести дороговизну приготовления колонки, состоящей из носителей различного химического состава.The closest technical solution is a method of preparing a technetium-99m generator and a device for its implementation [3]. This invention is taken as a prototype. A method of obtaining a sterile radionuclide technetium-99m is as follows. Molybdenum-99 parent radionuclide isolated from uranium fission products is adsorbed on alumina, which forms both the working and protective layers of the adsorbent carrier with respect to molybdate ions. The working layer of alumina can be pre-treated so that its surface composition contains copper (II) ions, or, in the absence of the latter in the composition of the adsorbent carrier, copper (II) ions are introduced into the eluent. At the same time, the support layer underlying the alumina is formed either by silica gel modified by amino groups or magnesium silicates, or by a combination of both of the above components. The main purpose of these components is the purification of the eluate from copper (II) ions, used as an oxidizing agent to stabilize the yield of technetium-99m. Additionally, silica gel modified with amino groups can act as a protective layer that holds molybdenum-99. Thus, when the generator is eluted, a high yield of technetium-99m is ensured by the presence of copper (II) ions in the adsorption system with their subsequent capture on a layer of silica gel containing amino groups or magnesium silicates, which leads to the production of ^99m Tc sodium pertechnetate with the required purity. The generator device is provided by the presence in the column of carriers capable of binding and holding both molybdenum-99 and copper (II) ions. The disadvantages of the method are the use in the composition of the generator column of carriers of various chemical nature, which increases the likelihood of contamination of the eluate with carrier material, for example, aluminum, silicon, magnesium, nitrogen, their compounds, etc. The proposed options for the implementation of the carriers of the lower layer, such as, for example, serpentine asbestos , talc, 1,3-propylamine groups possess potentially carcinogenic properties and insufficiently high radiation resistance. The disadvantages of the device include the high cost of preparing a column consisting of carriers of various chemical composition.

Перед авторами стояла задача устранить указанные выше недостатки. Целью изобретения является обеспечение стабильно высокого выхода стерильного раствора ^99mTc-пертехнетата натрия из генераторной колонки при одновременном высоком качестве элюата за счет улавливания молибдена-99, ионов окислителя (марганца (II)) и стабилизации параметра его кислотности на носителе, упакованном слоями оксида марганца (IV) и оксида алюминия.The authors were faced with the task of eliminating the above disadvantages. The aim of the invention is to provide a stably high yield of a sterile solution of ^99m Tc-pertechnetate sodium from the generator column while high quality of the eluate due to the capture of molybdenum-99, oxidizing ions (manganese (II)) and stabilization of its acidity parameter on a carrier packed with layers of manganese oxide ( Iv) and alumina.

Для достижения указанного технического результата авторами предложено проводить адсорбцию радионуклида молибдена-99 из азотнокислого раствора в интервале pH от 4 до 7, а элюирование радиопрепарата технеция-99m осуществлять через колонку, упакованную, как минимум, четырьмя слоями, содержащими в направлении элюирования силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV), и оксид алюминия в кислой, щелочной и нейтральной формах. Возможна реализация варианта способа, по которому стерильный радиопрепарат технеция-99m элюируют через колонку с носителем, дополнительно упакованным верхним слоем в направлении элюирования, содержащим оксид алюминия в кислой форме. Предложено устройство для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m, содержащее колонку с сорбентом, упакованным, как минимум, четырьмя слоями A, B, C и D, слой A содержит оксид алюминия в кислой форме и сорбированный радионуклид молибден-99, слой B содержит оксид алюминия в щелочной форме, слой C содержит оксид алюминия в нейтральной форме, а слой D содержит силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV) в кислой форме с адсорбированным радионуклидом молибдена-99, причем слои сорбента упакованы в направлении элюирования в порядке D, A, B и C. Возможен вариант исполнения устройства, по которому сорбент упакован дополнительным слоем E, который содержит оксид алюминия в кислой форме с адсорбированным радионуклидом молибдена-99 и расположен над слоем D. To achieve this technical result, the authors proposed to adsorb the molybdenum-99 radionuclide from a nitric acid solution in the pH range from 4 to 7, and the technetium-99m radioactive substance was eluted through a column packed with at least four layers containing oxide-modified silica gel in the elution direction manganese (IV), and alumina in acidic, alkaline and neutral forms. It is possible to implement a variant of the method according to which the technetium-99m sterile radioproduct is eluted through a column with a carrier additionally packed with an upper layer in the direction of elution containing aluminum oxide in acid form. A device for producing a sterile technetium-99m radio product is proposed, which contains a column with a sorbent packed with at least four layers A, B, C and D, layer A contains aluminum oxide in acid form and sorbed molybdenum-99 radionuclide, layer B contains aluminum oxide in alkaline form, layer C contains alumina in neutral form, and layer D contains silica gel modified with manganese (IV) oxide in acid form with molybdenum-99 adsorbed radionuclide, the sorbent layers being packed in the direction of elution in the order of D, A, B and C. An embodiment of the device is possible in which the sorbent is packed with an additional layer E, which contains aluminum oxide in acid form with molybdenum-99 adsorbed radionuclide and is located above layer D.

В таблице 1 представлены экспериментальные данные по адсорбции молибдена-99 на сорбентах-носителях - оксиде марганца (IV)/силикагеле и оксиде алюминия - в зависимости от кислотности сорбентов и растворов молибдена-99 и дисперсности MnO₂/SiO₂. Видно, что наибольшая эффективность адсорбции отмечается для кислых и нейтральных сред. Снижение адсорбции при переходе от кислой к нейтральной среде незначительно. Использование щелочных растворов или адсорбентов недопустимо по причине практического отсутствия улавливания молибдат-ионов из раствора. Более высокая динамическая адсорбционная эффективность Al₂O₃ по сравнению с MnO₂/SiO₂ обусловлена прежде всего различием в дисперсности, и лишь затем меньшими значениями статической сорбционной емкости для MnO₂/SiO₂ (5,5±1,0 мг/г) по сравнению с Al₂O₃ (9,0±1,0 мг/г). Условия эксперимента: температура 25^oC, соотношение адсорбент : раствор 0,1 г : 10 мл, исходная концентрация молибдат-онов 100 мкг/мл.Table 1 presents the experimental data on the adsorption of molybdenum-99 on sorbent carriers — manganese (IV) oxide / silica gel and aluminum oxide — depending on the acidity of the sorbents and molybdenum-99 solutions and the dispersion of MnO ₂ / SiO ₂ . It is seen that the highest adsorption efficiency is observed for acidic and neutral media. The decrease in adsorption during the transition from acidic to neutral medium is insignificant. The use of alkaline solutions or adsorbents is unacceptable due to the practical lack of capture of molybdate ions from the solution. The higher dynamic adsorption efficiency of Al ₂ O ₃ compared with MnO ₂ / SiO ₂ is due primarily to the difference in dispersion, and only then lower values of the static sorption capacity for MnO ₂ / SiO ₂ (5.5 ± 1.0 mg / g) compared with Al ₂ O ₃ (9.0 ± 1.0 mg / g). Experimental conditions: temperature 25 ^o C, the ratio of adsorbent: solution 0.1 g: 10 ml, the initial concentration of molybdates-100 μg / ml.

Было установлено, чти оксид алюминия с определенными значениями pH обладает способностью к извлечению из нейтрального раствора ионов марганца (II). На фиг. 1 приведены зависимости содержания ионов марганца (II) в растворе, прошедшем через оксид алюминия различной кислотности. Из представленных данных можно сделать вывод о пригодности для улавливания ионов марганца (II) оксидов алюминия в нейтральной и щелочной формах, что, вероятно, связано с проявлением катионообменных свойств их поверхности при данных условиях (т. е. наличием вакантных отрицательно заряженных центров). Одновременно с этим способность к улавливанию ионов марганца (II) у оксида алюминия в кислой форме практически полностью отсутствует. Более того, способность к связыванию Mn²⁺ оксидов алюминия в нейтральной и щелочной форме, предварительно обработанных раствором кислоты (например, 0,01 М HNO₃), также существенно подавляется, что может быть связано с возможной перезарядкой поверхности оксида алюминия в кислой среде. Таким образом, введением слоя оксида алюминия в нейтральной или щелочной форме в колонку и расположением его ниже слоя рабочего адсорбента по направлению элюирования можно обеспечить очистку элюата от примесей катионов, и, в частности, от ионов марганца(II) при условии сохранения указанной кислотности оксидов алюминия в процессе подготовки колонки к адсорбции и при ее выполнении. Тепловая обработка колонки (стерилизация) не влияет на установленное поведение сорбентов по отношению к молибдат(⁹⁹Mo)-ионам и ионам марганца(II).It was found that alumina with certain pH values has the ability to extract manganese (II) ions from a neutral solution. In FIG. Figure 1 shows the dependences of the content of manganese (II) ions in a solution passing through alumina of various acidity. From the presented data, it can be concluded that aluminum and alkali forms are suitable for trapping manganese (II) ions, which is probably associated with the manifestation of cation exchange properties of their surface under these conditions (i.e., the presence of vacant negatively charged centers). At the same time, the ability to trap manganese (II) ions in acidic aluminum oxide is almost completely absent. Moreover, the ability to bind Mn ²⁺ aluminum oxides in neutral and alkaline form, pre-treated with an acid solution (for example, 0.01 M HNO ₃ ), is also significantly suppressed, which may be associated with the possible recharging of the surface of aluminum oxide in an acidic environment. Thus, by introducing a layer of aluminum oxide in a neutral or alkaline form into the column and positioning it below the working adsorbent layer in the direction of elution, it is possible to purify the eluate from impurities of cations, and, in particular, from manganese (II) ions, provided that the indicated acidity of aluminum oxides is maintained in the process of preparing the column for adsorption and its implementation. Column heat treatment (sterilization) does not affect the established behavior of sorbents with respect to molybdate ( ⁹⁹ Mo) ions and manganese (II) ions.

Введение в состав колонки слоя оксида алюминия в щелочной форме влияет на величину pH элюата, что может привести к ее выходу за нормируемый верхний предел (7,0). Таким образом, для стабилизации параметра pH элюата в состав колонки вводится слой оксида алюминия в нейтральной форме с расположением его ниже слоя оксида алюминия в щелочной форме по направлению элюирования. При этом эффективность предлагаемого технического решения выполняется при условии сохранения распределения значений pH различных слоев носителей в ходе реализации технологических операций по приготовлению генератора, что достигается выполнением адсорбции молибдена-99 из азотнокислых растворов с pH 4 - 7. Одновременно с выполнением функции стабилизации величины pH данный слой дополнительно очищает элюат от основной радионуклидной примеси - молибдена-99. В таблице 2 обобщенно представлены особенности предлагаемого способа с учетом функций каждого слоя. The introduction of an alkaline alumina layer into the column composition affects the pH of the eluate, which can lead to its going beyond the normalized upper limit (7.0). Thus, in order to stabilize the pH of the eluate, a neutral oxide layer of aluminum oxide is introduced into the column with its location below the alkaline layer of aluminum oxide in the direction of elution. In this case, the effectiveness of the proposed technical solution is fulfilled provided that the distribution of pH values of various carrier layers is maintained during the implementation of technological operations for the preparation of the generator, which is achieved by adsorption of molybdenum-99 from nitric acid solutions with a pH of 4-7. Simultaneously with the stabilization function of the pH value, this layer additionally cleans the eluate of the main radionuclide impurity - molybdenum-99. Table 2 summarizes the features of the proposed method, taking into account the functions of each layer.

На фиг. 2 представлена принципиальная схема устройства для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m. На фиг. 2 показано: 1 - колонка для упаковки; 2 - слой D; 3 - слой A; 4 - слой B; 5 - слой C; 6 - дистанционирующее кольцо; 7 - фильтрующий материал; 8 - распределительный слой; 9 - проницаемая пробка; 10 - герметизирующий металлический колпачок. In FIG. 2 is a schematic diagram of a device for producing a sterile radio technetium-99m. In FIG. 2 shows: 1 - column for packaging; 2 - layer D; 3 - layer A; 4 - layer B; 5 - layer C; 6 - a spacer ring; 7 - filter material; 8 - distribution layer; 9 - permeable plug; 10 - sealing metal cap.

На фиг. 3 представлена принципиальная схема варианта устройства для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m. На фиг. 3 показано: 1 - колонка для упаковки; 2 - слой E; 3 - слой D; 4 - слой A; 5 - слой B; 6 - слой C; 7 - дистанционирующее кольцо; 8 - фильтрующий материал; 9 - распределительный слой; 10 - проницаемая пробка; 11 - герметизирующий металлический колпачок. In FIG. 3 is a schematic diagram of an embodiment of a device for producing a sterile radio technetium-99m. In FIG. 3 shows: 1 - column for packaging; 2 - layer E; 3 - layer D; 4 - layer A; 5 - layer B; 6 - layer C; 7 - a spacer ring; 8 - filter material; 9 - distribution layer; 10 - permeable plug; 11 - sealing metal cap.

Устройство для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m по заявляемому способу готовится к работе и в последующем функционирует следующим образом. На первом этапе производится упаковка колонки слоями C, B, A и D (или C, B, A, D и E для варианта исполнения) по порядку их внесения в колонку и герметизация колонки проницаемыми пробками в соответствии с фиг. 2 или 3. Далее производят стерилизацию упакованных колонок и сборку генераторов на основе данных колонок в асептических условиях. Зарядку подготовленных генераторов производят без предварительной "активации" колонок раствором 0,01 М азотной кислоты. Для выполнения процесса адсорбции молибдена-99 ("зарядки") исходный азотнокислый раствор молибдена-99 нейтрализуют до величины pH от 4 до 7, разбавляют до требуемой величины объемной активности азотнокислым раствором с величиной pH от 4 до 7 и стерилизуют. Адсорбцию осуществляют в динамических условиях пропусканием рабочего раствора молибдена-99 через колонку, упакованную в соответствии с заявляемым способом. На фиг. 2 и 3 приведены кривые адсорбции молибдена-99, отражающие качественный характер распределения активности по отдельным слоям колонки. Кривая на фиг. 2 представляет характер данной зависимости для случая генератора технеция-99m с активностью 500 мКи, двое суток предкалибровки, тогда как кривая на фиг. 3 отражает случай генератора с активностью 2000 мКи, пять суток предкалибровки. Видно, что вариант исполнения колонки (со слоем E) позволяет распределить всю активность молибдена-99 по двум рабочим слоям (E и D), оптимизировав тем самым радиационную нагрузку на оба слоя (в пределах их устойчивости), и одновременно обеспечить стабильно высокий выход технеция-99m со слоя E вследствие наличия в непосредственной близости к нему слоя D с окислительными свойствами за счет диффузионного улавливания восстановителей и других компонентов, приводящих к снижению выхода технеция-99m на чисто оксидно-алюминиевых носителях. Таким образом, применение данного пятислойного варианта преимущественно обосновано для изготовления генераторов с повышенной по сравнению с российскими стандартами активностью, но при необходимости он также может быть использован и для более низких номиналов генераторов по активности. После завершения процесса зарядки генераторы готовы к отправке потребителям. Период времени на транспортирование (период предкалибровки) может составлять от двух до пяти-шести суток, при этом элюирования генераторов не производится и, соответственно, происходит накопление в колонке продуктов радиолиза носителей. Экспериментально было установлено, что применение слоев E и D при максимальной величине адсорбированной активности молибдена-99 в колонке, определяемой сложившимися запросами потребителей, приводит к такому распределению активности, что накопление продуктов радиолиза в течение шести дней предкалибровки не превышает установленных нормативов даже при первом элюировании генератора. Элюирование генераторов у потребителей производится с использованием вакуумированных флаконов и флаконов с изотоническим раствором хлорида натрия общепринятым способом. Как во время транспортирования, так и во время эксплуатации генераторов вследствие радиолиза слоя D и его основного участия в процессах стабилизации выхода технеция-99m в элюат поступают ионы марганца (II), которые улавливаются на нижележащих слоях B и C. Качественный характер распределения марганца (II) по данным слоям в начале (I), середине (II) и конце (III) срока эксплуатации приведен на фиг. 2 и 3. Видно, что со временем в слое B происходит формирование стационарного фронта адсорбции, который постепенно перемещается к выходу из колонки. Поэтому свойства адсорбентов-носителей слоя B (преимущественно) и слоя C выбираются таким образом, чтобы обеспечить улавливание ионов марганца (II) и соответствие элюата принятым нормативам на протяжении всего срока эксплуатации генераторов. Одновременно при прохождении элюента через слои носителей происходит нормализация величины pH и дополнительная очистка элюата от радионуклидной примеси молибдена-99. A device for producing a sterile radio technetium-99m according to the claimed method is prepared for operation and subsequently operates as follows. At the first stage, the column is packed in layers C, B, A, and D (or C, B, A, D, and E for the embodiment) in the order they are introduced into the column and the column is sealed with permeable plugs in accordance with FIG. 2 or 3. Next, sterilize the packed columns and assemble the generators based on these columns under aseptic conditions. Prepared generators are charged without preliminary “activation” of the columns with a solution of 0.01 M nitric acid. To perform the adsorption process of molybdenum-99 ("charging"), the initial nitric acid solution of molybdenum-99 is neutralized to a pH of 4 to 7, diluted to the desired volumetric activity with a nitric acid solution with a pH of 4 to 7 and sterilized. Adsorption is carried out under dynamic conditions by passing a molybdenum-99 working solution through a column packed in accordance with the inventive method. In FIG. Figures 2 and 3 show the adsorption curves of molybdenum-99, reflecting the qualitative nature of the distribution of activity over individual layers of the column. The curve in FIG. 2 represents the nature of this dependence for the case of a technetium-99m generator with an activity of 500 mCi, two days of pre-calibration, while the curve in FIG. 3 reflects the case of a generator with an activity of 2000 mCi, five days of pre-calibration. It can be seen that the column version (with layer E) allows you to distribute all the activity of molybdenum-99 into two working layers (E and D), thereby optimizing the radiation load on both layers (within their stability), and at the same time ensure a consistently high yield of technetium -99m from layer E due to the presence in the immediate vicinity of layer D with oxidizing properties due to the diffusion capture of reducing agents and other components, leading to a decrease in the yield of technetium-99m on purely aluminum oxide supports. Thus, the use of this five-layer version is mainly justified for the manufacture of generators with increased activity compared to Russian standards, but if necessary, it can also be used for lower generators in terms of activity. After the charging process is complete, the generators are ready for shipment to consumers. The transportation time period (precalibration period) can be from two to five to six days, while generators are not eluted and, accordingly, carriers accumulate in the column of radiolysis products. It was experimentally established that the use of layers E and D at the maximum adsorbed activity of molybdenum-99 in the column determined by the prevailing consumer demands leads to such a distribution of activity that the accumulation of radiolysis products during six days of precalibration does not exceed the established standards even during the first elution of the generator . The elution of generators in consumers is carried out using vacuum bottles and bottles with isotonic sodium chloride solution in the usual way. Both during transportation and during operation of the generators, due to the radiolysis of layer D and its main participation in the stabilization processes of technetium-99m, manganese (II) ions enter the eluate, which are captured on the underlying layers B and C. Qualitative distribution of manganese (II ) for these layers at the beginning (I), middle (II) and end (III) of the operating life is shown in FIG. 2 and 3. It is seen that, over time, a stationary adsorption front forms in layer B, which gradually moves toward the exit from the column. Therefore, the properties of the adsorbent carriers of layer B (mainly) and layer C are chosen in such a way as to ensure the capture of manganese (II) ions and the compliance of the eluate with the accepted standards throughout the entire life of the generators. At the same time, when the eluent passes through the carrier layers, the pH value normalizes and the eluate is further purified from the radionuclide impurity of molybdenum-99.

Примеры реализации генераторов технеция-99m по заявляемому изобретению приведены ниже. Examples of the implementation of technetium-99m generators according to the claimed invention are given below.

Пример 1 (используемый в настоящее время способ получения генератора технеция-99m - для сравнения с предлагаемыми). Адсорбент-носитель рабочего слоя - оксид марганца (IV), нанесенный на силикагель, дисперсность - 0,2 - 0,3 мм, навеска 1,2 г. Адсорбент-носитель защитного слоя - оксид алюминия для хроматографии, навеска 1,0 г. Перед зарядкой колонка с упакованными слоями промывается ("активируется") 0,01 М раствором азотной кислоты. Величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - от 2,0 до 3,0. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства -1351 мКи (номинал 500 мКи, двое суток предкалибровки). Первое элюирование через два дня, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Стерильность элюата обеспечивается соответствующими технологическими приемами и надлежащей эксплуатацией устройства. Результаты анализа элюата (по показателям содержания молибдена-99, марганца и алюминия, pH): ⁹⁹Mo - 10^-3-10^-4%; [Mn²⁺] = 3-20 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,3-0,8 мкг/мл; pH 4,5-6,5. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≥ 95%.Example 1 (currently used method for producing a technetium-99m generator - for comparison with the proposed). The adsorbent carrier of the working layer is manganese (IV) oxide deposited on silica gel, the dispersion is 0.2 - 0.3 mm, 1.2 g sample. The adsorbent carrier of the protective layer is alumina for chromatography, 1.0 g sample Before charging, the packed column is rinsed (“activated”) with a 0.01 M nitric acid solution. The pH of the molybdenum-99 solution for adsorption is from 2.0 to 3.0. The activity of adsorbed molybdenum-99 on the production day is -1351 mCi (nominal value 500 mCi, two days of pre-calibration). The first elution in two days, the further implementation of the elution within 15 days with breaks on weekends. The sterility of the eluate is ensured by appropriate technological methods and proper operation of the device. The results of the analysis of the eluate (in terms of the content of molybdenum-99, manganese and aluminum, pH): ⁹⁹ Mo - 10 ^-3 -10 ^-4 %; [Mn ²⁺ ] = 3-20 μg / ml; [Al ³⁺ ] = 0.3-0.8 μg / ml; pH 4.5-6.5. Radiochemical purity (RHC) ≥ 99.5%. Yield ^99m Tc ≥ 95%.

Пример 2. Слой A - оксид алюминия (pH 4,5), навеска 0,4 г. Слой B - оксид алюминия (pH 9,5), навеска 1,0 г. Слой C - оксид алюминия (pH 7,0), навеска 0,3 г. Слой D - оксид марганца (IV), нанесенный на силикагель (pH 3,0), дисперсность 0,02-0,05 мм, навеска 0,7 г. Перед зарядкой колонка генератора не активируется. Величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - 4,0. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства - 1351 мКи (номинал 500 мКи, двое суток предкалибровки). Первое элюирование через два дня, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Стерильность элюата обеспечивается соответствующими технологическими приемами и надлежащей эксплуатацией устройства. Результаты анализа элюата (по показателям содержания молибдена-99, марганца и алюминия, pH): ⁹⁹Mo - 3•10^-4-5•10^-5%; [Mn²⁺] = 1,0-2,5 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,3-0,7 мкг/мл; pH 5,2-6,8. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≥ 95%.Example 2. Layer A - alumina (pH 4.5), 0.4 g sample. Layer B - alumina (pH 9.5), 1.0 g sample. Layer C - alumina (pH 7.0) , 0.3 g sample. Layer D - manganese (IV) oxide deposited on silica gel (pH 3.0), dispersion 0.02-0.05 mm, 0.7 g sample. The generator column is not activated before charging. The pH of the molybdenum-99 solution for adsorption is 4.0. The activity of adsorbed molybdenum-99 on the production day is 1351 mCi (nominal value 500 mCi, two days of pre-calibration). The first elution in two days, the further implementation of the elution within 15 days with breaks on weekends. The sterility of the eluate is ensured by appropriate technological methods and proper operation of the device. The results of the analysis of the eluate (in terms of the content of molybdenum-99, manganese and aluminum, pH): ⁹⁹ Mo - 3 • 10 ^-4 -5 • 10 ^-5 %; [Mn ²⁺ ] = 1.0-2.5 μg / ml; [Al ³⁺ ] = 0.3-0.7 μg / ml; pH 5.2-6.8. Radiochemical purity (RHC) ≥ 99.5%. Yield ^99m Tc ≥ 95%.

Пример 3. Подготовка колонки и выполнение процесса зарядки - так же, как в примере N 2, за исключением того, что величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - 7,0. Результаты анализа элюата: ⁹⁹Mo - 7•10^-3-8•10^-5%; [Mn²⁺] = 0,5-1,5 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,5-0,8 мкг/мл; pH 6,0-7,0. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ⁹⁹Тс ≥ 95%.Example 3. The preparation of the column and the implementation of the charging process is the same as in example No. 2, except that the pH of the molybdenum-99 solution for adsorption is 7.0. The results of the analysis of the eluate: ⁹⁹ Mo - 7 • 10 ^-3 -8 • 10 ^-5 %; [Mn ²⁺ ] = 0.5-1.5 μg / ml; [Al ³⁺ ] = 0.5-0.8 μg / ml; pH 6.0-7.0. Radiochemical purity (RHC) ≥ 99.5%. Yield ⁹⁹ Tc ≥ 95%.

Пример 4. Подготовка колонки и выполнение процесса зарядки - так же, как в примере N 2, за исключением следующих параметров. Величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - 6,0. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства - 2747 мКи (номинал 500 мКи, пять суток предкалибровки). Первое элюирование через пять дней, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Результаты анализа: ⁹⁹Mo - 5•10^-3-5•10^-4%; [Mn²⁺] = 0,7-3 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,6-0,8 мкг/мл; pH 6,3-7,0. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≥ 95%.Example 4. Preparing the column and performing the charging process is the same as in example N 2, except for the following parameters. The pH of the molybdenum-99 solution for adsorption is 6.0. The activity of adsorbed molybdenum-99 on the production day is 2747 mCi (nominal value 500 mCi, five days of pre-calibration). The first elution after five days, the further implementation of the elution within 15 days with breaks on weekends. Analysis results: ⁹⁹ Mo - 5 • 10 ^-3 -5 • 10 ^-4 %; [Mn ²⁺ ] = 0.7-3 μg / ml; [Al ³⁺ ] = 0.6-0.8 μg / ml; pH 6.3-7.0. Radiochemical purity (RHC) ≥ 99.5%. Yield ^99m Tc ≥ 95%.

Пример 5. Слой A - оксид алюминия (pH = 4,5), навеска 0,4 г. Слой B - оксид алюминия (pH 9,5), навеска 1,0 г. Слой C - оксид алюминия (pH 7,0), навеска 0,3 г. Слой D - оксид марганца (IV), нанесенный на силикагель (pH 3,0), дисперсность 0,02-0,05 мм, навеска 0,5 г. Слой E - оксид алюминия (pH 4,5), навеска 0,3 г. Перед зарядкой колонка генератора не активируется. Величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - 6,0. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства - 2564 мКи (номинал 1000 мКи, двое суток предкалибровки). Первое элюирование через два дня, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Стерильность элюата обеспечивается соответствующими технологическими приемами и надлежащей эксплуатацией устройства. Результаты анализа элюата: ⁹⁹Mo - 10^-4-10^-5%; [Mn²⁺] = 0,05-0,5 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,8-1,0 мкг/мл; pH 6,7-6,8. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≈ 95%.Example 5. Layer A - alumina (pH = 4.5), 0.4 g sample. Layer B - alumina (pH 9.5), 1.0 g sample. Layer C - alumina (pH 7.0) ), 0.3 g sample, Layer D - manganese (IV) oxide deposited on silica gel (pH 3.0), dispersion 0.02-0.05 mm, 0.5 g sample, Layer E - alumina (pH 4,5), a suspension of 0.3 g. Before charging, the generator column is not activated. The pH of the molybdenum-99 solution for adsorption is 6.0. The activity of adsorbed molybdenum-99 on the production day is 2564 mCi (nominal 1000 mCi, two days of pre-calibration). The first elution in two days, the further implementation of the elution within 15 days with breaks on weekends. The sterility of the eluate is ensured by appropriate technological methods and proper operation of the device. The results of the analysis of the eluate: ⁹⁹ Mo - 10 ^-4 -10 ^-5 %; [Mn ²⁺ ] = 0.05-0.5 μg / ml; [Al ³⁺ ] = 0.8-1.0 μg / ml; pH 6.7-6.8. Radiochemical purity (RHC) ≥ 99.5%. Yield ^99m Tc ≈ 95%.

Пример 6. Подготовка колонки и выполнение процесса зарядки - так же, как в примере N 5, за исключением следующих параметров. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства - 10811 мКи (номинал 2000 мКи, пять суток предкалибровки). Первое элюирование через пять дней, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Результаты анализа элюата: ⁹⁹Mo - 2•10^-4-6•10^-5%; [Mn²⁺] = 1,0-3,5 мкг/мл; [Al³⁺] = 2,0-5,0 мкг/мл; pH 6,5-6,9. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≈ 95%.Example 6. Preparing the column and performing the charging process is the same as in example No. 5, except for the following parameters. The activity of adsorbed molybdenum-99 on the production day is 10811 mCi (nominal 2000 mCi, five days of pre-calibration). The first elution after five days, the further implementation of the elution within 15 days with breaks on weekends. The results of the analysis of the eluate: ⁹⁹ Mo - 2 • 10 ^-4 -6 • 10 ^-5 %; [Mn ²⁺ ] = 1.0-3.5 μg / ml; [Al ³⁺ ] = 2.0-5.0 μg / ml; pH 6.5-6.9. Radiochemical purity (RHC) ≥ 99.5%. Yield ^99m Tc ≈ 95%.

Использование изобретения позволит улучшить качество радиопрепарата технеция-99m, получаемого из устройства без введения дополнительных веществ или компонентов другого химического состава, способных к его загрязнению при одновременном стабильно высоком выходе технеция-99m. The use of the invention will improve the quality of the technetium-99m radio product obtained from the device without introducing additional substances or components of a different chemical composition capable of contaminating it while maintaining a stably high yield of technetium-99m.

Литература
1. А. С. СССР N 536665. Способ получения генератора технеция-99М. МПК C 01 G 57/00, G 21 G 5/00. Опубликован 23.07.87 г. Бюл. N 27.Literature
1. A. S. USSR N 536665. A method of producing a technetium-99M generator. IPC C 01 G 57/00, G 21 G 5/00. Published on July 23, 87 Bul. N 27.

2. Патент США N 3970583. Isotope generator provided with a carrier material which in addition to Аl₂O₃ contains fully or partly hydrated HNO₂. МПК G 21 G 4/04. Опубликован 20.07.1976 г.2. US patent N 3970583. Isotope generator provided with a carrier material which in addition to Al ₂ O ₃ contains fully or partly hydrated HNO ₂ . IPC G 21 G 4/04. Published July 20, 1976

3. Патент США N 4837110. Technetium-99m generator, its preparation and its use. МПК G 21 G 4/08. Опубликован 6.06.1989 г. 3. US patent N 4837110. Technetium-99m generator, its preparation and its use. IPC G 21 G 4/08. Published on June 6, 1989

4. Раствор натрия пертехнетата, ^99mТс из генератора. Фармакопейная статья N 42-2837-98, 1998 г., 6 с.4. A solution of sodium pertechnetate, ^99m TC from the generator. Pharmacopoeia article N 42-2837-98, 1998, 6 S.

5. Sodium Pertechnetate Тс 99m Injection. The United States Pharmacopeia 23, 1995, p. 1486. 5. Sodium Pertechnetate Tc 99m Injection. The United States Pharmacopeia 23, 1995, p. 1486.

6. Патент Великобритании N 2067343. Generation of radio-isotopes. МПК G 21 G 4/04. Опубликован 22.07.1981 г. 6. British patent N 2067343. Generation of radio-isotopes. IPC G 21 G 4/04. Published July 22, 1981

Claims

1. Generator for producing a sterile radio technetium-99m containing a column with a sorbent packed in layers, one of the layers of which is made of aluminum oxide and sorbed radionuclide molybdenum-99, the other layer is made of aluminum oxide, characterized in that the generator is made of at least , in four layers A, B, C and D, layer A contains alumina in acid form and sorbed radionuclide molybdenum-99, layer B contains alumina in alkaline form, layer C contains alumina in neutral form, and layer D contains silica gel b, modified with manganese (IV) oxide, in acid form with the sorbed radionuclide molybdenum-99.

2. The generator according to claim 1, characterized in that the sorbent layers are packed in the direction of elution in the following order D, A, B and C.

3. The generator according to claim 2, characterized in that the sorbent is packed with an additional layer E, which contains aluminum oxide in acid form with sorbed molybdenum-99 radionuclide and is located above layer D.

4. The generator according to claim 1, characterized in that the layer D has a dispersion of 20-50 microns.

5. A method of preparing a generator of a sterile technetium-99m radio preparation, according to which technetium-99m is eluted with physiological saline through a column with a carrier containing a sorbed molybdenum-99 radionuclide, characterized in that the sorption of molybdenum-99 radionuclide is carried out from a nitric acid solution in the pH range of 4-7 and the technetium-99m radionuclide is eluted through a column with a carrier packed with at least four layers containing manganese (IV) oxide-modified silica gel and alumina in acid, neutral and alkaline form .

6. The method according to claim 5, characterized in that the technetium-99m radiological preparation is eluted through a column with a carrier packed in the direction of elution with a layer containing silica gel modified with manganese oxide (IV) and layers containing aluminum oxide in acidic, neutral and alkaline forms.

7. The method according to claim 6, characterized in that the technetium-99m radiological preparation is eluted through a column with a carrier additionally packed with an upper layer in the direction of elution containing aluminum oxide in acid form.

8. The method according to claim 5, characterized in that the technetium-99m radiological preparation is eluted through a column with a carrier containing silica gel modified with manganese (IV) oxide with a dispersion of 20-50 microns.