RU2147580C1

RU2147580C1 - Method of preparing prospidine

Info

Publication number: RU2147580C1
Application number: RU98121524A
Authority: RU
Inventors: В.Б. Деев; В.С. Деева
Original assignee: Березнер Александр Львович; Деев Владимир Борисович; Черторижский Евгений Александрович; Бененсон Ефим Владимирович
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1998-11-27
Publication date: 2000-04-20

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method comprises reacting N', N''- dispirotripiperazinium dichloride with epichlorohydrin, diluting reaction mixture and subsequently adding either methyl and ethyl, or ethyl and isopropyl, or methyl and isopropyl alcohols, and isolating the desired product. Ratio of alcohols ranges from 1:10 to 1:21 vol. fractions at alcohol temperature of 20-45 C. EFFECT: simplified technological process and increased yield of the product. 9 ex

Description

Изобретение касается способа получения поротивоопухлевого препарата проспидина (дихлорида N,N''', - qu - (γ - хлор - β - оксипропил)-N',N''-диспиротрипиперазиния), широко используется в онкологической практике при лечении опухшей горла, гортани, легких, рака кожи и других локализаций, а также в качестве базисного препарата в терапии ревматоидного артрита. The invention relates to a method for producing a porcine-tumor preparation of prospidinum (N, N ’'' dichloride, - qu - (γ - chloro - β - hydroxypropyl) -N ', N' '- dispirotripiperazinia), is widely used in oncological practice in the treatment of swollen throat, larynx , lungs, skin cancer and other localizations, as well as a basic drug in the treatment of rheumatoid arthritis.

Известен способ получения проспидина (Яхонтов Л.Н. и др., Синтетические лекарственные средства, М., Медицина, 1983, c. 43-46 [1]), заключающийся во взаимодействии дихлорида N', N''-диспиротрипиперазиния с эпихлоргидрином с последующим разбавлением реакционной смеси этиловым спиртом и осаждением продукта ацетоном. Выход по этому способу составляет 65%. A known method of producing prospidine (Yakhontov L.N. et al., Synthetic drugs, M., Medicine, 1983, p. 43-46 [1]), which consists in the interaction of dichloride N ', N "- dispirotripiperazinia with epichlorohydrin with subsequent dilution of the reaction mixture with ethyl alcohol and precipitation of the product with acetone. The yield of this method is 65%.

При получении проспидина по этому способу получается мелкокристаллический продукт, который необходимо выделить центрифугированием и длительно высушивать до постоянного веса от летучих продуктов (вода, этанол, ацетон, эпихлоргидрин). Upon receipt of prospidine by this method, a crystalline product is obtained, which must be isolated by centrifugation and dried for a long time to constant weight from volatile products (water, ethanol, acetone, epichlorohydrin).

Наиболее близким к заявляемому по существенным признакам является способ получения проспидина (SU 250145 A, Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе, 12.08.69 [2]), в котором после взаимодействия N',N''-диспиротрипиперизиния с эпихлоргидрином проспидин из реакционной смеси осаждают сразу этанолом или ацетоном. Выход по этому способу составляет 70-84%. The closest to the claimed one according to the essential features is the method for producing prospidine (SU 250145 A, Sergo Ordzhonikidze All-Union Scientific Research Chemical-Pharmaceutical Institute, 08/12/69 [2]), in which, after the interaction of N ', N' '- dispirotripiperisinium with with epichlorohydrin, prospidine from the reaction mixture is immediately precipitated with ethanol or acetone. The yield by this method is 70-84%.

Хотя выход по способу [2] выше, чем по способу [1], но при получении проспидина этим способом проспидин получается в виде мелкокристаллического осадка, который очень длительно фильтруется и долго высушивается в вакууме. Although the yield according to method [2] is higher than that according to method [1], but when prospidine is obtained by this method, prospidine is obtained in the form of a fine crystalline precipitate, which is filtered for a very long time and dried in a vacuum for a long time.

Целью данного изобретения является увеличение выхода проспидина и сокращение технологического процесса за счет уменьшения времени выделения (фильтрации) проспидина. The aim of this invention is to increase the yield of prospidine and the reduction of the technological process by reducing the time of allocation (filtration) of prospidine.

Для достижения цели предложен способ получения проспидина, включающий взаимодействие дихлорида N', N''-диспиротрипиперазиния с эпихлоргидрином, разбавление реакционной массы последовательным добавлением в нее спиртов или метилового и этилового, или этилового и изопропилового, или метилового и изопропилового и выделение целевого продукта известным способом. При этом объемное соотношение спиртов, последовательно добавляемых в реакционную массу, составляет от 1 : 10 до 1 : 21 при температуре спиртов 20-45^oC.To achieve the goal, a method for the preparation of prospidine is proposed, including the interaction of N ', N''dichloride - dispirotripiperazinium with epichlorohydrin, dilution of the reaction mass by successive addition of alcohols or methyl and ethyl, or ethyl and isopropyl, or methyl and isopropyl, and isolation of the target product in a known manner . The volume ratio of alcohols sequentially added to the reaction mass is from 1: 10 to 1: 21 at a temperature of alcohols of 20-45 ^o C.

Использование в заявляемом способе в качестве высаживающих растворителей последовательно вводимых в реакционную массу спиртов или метилового и этилового, или этилового и изопропилового, или метилового и изопропилового в определенном заданном соотношении и при заданной температуре обеспечивает образование крупнокристаллического осадка проспидина почти без образования мелкодисперсных частиц, что облегчает фильтрацию и позволяет отфильтровать целевой продукт быстрее, чем в известном способе. При этом увеличивается выход проспидина за счет того, что уменьшается время контакта проспидина с водой и проспидин не претерпевает циклизации при одновременном понижении pH до 2,5 - 3,0. The use in the inventive method as precipitating solvents of sequentially introduced into the reaction mass alcohols or methyl and ethyl, or ethyl and isopropyl, or methyl and isopropyl in a certain predetermined ratio and at a given temperature provides the formation of a coarse precipitate of prospidine almost without the formation of fine particles, which facilitates filtration and allows you to filter the target product faster than in the known method. At the same time, the yield of prospidin increases due to the fact that the contact time of the prospidin with water is reduced and the prospidin does not undergo cyclization while lowering the pH to 2.5 - 3.0.

Сокращение времени фильтрации продукта в 8 - 10 раз по сравнению с прототипом позволяет существенно сократить технологический процесс получения проспидина, что в свою очередь приводит к существенному сокращению энергозатрат (воды, электроэнергии) и рабочего времени. Кроме того, уменьшение времени контакта проспидина с водой позволяет существенно уменьшить образование побочных продуктов. Reducing the filtration time of the product by 8 to 10 times compared with the prototype can significantly reduce the technological process for producing prospidine, which in turn leads to a significant reduction in energy consumption (water, electricity) and working time. In addition, reducing the contact time of prospidin with water can significantly reduce the formation of by-products.

Пример 1. В стакан с магнитной мешалкой и термометром загружают 300 грамм дихлорида N,N-диспиротрипиперазиния, 400 мл воды и при хорошем перемешивании прибавляют в течение 3 ч 250 мл (295 г) эпихлоргидрина, поддерживая температуру смеси в интервале 22-25^oC скоростью прибавления эпихлоргидрина и внешним охлаждением. После прибавления эпихлоргидрина прибавляют 10 г активированного угля, перемешивают и через 15 мин фильтруют. К фильтрату (745 мл) при 20-22^oC прибавляют 400 мл метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта. После охлаждения при 5-7^oC в течение 5 ч осадок (проспидин) отфильтровывают и высушивают в вакууме до постоянного веса. Время фильтрации проспидина - 3 ч, выход - 90,5% (457 г).Example 1. In a beaker with a magnetic stirrer and a thermometer, 300 grams of N, N-dispirotripiperazinium dichloride, 400 ml of water are charged, and 250 ml (295 g) of epichlorohydrin are added over 3 hours with good stirring, maintaining the temperature of the mixture in the range 22-25 ^° C epichlorohydrin addition rate and external cooling. After the addition of epichlorohydrin, 10 g of activated carbon are added, stirred and filtered after 15 minutes. 400 ml of methyl alcohol are added to the filtrate (745 ml) at 20-22 ^° C., stirred and diluted with 4000 ml of ethyl alcohol. After cooling at 5-7 ^° C. for 5 hours, the precipitate (prospidine) was filtered off and dried in vacuo to constant weight. Prospidine filtration time - 3 hours, yield - 90.5% (457 g).

Температура плавления 280-285^oC (с разложением).Melting point 280-285 ^o C (decomposition).

Найдено, %: C 43,15; H 7,51; Cl 28,30; N 11,32; H₂O 3,1
Вычислено, %: C 43,20; H 7,60; Cl 28,40: N 11,20; H₂O 3,6
Пример 2. Аналогично примеру 1. К фильтрату (750 мл) при 20-22^oC, прибавляют 200 мл этилового спирта, перемешивают и разбавляют 4200 мл изопропилового спирта. Далее выделяют, как в примере 1.Found,%: C 43.15; H 7.51; Cl 28.30; N, 11.32; H ₂ O 3.1
Calculated,%: C 43.20; H 7.60; Cl 28.40: N 11.20; H ₂ O 3.6
Example 2. Analogously to example 1. To the filtrate (750 ml) at 20-22 ^o C, add 200 ml of ethyl alcohol, mix and dilute 4200 ml of isopropyl alcohol. Next, allocate, as in example 1.

Время фильтрации проспидина - 4 ч, выход - 89,3% (451 г.). Prospidine filtration time - 4 hours, yield - 89.3% (451 g).

Температура плавления 281-285^oC (с разложением).Melting point 281-285 ^o C (decomposition).

Найдено, %: C 43,25; H 7,62; Cl 28,37; N 11,31; H₂O 3,3
Пример 3. Аналогично примеру 1. К фильтрату (739 мл) при 20-22^oC прибавляют 400 мл метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл изопропилового спирта. Далее, как в примере 1.Found,%: C 43.25; H 7.62; Cl 28.37; N, 11.31; H ₂ O 3.3
Example 3. Analogously to example 1. 400 ml of methyl alcohol are added to the filtrate (739 ml) at 20-22 ^° C., stirred and diluted with 4000 ml of isopropyl alcohol. Further, as in example 1.

Время фильтрации проспидина - 3,5 ч, выход - 85,5% (432 г). Prospidine filtration time - 3.5 hours, yield - 85.5% (432 g).

Найдено, %: C 43,22; H 7,67; Cl 28,35; N 11,17; H₂O 3,7
Пример 4. Аналогично примеру 1. К фильтрату (740 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 25^oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта, нагретого до 25^oC. Далее, как в примере 1.Found,%: C 43.22; H 7.67; Cl 28.35; N, 11.17; H ₂ O 3.7
Example 4. Analogously to example 1. To the filtrate (740 ml) was added 400 ml of methyl alcohol heated to 25 ^o C, stirred and diluted with 4000 ml of ethyl alcohol heated to 25 ^o C. Next, as in example 1.

Время фильтрации проспидина - 2,3 ч, выход - 90,1% (455 г). Prospidine filtration time - 2.3 hours, yield - 90.1% (455 g).

Найдено, %: C 43,35; H 7,45; Cl 28,45; N 11,35, H₂O 2,9
Пример 5. Аналогично примеру 1. К фильтрату (755 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 35^oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта, нагретого до 35^oC. Далее, как в примере 1.Found,%: C 43.35; H 7.45; Cl 28.45; N, 11.35; H ₂ O, 2.9
Example 5. Analogously to example 1. To the filtrate (755 ml) was added 400 ml of methyl alcohol heated to 35 ^o C, stirred and diluted with 4000 ml of ethyl alcohol heated to 35 ^o C. Next, as in example 1.

Время фильтрации проспидина - 1,8 ч, выход - 89,7% (453 г). Prospidine filtration time - 1.8 h, yield - 89.7% (453 g).

Найдено, %: C 43,29; H 7,60; Cl 28,41; N 11,11; H₂O 3,5
Пример 6. Аналогично примеру 1. К фильтрату (753 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 40^oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта, нагретого до 40^oC. Далее, как в примере 1.Found,%: C 43.29; H 7.60; Cl 28.41; N, 11.11; H ₂ O 3,5
Example 6. Analogously to example 1. To the filtrate (753 ml) was added 400 ml of methyl alcohol heated to 40 ^o C, stirred and diluted with 4000 ml of ethyl alcohol heated to 40 ^o C. Next, as in example 1.

Время фильтрации проспидина - 1,3 ч, выход - 91,1% (460 г). Prospidine filtration time - 1.3 h, yield - 91.1% (460 g).

Температура плавления 280 - 285^oC (с разложением).Melting point 280 - 285 ^o C (with decomposition).

Найдено, %: C 42,98; H 7,72; Cl 28,30; N 11,11; H₂0 3,9
Пример 7. Аналогично примеру 1. К фильтрату (761 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 45^oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта, нагретого до 45^oC. Далее, как в примере 1.Found,%: C 42.98; H 7.72; Cl 28.30; N, 11.11; H ₂ 0 3.9
Example 7. Analogously to example 1. To the filtrate (761 ml) was added 400 ml of methyl alcohol heated to 45 ^° C, stirred and diluted with 4000 ml of ethyl alcohol heated to 45 ^° C. Next, as in example 1.

Время фильтрации проспидина - 1,4 ч, выход - 90,3% (456 г). Prospidine filtration time - 1.4 hours, yield - 90.3% (456 g).

Найдено, %: C 43,30; H 7,55; Cl 28,45; N 11,27; H₂O 3,5
Пример 8. Аналогично примеру 1. К фильтрату (758 мл) прибавляют 200 мл нагретого до 40^oC этилового спирта, перемешивают и разбавляют 4200 мл изопропилового спирта, нагретого до 40^oC. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 3,5 ч, выход - 89,9% (454 г).Found,%: C 43.30; H 7.55; Cl 28.45; N, 11.27; H ₂ O 3,5
Example 8. Analogously to example 1. To the filtrate (758 ml) was added 200 ml of ethanol heated to 40 ^o C, stirred and diluted with 4200 ml of isopropyl alcohol heated to 40 ^o C. Next, as in example 1. Prospidine filtration time - 3 5 hours, yield 89.9% (454 g).

Найдено, %: C 43,21; H 7,66; Cl 28,38; N 11,18; H₂O 3,4
Пример 9. Аналогично примеру 1. К фильтрату (768 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 40^oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл изопропилового спирта, нагретого до 40^oC. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 3,1 ч, выход - 88,5% (447 г).Found,%: C 43.21; H 7.66; Cl 28.38; N, 11.18; H ₂ O 3.4
Example 9. Analogously to example 1. To the filtrate (768 ml) was added 400 ml of methyl alcohol heated to 40 ^o C, stirred and diluted with 4000 ml of isopropyl alcohol heated to 40 ^o C. Next, as in example 1. Prospidine filtration time - 3 , 1 h, yield 88.5% (447 g).

Найдено, %: C 43,41; H 7,47; Cl 28,53; N 11,37; H₂O 3,2Found,%: C 43.41; H 7.47; Cl 28.53; N, 11.37; H ₂ O 3.2

Claims

1. The method of producing prospidine, including the interaction of dichloride N ', N' '- dispirotripiperazinia with epichlorohydrin, dilution of the reaction mass with alcohol and isolation of the target product, characterized in that the reaction mass is diluted by successive addition of alcohols or methyl and ethyl, or ethyl and isopropyl to it , or methyl and isopropyl.

2. The method according to claim 1, characterized in that the volume ratio of alcohols sequentially added to the reaction mass is 1: 10 to 1: 21.

3. The method according to PP.1 and 2, characterized in that the temperature of the alcohols sequentially added to the reaction mass is 20 - 45 ^o C.