RU2059626C1 - METHOD OF SYNTHESIS OF TRIS (β-DIETHYLBENZYLAMMONIO)ETHYL ESTER OF ISOCYANURIC ACID TRIBROMIDE - Google Patents

METHOD OF SYNTHESIS OF TRIS (β-DIETHYLBENZYLAMMONIO)ETHYL ESTER OF ISOCYANURIC ACID TRIBROMIDE Download PDF

Info

Publication number
RU2059626C1
RU2059626C1 SU5047997A RU2059626C1 RU 2059626 C1 RU2059626 C1 RU 2059626C1 SU 5047997 A SU5047997 A SU 5047997A RU 2059626 C1 RU2059626 C1 RU 2059626C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tris
diethylbenzylammonio
isocyanuric acid
synthesis
stage
Prior art date
Application number
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ю.Л. Кругляк
Л.Н. Шитов
В.С. Добрянский
Е.Е. Тунгусова
И.И. Кашникова
В.Л. Груздева
Ю.Н. Степанов
А.М. Кветный
В.К. Курочкин
М.И. Руденко
А.Н. Мельничук
Original Assignee
Государственный российский научно-исследовательский институт органической химии и технологии
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственный российский научно-исследовательский институт органической химии и технологии filed Critical Государственный российский научно-исследовательский институт органической химии и технологии
Priority to SU5047997 priority Critical patent/RU2059626C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2059626C1 publication Critical patent/RU2059626C1/en

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: reagent 1: cyanuric acid trisodium salt. Reagent 2; beta-chloroethyldiethylamine. Reagent 3: benzyl bromide. Reaction conditions: at the 1-st stage the medium is isopropanol, at the 2-nd stage - acetonitrile, at boiling. The yield is 91%, the content of basic substance is 97-99%. Synthesized compound is used as medicinal drugs used in surgery. EFFECT: improved method of synthesis, increased yield of product. 1 tbl

Description

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения трибобромида трис( β-диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты недеполяризующего миорелаксанта, применяемого в разных областях хирургии. The invention relates to an improvement of the method for producing tris (β-diethylbenzylammonio) ethyl isocyanuric acid ethyl ester of a non-depolarizing muscle relaxant used in various fields of surgery.

Известен способ получения трибромида трис( β-диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты взаимодействием хлористого цианура с диэтиламиноэтилатом натрия (I стадия) с последующей кватернизацией бромистым бензилом (стадия II). A known method of producing tris (β-diethylbenzylammonio) trisbromide ethyl isocyanuric acid ethyl ester by reacting cyanuric chloride with sodium diethylaminoethylate (stage I) followed by benzene bromide quaternization (stage II).

Первую стадию проводят при кипячении в бензоле, вторую при нагревании промежуточнообразующегося трис(β -диэтиламино) этилового эфира изоциануровой кислоты с бромистым бензилом при 100оС в течение 6 часов. Выделение целевого продукта проводят высаживанием серным эфиром из спиртового раствора. Выход 32% [1]

Figure 00000001

Указанный способ обладает рядом недостатков. На первой стадии синтеза применяемый алкоголят (диэтиламиноэтанола) получают с помощью металлического натрия или гидрида натрия. Получение и выделение алкоголятов на этой стадии делает процесс нетехнологичным и пожароопасным.The first step is carried out in refluxing benzene, with heating second promezhutochnoobrazuyuschegosya tris (β -dietilamino) ethyl ester of isocyanuric acid with benzyl bromide at 100 ° C for 6 hours. Isolation of the target product is carried out by precipitation with sulfuric ether from an alcohol solution. Yield 32% [1]
Figure 00000001

This method has several disadvantages. In the first stage of the synthesis, the used alcoholate (diethylaminoethanol) is obtained using sodium metal or sodium hydride. The production and isolation of alcoholates at this stage makes the process non-technological and fire hazard.

На второй стадии кватернизацию аминогруппы проводят смешением реагентов в условиях неполной гомогенности. При этом наряду с конечными продуктами (триаммонийными солями) образуются продукты неполной кватернизации (моно- и диаммонийные соли), а также наблюдается частичное осмоление продукта. In the second stage, the quaternization of the amino group is carried out by mixing reagents under conditions of incomplete homogeneity. At the same time, along with the final products (triammonium salts), products of incomplete quaternization (mono- and diammonium salts) are formed, and partial resinification of the product is also observed.

Получаемый по этому способу целевой продукт содержит 95% основного вещества, что не соответствует требованиям, предъявленным к лекарственным средствам. Obtained by this method, the target product contains 95% of the main substance, which does not meet the requirements for drugs.

Предложен усовершенствованный способ получения трис( -диэтилбензиламмонио)этилового эфира изоциануровой кислоты. Целью разработки явилось создание метода при промышленном производстве субстанции для лекарственной формы препарата, повышение выхода целевого вещества и пожаробезопасность. An improved method for producing tris (-diethylbenzylammonio) isocyanuric acid ethyl ester is proposed. The aim of the development was to create a method for the industrial production of substances for the dosage form of the drug, increase the yield of the target substance and fire safety.

По предлагаемому способу препарат получают также в две стадии. На первой стадии тринатровую соль циануровой кислоты обрабатывают β -хлорэтилдиэтиламином в кипящем изопропиловом спирте. According to the proposed method, the drug is also obtained in two stages. In the first step, the trinate salt of cyanuric acid is treated with β-chloroethyl diethylamine in boiling isopropyl alcohol.

Образующийся промежуточный трис(диэтиламино)этиловый эфир изоциануровой кислоты обрабатывают на второй стадии бромистым бензилом в ацетонитриле. Кипячение в ацетонитриле позволяет вести реакцию в гомогенной среде, что достигается полным растворением как исходных веществ, так и целевого продукта

Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004

Предложенный способ позволяет устранить недостатки известного способа исключить использование натрия и его гидрида и обеспечить получение целевого вещества в чистом виде. В качестве исходного продукта используют тринатровую соль циануровой кислоты, которая получена кипячением смеси кислоты и едкого натра в воде. Второй полупродукт хлоргидрат 2-хлорэтилдиэтиламина является товарным продуктом и широко используется в фармацевтической промышленности для введения диэтиламиноэтильного радикала в молекулы различных лекарственных веществ [2]
При проведении кватернизации удается добиться однородности реакционной смеси, что позволяет получать конечный продукт в чистом виде. В результате и выход повышается с 30 до 71% Процесс становится технологичным и пожаробезопасным, что позволило провести наработку опытной партии в количестве 2,3 кг на опытно-промышленной установке.The resulting intermediate tris (diethylamino) isocyanuric acid ethyl ester is treated in a second step with benzyl bromide in acetonitrile. Boiling in acetonitrile allows the reaction to be carried out in a homogeneous medium, which is achieved by complete dissolution of both the starting materials and the target product
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004

The proposed method allows to eliminate the disadvantages of the known method to exclude the use of sodium and its hydride and to obtain the target substance in pure form. The starting product is the trinate salt of cyanuric acid, which is obtained by boiling a mixture of acid and sodium hydroxide in water. The second intermediate 2-chloroethyl diethylamine hydrochloride is a commercial product and is widely used in the pharmaceutical industry for the introduction of diethylaminoethyl radical into the molecules of various medicinal substances [2]
When carrying out quaternization, it is possible to achieve uniformity of the reaction mixture, which allows to obtain the final product in pure form. As a result, the yield rises from 30 to 71%. The process becomes technologically advanced and fireproof, which allowed to produce a pilot batch of 2.3 kg at the pilot plant.

П р и м е р. Стадия I. Получение трис- (β -диэтиламино) этилового эфира изоциануровой кислоты. PRI me R. Stage I. Obtaining tris- (β-diethylamino) ethyl isocyanuric acid ester.

Взвесь 1,52 г (0,0078 М) тонкорастертой натровой соли циануровой кислоты в сухом изопропиловом спирте нагревают до кипения и при перемешивании добавляют по каплям 3,3 г (0,025 М) β -хлорэтилдиэтиламина. Реакционную смесь кипятят 10 ч. Осадок отфильтровывают, растворитель упаривают, а в остаток добавляют 50 мл этилацетата. Раствор промывают 4 раза водой по 5 мл, сушат сульфитом натрия, удаляют растворитель. Получают 2,6 г (78%) бесцветного масла. A suspension of 1.52 g (0.0078 M) of finely ground sodium salt of cyanuric acid in dry isopropyl alcohol is heated to boiling and 3.3 g (0.025 M) of β-chloroethyl diethylamine are added dropwise with stirring. The reaction mixture was boiled for 10 hours. The precipitate was filtered off, the solvent was evaporated, and 50 ml of ethyl acetate was added to the residue. The solution is washed 4 times with 5 ml of water, dried with sodium sulfite, the solvent is removed. 2.6 g (78%) of a colorless oil are obtained.

В ИК-спектре вещества наблюдаются полосы поглощения в областях: 2955, 2920, 2865 (С Н) см-1; 1690 (С Н) см-1; 1440, 760 см-1 (изоциануровый цикл).In the IR spectrum of the substance, absorption bands are observed in the regions: 2955, 2920, 2865 (C H) cm -1 ; 1690 (C H) cm -1 ; 1440, 760 cm -1 (isocyanur cycle).

Rf 0,58 (Al2O3 II ст. активности по Брокману, этилацетат).Rf 0.58 (Al 2 O 3 II art. Brockman activity, ethyl acetate).

Найдено, C 58,53; H 10,02; N 19,63. Found, C, 58.53; H 10.02; N, 19.63.

C21H42N6O3.C 21 H 42 N 6 O 3 .

Вычислено, С 59,15; Н 9,96; N 19,72. Calculated, C 59.15; H 9.96; N, 19.72.

Стадия II. Получение трибромида трис (β -диэтилбензиламмонио)этилового эфира изоциануровой кислоты. Stage II. Obtaining tris (β-diethylbenzylammonio) ethyl isocyanuric acid ester.

К 1,02 г (0,0024 М) трисдиэтиламиноэтилового эфира изоциануровой кислоты добавляют 30 мл сухого ацетонитрила и 1,5 г (0,0088 М) бромистого бензила. Смесь кипятят 5 ч, затем добавляют 0,5 г активированного угля (порошок) и кипятят еще 1 ч. Уголь отфильтровывают, растворитель упаривают, а остаток заливают сухим серным эфиром (≈30 мл). Получают твердый осадок, который растирают под эфиром, эфир сливают, а твердый осадок высушивают в вакууме. Получают 2,12 г (91%) трибромида трис (β-диэтилбензиламмнио)этилового эфира изоциануровой кислоты. To 1.02 g (0.0024 M) of isocyanuric acid trisethylaminoethyl ester, 30 ml of dry acetonitrile and 1.5 g (0.0088 M) of benzyl bromide are added. The mixture is boiled for 5 hours, then 0.5 g of activated carbon (powder) is added and boiled for another 1 hour. The carbon is filtered off, the solvent is evaporated and the residue is poured with dry sulfuric ether (≈30 ml). A solid precipitate is obtained, which is triturated under ether, the ether is drained, and the solid precipitate is dried in vacuo. 2.12 g (91%) of tris (β-diethylbenzylmmnio) ethyl isocyanuric acid ethyl ester are obtained.

В ИК-спектре наблюдают полосы погло- щения в областях: 3069, 3038 см-1

Figure 00000005
Figure 00000006
-H
Figure 00000007
2978 см-1 (С Н); 1690 см-1 (С 0); 1586 см-1 (С С бензольного кольца); 1472, 759 см-1 (изоциануровый цикл).In the IR spectrum, absorption bands are observed in the regions: 3069, 3038 cm -1
Figure 00000005
Figure 00000006
-H
Figure 00000007
2978 cm -1 (C H); 1690 cm -1 (C 0); 1586 cm -1 (C With a benzene ring); 1472, 759 cm -1 (isocyanur cycle).

Спектр ПМР: δ м.д. 1,2 т (18Н СН3), 3,2 м (32 Н СН2), 7,2 с

Figure 00000008
15 H
Figure 00000009
Figure 00000010

Rf 0,26 (силикагель, хлороформ: метанол: вода 65:25:4).PMR spectrum: δ ppm 1.2 t (18 N СН 3 ), 3.2 m (32 N СН 2 ), 7.2 s
Figure 00000008
15 H
Figure 00000009
Figure 00000010

R f 0.26 (silica gel, chloroform: methanol: water 65: 25: 4).

Содержание основного вещества 97-99%
Найдено, С 52,94; Н 6,85; N 8,45.The content of the main substance is 97-99%
Found, C, 52.94; H 6.85; N, 8.45.

C42H63Br3N6O3.C 42 H 63 Br 3 N 6 O 3 .

Вычислено, С 53,67; Н 6,71; N 8,95. Calculated, C 53.67; H 6.71; N, 8.95.

Вещество, полученное по заявленному способу (соед. II табл.) по механизму миопаралитического действия не отличается от вещества, полученного по ранее известному способу (соед. I), а по специфической фармакологической активности превосходит его (см. таблицу). Разница в активности объясняется большей чистотой вещества II по сравнению с веществом I. The substance obtained by the claimed method (comp. II table.) By the mechanism of myoparalytic action does not differ from the substance obtained by the previously known method (comp. I), but surpasses it in specific pharmacological activity (see table). The difference in activity is due to the greater purity of substance II compared to substance I.

Фармаколические и токсикологические испытания препарата, проведенные в соответствии с требованиями ФЛК МЗ РФ, показали его перспективность для проведения клинических испытаний в качестве нового миорелаксанта. Pharmacological and toxicological tests of the drug, conducted in accordance with the requirements of the FLK of the Ministry of Health of the Russian Federation, showed its promise for conducting clinical trials as a new muscle relaxant.

Claims (1)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( β -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием производных циануровой кислоты и монозамещенного b-этилдиэтиламина при кипении в органическом растворителе с последующей обработкой промежуточно образующегося трис (b-диэтиламино)этилового эфира изоциануровой кислоты бромистым бензилом, отличающийся тем, что в качестве производного циануровой кислоты используют тринатровую соль в качестве монозамещенного b-этилдиэтиламина b-хлорэтилдиэтиламин, в качестве органического растворителя на первой стадии изопропиловый спирт, а обработку бромистым бензилом проводят в кипящем ацетонитриле. METHOD FOR PRODUCING TRIS (β-DIETHYLBENZylAMMONIO) ETHYL ETHER OF ISOCYANOURIC ACID by reacting derivatives of cyanuric acid and monosubstituted b-ethyl diethylamine, followed by boiling with an ethylbenzoicobenzoic acid compound as a derivative of cyanuric acid, a trisodium salt is used as a monosubstituted b-ethyl diethylamine b-chloroethyl diethylamine, as an organic p the solvent of the first stage is isopropyl alcohol, and the treatment with benzyl bromide is carried out in boiling acetonitrile.
SU5047997 1992-06-16 1992-06-16 METHOD OF SYNTHESIS OF TRIS (β-DIETHYLBENZYLAMMONIO)ETHYL ESTER OF ISOCYANURIC ACID TRIBROMIDE RU2059626C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU5047997 RU2059626C1 (en) 1992-06-16 1992-06-16 METHOD OF SYNTHESIS OF TRIS (β-DIETHYLBENZYLAMMONIO)ETHYL ESTER OF ISOCYANURIC ACID TRIBROMIDE

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU5047997 RU2059626C1 (en) 1992-06-16 1992-06-16 METHOD OF SYNTHESIS OF TRIS (β-DIETHYLBENZYLAMMONIO)ETHYL ESTER OF ISOCYANURIC ACID TRIBROMIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2059626C1 true RU2059626C1 (en) 1996-05-10

Family

ID=21607140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5047997 RU2059626C1 (en) 1992-06-16 1992-06-16 METHOD OF SYNTHESIS OF TRIS (β-DIETHYLBENZYLAMMONIO)ETHYL ESTER OF ISOCYANURIC ACID TRIBROMIDE

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2059626C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2464264C1 (en) * 2011-04-21 2012-10-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии" Method of producing 1,3,5-tris-(2'diethylbenzyl ammonioethyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-trione tribromide

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2464264C1 (en) * 2011-04-21 2012-10-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии" Method of producing 1,3,5-tris-(2'diethylbenzyl ammonioethyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-trione tribromide

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1796625C (en) 3-amino-7-nitro-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-2-phenyl-1(2h) isoquinolone having analeptic effect
SU1356960A3 (en) Method of producing derivatives of pyridazine
RU2059626C1 (en) METHOD OF SYNTHESIS OF TRIS (β-DIETHYLBENZYLAMMONIO)ETHYL ESTER OF ISOCYANURIC ACID TRIBROMIDE
Okafor Heterocyclic series. VII. Use of Kaufmann's reaction as a route to o-aminomercaptopyridines
US4939164A (en) Strontium salt
JPH0610192B2 (en) Bi-2H-pyrrole-dione compound
RU2308448C1 (en) Ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid preparation method
US3657241A (en) Substituted cinnoline compounds
Saidov et al. Development of a new technology for obtaining the Substance of the drug acetamizole
CN109970649B (en) Preparation method of 1, 2-dimethyl-3-phenylpyrazoline perchlorate
SU607549A3 (en) Method of obtaining carbalcoxythioureidebenzol derivatives
KR840000115B1 (en) Process for the preparation of a carbazole derivative
RU2248353C2 (en) Method for preparing 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate morpholinium
RU2768824C1 (en) 2-(phenyl(phenylimino)methyl)isoindoline-1,3-dione and method for production thereof
RU2777444C1 (en) 1-(phenyl(phenylimino)methyl) pyrrolidine-2,5-dione and method for production thereof
NO159635B (en) SHELF STAND WITH RODFORMED, SECTION CROSS POLYGONAL BRAKE ISOLES.
Derieg et al. 3-Amino-3, 4-dihydroquinazolines
CN101654426A (en) Method for preparing ilomastat
SU1182039A1 (en) Method of producing 3-(benzothiazolyl-2)-thiapropansulfonate of alkali metal
EP0157151B1 (en) New process for preparing cis-3,3,5-trimethylcyclohexyl-d,l-alpha-(3-pyridinecarboxy)-phenylacetate
CN106316999A (en) Preparing method and application for coumarone- 2,3- diketone oxime derivative
SU863586A1 (en) Method of preparing trans-1,2-dichloroacenaphthene
RU2039046C1 (en) Process for preparing 5-bromonicotinic acid
RU2400476C2 (en) N-NICOTINOYL-γ-AMINO BUTYRIC ACID SYNTHESIS METHOD
KR20230043128A (en) Method for mass production of sodium taurodeoxycholate