RU2136285C1 - Method of synthesis of drug nitrazepam - 1,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one - Google Patents
Method of synthesis of drug nitrazepam - 1,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- RU2136285C1 RU2136285C1 RU96107474A RU96107474A RU2136285C1 RU 2136285 C1 RU2136285 C1 RU 2136285C1 RU 96107474 A RU96107474 A RU 96107474A RU 96107474 A RU96107474 A RU 96107474A RU 2136285 C1 RU2136285 C1 RU 2136285C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitrazepam
- nitrobenzophenone
- chloro
- acid
- reaction
- Prior art date
Links
- WJWKTVHKQDEXEQ-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1C(c2ccccc2)=O)ccc1N Chemical compound Nc(cc1C(c2ccccc2)=O)ccc1N WJWKTVHKQDEXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 *c(c(C(c1ccccc1)=O)c1)ccc1N Chemical compound *c(c(C(c1ccccc1)=O)c1)ccc1N 0.000 description 1
- RACUFGMBBSPJNQ-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1C(c2ccccc2)=C2N)ccc1NC2=O Chemical compound Nc(cc1C(c2ccccc2)=C2N)ccc1NC2=O RACUFGMBBSPJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к способу получения лекарственного препарата нитразепама (1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепина-2-она) формулы
Лекарственный препарат нитразепам является психотропным лекарственным препаратом, оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему, обладает снотворным действием, вызывает мышечную релаксацию, обладает противосудорожной активностью.The invention relates to medicine and pharmacology, in particular to a method for producing a medicinal product nitrazepam (1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one) of the formula
The drug nitrazepam is a psychotropic drug, has a calming effect on the central nervous system, has a hypnotic effect, causes muscle relaxation, and has anticonvulsant activity.
К нитразепаму, как к лекарственному препарату, предъявляются следующие требования по содержанию примесей: в готовом продукте (согласно ФС 42-2137-91) должно содержаться не более 0,1% 2-амино-5-нитробензофенона и не более 0,1% 3-амино-6-нитро-4-фенил-2(1H)-хинолона - изомер нитразепама (далее "хинолон") формулы
и не более 0,1% любой другой примеси.The following requirements for impurity content are imposed on nitrazepam as a medicine: the finished product (according to FS 42-2137-91) should contain no more than 0.1% 2-amino-5-nitrobenzophenone and not more than 0.1% 3 -amino-6-nitro-4-phenyl-2 (1H) -quinolone - isomer of nitrazepam (hereinafter referred to as "quinolone") of the formula
and not more than 0.1% of any other impurity.
Нитразепам относится к лекарственным препаратам из класса 1,4-бензодиазепин-2-онов, которые хорошо известны из уровня техники. Способ их получения заключается, как правило, в синтезе из различных исходных соответствующих бензофенонов с последующей циклизацией их ацетамидопроизводных в целевой продукт. (Патент США N 4155904, кл. 260-239; патент СССР N 550980, кл. A 61 K 31/55). Nitrazepam refers to drugs from the class of 1,4-benzodiazepin-2-ones, which are well known in the art. The method of their preparation consists, as a rule, in the synthesis of various benzophenones from the various starting materials, followed by cyclization of their acetamide derivatives to the target product. (US patent N 4155904, CL 260-239; USSR patent N 550980, CL A 61 K 31/55).
За прототип принят способ получения нитразепама (патент Бельгии N 648149), который заключается в следующем. The prototype adopted a method of producing nitrazepam (Belgian patent N 648149), which is as follows.
n-Нитроанилин обрабатывают бензоилхлоридом в присутствии хлористого цинка при 140 - 200oC в течение 1 ч.n-Nitroaniline is treated with benzoyl chloride in the presence of zinc chloride at 140 - 200 o C for 1 hour
К полученному соединению добавляют концентрированную HCl, воду и смесь кипятят в течение 15 ч.
Concentrated HCl was added to the obtained compound, water and the mixture was boiled for 15 hours.
При "солянокислой варке" происходит снятие бензоильной защиты с аминогруппы в виде бензойной кислоты. Раствором NH4OH частично нейтрализуют соляную кислоту в реакционной смеси. Затем реакционную смесь экстрагируют толуолом, сушат, упаривают. Все эти операции проводят для снятия защиты и отделения ZnCl2, который образует прочные комплексы с органическими соединениями, особенно по гетероатомам.
With "hydrochloric acid cooking", the benzoyl protection is removed from the amino group in the form of benzoic acid. A solution of NH 4 OH partially neutralized hydrochloric acid in the reaction mixture. Then the reaction mixture was extracted with toluene, dried, evaporated. All these operations are carried out to deprotect and separate ZnCl 2 , which forms strong complexes with organic compounds, especially at heteroatoms.
Полученный 2-амино-5-нитробензофенон вводят во взаимодействие с бромангидридом бромуксусной кислоты в среде бензола. The resulting 2-amino-5-nitrobenzophenone is reacted with bromoacetic acid bromide in benzene.
2-Бромацетамидо-5-нитробензофенон обрабатывают раствором NH3 в метаноле, в течение 16 ч.
2-Bromoacetamido-5-nitrobenzophenone is treated with a solution of NH 3 in methanol for 16 hours
При этом происходит обмен -Br на аминогруппу -NH2. Следует отметить, что на этой стадии образуется большое количество примесей. 2-Аминоацетамидо-5-нитробензофенон выделяют из смеси экстракцией 0,3N HCl. Однако, часть аминопроизводного при этом циклизуется в нитразепам и за счет его нерастворимости в кислых растворителях остается в маточнике, т.е. теряется.
In this case, -Br is exchanged for the amino group -NH 2 . It should be noted that at this stage a large amount of impurities is formed. 2-aminoacetamido-5-nitrobenzophenone was isolated from the mixture by extraction with 0.3 N HCl. However, part of the amino derivative is cyclized to nitrazepam and, due to its insolubility in acidic solvents, remains in the mother liquor, i.e. is lost.
Водный раствор 2-аминоацетамидо-5-нитробензофенона обрабатывают водным раствором соляной кислоты, в результате получают нитразепам. An aqueous solution of 2-aminoacetamido-5-nitrobenzophenone is treated with an aqueous solution of hydrochloric acid to give nitrazepam.
Недостатками данного способа являются:
нетехнологичность экстракционного выделения и стадии циклизации 2-аминоацетамидопроизводного из-за его плохой растворимости в кислых и, тем более, нейтральных растворителях и его нестабильности;
низкий (менее 50%) выход нитразепама, из-за медленного обмена -Br на аминогруппу - NH2 на стадии аминирования (16 ч), что приводит к образованию значительного количества побочных продуктов, потере целевого продукта на стадии экстракционного выделений 2-аминоацетамидо-5-нитробензофенона;
наличие в полученном нитразепаме значительных количеств побочных продуктов: 2-амино-5-нитробензофенона и "хинолона" (из-за склонности незащищенного по аминогруппе аминоацетамидопроизводного образовывать не семи-, а шестичленный цикл). Все эти недостатки препятствуют реализации данного способа в промышленных условиях.
The disadvantages of this method are:
the low technological quality of extraction isolation and the cyclization stage of the 2-aminoacetamide derivative due to its poor solubility in acidic and, especially, neutral solvents and its instability;
low (less than 50%) yield of nitrazepam, due to the slow exchange of -Br for the amino group - NH 2 at the amination stage (16 hours), which leads to the formation of a significant amount of by-products, loss of the target product at the extraction stage of 2-aminoacetamido-5 -nitrobenzophenone;
the presence of significant amounts of by-products in the obtained nitrazepam: 2-amino-5-nitrobenzophenone and “quinolone” (due to the tendency of the aminoacetamide derivative unprotected by the amino group to form a six-membered rather than a seven-membered ring). All these disadvantages impede the implementation of this method in an industrial environment.
В основу настоящего изобретения положена техническая задача разработки промышленного способа получения нитразепама, который отличался бы технологичностью, доступным сырьем, позволял бы получить конечный продукт, удовлетворяющий требованиям ФС, с повышенным выходом. The present invention is based on the technical task of developing an industrial method for producing nitrazepam, which would differ in manufacturability, available raw materials, would make it possible to obtain a final product that meets the requirements of the FS, with high yield.
Способ получения лекарственного препарата нитразепама осуществляется следующим образом. 2-Хлор-5-нитробензойную кислоту обрабатывают хлористым тионилом в среде бензола, в присутствии катализатора - диметилформамида (далее ДМФА). The method of obtaining the drug nitrazepam is as follows. 2-Chloro-5-nitrobenzoic acid is treated with thionyl chloride in benzene, in the presence of a catalyst - dimethylformamide (hereinafter DMF).
Выход составляет 90 - 92%.
The yield is 90 - 92%.
Далее реакционную массу охлаждают до 8-10oC и отфильтровывают выпавший 2-хлор-5-нитробензоилхлорид (его tплав = 60oC), а все примеси (бензол, SOCl2, ДМФА и др.) остаются в маточном растворе. Следует отметить, что выделение получаемого соединения путем вакуумной отгонки избытка SOCl2 (классический метод выделения для такого рода химических реакций) при получении фармакопейного нитразепама недопустим, так как даже при тщательной отгонке реакционная среда загрязняется продуктами термического разложения -SO2Cl2, S2Cl2, Cl2 и др., что оказывает влияние на качество получаемого далее 2-хлор-5-нитробензофенона.Next, the reaction mass is cooled to 8-10 o C and the precipitated 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride (its melt = 60 o C) is filtered off, and all impurities (benzene, SOCl 2 , DMF, etc.) remain in the mother liquor. It should be noted that the isolation of the obtained compound by vacuum distillation of excess SOCl 2 (the classical method of isolation for this kind of chemical reactions) is unacceptable in the preparation of pharmacopeia nitrazepam, since even with careful distillation, the reaction medium is contaminated by thermal decomposition products of -SO 2 Cl 2 , S 2 Cl 2 , Cl 2 and others, which affects the quality of the resulting 2-chloro-5-nitrobenzophenone.
К кристаллическому 2-хлор-5-нитробензоилхлориду добавляют бензол и дозируют AlCl3 (реакция Фриделя-Крафтса).Benzene was added to crystalline 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride and AlCl 3 was dosed (Friedel-Crafts reaction).
Выход 78-80%. Yield 78-80%.
Полученный в результате данной реакции 2-хлор-5-нитробензофенон подвергают аминированию путем обработки аммиаком в течение 5 ч.
The 2-chloro-5-nitrobenzophenone obtained as a result of this reaction is subjected to amination by treatment with ammonia for 5 hours.
Выход 85-86%.
Yield 85-86%.
Реакцию проводят при повышенной температуре, пропуская газообразный аммиак в реакционную массу таким образом, чтобы поддерживать давление в реакторе в интервале 0,05-0,65 МПа. The reaction is carried out at elevated temperature, passing gaseous ammonia into the reaction mass in such a way as to maintain a pressure in the reactor in the range of 0.05-0.65 MPa.
Давление аммиака в реакционном объеме поддерживают не выше 0,65 МПа, для того, чтобы не допустить образования кетимина, что позволяет получить 2-амино-5-нитробензофенон высокой степени чистоты без дополнительных операций очистки (отпадает необходимость "солянокислой варки", что очень существенно при организации промышленного производства). Снижение давления ниже 0,05 МПа нецелесообразно, так как резко увеличивается время протекания процесса. Повышение давления в аппарате выше 0,65 МПа приводит к загрязнению получаемого вещества примесью кетимина, а также к дополнительным энергозатратам. The pressure of ammonia in the reaction volume is maintained no higher than 0.65 MPa, in order to prevent the formation of ketimine, which allows to obtain 2-amino-5-nitrobenzophenone of high purity without additional purification operations (there is no need for "hydrochloric acid cooking", which is very essential in the organization of industrial production). Pressure reduction below 0.05 MPa is impractical, since the process time increases sharply. An increase in pressure in the apparatus above 0.65 MPa leads to contamination of the resulting substance with an admixture of ketimine, as well as to additional energy consumption.
Выпавший в осадок 2-амино-5-нитробензофенон отделяют и обрабатывают хлорацетилхлоридом в среде толуола при 100-150oC.The precipitated 2-amino-5-nitrobenzophenone is separated and treated with chloroacetyl chloride in toluene at 100-150 o C.
Выход 75-78%.
Yield 75-78%.
На этой стадии используют хлорацетилхлорид вместо бромацетилбромида как наиболее активный, стабильный и доступный из ряда галогенангидридов. Применение в качестве растворителя толуола (в прототипе - бензол) обусловлено минимальной растворимостью в нем хлорацетамидопроизводного при комнатной температуре. At this stage, chloroacetyl chloride is used instead of bromoacetyl bromide as the most active, stable and available from a number of halides. The use of toluene as a solvent (in the prototype benzene) is due to the minimal solubility of the chloroacetamide derivative in it at room temperature.
Далее температуру реакционной массы понижают до 15-25oC, выпавший 2-хлорацетамидо-5-нитробензофенон отделяют, перекристаллизовывают из толуола и, затем обрабатывают гексаметилентетрамином и 95-100% этиловым спиртом в присутствии хлористого аммония.Next, the temperature of the reaction mass is reduced to 15-25 o C, the precipitated 2-chloroacetamido-5-nitrobenzophenone is separated, recrystallized from toluene and then treated with hexamethylenetetramine and 95-100% ethyl alcohol in the presence of ammonium chloride.
Выход 86-94%.
Yield 86-94%.
Для протекания реакции циклизации необходимо поддерживать следующее мольное соотношение реагирующих компонентов: исходный 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон : гексаметилентетрамин : этиловый спирт : Na4Cl соответственно 1:(1,5-2,5):(16,0-54,0):(1,5:3,0).In order for the cyclization reaction to proceed, it is necessary to maintain the following molar ratio of reacting components: starting 2- (2-chloroacetamido) -5-nitrobenzophenone: hexamethylenetetramine: ethyl alcohol: Na 4 Cl, respectively 1: (1.5-2.5) :( 16.0 -54.0) :( 1.5: 3.0).
В процессе реакции происходит распад молекулы гексаметилентетрамина (ГМТ) и взаимодействие образовавшихся фрагментов молекулы не только с исходным 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофеноном, но и с этиловым спиртом. During the reaction, the hexamethylenetetramine (HMT) molecule decomposes and the formed fragments of the molecule react not only with the starting 2- (2-chloroacetamido) -5-nitrobenzophenone, but also with ethyl alcohol.
Таким образом, этиловый спирт в нашем случае не является "инертным растворителем", так как около 2/3 его количества подвергается превращению в процессе реакции - он связывает образующиеся при распаде молекулы ГМТ - метиленовые фрагменты - с образованием CH2(OC2H5)2 и выводит их из сферы реакции. Концентрация этилового спирта должна быть не ниже 95%, увеличение в нем содержания воды более 5% приводит к резкому падению выхода, так как исходный (2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон выпадает в осадок из-за плохой растворимости в обводненных средах (наличие в ароматическом кольце -NO2 группы понижает его реакционную способность и значительно снижает растворимость).Thus, ethanol in our case is not an “inert solvent,” since about 2/3 of its amount undergoes conversion during the reaction — it binds the molecules of HMT formed during the decomposition — methylene fragments — to form CH 2 (OC 2 H 5 ) 2 and removes them from the reaction sphere. The concentration of ethyl alcohol should be at least 95%, an increase in water content of more than 5% leads to a sharp drop in yield, since the original (2- (2-chloroacetamido) -5-nitrobenzophenone precipitates due to poor solubility in watered media (the presence of an —NO 2 group in the aromatic ring decreases its reactivity and significantly reduces solubility).
Неожиданным оказался тот факт, что замена этилового спирта на метиловый (а тем более на н-изопропиловый и трет.бутиловый), а также другие органические растворители (ацетонитрил, диоксан) приводит к образованию производных 4-имидазолидинона, а не нитразепама:
Количество этилового спирта (16,0-54,0) моля на 1 моль исходного соединения обусловлено тем фактором, что он является не только растворителем, но и участвует в реакции циклизации. Увеличение его количества приводит к снижению выхода нитразепама, а уменьшение незначительно повышает его выход, но из-за возрастания вязкости реакционной массы усложняется процесс выделения (часть нитразепама выпадает в осадок). NH4Cl в процессе реакции, которая протекает 3 часа при температуре кипения реакционной массы, разлагается на NH4 и HCl. Растворимость NH3 с увеличением температуры падает, он выделяется из реакционной массы. Для поддержания баланса по аммиаку для прохождения реакции циклизации необходимо соотношение (1,5-3,0) моля на 1 моль исходного соединения. Увеличение этого соотношения приводит к гетерогенности реакционной массы из-за плохой растворимости NH4Cl в спирте, уменьшение - ведет к значительному увеличению времени реакции и накоплению примесей.It was unexpected that the replacement of ethyl alcohol with methyl alcohol (and even more so with n-isopropyl and tert-butyl), as well as other organic solvents (acetonitrile, dioxane) leads to the formation of 4-imidazolidinone derivatives, and not nitrazepam:
The amount of ethanol (16.0-54.0) mol per 1 mol of the starting compound is due to the fact that it is not only a solvent, but also participates in the cyclization reaction. An increase in its amount leads to a decrease in the yield of nitrazepam, and a decrease slightly increases its yield, but due to an increase in the viscosity of the reaction mass, the isolation process is complicated (a part of nitrazepam precipitates). NH 4 Cl during the reaction, which takes 3 hours at the boiling point of the reaction mixture, decomposes into NH 4 and HCl. The solubility of NH 3 decreases with increasing temperature, it is released from the reaction mass. To maintain ammonia balance, a ratio of (1.5-3.0) mol per 1 mol of the starting compound is necessary to undergo the cyclization reaction. An increase in this ratio leads to heterogeneity of the reaction mass due to the poor solubility of NH 4 Cl in alcohol, a decrease leads to a significant increase in reaction time and the accumulation of impurities.
Следует отметить, что уменьшение количества аммониевой соли в условиях проведения процесса по патенту США N 4155904 с целью получения нитразепама приведет к тому, что реакция будет идти в сторону образования производных бис-4-имидазолидинона формулы
и на этом заканчивается. Нами показано, что после образования такой структуры в реакционной массе, последующая добавка необходимых NH4Cl не приводит к образованию нитразепама даже после 7-дневного кипячения.It should be noted that a decrease in the amount of ammonium salt under the conditions of the process according to US patent N 4155904 in order to obtain nitrazepam will lead to the fact that the reaction will go towards the formation of derivatives of bis-4-imidazolidinone of the formula
and it ends there. We have shown that after the formation of such a structure in the reaction mass, the subsequent addition of the necessary NH 4 Cl does not lead to the formation of nitrazepam even after 7-day boiling.
Снижение количества ГМТ меньше заявляемого снижает выход конечного продукта, повышение - не имеет смысла, поскольку из-за его низкой растворимости в спирте (12 г в 100 мл спирта) он остается в осадке и не участвует в реакции циклизации. A decrease in the amount of HMT less than the declared one reduces the yield of the final product, an increase does not make sense, because due to its low solubility in alcohol (12 g in 100 ml of alcohol), it remains in the precipitate and does not participate in the cyclization reaction.
Таким образом, это доказывает, что проведение стадии циклизации 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон в заявляемых условиях при соблюдении определенных соотношений приводит к прохождению процесса по другому механизму, в обход образования вышеприведенной структуры и, как следствие, к образованию конечного продукта с повышенным выходом без образования побочных продуктов (ТСХ конечного продукта и реакционной массы показывает отсутствие производных 4-имидазолидинона). Thus, this proves that carrying out the cyclization stage of 2- (2-chloroacetamido) -5-nitrobenzophenone under the claimed conditions, subject to certain ratios, leads to the passage of the process by another mechanism, bypassing the formation of the above structure and, as a consequence, to the formation of the final product with an increased yield without the formation of by-products (TLC of the final product and reaction mass shows the absence of 4-imidazolidinone derivatives).
После окончания циклизации реакционная масса представляет собой густую гомогенную "медоподобную" массу. Ее охлаждают до 20oC и добавляют концентрированную серную кислоту (94-96%) в соотношении (4-12) моль на 1 моль исходного 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона, выпавшую сернокислую соль нитразепама отфильтровывают, промывают спиртом, помещают в воду, нейтрализуют до pH 7,3-7,5; осадок отфильтровывают и сушат. Получают нитразепам с выходом 86-90%, считая на 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон, или 37,6% на исходную хлорнитробензойную кислоту.After cyclization is complete, the reaction mass is a thick homogeneous “honey-like” mass. It is cooled to 20 o C and concentrated sulfuric acid (94-96%) is added in the ratio of (4-12) mol per 1 mol of the starting 2- (2-chloroacetamido) -5-nitrobenzophenone, the precipitated nitrazepam sulfate salt is filtered off, washed with alcohol, placed in water, neutralized to a pH of 7.3-7.5; the precipitate is filtered off and dried. Get nitrazepam with a yield of 86-90%, counting on 2- (2-chloroacetamido) -5-nitrobenzophenone, or 37.6% on the initial chloronitrobenzoic acid.
Он не содержит в качестве примеси 2-амино-5-нитробензофенон, так как последний не образует нерастворимых солей и остается в маточнике. Содержание "хинолона" в полученном конечном продукте менее 0,05%. It does not contain 2-amino-5-nitrobenzophenone as an impurity, since the latter does not form insoluble salts and remains in the mother liquor. The content of "quinolone" in the resulting final product is less than 0.05%.
Пример 1. В реактор загружают 50,0 л (561,5 моль) бензола, 46,65 л (637,9 моль) тионилхлорида и 0,665 л (8,15 моль) диметилформамида. Массу перемешивают и дозируют нитрохлорбензойную кислоту в количестве 100,0 кг (469,11 моль). Включают обогрев аппарата и при температуре 70 - 75oC дают выдержку 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до 10 - 15oC и отфильтровывают на вакуум-воронке 2-хлор-5-нитробензоилхлорид. Выход - 90% (98,24 кг (446,49 моль).Example 1. 50.0 L (561.5 mol) of benzene, 46.65 L (637.9 mol) of thionyl chloride and 0.665 L (8.15 mol) of dimethylformamide are charged to the reactor. The mass is stirred and dosed with nitrochlorobenzoic acid in an amount of 100.0 kg (469.11 mol). The apparatus is turned on and the mixture is kept at a temperature of 70 - 75 ° C for 6 hours. The reaction mixture is cooled to 10 - 15 ° C and 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride is filtered off on a vacuum funnel. Yield 90% (98.24 kg (446.49 mol).
В другой аппарат заливают 166,5 л (1869,91 моль) бензола, включают охлаждение, перемешивают и дозируют 2-хлор-5-нитробензоилхлорид в количестве 98,24 кг (446,49 моль). 166.5 L (1869.91 mol) of benzene is poured into another apparatus, cooling is stirred, 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride is added and metered in an amount of 98.24 kg (446.49 mol).
При температуре не выше 15oC дозируют 100 кг (749,96 моль) хлористого алюминия, после чего температуру поднимают до 75 - 78oC и дают выдержку 3 ч. Затем содержимое аппарата охлаждают до 10 - 15oC и выливают в смесь 110 л соляной кислоты 35% и 750 л воды при температуре не выше 5 - 10oC. После разделения слоев верхний органический слой отделяют, упаривают под вакуумом до прекращения отгонки бензола и к остатку приливают 200 л изопропилового спирта. Раствор охлаждают до 10 - 15oC, дают выдержку 1 ч, во время которой продукт выпадает в осадок. После фильтрации на вакуум-воронке и сушки получают 90,85 кг (345,87 моль) 2-хлор-5-нитробензофенона. Выход - 78%.At a temperature not exceeding 15 o C, 100 kg (749.96 mol) of aluminum chloride are metered, after which the temperature is raised to 75 - 78 o C and the extract is allowed to stand for 3 hours. Then the contents of the apparatus are cooled to 10 - 15 o C and poured into a mixture of 110 l of hydrochloric acid 35% and 750 l of water at a temperature not exceeding 5 - 10 o C. After separation of the layers, the upper organic layer is separated, evaporated in vacuo to stop the distillation of benzene and 200 l of isopropyl alcohol are added to the residue. The solution is cooled to 10 - 15 o C, give an exposure of 1 h, during which the product precipitates. After filtration on a vacuum funnel and drying, 90.85 kg (345.87 mol) of 2-chloro-5-nitrobenzophenone are obtained. The yield is 78%.
В аппарат, снабженный мешалкой и предохранительным клапаном, срабатывающим при превышении давления 0,65 МПа, заливают 180 л диэтиленгликоля и загружают 36 кг (137,58 моль) 2-хлор-5-нитробензофенона. Аппарат герметизируют, нагревают реакционную массу до 125 - 130oC и через барботер подают газообразный аммиак, при перемешивании. Подачу аммиака регулируют таким образом, чтобы давление в аппарате не превышало 0,6 МПа. Процесс аминирования ведут 5 ч. Затем давление в аппарате сбрасывают, реакционную массу охлаждают до 80oC и сливают, при перемешивании, в 700 л воды. Дают выдержку, при перемешивании, 1 ч. Выпавший в осадок 2-амино-5-нитробензофенон отфильтровывают и сушат. Получают 28,30 кг (116,83 моль). Выход - 85%.180 l of diethylene glycol is poured into a device equipped with a stirrer and a safety valve that operates when a pressure of 0.65 MPa is exceeded and 36 kg (137.58 mol) of 2-chloro-5-nitrobenzophenone are loaded. The apparatus is sealed, the reaction mass is heated to 125 - 130 o C and gaseous ammonia is fed through a bubbler, with stirring. The supply of ammonia is regulated so that the pressure in the apparatus does not exceed 0.6 MPa. The amination process is carried out for 5 hours. Then the pressure in the apparatus is released, the reaction mass is cooled to 80 o C and drained, with stirring, in 700 l of water. Give exposure, with stirring, 1 hour. The precipitated 2-amino-5-nitrobenzophenone is filtered off and dried. 28.30 kg (116.83 mol) are obtained. The yield is 85%.
В аппарат заливают 1300 л толуола, 42,9 (379,85 моль) хлорацетилхлорида и при перемешивании засыпают 130,0 кг (536,68 моль) 2-амино-5-нитробензофенона. Реакционную массу доводят до кипения (100 - 107oC) и дают выдержку до окончания выделения хлористого водорода (6 часов). После охлаждения массы до 15 - 25oC, дают выдержку 3 ч при этой температуре. Выпавший в осадок 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон (ХААНБФ) отфильтровывают. Получают 128,30 кг (402,56 моль). Выход - 75,1%.1300 L of toluene, 42.9 (379.85 mol) of chloroacetyl chloride are poured into the apparatus and 130.0 kg (536.68 mol) of 2-amino-5-nitrobenzophenone are poured with stirring. The reaction mass is brought to a boil (100 - 107 o C) and give exposure to the end of the evolution of hydrogen chloride (6 hours). After cooling the mass to 15 - 25 o C, give an exposure of 3 hours at this temperature. The precipitated 2- (2-chloroacetamido) -5-nitrobenzophenone (HAANBF) is filtered off. 128.30 kg (402.56 mol) are obtained. The yield is 75.1%.
В аппарат заливают 200 мл (54,3 моль) этилового спирта, засыпают 10 кг (186,95 моль) хлористого аммония, 20 кг (142,66 моль) гексаметилентетрамина (ГМТ). При перемешивании массу нагревают до 70 - 72oC и засыпают 20 кг (62,75 моль) ХААНБФ. Поднимают температуру до 78 - 80oC и дают выдержку 3 часа. Затем массу охлаждают до 15 - 18oC и дозируют 35,0 л (626,02 моль) серной кислоты, концентрации 95,6%, поддерживая температуру реакционной массы не выше 25oC. Дают выдержку 0,5 ч, сульфатную соль нитразепама отфильтровывают, промывают 20 л этилового спирта в два приема, загружают в аппарат с 300 л воды и тщательно суспендируют до отсутствия комков. При интенсивном перемешивании дозируют 40% раствор NaOH до pH 7,0 - 7,5. Дают выдержку 0,5 ч, снова доводят pH до 7,0. Содержимое аппарата сливают на вакуум-воронку, промывают 50 л дистиллированной воды в два приема. Полученный нитразепам отжимают и сушат. Получают 15,18 кг (53,97 моль) целевого продукта. Выход - 86,01%.200 ml (54.3 mol) of ethyl alcohol are poured into the apparatus, 10 kg (186.95 mol) of ammonium chloride, 20 kg (142.66 mol) of hexamethylenetetramine (HMT) are poured. With stirring, the mass is heated to 70 - 72 o C and fall asleep 20 kg (62.75 mol) HAANBF. Raise the temperature to 78 - 80 o C and give an exposure of 3 hours. Then the mass is cooled to 15 - 18 o C and dosed 35.0 l (626.02 mol) of sulfuric acid, a concentration of 95.6%, maintaining the temperature of the reaction mass not higher than 25 o C. Give an exposure to 0.5 h, sulfate salt of nitrazepam filtered off, washed with 20 l of ethyl alcohol in two steps, loaded into the apparatus with 300 l of water and carefully suspended until no lumps. With vigorous stirring, 40% NaOH solution is dosed to a pH of 7.0 - 7.5. An extract of 0.5 h was given, the pH was again adjusted to 7.0. The contents of the apparatus are poured onto a vacuum funnel, washed with 50 l of distilled water in two doses. The resulting nitrazepam is squeezed and dried. 15.18 kg (53.97 mol) of the expected product are obtained. The yield is 86.01%.
Мольное соотношение реагентов на этой стадии ХААНБФ : ГМТ : этанол : хлористый аммоний : серная кислота - 1 : 2,27 : 54,31 : 2,98 : 9,98. The molar ratio of reactants at this stage is HAANBF: HMT: ethanol: ammonium chloride: sulfuric acid - 1: 2.27: 54.31: 2.98: 9.98.
Это соотношение реагентов является предпочтительным. This reagent ratio is preferred.
Нитразепам представляет собой светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Он практически нерастворим в воде, эфире, трудно растворим в хлороформе. Температура плавления 226-228,5oC.Nitrazepam is an odorless crystalline powder, light yellow with a greenish tint. It is practically insoluble in water, ether, sparingly soluble in chloroform. Melting point 226-228.5 o C.
Контроль за содержанием примесей показывает отсутствие 2-амино-5-нитробензофенона и производных имидазолин-4-она: содержание "хинолона" - следовые количества (менее 0,05%). Control over the content of impurities shows the absence of 2-amino-5-nitrobenzophenone and imidazolin-4-one derivatives: the content of "quinolone" is trace amounts (less than 0.05%).
Препарат нитразепам применяют внутрь в таблетках. Выбор доз и продолжительность лечения строго индивидуальны и определяются врачом. The drug nitrazepam is used orally in tablets. The choice of doses and duration of treatment are strictly individual and determined by the doctor.
Пример 2. Example 2
Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1, за исключением количества серной кислоты, приливаемой на стадии циклизации. The sequence of operations and quantitative ratios are similar to example 1, except for the amount of sulfuric acid that is added at the cyclization stage.
Зависимость выхода нитразепама от мольного соотношения "серная кислота : хлорацетамидопроизводное" приведены в табл. 1. The dependence of the yield of nitrazepam on the molar ratio "sulfuric acid: chloroacetamide derivative" are given in table. 1.
Пример 3. Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1, за исключением количества хлористого аммония, прибавляемого на стадии циклизации. Example 3. The sequence of operations and quantitative ratios are similar to example 1, except for the amount of ammonium chloride added in the cyclization step.
Зависимость выхода нитразепама от мольного соотношения "хлористый аммоний : хлорацетамидопроизводное" приведены в табл. 2. The dependence of the yield of nitrazepam on the molar ratio "ammonium chloride: chloroacetamide derivative" are given in table. 2.
Пример 4. Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1, за исключением количества гексаметилентетрамина, прибавляемого на стадии циклизации. Example 4. The sequence of operations and quantitative ratios are similar to example 1, except for the amount of hexamethylenetetramine added at the stage of cyclization.
Зависимость выхода нитразепама от мольного соотношения "гексаметилентетрамин : хлорацетамидопроизводное" приведены в табл.3. The dependence of the yield of nitrazepam on the molar ratio "hexamethylenetetramine: chloroacetamide derivative" are given in table 3.
Пример 5. Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1, за исключением количества этилового спирта, прибавляемого на стадии циклизации. Example 5. The sequence of operations and quantitative ratios are similar to example 1, except for the amount of ethyl alcohol added at the stage of cyclization.
Зависимость выхода нитразепама от мольного соотношения "этиловый спирт : хлорацетамидопроизводное" приведены в табл.4. The dependence of the yield of nitrazepam on the molar ratio "ethyl alcohol: chloroacetamide derivative" are given in table.4.
Пример 6. Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1. Example 6. The sequence of operations and quantitative ratios are similar to example 1.
Зависимость выхода 2-амино-5-нитробензофенона от давления аммиака на стадии аминирования приведена в табл.5. The dependence of the yield of 2-amino-5-nitrobenzophenone on the ammonia pressure at the amination stage is shown in Table 5.
Пример 7. Последовательность операций и количественное соотношение аналогичны примеру 1, за исключением того, что при проведении реакции получения 2-хлор-5-нитробензоилхлорида в течение 6 ч избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом до прекращения отгонки тионилхлорида и бензола, остаток дозируют в аппарат для проведения дальнейшей реакции с бензолом и хлористым алюминием. С этими изменениями при проведении дальнейшей реакции в условиях, указанных в примере 1, выход 2-хлор-5-нитробензофенона составляет 64%, причем в продукте содержится до 18% легкоплавких и трудноотделяемых дибензилсульфоксида и 2-окси-5-нитробензофенона. Example 7. The sequence of operations and the quantitative ratio are similar to example 1, except that when carrying out the reaction to obtain 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride for 6 hours, the excess thionyl chloride is distilled off under vacuum until the thionyl chloride and benzene are distilled off, the residue is metered into the apparatus for further reaction with benzene and aluminum chloride. With these changes, during the further reaction under the conditions specified in Example 1, the yield of 2-chloro-5-nitrobenzophenone is 64%, and the product contains up to 18% of low-melting and hardly separated dibenzyl sulfoxide and 2-hydroxy-5-nitrobenzophenone.
Таким образом, разработанный способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующийся совокупностью предлагаемых стадий проведении процесса, их последовательностью и количественным соотношением реагентов, позволяет организовать промышленное производство препарата нитразепама на базе доступного химического сырья и стандартизованного технологического оборудования; повысить выход и качественные показатели целевого соединения за счет заявляемой последовательности операций и последовательного соотношения реагентов. Thus, the developed method for producing 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, characterized by the combination of the proposed stages of the process, their sequence and quantitative ratio of reagents, allows you to organize industrial production nitrazepam preparation based on available chemical raw materials and standardized technological equipment; to increase the yield and quality indicators of the target compound due to the claimed sequence of operations and a consistent ratio of reagents.
Данный способ получения нитразепама обработан на Бийском олеумном заводе. Разработан регламент промышленного получения, выпуск первой партии серийного продукта планируется во II квартале 1996 года. This method of producing nitrazepam was processed at the Biysk oleum plant. The rules for industrial production have been developed; the release of the first batch of a serial product is planned in the II quarter of 1996.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96107474A RU2136285C1 (en) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Method of synthesis of drug nitrazepam - 1,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96107474A RU2136285C1 (en) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Method of synthesis of drug nitrazepam - 1,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96107474A RU96107474A (en) | 1998-07-10 |
| RU2136285C1 true RU2136285C1 (en) | 1999-09-10 |
Family
ID=20179411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107474A RU2136285C1 (en) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Method of synthesis of drug nitrazepam - 1,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2136285C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116023342A (en) * | 2021-10-26 | 2023-04-28 | 江苏昱林生物科技有限公司 | Preparation method of high-purity clonazepam |
-
1996
- 1996-04-23 RU RU96107474A patent/RU2136285C1/en active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116023342A (en) * | 2021-10-26 | 2023-04-28 | 江苏昱林生物科技有限公司 | Preparation method of high-purity clonazepam |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW513432B (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine polymorph and its process for preparation and use | |
| US4122193A (en) | Drugs or medicines for influencing the central nervous system | |
| UA121049C2 (en) | (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine | |
| JPS5931772A (en) | 3-isothiazolones and manufacture | |
| CN109761924B (en) | Improved post-treatment method of valsartan reaction mixed liquid | |
| JPH03135962A (en) | 4(5)-thiocarbomoyl-imidazole compound and synthesis thereof | |
| CH495371A (en) | 11-Tert amin-(b,f) (1,4)-oxazepines and thiazepines - tranquilliser, antidepressant | |
| RU2136285C1 (en) | Method of synthesis of drug nitrazepam - 1,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one | |
| DE2757680A1 (en) | NEW 2-OXO-1-PYRROLIDINESSIC ACID DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
| EP2292222A1 (en) | Polymorphic Forms of a GABAA Agonist | |
| DE68913367T2 (en) | Benzazepine derivatives. | |
| DE3875543T2 (en) | 1- (2- (PHENYLMETHYL) PHENYL) PIPERAZINE COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| WO2020016827A1 (en) | Purified crystalline detomidine hydrochloride monohydrate, anhydrate and free base with low amounts of iso-detomidine and other impurities by recrystallisation in water | |
| Da Re et al. | . beta.-Adrenergic blocking agents of the chromone and xanthone groups. II. Propanolol type derivatives | |
| CN106496219B (en) | The method of high-purity technical metaplasia production Tizanidine | |
| US3031446A (en) | Butyrolactone derivatives | |
| EP1548012B1 (en) | Method of preparation of phenylenebisoxazolines. | |
| Senier et al. | XXIX.—The action of methylene diiodide on aryl-and naphthyl-amines: diarylmethylenediamines, acridines, and naphthacridines | |
| EP0078518B1 (en) | A new p-chlorophenoxyacetic acid derivative, its method of preparation and pharmaceutical composition | |
| CN115073304A (en) | Post-treatment preparation method of memantine hydrochloride | |
| RU2150467C1 (en) | Method of synthesis of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2h-1,4- -benzodiazepine-2-one (nitrazepam) (variants) | |
| DE2521519A1 (en) | SUBSTITUTED 9,10-DIHYDROANTHRACEN-9,10-IMINE AND HETEROCYCLIC (AZA) ANALOGS THEREOF AND METHOD FOR PREPARING THESE COMPOUNDS | |
| US3030361A (en) | Butyrolactone derivatives | |
| RU2059626C1 (en) | METHOD OF SYNTHESIS OF TRIS (β-DIETHYLBENZYLAMMONIO)ETHYL ESTER OF ISOCYANURIC ACID TRIBROMIDE | |
| RYAN | NICHOLAS CULLINANE, PH. D. |