RU2146675C1

RU2146675C1 - Derivatives of pyrimidinylpyrazole and antitumor agent

Info

Publication number: RU2146675C1
Application number: RU97106768A
Authority: RU
Inventors: Едзима Акио; Сугимори Масамити; Мицуи Икуо
Original assignee: Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1994-09-26
Filing date: 1995-09-25
Publication date: 2000-03-20

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to the novel agent of the general formula (I)

: R¹-R⁶ where preferable radicals are the following: each of R¹ and R³ means alkyl-group that can be substituted with halogen atom, amino-group, hydroxyl-group, alkoxyl-group or thiol group; hydrogen atom, halogen atom or alkoxyl-group; R³ means hydrogen atom; R⁴ means methyl-group; R⁵ means hydrogen atom or alkyl-group and R⁶ means the group of the formula:

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим противоопухолевым действием и противоопухолевым средствам, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента.Technical field
The present invention relates to new compounds having antitumor activity and antitumor agents containing these compounds as an active ingredient.

Предпосылки изобретения
Было известно, что производные пиримидинилпиразола обладают гипотензивным и психотропным действиями (см., например, JP-B-47-14233 и JP-B-48-42072; термин "JP-B", как здесь используется, обозначает "прошедшая экспертизу Японская патентная публикация"). Однако до настоящего времени не сообщалось о противоопухолевом действии этих соединений.BACKGROUND OF THE INVENTION
Pyrimidinylpyrazole derivatives have been known to have antihypertensive and psychotropic effects (see, for example, JP-B-47-14233 and JP-B-48-42072; the term “JP-B”, as used here, means “passed Japanese patent examination publication"). However, to date, no antitumor effect of these compounds has been reported.

Целью настоящего изобретения является разработка высокоэффективных противоопухолевых средств, обладающих новыми химическими структурами, которые до сих пор не были известны. The aim of the present invention is the development of highly effective antitumor agents with new chemical structures that have not yet been known.

Сущность изобретения
В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое производное пиримидинилпиразола, представленное следующей формулой (I) обладает сильным противоопухолевым действием, что и составляет настоящее изобретение.SUMMARY OF THE INVENTION
As a result of intensive research, the authors of the present invention found that the new pyrimidinylpyrazole derivative represented by the following formula (I) has a strong antitumor effect, which is the present invention.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I):

где R¹ и R² могут быть либо одинаковыми, либо различными и выбраны из группы, включающей атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, гидроксильную группу или C₁-C₄ алкоксигруппу;
R³ представляет атом водорода;
R⁴ представляет C₁-C₄-алкильную группу;
R⁵ представляет атом водорода; и
R⁶ представляет тетрагидроизохинолильную группу; пиперидильную группу или группу формулы

где Z представляет фенильную группу,
и R⁶ возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена, ацетиламиногруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, C₁-C₄-алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или Z представляет пиридильную, пиримидильную, бензильную, бензигидрильную, гидроксильную, C₁-C₄-алкильную группу, или к его соли.The present invention relates to a compound represented by general formula (I):

where R ¹ and R ² can be either the same or different and selected from the group consisting of a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a hydroxyl group or a C ₁ -C ₄ alkoxy group;
R ³ represents a hydrogen atom;
R ⁴ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ⁵ represents a hydrogen atom; and
R ⁶ represents a tetrahydroisoquinolyl group; a piperidyl group or a group of the formula

where Z represents a phenyl group,
and R ^{6 is} optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: a halogen atom, an acetylamino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a carbamoyl group, a C ₁ -C ₄ alkyl group which may be substituted by a halogen atom, or Z represents a pyridyl, pyrimidyl, benzyl, benzhydryl, hydroxyl, C ₁ -C ₄ alkyl group, or a salt thereof.

Предпочтительными являются соединения, где R⁴ является метильной группой.Preferred are compounds wherein R ⁴ is a methyl group.

Также предпочтительными являются соединения, где R¹ и R² выбраны из группы, включающей: атом водорода, C₁-C₄-алкильная группа или C₁-C₄-алкоксильная группа.Also preferred are compounds wherein R ¹ and R ² are selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a C ₁ -C ₄ alkoxy group.

Еще предпочтительными соединениями являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z указан ранее.Still more preferred compounds are those wherein R ⁶ is a group of the formula:

where Z is indicated earlier.

Еще одними предпочтительными соединениями являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z указан ранее, каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу и карбамоильную группу.Another preferred compounds are compounds where R ⁶ represents a group of the formula:

where Z is indicated above, each of which is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group and a carbamoyl group.

Предпочтительными являются также соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z указан ранее, каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена и гидроксильную группу.Also preferred are compounds wherein R ⁶ is a group of the formula:

where Z is indicated above, each of which is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of: a halogen atom and a hydroxyl group.

Из них особенно предпочтительны соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z указан ранее.Of these, compounds wherein R ⁶ is a group of the formula are particularly preferred:

where Z is indicated earlier.

Предпочтительными являются также соединения, где Z представляет фенильную группу. Compounds wherein Z represents a phenyl group are also preferred.

И еще более предпочтительными являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z представляет фенильную группу.And even more preferred are compounds where R ⁶ represents a group of the formula:

where Z represents a phenyl group.

Изобретение относится также к противоопухолевому средству, содержащему эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента. The invention also relates to an antitumor agent containing an effective amount of a compound of general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть получено различными способами. Типичными примерами способов получения являются следующие. The compound of formula (I) of the present invention can be obtained in various ways. Typical examples of production methods are as follows.

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶, каждый, указаны выше.

where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁶ each, are indicated above.

А именно, соединение формулы (II) подвергают реакции Манниха с основанием H-R⁶. Полученное таким образом соединение (III) далее преобразуют в соединение (IV) путем восстановления и последующего дегидратирования. Таким образом может быть получено целевое соединение (I).Namely, the compound of formula (II) is subjected to a Mannich reaction with a base of HR ⁶ . Compound (III) thus obtained is then converted to compound (IV) by reduction and subsequent dehydration. Thus, the target compound (I) can be obtained.

Далее каждая реакция описана подробно. Each reaction is described in detail below.

Реакция Манниха
В присутствии конденсирующего агента соединение (II) и основное соединение H-R⁶ подвергают взаимодействию в растворителе с получением таким образом соединения (III). Рекомендуется использовать H-R⁶ в виде соли, такой как гидрохлорид или гидробромид.Mannich reaction
In the presence of a condensing agent, compound (II) and basic compound HR ⁶ are reacted in a solvent to thereby give compound (III). It is recommended that HR ^{6 be used} as a salt, such as hydrochloride or hydrobromide.

Примеры используемых здесь растворителей включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол, амидные растворители, такие как N, N-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид, галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и тетрахлорид углерода, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, и ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол. Можно также использовать смесь этих растворителей. Examples of solvents used herein include alcoholic solvents such as methanol, ethanol and propanol, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, acetamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride, ethereal solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene. You can also use a mixture of these solvents.

Примеры конденсирующих агентов включают параформальдегид и формальдегид. Examples of condensing agents include paraformaldehyde and formaldehyde.

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от -20 до 150^oC, предпочтительно, от 0 до 100^oC.The reaction temperature usually ranges from -20 to 150 ^o C, preferably from 0 to 100 ^o C.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 120 минут, предпочтительно, от 30 минут до 72 часов. The reaction time usually ranges from 5 minutes to 120 minutes, preferably from 30 minutes to 72 hours.

Восстановление
Соединение (II) восстанавливают в растворителе с получением таким образом соединения (IV).Recovery
Compound (II) is reduced in a solvent to thereby give compound (IV).

Восстановление можно осуществлять способом, обычно используемым в данной области. Например, соединение (III) можно обрабатывать в присутствии восстанавливающего агента или гидрирующего агента в присутствии катализатора. Recovery can be carried out by a method commonly used in this field. For example, compound (III) can be treated in the presence of a reducing agent or a hydrogenating agent in the presence of a catalyst.

Примеры восстанавливающего агента включают боргидридные соединения и производные алюмогидрида, такие как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия и литийалюминийгидрид. Примеры катализатора включают палладий, никель Ренея и оксид платины. Examples of the reducing agent include borohydride compounds and derivatives of aluminum hydride such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and lithium aluminum hydride. Examples of the catalyst include palladium, Raney nickel and platinum oxide.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 72 минут, предпочтительно, от 10 минут до 24 часов. The reaction time usually ranges from 5 minutes to 72 minutes, preferably from 10 minutes to 24 hours.

Дегидратирование
Соединение (IV) дегидратируют в растворителе с получением таким образом соединение (I).Dehydration
Compound (IV) is dehydrated in a solvent to thereby give compound (I).

Дегидратирование можно осуществлять способом, обычно используемым в данной области. Например, соединение (IV) можно нагревать в присутствии кислоты. Dehydration can be carried out by a method commonly used in this field. For example, compound (IV) can be heated in the presence of an acid.

В качестве кислоты можно использовать либо органическую кислоту, либо неорганическую кислоту. Примеры неорганической кислоты включают хлороводородную кислоту, серную кислоту, бромоводородную кислоту и гидросульфат калия, тогда как примеры неорганической кислоты включают п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и щавелевую кислоту. Неорганическая кислота является предпочтительной кислотой. Альтернативно, можно использовать оксид алюминия. As the acid, either an organic acid or an inorganic acid can be used. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and potassium hydrosulfate, while examples of the inorganic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and oxalic acid. Inorganic acid is the preferred acid. Alternatively, alumina may be used.

Вышеописанным методом синтеза может быть получено соединение, где R⁵ является атомом водорода и алкенильная часть находится в транс-форме. С другой стороны, соединение, где R⁵ является алкоксильной группой и алкенильная часть находится в цис-форме, может быть синтезировано следующим способом.The above synthesis method can be obtained compound, where R ⁵ is a hydrogen atom and the alkenyl part is in trans form. On the other hand, a compound where R ⁵ is an alkoxyl group and the alkenyl moiety is in the cis form can be synthesized by the following method.

где X представлен атомом хлора, атомом брома или атомом иода; и где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ каждый, указаны выше.

where X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; and where R ¹ , R ² , R ³ , R ^4, and R ^{6 are} each as defined above.

А именно, соединение (Ia) подвергают реакции Виттига с соединением (V) с получением таким образом соединения, представленного формулой I. Namely, compound (Ia) is subjected to a Wittig reaction with compound (V) to thereby obtain a compound represented by formula I.

Далее этот способ получения описан подробно. Further, this production method is described in detail.

Соединение (V) подвергают взаимодействию с третичным фосфином в растворителе. Полученную таким образом соль обрабатывают основанием в растворителе и затем подвергают взаимодействию с соединением (IIa) и получением таким образом соединения (I). Compound (V) is reacted with tertiary phosphine in a solvent. The salt thus obtained is treated with a base in a solvent and then reacted with compound (IIa) to thereby obtain compound (I).

Примеры используемых здесь растворителей включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид, и галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и тетрахлорид углерода. Можно также использовать смесь этих растворителей. Examples of the solvents used herein include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, acetamide and dimethylacetamide; and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride. You can also use a mixture of these solvents.

Примеры используемого здесь третичного фосфина включают трифенилфосфин и три-н-бутилфосфин. Examples of tertiary phosphine used herein include triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine.

Примеры основания включают н-бутиллитий, фениллитий, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен (ДВУ). Examples of the base include n-butyllithium, phenyl lithium, sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (TLD).

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от 30 до 150^oC, предпочтительно, от 50 до 100^oC.The reaction temperature usually ranges from 30 to 150 ^o C, preferably from 50 to 100 ^o C.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 72 часов, предпочтительно, от 10 минут до 24 часов. The reaction time usually ranges from 5 minutes to 72 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.

Исходные соединения, а именно, соединения (II) и (IIa) и основание H-R⁶ и X-CH₂CH₂R⁶, каждый, являются либо широко известным соединением или соединением, которые могут быть легко получены широко известными способами.The starting compounds, namely, compounds (II) and (IIa) and the base HR ⁶ and X-CH ₂ CH ₂ R ⁶ each, are either a well-known compound or a compound that can be easily obtained by widely known methods.

Соединение по настоящему изобретению, если желательно, может быть преобразовано в его физиологически приемлемую соль с неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота или метансульфоновая кислота. The compound of the present invention, if desired, can be converted to its physiologically acceptable salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, with an organic acid such as formic acid, acetic acid or methanesulfonic acid.

Наилучший способ осуществления изобретения
Следующие экспериментальные примеры демонстрируют противоопухолевое действие соединений по настоящему изобретению, полученных вышеописанными способами.BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The following experimental examples demonstrate the antitumor effect of the compounds of the present invention obtained by the above methods.

Экспериментальный пример 1 (таблица 1)
Две линии опухолевых клеток P388 и PC-6, которые были подвергуты культивированию в среде RPM11640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка, 2 мМ L-глутамина и 100 мкг/мл сульфата канамицина, соответственно, инокулируют на 96-луночном микропланшете при плотности клеток 5,0•10² клеток/150 мкл/лунка (P388) и 5,0•10³ клеток/150 мкл/лунка (PC-6). Через 2 часа (P388) и 24 часа (PC-6) 50 мкл/мл раствора MTT [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2H-тетразолий бромид] прибавляют к нему при соотношении 20 мкл/лунка. Спустя четыре часа культуральную среду удаляют и прибавляют диметилсульфоксид при соотношении 150 мкл/лунка. Затем определяют абсорбцию при 540 нм. Противоопухолевый эффект выражают в концентрации (мкг/мл) лекарственного средства, при котором рост клеток исследуемой группы суппрессируется на 50% относительно контрольной группы (РИ₅₀).Experimental example 1 (table 1)
Two tumor cell lines P388 and PC-6 that were cultured in RPM11640 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM L-glutamine and 100 μg / ml kanamycin sulfate, respectively, were inoculated on a 96-well microplate at a cell density of 5 0 • 10 ² cells / 150 μl / well (P388) and 5.0 • 10 ³ cells / 150 μl / well (PC-6). After 2 hours (P388) and 24 hours (PC-6), 50 μl / ml MTT solution [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide] is added to it at 20 μl / well ratio. After four hours, the culture medium was removed and dimethyl sulfoxide was added at a ratio of 150 μl / well. Then determine the absorption at 540 nm. The antitumor effect is expressed in the concentration (μg / ml) of the drug, in which the cell growth of the studied group is suppressed by 50% relative to the control group (RI ₅₀ ).

Экспериментальный пример 2 (таблица 2)
Клетки P388 мышиной лейкемии трансплантируют внутрибрюшинно самцам мышей CDF-1 7-10-недельного возраста (вес тела 21-34 г), в каждой группе имеется 6 животных) при соотношении 1•10⁶ клеток на животное. Исследуемое вещество вводят внутрибрюшинно животным спустя 1 день и 5 дней после трансплантации и наблюдают удлиняющее жизнь действие.Experimental example 2 (table 2)
Mouse leukemia P388 cells are transplanted intraperitoneally to male CDF-1 mice of 7-10 weeks old (body weight 21-34 g), in each group there are 6 animals) at a ratio of 1 • 10 ⁶ cells per animal. The test substance is administered intraperitoneally to the animals 1 day and 5 days after transplantation and a life-prolonging effect is observed.

Исследуемое вещество перед введением растворяют или суспендируют в растворе БТЦ (раствор 0,9% бензилового спирта, 0,4% Твин 80 и 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия, растворенной в дистиллированной воде для инъекций). The test substance is dissolved or suspended in the BTC solution before administration (a solution of 0.9% benzyl alcohol, 0.4% Tween 80 and 0.5% sodium carboxymethyl cellulose dissolved in distilled water for injection).

Противоопухолевое действие выражают в [T/C • 100], где T обозначает среднюю продолжительность жизни (дни) исследуемой группы и C обозначает среднюю продолжительность жизни контрольной группы, которой не дают исследуемое соединение. The antitumor effect is expressed in [T / C • 100], where T denotes the average life expectancy (days) of the study group and C denotes the average life expectancy of the control group, which does not give the test compound.

Как ясно видно из таблиц 1 и 2, соединения, синтезированные по настоящему изобретению, обладают противоопухолевой активностью и поэтому могут быть использованы в качестве противоопухолевых средств при лечении различных опухолей. As can be clearly seen from tables 1 and 2, the compounds synthesized according to the present invention have antitumor activity and therefore can be used as antitumor agents in the treatment of various tumors.

Противоопухолевые средства по настоящему изобретению могут быть введены различными методами, например, в виде различных инъекций, таких как внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или гиподермическая инъекция, или в виде пероральных препаратов. Из указанных путей введения особенно предпочтительными являются внутривенная инъекция в виде водного препарата и пероральное введение. The antitumor agents of the present invention can be administered by various methods, for example, as various injections, such as intravenous injection, intramuscular injection or hypodermic injection, or as oral preparations. Of these routes of administration, intravenous injection in the form of an aqueous preparation and oral administration are particularly preferred.

Водный препарат может быть приготовлен путем преобразования соединения по настоящему изобретению в кислотно-аддитивную соль путем прибавления фармакологически приемлемой соли или соли щелочного металла, такой как соль натрия. An aqueous preparation can be prepared by converting the compound of the present invention into an acid addition salt by adding a pharmacologically acceptable salt or alkali metal salt such as a sodium salt.

При пероральном применении соединение по настоящему изобретению может быть либо в свободном виде, либо в виде соли. When administered orally, the compound of the present invention can be either in free form or in salt form.

Эти препараты могут быть приготовлены путем выбора соответствующей формы в зависимости от пути введения и с использованием различных методов, обычно применяемых в данной области. These preparations can be prepared by choosing the appropriate form depending on the route of administration and using various methods commonly used in this field.

Примеры пероральных препаратов, подходящих для использования в качестве противоопухолевых средств, включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры и масляные или водные суспензии. Examples of oral preparations suitable for use as antitumor agents include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs and oily or aqueous suspensions.

Инъекции могут дополнительно содержать стабилизаторы, консерванты и способствующие растворению агенты. Кроме того, раствор, который необязательно содержит эти добавки, может быть помещен в емкость и переведен в твердое состояние, например, лиофильной сушкой, с получением таким образом продукта, который необходимо подготовить перед использованием. Каждая емкость может содержать единичную дозу препарата. Альтернативно, препарат может быть помещен в емкость в количестве, соответствующем двум или более дозам. Injections may additionally contain stabilizers, preservatives, and dissolution promoting agents. In addition, a solution that optionally contains these additives can be placed in a container and solidified, for example, by freeze drying, thereby obtaining a product that must be prepared before use. Each container may contain a single dose of the drug. Alternatively, the preparation may be placed in a container in an amount corresponding to two or more doses.

Примеры жидкого препарата включают растворы, суспензии и эмульсии. Для приготовления этих препаратов дополнительно могут быть использованы добавки, такие как суспендирующие агенты и эмульгаторы. Examples of a liquid preparation include solutions, suspensions, and emulsions. Additionally, additives such as suspending agents and emulsifiers can additionally be used to prepare these preparations.

Противоопухолевый агент, содержащий соединение по настоящему изобретению, вводят взрослому в соответствующей дозе (в зависимости от соединения) один раз в день. Предпочтительно, противоопухолевое средство вводят повторно с соответствующими интервалами. Доза изменяется от 10 мг до 3 г, предпочтительно, от 50 мг до 2 г. An antitumor agent containing a compound of the present invention is administered to an adult in an appropriate dose (depending on the compound) once a day. Preferably, the antitumor agent is re-administered at appropriate intervals. The dose varies from 10 mg to 3 g, preferably from 50 mg to 2 g.

Примеры
Следующие примеры даны для дальнейшего описания настоящего изобретения более подробно.Examples
The following examples are given to further describe the present invention in more detail.

Пример 1
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
10 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона растворяют в смеси растворителей, содержащей 600 мл тетрагидрофурана и 600 мл этанола. После охлаждения до 0^oC к смеси прибавляют 2,5 г боргидрида натрия и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 45 минут. К полученной смеси прибавляют еще 500 мг боргидрида натрия с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После прибавления к реакционной смеси 30 мл 4 н. соляной кислоты растворитель отгоняют. К полученному таким образом остатку прибавляют 1200 мл тетрагидрофурана и 5,9 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После упаривания растворителя ее нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате. Затем к нему прибавляют 22 мл 1 н. соляной кислоты/этанольный раствор. Нерастворившиеся продукты собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 4,0 г указанного в заголовке соединения.Example 1
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
10 g of 1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride is dissolved in a solvent mixture containing 600 ml tetrahydrofuran and 600 ml of ethanol. After cooling to 0 ^° C., 2.5 g of sodium borohydride was added to the mixture, and the resulting mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes. An additional 500 mg of sodium borohydride was added to the resulting mixture, followed by stirring for 1 hour. After adding to the reaction mixture 30 ml of 4 N. hydrochloric acid, the solvent is distilled off. To the residue thus obtained are added 1200 ml of tetrahydrofuran and 5.9 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate. Then the reaction mixture is heated under reflux for 2 hours. After evaporation of the solvent, it was neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate. Then add to it 22 ml of 1 N. hydrochloric acid / ethanol solution. Insoluble products were collected by filtration and recrystallized from ethanol. Thus, 4.0 g of the title compound is obtained.

Т.пл. 186-191^oC (разл.).Mp 186-191 ^° C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,8-4,0 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,87 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,96 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,05 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,27 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-4 , 0 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J = 16.7 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7, 53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 2
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 1, используя 1,35 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 265 мг указанного в заголовке соединения.Example 2
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-phenyl-1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 1 is repeated using 1.35 g of 1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-phenyl-1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride. After completion of the isolation, 265 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 197-201^oC (разл.).Mp 197-201 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,7-3,9 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,01 (д, 2H, J = 8 Гц), 7,27 (т, 2H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 4 Гц), 7,87 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 4 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-3 9 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J = 15.7 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15 Hz) 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 4 Hz), 7.87 (t, 1H , J = 8 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 4 Hz).

Пример 3
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 1, используя 3,61 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 998 мг указанного в заголовке соединения.Example 3
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 1 is repeated using 3.61 g of 1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride . After completion of the isolation, 998 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 210-216^oC (разл.).Mp 210-216 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,27 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 4H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,02 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,06 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,19 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,20 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 4H), 3.1-3.3 (m , 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J = 16.7 Hz), 6.84 ( d, 1H, J = 16 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8 Hz ), 7.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 4
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 1, используя 1,0 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона. После завершения выделения получают 230 мг указанного в заголовке соединения.Example 4
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 1 is repeated using 1.0 g of 1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride . After completion of the isolation, 230 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 205-215^oC (разл.).Mp 205-215 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-4,1 (м, 6H), 6,23 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,0-7,3 (м, 6H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.5-4.1 (m, 6H), 6.23 (dt , 1H, J = 15.7 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz ), 8.09 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 5
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
3,7 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил)-1-пропанона растворяют в 300 мл метанола. После прибавления 1,25 г боргидрида натрия полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси прибавляют еще 0,5 г боргидрида натрия с последующим перемешиванием в течение 2 часов. При охлаждении льдом к реакционной смеси прибавляют воду и метанол удаляют упариванием. Остаток экстрагируют хлороформом и экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 30:1) с получением таким образом 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанола. Затем к продукту прибавляют 16 мл 1 н. соляной кислоты/этанольный раствор. После растворения при нагревании к нему далее прибавляют эфир. Выпавшие при этом кристаллы собирают фильтрацией с получением таким образом получают 1,26 г указанного в заголовке соединения.Example 5
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
3.7 g of 1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl) -1-propanone hydrochloride is dissolved in 300 ml of methanol. After adding 1.25 g of sodium borohydride, the resulting mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. An additional 0.5 g of sodium borohydride was added to the reaction mixture, followed by stirring for 2 hours. Under ice cooling, water was added to the reaction mixture, and methanol was removed by evaporation. The residue was extracted with chloroform and the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography and treated with a solvent mixture (chloroform / methanol, 30: 1), thereby obtaining 1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4 - (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanol. Then, 16 ml of 1 N are added to the product. hydrochloric acid / ethanol solution. After dissolving by heating, ether is further added to it. The crystals thus precipitated were collected by filtration, to thereby obtain 1.26 g of the title compound.

Т.пл. 245-250^oC (разл.).Mp 245-250 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,4-3,7 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 2H), 6,25 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,1-7,2 (м, 1H), 7,2-7,3 (м, 1H), 7,3-7,5 (м, 2H), 7,5-7,6 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц), 11,09 (с, 1H).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.9-4 , 1 (m, 2H), 6.25 (dt, 1H, J = 16.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H) 7.2-7.3 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8 92 (d, 2H, J = 5 Hz); 11.09 (s, 1H).

Пример 6
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-пропенона
1,01 г 1-(2-Пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразола растворяют в 100 мл этанола. После прибавления 450 мг параформальдегида и 848 мг гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем к реакционной смеси прибавляют еще 200 мг параформальдегида и далее смесь концентрируют при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. К полученной реакционной смеси прибавляют хлороформ. Затем ее промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 30:1). Фракцию, содержащую целевое соединение, концентрируют. К полученному таким образом осадку прибавляют 1 н. соляную кислоту/этанольный раствор. После концентрирования получают 550 мг указанного в заголовке соединения.Example 6
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -1-propenone hydrochloride
1.01 g of 1- (2-Pyrimidinyl) -4-acetyl-5-methylpyrazole is dissolved in 100 ml of ethanol. After the addition of 450 mg of paraformaldehyde and 848 mg of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, the mixture was refluxed overnight. Then, another 200 mg of paraformaldehyde was added to the reaction mixture, and then the mixture was concentrated by heating under reflux overnight. Chloroform is added to the resulting reaction mixture. Then it is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography and treated with a solvent mixture (chloroform / methanol, 30: 1). The fraction containing the target compound is concentrated. To the thus obtained precipitate was added 1 N. hydrochloric acid / ethanol solution. After concentration, 550 mg of the title compound are obtained.

Т.пл. 165-168^oC (разл.).Mp 165-168 ^° C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,81 (с, 3H), 3,0-3,9 (м, 8H), 4,3-4,8 (м, 2H), 7,1-7,4 (м, 4H), 7,67 (т, 3H, J = 5 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц), 11,09 (с, 1H).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.81 (s, 3H), 3.0-3.9 (m, 8H), 4.3-4.8 (m, 2H), 7.1-7 4 (m, 4H), 7.67 (t, 3H, J = 5 Hz), 8.43 (s, 1H), 9.01 (d, 2H, J = 5 Hz), 11.09 (s , 1H).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-транс-пропана
500 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителя, содержащей 20 мл метанола и 40 мл этанола. После прибавления 500 мг боргидрида натрия смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь концентрируют. После прибавления хлороформа промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя к остатку прибавляют 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл диоксана и 500 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После упаривания растворителя к остатку прибавляют хлороформ. Затем ее промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 20:1). Фракцию, содержащую целевое соединение, концентрируют. К полученному таким образом осадку прибавляют 1 н. соляную кислоту/этанольный раствор. После концентрирования получают 185 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -1-trans-propane hydrochloride
500 mg of the Compound obtained above (1) is dissolved in a solvent mixture containing 20 ml of methanol and 40 ml of ethanol. After adding 500 mg of sodium borohydride, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then the reaction mixture is concentrated. After the addition of chloroform, it was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was evaporated, 50 ml of tetrahydrofuran, 50 ml of dioxane and 500 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After evaporation of the solvent, chloroform was added to the residue. Then it is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography and treated with a solvent mixture (chloroform / methanol, 20: 1). The fraction containing the target compound is concentrated. To the thus obtained precipitate was added 1 N. hydrochloric acid / ethanol solution. After concentration, 185 mg of the title compound are obtained.

Т.пл. 200-220^oC (разл.).Mp 200-220 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,0-4,2 (м, 6H), 4,2-4,7 (м, 2H), 6,29 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,2-7,4 (м, 4H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (s, 3H), 3.0-4.2 (m, 6H), 4.2-4.7 (m, 2H), 6.29 (dt , 1H, J = 15.7 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz ), 8.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 7
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на гидрохлорид 1-(2-фторфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.Example 7
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-fluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 6 (1) and (2) is repeated, but replacing the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride used in Example 6 (1) with 1- (2-fluorophenyl) piperazine hydrochloride. After completion of the isolation, the title compound is obtained.

Т.пл. 210-215^oC (разл.).Mp 210-215 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,4-3,7 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,0-7,3 (м, 4H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.9-4 , 1 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J = 15.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.0-7.3 (m, 4H) 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 8
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-пиридил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на гидрохлорид 4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.Example 8
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyridyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 6 (1) and (2) is repeated, but replacing the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride used in Example 6 (1) with 4-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine hydrochloride. After completion of the isolation, the title compound is obtained.

Т.пл. 225-230^oC (разл.).Mp 225-230 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 1,73 (с, 3H), 2,1-2,6 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 3,0-4,0 (м, 8H), 5,43 (с, 1H), 6,20 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,81 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,05 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 1.73 (s, 3H), 2.1-2.6 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.0-4.0 (m , 8H), 5.43 (s, 1H), 6.20 (dt, 1H, J = 15.7 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.54 (t, 1H , J = 5 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 9
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 1, используя 500 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-хлорфенил)-1-пиперидил]-1-пропанона. После завершения выделения получают 185 мг указанного в заголовке соединения.Example 9
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 1 is repeated using 500 mg of 1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-chlorophenyl) -1-piperidyl] -1-propanone hydrochloride. After completion of the isolation, 185 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 230-235^oC (разл.).Mp 230-235 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 1,8-2,0 (м, 2H), 2,3-2,5 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 3,2-3,6 (м, 4H), 3,8-4,0 (м, 2H), 5,60 (с, 1H), 6,25 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,44 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,49 (д, 2H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (c, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 1.8-2.0 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.2-3 6 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.25 (dt, 1H, J = 15.7 Hz), 6.85 ( d, 1H, J = 15 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz ), 8.09 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 10
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метил-6-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив 1-(2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол] и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемые в примере 6 (1), соответственно, на 1-(4-метил-6-метокси-2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол и гидрохлорид 1-(2-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.Example 10
1- [5-methyl-1- (4-methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
Repeat the procedure of example 6 (1) and (2), but replacing 1- (2-pyrimidinyl) -4-acetyl-5-methylpyrazole] and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline used in example 6 (1), respectively , on 1- (4-methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl) -4-acetyl-5-methylpyrazole and 1- (2-methylphenyl) piperazine hydrochloride. After completion of the isolation, the title compound is obtained.

Т.пл. 206-212^oC (разл.).Mp 206-212 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,27 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 6H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,81 (с, 1H), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,02 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,05 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,19 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,19 (т, 1H, J = 7 Гц), 8,05 (с, 1H).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz) 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7 Hz ), 7.19 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7 Hz), 8.05 (s, 1H).

Пример 11
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 680 мг гидрохлорида 1-(2-хлор-3-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 93 мг указанного в заголовке соединения.Example 11
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 6 (1) and (2) is repeated, but replacing the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride used in Example 6 (1) with 680 mg of 1- (2-chloro-3-methylphenyl) piperazine hydrochloride. After completion of the isolation, 93 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 210-218^oC (разл.).Mp 210-218 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,32 (с, 3H), 2,65 (с, 2H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,07 (дд, 1H, J = 7, 2 Гц), 7,19 (дд, 1H, J = 7, 2 Гц), 7,21 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,52 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.32 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5-3.6 (m , 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J = 16.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 7, 2 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 7, 2 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.52 (t, 1H , J = 5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.91 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 12
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив 1-(2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол] и гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемые в примере 6 (1), соответственно, на 1-(4-метил-2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол и гидрохлорид 1-(2-хлорфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.Example 12
1- [5-methyl-1- (4-methyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
Repeat the procedure of example 6 (1) and (2), but replacing 1- (2-pyrimidinyl) -4-acetyl-5-methylpyrazole] and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride used in example 6 (1), respectively, on 1- (4-methyl-2-pyrimidinyl) -4-acetyl-5-methylpyrazole and 1- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride. After completion of the isolation, the title compound is obtained.

Т.пл. 200-205^oC (разл.).Mp 200-205 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,55 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 3H), 3,3-3,7 (м, 4H), 3,8-4,0 (м, 2H), 6,26 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,12 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,23 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,3-7,6 (м, 3H), 8,04 (с, 1H), 8,75 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.55 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 3H), 3.3-3.7 (m , 4H), 3.8-4.0 (m, 2H), 6.26 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.3-7.6 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.75 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 13
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 730 мг гидрохлорида 1-(3-трифторметилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 75 мг указанного в заголовке соединения.Example 13
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 6 (1) and (2) is repeated, but replacing the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride used in Example 6 (1) with 730 mg of 1- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine hydrochloride. After completion of the isolation, 75 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 196-201^oC (разл.).Mp 196-201 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,65 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,9-4,1 (м, 4H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,15 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,28 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,47 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,52 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (c, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.65 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.9-4 , 1 (m, 4H), 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8 Hz ), 7.26 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.91 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 14
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 580 мг гидрохлорида 1-(3-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 88 мг указанного в заголовке соединения.Example 14
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 6 (1) and (2) is repeated, but replacing the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride used in Example 6 (1) with 580 mg of 1- (3-methylphenyl) piperazine hydrochloride. After completion of the isolation, 88 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 200-202^oC (разл.).Mp 200-202 ^o C (decomp.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,27 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,7-3,9 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,69 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,82 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,14 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).NMR (in DMSO-d ₆ ) δ: 2.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.5-3.7 (m , 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J = 16.7 Hz), 6.69 ( d, 1H, J = 8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 15
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(3-Бромфенил)пиперазин
100 мл раствора 10 г 3-броманилина и 10,4 г гидрохлорида бис(2-хлорэтил) амина в 1-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. После прибавления 6,16 г карбоната натрия смесь еще нагревают с обратным холодильником в течение 72 часов. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией, суспендируют в водном растворе гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 10,05 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого продукта.Example 15
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-bromophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- (3-Bromophenyl) piperazine
100 ml of a solution of 10 g of 3-bromoaniline and 10.4 g of bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride in 1-butanol are heated under reflux for 48 hours. After adding 6.16 g of sodium carbonate, the mixture was further heated under reflux for 72 hours. After cooling, insoluble products were collected by filtration, suspended in an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with chloroform. The extract was washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave 10.05 g of the title compound as an orange oily product.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,9-3,1 (м, 4H), 3,1-3,3 (м, 4H), 6,83 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,95 (ддд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,03 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,10 (т, 1H, J = 8 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.9-3.1 (m, 4H), 3.1-3.3 (m, 4H), 6.83 (dd, 1H, J = 8.2 Hz ), 6.95 (ddd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8 Hz).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
2,42 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола, 2,89 г соединения, полученного выше (1), и 12 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола растворяют в 150 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 32 часов. В течение этого периода к смеси порциями прибавляют 10 г параформальдегида. Реакционную смесь упаривают и остаток нейтрализуют путем прибавления водного раствора гидроксида натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол, 100:1), получая таким образом 2,17 г указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-bromophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone
2.42 g of 4-Acetyl-1- (2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole, 2.89 g of the compound obtained above (1), and 12 ml of a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol was dissolved in 150 ml of ethanol and heated under reflux for 32 hours. During this period, 10 g of paraformaldehyde is added in portions to the mixture. The reaction mixture was evaporated and the residue was neutralized by adding an aqueous solution of sodium hydroxide. After extraction with chloroform, the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol, 100: 1), thereby obtaining 2.17 g of the title compound as a solid product.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67 (т, 4H, J = 5 Гц), 2,88 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,00 (с, 3H), 3,09 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,21 (т, 4H, J = 5 Гц), 6,83 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,95 (ддд, 1H, J = 8, 2, 1 Гц), 7,03 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,10 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,35 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,15 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.67 (t, 4H, J = 5 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.00 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.21 (t, 4H, J = 5 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6.95 (ddd, 1H, J = 8, 2, 1 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 5 Hz) 8.15 (s, 1H); 8.86 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
2 г Соединения, полученного выше (2), растворяют в смеси растворителя, содержащей 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана. При охлаждении льдом к реакционной смеси порциями прибавляют 1,2 г боргидрида натрия в течение 8 часов. Затем реакционную смесь гасят конц. соляной кислотой. После упаривания растворителя остаток растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и к нему прибавляют 1,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 60 минут. После упаривания растворителя к остатку прибавляют водный раствор гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 1). Затем продукт преобразовывают в гидрохлорид с использованием 2,8 мл 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола с получением таким образом 876 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта.(3) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-bromophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
2 g of the Compound obtained above (2) are dissolved in a solvent mixture containing 50 ml of ethanol and 50 ml of tetrahydrofuran. Under ice cooling, 1.2 g of sodium borohydride was added in portions to the reaction mixture over 8 hours. Then the reaction mixture is quenched with conc. hydrochloric acid. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, and 1.7 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto, followed by heating under reflux for 60 minutes. After evaporation of the solvent, an aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1). Then the product is converted into hydrochloride using 2.8 ml of 1 N. hydrochloric acid / ethanol solution and recrystallization from ethanol to thereby give 876 mg of the title compound as a colorless solid.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,8-4,0 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,01 (дд, 2H, J = 8, 2 Гц), 7,19 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,20 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-4 , 0 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.01 (dd, 2H, J = 8, 2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.08 ( s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 16
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
1,0 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона растворяют в смеси растворителей, содержащей 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC к смеси прибавляют 500 мг боргидрида натрия и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 45 минут. Затем прибавляют еще 50 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают еще 2 часа. Далее ее нейтрализуют прибавлением раствора 1 н. соляной кислоты/этанола. После упаривания этанола к концентрированному остатку прибавляют хлороформ. Затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя к полученному остатку прибавляют 50 мл диоксана, 50 мл тетрагидрофурана и 220 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После упаривания растворителя к остатку прибавляют хлороформ. Затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 30 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 560 мг указанного в заголовке соединения.Example 16
1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
1.0 g of Hydrochloride of 1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1 β-propanone is dissolved in a solvent mixture containing 50 ml of ethanol and 50 ml of tetrahydrofuran. After ice cooling to 0 ^° C., 500 mg of sodium borohydride was added to the mixture, and the resulting mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes. An additional 50 mg of sodium borohydride was then added and the mixture was stirred for another 2 hours. Then it is neutralized by adding a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol. After ethanol was evaporated, chloroform was added to the concentrated residue. Then washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 50 ml of dioxane, 50 ml of tetrahydrofuran and 220 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added to the obtained residue. Then, the resulting mixture was heated under reflux for 5 hours. After evaporation of the solvent, chloroform was added to the residue. Then washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1); it was converted into hydrochloride by adding 1N. hydrochloric acid / ethanol solution and recrystallized from ethanol to thereby give 560 mg of the title compound.

Т.пл. 206 - 210^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,60 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,01 (дд, 1H, J = 8,8, 3,0 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,46 (т, 1H, J = 8,8 Гц), 8,03 (с, 1H).Mp 206 - 210 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.51 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.22 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 15 , 6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.46 (t, 1H , J = 8.8 Hz), 8.03 (s, 1H).

Пример 17
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 1,0 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 654 мг указанного в заголовке соединения.Example 17
1- [5-Methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 16 is repeated using 1.0 g of 1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-dichlorophenyl) - hydrochloride 1-piperazinyl] -1-propanone. After completion of the isolation, 654 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 212-218^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,60 (с, 3H), 3,05-3,3 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,21 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 6,96 (с, 1H), 7,06 (с, 2H), 7,29 (с, 1H), 8,03 (с, 1H).Mp 212-218 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.51 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.05-3.3 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.21 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 15 6 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).

Пример 18
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
300 мг Трибромида бора прибавляют к 3 мл метиленхлорида и полученный раствор охлаждают. К раствору по каплям прибавляют раствор 470 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4-метокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона в 100 мл метиленхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 72 часов прибавляют воду и смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 800 г, хлороформ : метанол = 10 : 1-5 : 1). Затем полученный продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 150 мг указанного в заголовке соединения.Example 18
1- [5-methyl-1- (4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-methylphenyl) -1-piperazinyl] hydrochloride propanone
300 mg of boron tribromide is added to 3 ml of methylene chloride and the resulting solution is cooled. A solution of 470 mg of 1- [5-methyl-1- (4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-methylphenyl) -1- hydrochloride is added dropwise to the solution. piperazinyl] -1-propanone in 100 ml of methylene chloride. After stirring at room temperature for 72 hours, water was added and the mixture was extracted twice with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 800 g, chloroform: methanol = 10: 1-5: 1). Then the resulting product is converted into hydrochloride by adding 1 N. hydrochloric acid / ethanol solution and recrystallized from ethanol to thereby obtain 150 mg of the title compound.

Т.пл. 208-211^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 3,05-3,35 (м, 6H), 3,45-3,65 (м, 6H), 6,56 (ушир., 1H), 7,04 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 8,39 (с, 1H).Mp 208-211 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.05-3.35 (m, 6H ), 3.45-3.65 (m, 6H), 6.56 (br., 1H), 7.04 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 8.39 (s, 1H )

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 130 мг соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 27 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-methyl-1- (4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-methylphenyl) -1-piperazinyl] hydrochloride trans propene
The procedure of Example 16 is repeated using 130 mg of the compound obtained above (1). After completion of the isolation, 27 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 220-225^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,27 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 3,0-3,15 (м, 2H), 3,15-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,25 (дт, 1H, J = 15,6, 6,8 Гц), 6,33 (ушир., 1H), 6,83 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,03 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 8,12 (с, 1H).Mp 220-225 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.0-3.15 (m, 2H ), 3.15-3.3 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.25 (dt, 1H, J = 15.6, 6.8 Hz), 6.33 (br., 1H), 6.83 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.03 (m, 2H), 7.19 ( m, 2H), 8.12 (s, 1H).

Пример 19
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
606 мг 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола растворяют в 60 мл этанола и прибавляют 490 мг гидрохлорида 2-пиридилпиперазина и 270 мг параформальдегида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем прибавляют 100 мг параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 60 часов. Затем этанол наполовину упаривают и осадок фильтруют. К осадку прибавляют хлороформ. Далее его промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия с последующим упариванием. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 50 г, хлороформ : метанол = 50 : 1 - 40 : 1). Затем полученный продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. соляной кислоты и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 300 мг указанного в заголовке соединения.Example 19
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
606 mg of 4-Acetyl-1- (2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole is dissolved in 60 ml of ethanol and 490 mg of 2-pyridylpiperazine hydrochloride and 270 mg of paraformaldehyde are added. The resulting mixture was heated under reflux for 24 hours. Then, 100 mg of paraformaldehyde was added and the resulting mixture was heated under reflux for 60 hours. Then ethanol was evaporated halfway and the precipitate was filtered. Chloroform is added to the precipitate. Then it is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate, followed by evaporation. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel, 50 g, chloroform: methanol = 50: 1 - 40: 1). Then the resulting product is converted into hydrochloride by adding 1 N. hydrochloric acid and recrystallized from ethanol to thereby give 300 mg of the title compound.

Т.пл. 218-224^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,83 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 2H), 3,3-3,8 (м, 8H), 4,4-4,5 (м, 2H), 6,86 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,15 (д, 1H, J = 8,8 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 7,78 (м, 1H), 8,16 (д, 1H, J = 5 Гц), 8,41 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 4,9 Гц).Mp 218-224 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.83 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.3-3.8 (m, 8H), 4.4 -4.5 (m, 2H), 6.86 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.78 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.41 (s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 4, 9 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 260 мг соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 51 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 16 is repeated using 260 mg of the compound obtained above (1). After completion of the isolation, 51 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 218-224^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 4,35-4,45 (м, 2H), 6,21 (дт, 1H, J = 16 Гц), 6,81 (т, 1H, J = 5 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,07 (д, 1H, J = 8,8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J = 5 Гц), 8,91 (д, 2H, J = 4,9 Гц).Mp 218-224 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.5 -3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 6.21 (dt, 1H, J = 16 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 5 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.91 (d, 2H, J = 4.9 Hz).

Пример 20
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют процедуру примера 19 (1), используя 2,32 г гидрохлорида 4-ацетил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-5-метилпиразола и 2,33 г гидрохлорида 3-хлорфенилпиперазина. После завершения выделения получают 1,50 г указанного в заголовке соединения.Example 20
1- [5-Methyl-1- (4-methoxy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (4-methoxy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
The procedure of Example 19 (1) is repeated using 2.32 g of 4-acetyl-1- (4-methoxy-2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole hydrochloride and 2.33 g of 3-chlorophenylpiperazine hydrochloride. After completion of the isolation, 1.50 g of the title compound are obtained.

Т.пл. 194-197^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,84 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 2H), 3,55-3,65 (м, 2H), 3,85-3,95 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 6,88 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,99 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,07 (д, 1H, J = 6 Гц), 7,09 (с, 1H), 7,27 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,41 (с, 1H), 8,67 (д, 1H, J = 6 Гц).Mp 194-197 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.84 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.55 -3.65 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.99 ( d, 1H, J = 8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 6 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 0,47 г соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 256 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (4-methoxy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 16 is repeated using 0.47 g of the compound obtained above (1). After completion of the isolation, 256 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 181-184^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,67 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,85-3,95 (м, 4H), 4,00 (с, 3H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,83 (дт, 1H, J = 16 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,92 (д, 1H, J = 5 Гц), 6,97 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,05 (с, 1H), 7,26 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,07 (д, 1H, J = 5 Гц), 8,58 (с, 1H).Mp 181-184 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.67 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85 -3.95 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 6.23 (dt, 1H, J = 16.7 Hz), 6.83 (dt, 1H, J = 16 Hz), 6 87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.05 (s, 1H ), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.58 (s, 1H).

Пример 21
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют процедуру примера 19 (1), используя 950 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил] - 3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 167 мг указанного в заголовке соединения.Example 21
1- [5-methyl-1- (4-hydroxy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (4-hydroxy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
The procedure of Example 19 (1) is repeated using 950 mg of 1- [5-methyl-1- (4-methoxy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] - 3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl hydrochloride ] -1-propanone. After completion of the isolation, 167 mg of the title compound is obtained.

Т.пл.: 177-181^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,84 (с, 3H), 3,85-3,95 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,88 (д, 1H, J = 7,8 Гц), 6,64 (д, 1H, J = 6 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,98 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,08 (с, 1H), 7,26 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,31 (д, 1H, J = 6 Гц), 8,42 (с, 1H).Mp: 177-181 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.84 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.42 (s, 1H) .

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 147 г соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 86 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (4-hydroxy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
Repeat the procedure of example 16 using 147 g of the compound obtained above (1). After completion of the isolation, 86 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 197-201^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,64 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,85-4,0 (м, 4H), 6,26 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,39 (д, 1H, J = 5 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,97 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,05 (с, 1H), 7,26 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,09 (д, 1H, J = 5 Гц), 8,15 (с, 1H).Mp 197-201 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.64 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85 -4.0 (m, 4H), 6.26 (dt, 1H, J = 16.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 5 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.15 (s, 1H).

Пример 22
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 710 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-транс-пропанона. После завершения выделения получают 515 мг указанного в заголовке соединения.Example 22
1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 16 is repeated using 710 mg of 1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1- hydrochloride piperazinyl] -1-trans-propanone. After completion of the isolation, 515 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 205-208^oC (разл.).Mp 205-208 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,62 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,4-3,5 (м, 2H), 3,5-3,65 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 16,1, 7,3 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 16,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,35 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,37 (д, 1H, J = 8 Гц), 8,03 (с, 1H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.51 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16.1, 7.3 Hz ), 6.83 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (s, 1H).

Пример 23
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 1,48 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-транс-пропанона. После завершения выделения получают 1,29 г указанного в заголовке соединения.Example 23
1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 16 is repeated using 1.48 g of 1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,3-dichlorophenyl) - hydrochloride 1-piperazinyl] -1-trans-propanone. After the completion of the isolation, 1.29 g of the title compound are obtained.

Т.пл. 201-206^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,4-3,5 (м, 2H), 3,55-3,65 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,12 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,22 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,35 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,46 (д, 1H, J = 7 Гц), 8,04 (с, 1H).Mp 201-206 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz ), 6.83 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.29 ( s, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.04 (s, 1H).

Пример 24
Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
404 мг 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола и 474 мг дигидрохлорида 1-(2-пиримидинил)пиперазина растворяют в 15 мл этанола, нагревают с обратным холодильником в течение 23 часов. В течение этого периода порциями прибавляют 900 мг параформальдегида. Реакционную смесь охлаждают и образовавшийся таким образом осадок подвергают фильтрации и промывают метанолом. Таким образом 327 мг указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного твердого продукта.Example 24
1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene dihydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -1-propanone dihydrochloride
404 mg of 4-Acetyl-1- (2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole and 474 mg of 1- (2-pyrimidinyl) piperazine dihydrochloride are dissolved in 15 ml of ethanol and heated under reflux for 23 hours. During this period, 900 mg of paraformaldehyde is added in portions. The reaction mixture was cooled and the precipitate thus formed was subjected to filtration and washed with methanol. Thus, 327 mg of the title compound was obtained as a colorless solid.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,81 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 2H), 3,3-3,4 (м, 2H), 3,4-3,5 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,6-3,7 (м, 2H), 4,6-4,8 (м, 2H), 6,78 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,40 (с, 1H), 8,46 (д, 2H, J = 5 Гц), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.81 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.4 -3.5 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 6 78 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.40 (s, 1H), 8.46 (d, 2H, J = 5 Hz), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

(2) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
200 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителей, содержащей 8 мл этанола и 8 мл тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC к смеси порциями прибавляют 160 мг боргидрида натрия в течение 130 минут. Затем реакционную смесь гасят конц. соляной кислоты. После упаривания этанола остаток растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и 201 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 30 минут. После упаривания растворителя к остатку прибавляют водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 2), затем продукт преобразуют в гидрохлорид с использованием 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из метанола/этилацетата с получением таким образом 29 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene dihydrochloride
200 mg of the Compound obtained above (1) is dissolved in a solvent mixture containing 8 ml of ethanol and 8 ml of tetrahydrofuran. After ice cooling to 0 ^° C., 160 mg of sodium borohydride were added in portions to the mixture over 130 minutes. Then the reaction mixture is quenched with conc. of hydrochloric acid. After evaporation of ethanol, the residue was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and 201 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, followed by heating under reflux for 30 minutes. After evaporation of the solvent, an aqueous solution of sodium hydroxide was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 2), then the product was converted into hydrochloride using 1N. hydrochloric acid / ethanol solution and recrystallized from methanol / ethyl acetate to thereby give 29 mg of the title compound as a colorless solid.

Т.пл. 130 - 140^oC.Mp 130 - 140 ^o C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,61 (с, 6H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,3-3,6 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 2H), 4,7-4,8 (м, 2H), 6,21 (дт, 1H, J = 17, 8 Гц), 6,77 (т, 1H, J = 5 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 17 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,45 (д, 2H, J = 5 Гц), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.61 (s, 6H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.5 -3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 2H), 6.21 (dt, 1H, J = 17, 8 Hz ), 6.77 (t, 1H, J = 5 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 17 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.45 (d, 2H, J = 5 Hz), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 25
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 1,53 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-транс-пропанона. После завершения выделения получают 840 мг указанного в заголовке соединения.Example 25
1- [5-Methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 16 is repeated using 1.53 g of 1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-dichlorophenyl) - hydrochloride 1-piperazinyl] -1-trans-propanone. After completion of the isolation, 840 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 198-201^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,45-3,65 (м, 4H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,18 (дд, 1H, J = 8,3, 2,0 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J = 8,3 Гц), 8,04 (с, 1H).Mp 198-201 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 4H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15 , 6 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.49 (d, 1H , J = 8.3 Hz), 8.04 (s, 1H).

Пример 26
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 408 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 131 мг указанного в заголовке соединения.Example 26
1- [5-Methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 16 is repeated using 408 mg of 1- [5-methyl-1- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,4-dichlorophenyl) -1- hydrochloride piperazinyl] -1-propanone. After completion of the isolation, 131 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 212-216^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,4-3,5 (м, 4H), 3,55-3,65 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 4H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,24 (д, 1H, J = 8,8 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H, J = 8,8, 1,5 Гц), 7,61 (с, 1H), 8,03 (с, 1H).Mp 212-216 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 4H), 6.22 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz ), 6.82 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H , J = 8.8, 1.5 Hz), 7.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).

Пример 27
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
1,75 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола и растворяют в 150 мл этанола и прибавляют 2,21 г гидрохлорида 3,5-дихлорпиридилпиперазина и 740 мг параформальдегида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем прибавляют 300 мг параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Затем этанол почти наполовину упаривают и осадок фильтруют с последующим прибавлением хлороформа. Далее его промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 90 г, хлороформ : метанол = 50 : 1). Затем полученный продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. соляной кислоты и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 1,82 г указанного в заголовке соединения.Example 27
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
1.75 g of 4-Acetyl-1- (2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole and dissolved in 150 ml of ethanol and 2.21 g of 3,5-dichloropyridylpiperazine hydrochloride and 740 mg of paraformaldehyde were added. The resulting mixture was heated under reflux for 24 hours. Then 300 mg of paraformaldehyde was added and the resulting mixture was heated under reflux for 15 hours. Then, ethanol was evaporated almost halfway and the precipitate was filtered, followed by the addition of chloroform. Then it is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 90 g, chloroform: methanol = 50: 1). Then the resulting product is converted into hydrochloride by adding 1 N. hydrochloric acid and recrystallized from ethanol to thereby obtain 1.82 g of the title compound.

Т.пл. 208-211^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,45-3,6 (м, 4H), 3,6-3,7 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,08 (с, 2H), 7,67 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 4,9 Гц).Mp 208-211 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.82 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.45-3.6 (m, 4H), 3.6 -3.7 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.67 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.42 (s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 4.9 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 1,45 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 358 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The procedure of Example 16 is repeated using 1.45 g of 1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] hydrochloride propanone. After completion of the isolation, 358 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 209-212^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,21 (дт, 1H, J = 15,6, 7,8 Гц), 6,81 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 6,95 (с, 1H), 7,05 (с, 2H), 7,53 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 4,9 Гц).Mp 209-212 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9 -4.05 (m, 4H), 6.21 (dt, 1H, J = 15.6, 7.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.95 ( s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 4 9 Hz).

Пример 28
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 3,5-дифторфенилпиперазина
13,7 г бис-(2-хлорэтил)амина суспендируют в 120 мл бутанола. К полученному раствору прибавляют 10 г 3,5-дифторанилина и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения прибавляют 10,6 г карбоната натрия и полученную смесь еще нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов. Затем кристаллы собирают фильтрацией, растворяют в воде, экстрагируют хлороформом, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и преобразуют в гидрохлорид путем прибавления раствора 4 н. соляной кислоты/диоксана. После фильтрации получают 12,6 г указанного в заголовке соединения.Example 28
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-difluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 3,5-difluorophenylpiperazine hydrochloride
13.7 g of bis- (2-chloroethyl) amine are suspended in 120 ml of butanol. To the resulting solution was added 10 g of 3,5-difluoroaniline and the mixture was heated under reflux for 48 hours. After cooling, 10.6 g of sodium carbonate was added and the resulting mixture was further heated under reflux for an additional 24 hours. Then the crystals are collected by filtration, dissolved in water, extracted with chloroform, washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in a small amount of chloroform and converted into hydrochloride by adding a solution of 4 N. hydrochloric acid / dioxane. After filtration, 12.6 g of the title compound are obtained.

Т.пл. 234-238^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,1-3,2 (м, 4H), 3,4-3,5 (м, 4H), 6,56 (п, 2H, J = 9,3 Гц), 6,70 (д, 1H, J = 9,3 Гц).Mp 234-238 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.1-3.2 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 6.56 (p, 2H, J = 9, 3 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 9.3 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
1,01 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола растворяют в 85 мл безводного этанола и прибавляют 1,10 г соединения, полученного выше (1) и 0,45 г параформальдегида. После нагревания с обратным холодильником в течение 24 часов прибавляют еще 0,20 г параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 60 часов. Затем этанол упаривают и к остатку прибавляют хлороформ. Далее его промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 50 г, хлороформ : метанол = 50 : 1 - 40 : 1). Затем продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 129 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-difluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
1.01 g of 4-Acetyl-1- (2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole is dissolved in 85 ml of anhydrous ethanol and 1.10 g of the compound obtained above (1) and 0.45 g of paraformaldehyde are added. After refluxing for 24 hours, another 0.20 g of paraformaldehyde was added and the resulting mixture was heated under reflux for another 60 hours. Then ethanol was evaporated and chloroform was added to the residue. It is then washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g, chloroform: methanol = 50: 1 - 40: 1). Then the product is converted into hydrochloride by adding a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol and recrystallized from ethanol. Thus, 129 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 195-200^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 4H), 3,6-3,7 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,58 (т, 1H, J = 8,8 Гц), 6,77 (д, 2H, J = 10,3 Гц), 7,67 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 4,9 Гц).Mp 195-200 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.82 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.6 -3.7 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.58 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 10 , 3 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.42 (s, 1H), 9.01 (d, 2H, J = 4.9 Hz).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 103 мг соединения, полученного выше (2). После завершения выделения получают 39 мг указанного в заголовке соединения.(3) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3,5-difluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
Repeat the procedure of example 16 using 103 mg of the compound obtained above (2). After completion of the isolation, 39 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 189-193^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,21 (дт, 1H, J = 15,1, 7,3 Гц), 6,58 (т, 1H, J = 9,3 Гц), 6,76 (д, 2H, J = 9,3 Гц), 6,81 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 4,9 Гц).Mp 189-193 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9 -4.05 (m, 4H), 6.21 (dt, 1H, J = 15.1, 7.3 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 6.76 ( d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 4.9 Hz).

Пример 29
1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил]-1-пропена
207 мг 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил] -1-пропанона растворяют в смеси растворителей, содержащей 10 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC к смеси порциями прибавляют 319 мг боргидрида натрия в течение 7 часов. После разложения боргидрида натрия путем прибавления конц. соляной кислоты растворитель удаляют путем упаривания. Затем остаток нейтрализуют путем добавления водного раствора гидроксида натрия и экстракцией хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в 7 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют 250 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 60 минут. После упаривания растворителя остаток нейтрализуют путем прибавления водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 2 - 3), затем продукт преобразуют в гидрохлорид путем прибавления 0,3 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из метанола/этилацетата. Таким образом получают 47 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого продукта.Example 29
1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl] -1-propene
207 mg of 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl] -1-propanone was dissolved in a mixture solvents containing 10 ml of ethanol and 10 ml of tetrahydrofuran. After ice cooling to 0 ^° C., 319 mg of sodium borohydride was added in portions to the mixture over a period of 7 hours. After decomposition of sodium borohydride by adding conc. hydrochloric acid, the solvent is removed by evaporation. Then the residue is neutralized by adding an aqueous solution of sodium hydroxide and extraction with chloroform. The extract was washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran. Then, 250 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added and the mixture was heated under reflux for 60 minutes. After evaporation of the solvent, the residue was neutralized by the addition of an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 2–3), then the product was converted into hydrochloride by adding 0.3 ml of a 1N solution. hydrochloric acid / ethanol and recrystallized from methanol / ethyl acetate. Thus, 47 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid.

Т.пл. 112 - 114^oC.Mp 112 - 114 ^o C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 6H), 2,7-2,9 (м, 4H), 2,8-3,0 (м, 1H), 3,2-3,2 (м, 1H), 3,6-3,7 (м, 1H), 3,7-3,9 (м, 1H), 3,9-4,1 (м, 2H), 6,22 (ушир. с, 1H), 6,26 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,86 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,33 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,40 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,50 (д, 2H, J = 7 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (s, 6H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.2 -3.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 2H), 6 22 (br s, 1H), 6.26 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.07 ( s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 30
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(3-Нитрофенил)пиперазин
50 мл Раствора 5 г 3-нитроанилина и 6,46 г гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина в 1-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 25 часов. После прибавления 3,84 г карбоната натрия смесь еще нагревают с обратным холодильником в течение 60 часов. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией, суспендируют в водном растворе гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 3). Таким образом получают 4,03 г указанного в заголовке соединения в виде красного маслянистого продукта.Example 30
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-nitrophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- (3-Nitrophenyl) piperazine
A 50 ml solution of 5 g of 3-nitroaniline and 6.46 g of bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride in 1-butanol is heated under reflux for 25 hours. After adding 3.84 g of sodium carbonate, the mixture was further heated under reflux for 60 hours. After cooling, insoluble products were collected by filtration, suspended in an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with chloroform. The extract was washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 3). Thus, 4.03 g of the title compound is obtained as a red oily product.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05 (т, 2H, J = 5 Гц), 3,24 (т, 2H, J = 5 Гц), 7,19 (дд, 1H, J = 2, 8 Гц), 7,37 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,65 (дд, 1H, J = 2, 8 Гц), 7,72 (т, 1H, J = 2 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.05 (t, 2H, J = 5 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 2 Hz).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
487 мг 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола, 524 мг соединения, полученного выше (1), и 3,6 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола растворяют в 40 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 54 часов. В течение этого периода к смеси порциями прибавляют 4,3 г параформальдегида. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией. Таким образом получают 630 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого продукта.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-nitrophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone
487 mg of 4-Acetyl-1- (2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole, 524 mg of the compound obtained above (1), and 3.6 ml of a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol was dissolved in 40 ml of ethanol and heated under reflux for 54 hours. During this period, 4.3 g of paraformaldehyde is added in portions to the mixture. After cooling, insoluble products are collected by filtration. Thus, 630 mg of the title compound is obtained as a yellow solid.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,82 (с, 3H), 3,2-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 4H), 3,6-3,8 (м, 2H), 4,0-4,1 (м, 2H), 7,51 (дт, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,68 (дт, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,79 (т, 1H, J = 2 Гц), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.82 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.6-3 8 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 2 Hz), 9.01 (d , 2H, J = 5 Hz), 9.01 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3) Гидрохлорид 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
200 мг Соединения, полученного выше (2), растворяют в смеси растворителя, содержащей 10 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 часов. В течение этого времени к реакционной смеси порциями прибавляют 90 мг боргидрида натрия. Затем прибавляют 1,4 мл 20% соляной кислоты. После отгонки растворителя к остатку прибавляют 20 мл тетрагидрофурана и 210 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 минут и растворитель удаляют упариванием. Затем остаток нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 1). Затем продукт преобразуют в гидрохлорид с использованием раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 64 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого продукта.(3) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-nitrophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
200 mg of the Compound obtained above (2) is dissolved in a solvent mixture containing 10 ml of ethanol and 10 ml of tetrahydrofuran and stirred under ice cooling for 2 hours. During this time, 90 mg of sodium borohydride is added in portions to the reaction mixture. Then 1.4 ml of 20% hydrochloric acid are added. After distilling off the solvent, 20 ml of tetrahydrofuran and 210 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added to the residue. The mixture was refluxed for 20 minutes and the solvent was removed by evaporation. Then the residue is neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide and then extracted with chloroform. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1). Then the product is converted into hydrochloride using a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol; and recrystallization from ethanol. Thus, 64 mg of the title compound is obtained as a yellow solid.

Т.пл. 189^oC (разл.).Mp 189 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,2-3,4 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,48 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,67 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,76 (ушир. с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.9 -4.1 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.76 ( broad s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 31
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-ацетиламинофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-ацетиламинофенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
404 мг Соединения, полученного в примере (2), 113 мл ангидрида уксусной кислоты, 347 мл триэтиламина и 110 мг 10% Pd/C суспендируют в 22 мл уксусной кислоты и перемешивают в токе газообразного водорода. Затем нерастворимые продукты удаляют фильтрацией. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 3). Таким образом получают 277 мг указанного в заголовке соединения.Example 31
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-acetylaminophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- (5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-acetylaminophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone
404 mg of the compound obtained in Example (2), 113 ml of acetic anhydride, 347 ml of triethylamine and 110 mg of 10% Pd / C are suspended in 22 ml of acetic acid and stirred in a stream of hydrogen gas. Then insoluble products are removed by filtration. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 3). Thus, 277 mg of the title compound is obtained.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,16 (с, 3H), 2,6-2,7 (м, 4H), 2,89 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,00 (с, 3H), 3,10 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,1-3,3 (м, 4H), 6,6-7,3 (м, 4H), 7,35 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,14 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.16 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.89 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.00 ( s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.1-3.3 (m, 4H), 6.6-7.3 (m, 4H), 7.35 (t , 1H, J = 5 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 5 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]- 3-[4-(3-ацетиламинофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 30 (3), используя 150 мг соединения, указанного выше. После завершения выделения получают 16 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого продукта.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] - 3- [4- (3-acetylaminophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
Repeat the procedure of example 30 (3) using 150 mg of the compound indicated above. After completion of the isolation, 16 mg of the title compound is obtained as a yellow solid.

Т.пл. 200-220^oC (разл.).Mp 200-220 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,12 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 3,13 (т, 2H, J = 12 Гц), 3,28 (т, 2H, J = 12 Гц), 3,69 (д, 2H, J = 12 Гц), 3,85 (д, 2H, J = 12 Гц), 4,01 (д, 2H, J = 7 Гц), 6,22 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,77 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,92 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,98 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,22 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,43 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,44 (д, 1H, J = 2 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.12 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.69 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.85 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.01 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.22 (dt, 1H, J = 16.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.2 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.98 ( d, 1H, J = 8 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2 Hz ), 8.07 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 32
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-цианофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(3-Цианофенил)пиперазин
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 30 (1), используя 4,41 г 3-цианоанилина и получают в результате этого 2,62 г указанного в заголовке соединения в виде желтого продукта.Example 32
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-cyanophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- (3-Cyanophenyl) piperazine
The reaction and subsequent processing in Example 30 (1) are repeated using 4.41 g of 3-cyanoaniline to give 2.62 g of the title compound as a yellow product.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,03 (т, 2H, J = 5 Гц), 3,18 (т, 2H, J = 5 Гц), 7,00-7,2 (м, 3H), 7,32 (дд, 1H, J = 7, 9 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.03 (t, 2H, J = 5 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 5 Hz), 7.00-7.2 (m, 3H) 7.32 (dd, 1H, J = 7.9 Hz).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-цианофенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 30 (2), используя 500 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 419 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-cyanophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone
The reaction and subsequent processing in Example 30 (2) are repeated using 500 mg of the compound obtained above (1), and 419 mg of the title compound is obtained as a colorless solid.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,4-3,6 (м, 4H), 3,6-3,7 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 7,26 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,37 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,45 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,47 (д, 1H, J = 2 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.82 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.6 -3.7 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.43 (s , 1H), 9.01 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3) Гидрохлорид 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-цианофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 30 (3), используя 350 мг соединения, полученного выше (2), и получают в результате этого 165 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.(3) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-cyanophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 30 (3) are repeated using 350 mg of the compound obtained above (2) to give 165 mg of the title compound as colorless crystals.

Т.пл. 215-225^oC (разл.).Mp 215-225 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,25 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,39 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,4-7,5 (м, 2H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.9 -4.1 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.08 (s , 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 33
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-карбамоилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
88 мг Соединения, полученного по примеру 32 (3) растворяют в 0,5 мл конц. соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 62 часов. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 3). Затем продукт преобразуют в гидрохлорид с использованием раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.Example 33
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (3-carbamoylphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
88 mg of the Compound obtained in Example 32 (3) are dissolved in 0.5 ml conc. hydrochloric acid and stirred at room temperature for 62 hours. Then the reaction mixture is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 3). Then the product is converted into hydrochloride using a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol; and recrystallization from ethanol. Thus, 50 mg of the title compound is obtained as colorless crystals.

Т.пл. 140-146^oC (разл.).Mp 140-146 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,8-4,0 (м, 4H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,16 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,33 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,48 (ушир. с, 1H), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.8 -4.0 (m, 4H), 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (br.s, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.08 (s, 1H ), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 34
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(5-Хлор-2-гидроксифенил)пиперазин
Раствор 3,0 г 2-амино-4-хлорфенола и 3,73 г гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина в 1-бутаноле (35 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 25 часов. После прибавления 2,21 г карбоната натрия смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией и суспендируют в водном растворе гидроксида натрия. После промывания хлороформом нейтрализуют водным раствором хлорида аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 1,90 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого продукта.Example 34
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) piperazine
A solution of 3.0 g of 2-amino-4-chlorophenol and 3.73 g of bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride in 1-butanol (35 ml) was heated under reflux for 25 hours. After adding 2.21 g of sodium carbonate, the mixture was refluxed for 12 hours. After cooling, insoluble products were collected by filtration and suspended in an aqueous solution of sodium hydroxide. After washing with chloroform, it is neutralized with an aqueous solution of ammonium chloride and extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 1.90 g of the title compound is obtained as a brown solid.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,82 (т, 4H, J = 5 Гц), 3,04 (т, 4H, J = 5 Гц), 6,88 (д, 1H, J = 9 Гц), 7,04 (дд, 1H, J = 9, 2 Гц), 7,11 (д, 1H, J = 2 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.82 (t, 4H, J = 5 Hz), 3.04 (t, 4H, J = 5 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 9 Hz ), 7.04 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2 Hz).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 30 (2), используя 400 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 294 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone
The reaction and subsequent processing in Example 30 (2) are repeated using 400 mg of the compound obtained above (1), and 294 mg of the title compound is obtained as a result.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 2,9-3,1 (м, 2H), 3,2-3,4 (м, 2H), 3,4-3,7 (м, 8H), 6,84 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,88 (ушир. с, 1H), 6,89 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.82 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.4 -3.7 (m, 8H), 6.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.88 (br s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8 Hz), 7 66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.42 (s, 1H), 9.01 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
250 мг Соединения, полученного выше (2), растворяют в смеси растворителя, содержащей 10 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают при охлаждении льдом в течение 1,5 часа. В течение этого времени к реакционной смеси порциями прибавляют 90 мг боргидрида натрия. Затем прибавляют 1,5 мл 10% соляной кислоты и растворитель удаляют упариванием. К остатку прибавляют 20 мл тетрагидрофурана и 167 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 минут. После упаривания растворителя остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 1). Затем продукт преобразуют в гидрохлорид с использованием раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 131 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.(3) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
250 mg of the Compound obtained above (2) is dissolved in a solvent mixture containing 10 ml of ethanol and 10 ml of tetrahydrofuran and stirred under ice cooling for 1.5 hours. During this time, 90 mg of sodium borohydride is added in portions to the reaction mixture. Then 1.5 ml of 10% hydrochloric acid are added and the solvent is removed by evaporation. 20 ml of tetrahydrofuran and 167 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added to the residue, and the resulting mixture was heated under reflux for 20 minutes. After evaporation of the solvent, the residue was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1). Then the product is converted into hydrochloride using a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol; and recrystallization from ethanol. Thus, 131 mg of the title compound are obtained as colorless crystals.

Т.пл. 210-220^oC (разл.).Mp 210-220 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 2,0-3,1 (м, 2H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,8-7,0 (м, 4H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (s, 3H), 2.0-3.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.5 -3.7 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.8-7.0 (m, 4H ), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 35
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
К 700 мг дигидробромида 1-(2-гидроксифенил)пиперазина прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя к остатку прибавляют 397 мг 4-ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола, 3,0 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и 40 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 58 часов. В течение этого периода к смеси порциями прибавляют 3,0 г параформальдегида. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией с получением таким образом 176 мг указанного в заголовке соединения.Example 35
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to 700 mg of 1- (2-hydroxyphenyl) piperazine dihydrobromide. After extraction with chloroform, the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 397 mg of 4-acetyl-1- (2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole, 3.0 ml of a solution of 1N are added to the residue. hydrochloric acid / ethanol and 40 ml of ethanol and heated under reflux for 58 hours. During this period, 3.0 g of paraformaldehyde is added in portions to the mixture. After cooling, insoluble products were collected by filtration to thereby obtain 176 mg of the title compound.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 2,9-3,1 (м, 2H), 3,2-3,3 (м, 2H), 3,4-3,6 (м, 6H), 3,6-3,7 (м, 2H), 6,77 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 7 Гц), 6,87 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,91 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,67 (т, 1H, J = 7 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,01 (д, 1H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.82 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 -3.6 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 2H), 6.77 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7 Hz) 6.87 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7 Hz), 8.43 (s, 1H ), 9.01 (d, 1H, J = 5 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 34 (3), используя 158 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 72 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 34 (3) are repeated using 158 mg of the compound obtained above (1), and 72 mg of the title compound are obtained as colorless crystals.

Т.пл. 216-228^oC (разл.).Mp 216-228 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,64 (с, 3H), 2,9-3,1 (м, 2H), 3,1-3,3 (м, 2H), 3,4-3,6 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,76 (т, 1H, J = 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,88 (т, 1H, J = 8 Гц), 6,90 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.64 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.4 -3.6 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.90 (d , 1H, J = 8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 36
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
1,0 г 1-(2-Пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразола растворяют в 50 мл этанола. После прибавления 1,3 г дигидрохлорида 1-(4-метоксифенил)пиперазина и 0,8 г параформальдегида смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Далее прибавляют 0,8 г параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 48 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и нейтрализуют путем прибавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный таким образом остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 50 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и далее перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.Example 36
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
1.0 g of 1- (2-Pyrimidinyl) -4-acetyl-5-methylpyrazole is dissolved in 50 ml of ethanol. After adding 1.3 g of 1- (4-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride and 0.8 g of paraformaldehyde, the mixture was refluxed for 24 hours. Then 0.8 g of paraformaldehyde was added and the resulting mixture was heated under reflux for another 48 hours. Then the reaction mixture is concentrated and neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. After extraction with chloroform, the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue thus obtained was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1), and was converted into hydrochloride by adding a solution of 1N hydrochloric acid / ethanol and further recrystallization from ethanol. Thus, 1.1 g of the title compound is obtained as a pale yellow powder.

Т.пл. 150-152,8^oC.Mp 150-152.8 ^o C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,81 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,2-3,3 (м, 2H), 3,4-3,6 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 6,87 (д, 2H, J = 9,3 Гц), 6,97 (д, 2H, J = 9,3 Гц), 7,67 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,10 (д, 2H, J = 4,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.81 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 -3.6 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.87 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6, 97 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.43 (s, 1H), 9.10 (d, 2H, J = 4 9 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
80 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителя, содержащей 5 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционной смеси при -10^oC прибавляют 16 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакцию останавливают путем прибавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и растворитель удаляют упариванием. Полученный таким образом остаток растворяют в смеси растворителей, содержащей 5 мл 1,4-диоксана и 5 мл тетрагидрофурана. После прибавления 38 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрируют, нейтрализуют путем добавления водного раствора гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 50 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и затем перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 31 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
80 mg of the Compound obtained above (1) is dissolved in a solvent mixture containing 5 ml of ethanol and 5 ml of tetrahydrofuran. Then, 16 mg of sodium borohydride was added to the reaction mixture at -10 ^° C, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction is stopped by adding a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol and the solvent is removed by evaporation. The residue thus obtained is dissolved in a solvent mixture containing 5 ml of 1,4-dioxane and 5 ml of tetrahydrofuran. After adding 38 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, the mixture was refluxed for 1 hour. Then the reaction mixture was concentrated, neutralized by adding an aqueous solution of sodium bicarbonate and then extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1), and was converted into hydrochloride by adding a solution of 1N hydrochloric acid / ethanol and then recrystallized from ethanol. Thus, 31 mg of the title compound is obtained in the form of a white powder.

Т.пл. 154,3-155,5^oC (разл.).Mp 154.3-155.5 ^° C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,1-3,2 (м, 2H), 3,5-3,7 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 16,1, 7,3 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16,1 Гц), 6,86 (д, 1H, J = 9,0 Гц), 6,96 (д, 2H, J = 9,0 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 4,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.5 -3.7 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16.1, 7.3 Hz ), 6.82 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 4.9 Hz).

Пример 37
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
2,0 г 1-(2-Пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразола растворяют в 50 мл этанола. После прибавления 2,6 г дигидрохлорида 1-(4-гидроксифенил)пиперазина, 10 мл раствора 1 н. соляная кислота/этанол и 1,6 г параформальдегида, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Далее прибавляют 3,2 г параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 48 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и нейтрализуют путем прибавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный таким образом остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 20 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и далее перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 946 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.Example 37
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
2.0 g of 1- (2-Pyrimidinyl) -4-acetyl-5-methylpyrazole is dissolved in 50 ml of ethanol. After the addition of 2.6 g of 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine dihydrochloride, 10 ml of a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol and 1.6 g of paraformaldehyde, the mixture is heated under reflux for 24 hours. Then 3.2 g of paraformaldehyde are added and the resulting mixture is heated under reflux for another 48 hours. Then the reaction mixture is concentrated and neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. After extraction with chloroform, the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue thus obtained was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1), and was converted into hydrochloride by adding a solution of 1N hydrochloric acid / ethanol and further recrystallization from ethanol. Thus, 946 mg of the title compound is obtained as a pale brown powder.

Т.пл. 141,8-142,9^oC (разл.).Mp 141.8-142.9 ^° C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90 (с, 3H), 3,08 (т, 2H, J = 4,2 Гц), 3,1-3,2 (м, 2H), 3,4-3,5 (м, 2H), 3,5-3,8 (м, 4H), 6,68 (д, 2H, J = 9,2 Гц), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,04 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 4,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.90 (s, 3H), 3.08 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 4H), 6.68 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.8-6.9 ( m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 4.9 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 36 (2), используя 437 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 337 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 36 (2) are repeated using 437 mg of the compound obtained above (1), and 337 mg of the title compound is obtained as a pale brown powder.

Т.пл. 136,2-137,5^oC (разл.).Mp 136.2-137.5 ^° C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,1-3,2 (м, 2H), 3,5-3,7 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16,3, 6,5 Гц), 6,74 (д, 2H, J = 8,3 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 16,3 Гц), 6,91 (д, 2H, J = 8,3 Гц), 7,58 (т, 1H, J = 4,8 Гц), 7,58 (т, 1H, J = 4,8 Гц), 8,13 (c, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 4,8 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.5 -3.7 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J = 16.3, 6.5 Hz), 6.74 (d, 2H) , J = 8.3 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 4.8 Hz).

Пример 38
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-дифенилметил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-дифенилметил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 36 (1), используя 1,26 г 1-(дифенилметил)пиперазина и получают в результате этого 867 мг указанного в заголовке соединения.Example 38
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-diphenylmethyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-diphenylmethyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 36 (1) are repeated using 1.26 g of 1- (diphenylmethyl) piperazine to give 867 mg of the title compound.

Т.пл. 220-223^oC (разл.).Mp 220-223 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80 (с, 3H), 3,1-3,6 (м, 12H), 4,49 (с, 1H), 7,2-7,5 (м, 10H), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,38 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.80 (s, 3H), 3.1-3.6 (m, 12H), 4.49 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 10H), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.38 (s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
806 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителя, содержащей 35 мл безводного этанола и 35 мл безводного тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC прибавляют 250 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Прибавляют еще 50 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь нейтрализуют путем прибавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола. После упаривания растворителя концентрированный таким образом остаток экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя к остатку прибавляют 25 мл безводного диоксана, 25 мл безводного тетрагидрофурана и 432 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После упаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40 г, хлороформ : метанол = 50 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и затем перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 128 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
806 mg of the Compound obtained above (1) is dissolved in a solvent mixture containing 35 ml of anhydrous ethanol and 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After ice cooling to 0 ^° C., 250 mg of sodium borohydride was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. An additional 50 mg of sodium borohydride was added and the mixture was stirred for another 1 hour. Then the reaction mixture is neutralized by adding a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol. After evaporation of the solvent, the residue thus concentrated was extracted with chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, 25 ml of anhydrous dioxane, 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 432 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added to the residue, and the resulting mixture was heated under reflux for 5 hours. After evaporation of the solvent, the residue was extracted with chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (40 g, chloroform: methanol = 50: 1), and was converted into hydrochloride by adding a solution of 1N hydrochloric acid / ethanol and then recrystallized from ethanol. Thus, 128 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 202-205^oC.Mp 202-205 ^o C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,60 (с, 3H), 3,4-3,8 (м, 10H), 4,38 (с, 1H), 6,15 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,1-7,4 (м, 10H), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,04 (с, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.60 (s, 3H), 3.4-3.8 (m, 10H), 4.38 (s, 1H), 6.15 (dt, 1H , J = 16.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.1-7.4 (m, 10H), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.04 (s, 1H); 8.91 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 39
Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-бензил-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4- бензил-1-пиперазинил]-1-пропанона
1,01 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола растворяют в 80 мл безводного этанола. После прибавления 1,25 г гидрохлорида 1-бензилпиперазина и 0,45 г параформальдегида, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. Далее прибавляют 0,60 г гидрохлорида 1-бензилпиперазина и 0,20 г параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 8 часов. После охлаждения кристаллы собирают фильтрацией и экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный таким образом остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50 г, хлороформ : метанол = 50 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и далее перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 742 мг указанного в заголовке соединения.Example 39
1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-benzyl-1-piperazinyl] -1-trans-propene dihydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-benzyl-1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
1.01 g of 4-Acetyl-1- (2-pyrimidinyl) -5-methylpyrazole is dissolved in 80 ml of anhydrous ethanol. After the addition of 1.25 g of 1-benzylpiperazine hydrochloride and 0.45 g of paraformaldehyde, the mixture was heated under reflux for 18 hours. Then 0.60 g of 1-benzylpiperazine hydrochloride and 0.20 g of paraformaldehyde are added and the resulting mixture is heated under reflux for another 8 hours. After cooling, the crystals were collected by filtration and extracted with chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue thus obtained was purified by silica gel column chromatography (50 g, chloroform: methanol = 50: 1), and was converted into hydrochloride by adding a solution of 1N hydrochloric acid / ethanol and further recrystallization from ethanol. Thus, 742 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 166-169^oC (разл.).Mp 166-169 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80 (с, 3H), 3,2-3,8 (м, 14H), 7,4-7,7 (м, 5H), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,36 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.80 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 14H), 7.4-7.7 (m, 5H), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.36 (s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

(2) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-бензил-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 38 (2), используя 430 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 132 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-benzyl-1-piperazinyl] -1-trans-propene dihydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 38 (2) are repeated using 430 mg of the compound obtained above (1), and 132 mg of the title compound are obtained as a result.

Т.пл. 197-201^oC (разл.).Mp 197-201 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,2-4,0 (м, 12H), 6,15 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,4-7,4 (м, 5H), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,03 (с, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.62 (s, 3H), 3.2-4.0 (m, 12H), 6.15 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.4-7.4 (m, 5H), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.91 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 40
Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-пиперидино-1-пиперидил]-1-транс-пропена
(1) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-пиперидино-1-пиперидил]-1-пропанона
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 39 (1), используя 1,23 г 4-пиперидинопиперидина, и получают в результате этого 900 мг указанного в заголовке соединения.Example 40
1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-piperidino-1-piperidyl] -1-trans-propene dihydrochloride
(1) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-piperidino-1-piperidyl] -1-propanone dihydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 39 (1) are repeated using 1.23 g of 4-piperidinopiperidine to give 900 mg of the title compound.

Т.пл. 274-278^oC (разл.).Mp 274-278 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,8-2,1 (м, 4H), 2,15-2,3 (м, 2H), 2,4-2,5 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 1H), 3,15-3,35 (м, 4H), 3,45-3,65 (м, 6H), 3,8-3,9 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,35 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.8-2.1 (m, 4H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 6H), 3, 8-3.9 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 5 Hz).

(2) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-пиперидино-1-пиперидил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 38 (2), используя 420 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 98 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4-piperidino-1-piperidyl] -1-trans-propene dihydrochloride
The reaction and the subsequent processing of Example 38 (2) are repeated using 420 mg of the compound obtained above (1) to give 98 mg of the title compound.

Т.пл. 267-273^oC (разл.).Mp 267-273 ^o C (decomp.).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,8-2,0 (м, 4H), 2,05-2,1 (м, 2H), 2,4-2,5 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 2H), 3,25-3,4 (м, 6H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,21 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,90 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,45 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц). ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.8-2.0 (m, 4H), 2.05-2.1 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.25-3.4 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3, 7-3.8 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.21 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 41
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-(2,5-дифторфенил)пиперазина
7,0 г Гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)амина суспендируют в 60 мл бутанола и при комнатной температуре прибавляют 5 г 2,5-дифторанилина. После нагревания с обратным холодильником в течение 72 часов реакционную смесь охлаждают и прибавляют 4,1 г карбоната натрия. После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов осадок собирают фильтрацией, растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. Затем экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, преобразуют в гидрохлорид путем прибавления раствора 4 н. соляной кислоты/диоксана и фильтруют с получением таким образом 2,39 г указанного в заголовке соединения.Example 41
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-difluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- (2,5-Difluorophenyl) piperazine hydrochloride
7.0 g of bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride are suspended in 60 ml of butanol and 5 g of 2,5-difluoroaniline are added at room temperature. After refluxing for 72 hours, the reaction mixture was cooled and 4.1 g of sodium carbonate was added. After heating under reflux for an additional 24 hours, the precipitate was collected by filtration, dissolved in water and extracted with chloroform. The extract is then washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in a small amount of chloroform, converted into hydrochloride by adding a solution of 4 N. hydrochloric acid / dioxane and filtered to thereby obtain 2.39 g of the title compound.

Т.пл. 234-238^oC (разл.)
¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 3,25-3,45 (м, 8H), 6,76 (ддд, 1H, J = 12, 8, 3 Гц), 6,86 (ддд, 1H, J = 10, 7, 3 Гц), 7,09 (ддд, 1H, J = 12, 9, 5 Гц).Mp 234-238 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 3.25-3.45 (m, 8H), 6.76 (ddd, 1H, J = 12, 8, 3 Hz), 6.86 (ddd, 1H, J = 10, 7, 3 Hz), 7.09 (ddd, 1H, J = 12, 9, 5 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 36 (1), используя 1,00 г гидрохлорида 1-(2,5-дифторфенил)пиперазина, и получают в результате этого 190 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-difluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 36 (1) are repeated using 1.00 g of 1- (2,5-difluorophenyl) piperazine hydrochloride to give 190 mg of the title compound.

Т.пл. 174-176^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 2H), 3,2-3,4 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 6H), 6,8-6,9 (м, 2H), 6,95-7,05 (м, 4H), 7,2-7,3 (м, 1H), 7,67 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц).Mp 174-176 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.82 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.5 -3.7 (m, 6H), 6.8-6.9 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7 67 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.42 (s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 38 (2), используя 165 мг соединения, полученного выше (2), и получают в результате этого 54 мг указанного в заголовке соединения.(3) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-difluorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 38 (2) are repeated using 165 mg of the compound obtained above (2) to give 54 mg of the title compound.

Т.пл. 209-212^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,65 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,8-6,9 (м, 1H), 7,00 (ддд, 1H, J = 10, 7, 3 Гц), 7,22 (ддд, 1H, J = 12, 9, 5 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).Mp 209-212 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.5-3.65 (m, 4H), 3.9 -4.0 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.00 (ddd, 1H, J = 10, 7, 3 Hz), 7.22 (ddd, 1H, J = 12, 9, 5 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Пример 42
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-(2,5-дихлорфенил)пиперазина
7,14 г Гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)амина суспендируют в 70 мл бутанола и при комнатной температуре прибавляют 6,48 г 2,5-дихлоранилина. После нагревания с обратным холодильником в течение 48 часов реакционную смесь охлаждают и прибавляют 5,52 г карбоната натрия. После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов нерастворимые продукты отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Затем полученный остаток экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100 г, хлороформ : метанол = 50 : 1 - 30 : 1). Продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола с получением таким образом 1,41 г указанного в заголовке соединения.Example 42
1- [5-methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
(1) 1- (2,5-Dichlorophenyl) piperazine hydrochloride
7.14 g of bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride is suspended in 70 ml of butanol, and 6.48 g of 2,5-dichloroaniline are added at room temperature. After heating under reflux for 48 hours, the reaction mixture was cooled and 5.52 g of sodium carbonate was added. After refluxing for an additional 24 hours, insoluble products were filtered off and the filtrate was concentrated. Then, the resulting residue was extracted with chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The extract was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (100 g, chloroform: methanol = 50: 1 - 30: 1). The product is converted into hydrochloride by adding a solution of 1 N. hydrochloric acid / ethanol to thereby give 1.41 g of the title compound.

Т.пл. 200-205^oC (разл.)
¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 3,25-3,45 (м, 8H), 7,13 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,20 (с, 1H), 7,40 (д, 1H, J = 8 Гц).Mp 200-205 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 3.25-3.45 (m, 8H), 7.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8 Hz).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 36 (1), используя 1,40 г гидрохлорида 1-(2,5-дихлорфенил)пиперазина, и получают в результате этого 595 мг указанного в заголовке соединения.(2) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-propanone hydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 36 (1) are repeated using 1.40 g of 1- (2,5-dichlorophenyl) piperazine hydrochloride, and 595 mg of the title compound is obtained.

Т.пл. 200-203^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,45-3,6 (м, 6H), 3,65-3,75 (м, 4H), 7,18 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц).Mp 200-203 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.82 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.45-3.6 (m, 6H), 3.65 -3.75 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.42 (s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 38 (2), используя 564 мг соединения, полученного выше (2), и получают в результате этого 378 мг указанного в заголовке соединения.(3) 1- [5-Methyl-1- (2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -1-trans-propene hydrochloride
The reaction and subsequent processing in Example 38 (2) are repeated using 564 mg of the compound obtained above (2), and 378 mg of the title compound is obtained as a result.

Т.пл. 210-215^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,4-3,7 (м, 4H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,18 (д, 2H, J = 8 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).Mp 210-215 ^o C (decomp.)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.95 -4.05 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Промышленная применимость
Поскольку соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I) и его соли, обладают противоопухолевым действием, они используются в качестве противоопухолевых средств.Industrial applicability
Since the compounds of the present invention represented by formula (I) and its salts have an antitumor effect, they are used as antitumor agents.

Claims

1. Derivatives of pyrimidinylpyrazole of General formula I

where R ¹ and R ² can be either the same or different and are selected from the group comprising a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a hydroxyl group or a C ₁ -C ₄ alkoxy group;
R ³ is a hydrogen atom;
R ⁴ is a C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ⁵ is a hydrogen atom;
R ⁶ is a tetrahydroisoquinolyl group, a piperidyl group or a group of the formula

where Z represents a phenyl group optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, an acetylamino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a carbamoyl group, a C ₁ -C ₄ alkyl group which may be substituted by a halogen atom, or Z represents a pyridyl, pyrimidinyl, benzyl, benzhydryl group,
or their salts.

2. The compound according to claim 1 and its salt, where R ⁴ is a methyl group.

3. The compound according to claim 1 and its salt, where R ¹ and R ² selected from the group comprising a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ -alkyl group or a C ₁ -C ₄ -alkoxyl group.

4. The compound according to claim 1 and its salt, where R ⁶ represents a group of the formula

where Z is indicated in claim 1.

5. The compound according to claim 1 and its salt, where R ⁶ represents a group of the formula

where Z is indicated in claim 1,
each of which is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, and a carbamoyl group.

6. The compound according to claim 1 or its salt, where R ⁶ represents a group of the formula

where Z is indicated in claim 1,
each of which is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group.

7. The compound according to claim 1 and its salt, where R ⁶ represents a group of the formula

where Z is indicated in claim 1.

8. The compound according to any one of claims 4 to 7 and its salt, where Z represents a phenyl group.

9. The compound according to claim 1 and its salt, where R ⁶ represents a group of the formula

where Z represents a phenyl group.

10. An antitumor agent containing an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 9, or a salt thereof as an active ingredient.