RU2121347C1

RU2121347C1 - Medicinal preparation

Info

Publication number: RU2121347C1
Application number: RU96123569A
Authority: RU
Inventors: П.В. Сергеев; Н.Л. Шимановский
Original assignee: Закрытое акционерное общество Акционерная внешнеэкономическая компания "ЭКСИМА"; Сергеев Павел Васильевич; Шимановский Николай Львович
Priority date: 1996-12-15
Filing date: 1996-12-15
Publication date: 1998-11-10
Also published as: UA26946C2

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to antihistaminic preparation containing diazolin and zinc sulfate or aspartate at mass ratio of diazolin : zinc sulfate (or aspartate) = (20-25):1. Preparation can contain additionally accessory substances and it can be made as tablet containing, g: diazolin 0.2-0.4; zinc sulfate 0.01-0.02, and accessory substances up to mass 0.25-0.5 g. Preparation decreases an adverse effect of diazolin with respect to gastroenteric tract and increases a single dose. EFFECT: improved quality and effectiveness of drug. 2 cl, 2 tbl, 7 ex

Description

Настоящее изобретение относится к антигистаминным лекарственным средствам, широко используемым в современной медицинской практике. The present invention relates to antihistamines, widely used in modern medical practice.

Известно применение в качестве антигистаминного препарата 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната: - международное название mebhydrolin. /см. VIDAL, 1996, Лекарственные препараты в России: Справочник. М. , ЛОЗТ "АстраФармСервис", 1996, Г-18/. Препарат прошел испытания в Германии в середине 50-х г.г. в дерматологии под названием omeril /БМЭ, изд. 2-е, т. 9, М., 1959, с. 203/ и был разрешен к применению в СССР под названием диазолин как противогистаминное средство длительного действия /см. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах, Т. 1 - изд. 9-е, М., 1984, с. 315/: выпуск в порошке и драже по 0,05 и 0,1 г при высших разовой 0,3 и суточной 0,6 г дозах для взрослых. It is known to use 3-methyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarboline naphthalene-1,5-disulfonate as an antihistamine: the international name is mebhydrolin. /cm. VIDAL, 1996, Drugs in Russia: A Handbook. M., LOST "AstraFarmService", 1996, G-18 /. The drug was tested in Germany in the mid-50s. in dermatology called omeril / BME, ed. 2nd, t. 9, M., 1959, p. 203 / and was approved for use in the USSR under the name diazolin as a long-acting antihistamine / see Mashkovsky M.D. Medicines: In 2 volumes, T. 1 - ed. 9th, M., 1984, p. 315 /: release in powder and dragees of 0.05 and 0.1 g at the highest single 0.3 and daily 0.6 g doses for adults.

Разрешенный к применению в РФ препарат омерил фирмы Байер /см. VIDAL, 1995, Лекарственные препараты в России: Справочник. М., АОЗТ "АстраФармСервис", 1995, с.с. 33, 695/ также выпускается в драже по 0,05 в дозе для взрослых 2-6 драже в день. Allowed for use in the Russian Federation the drug omeril of Bayer / cm VIDAL, 1995, Drugs in Russia: A Handbook. M., AOZT "AstraFarmServis", 1995, S.S. 33, 695 / is also available in tablets of 0.05 in a dose for adults of 2-6 tablets per day.

Недостатком диазолина является раздражающее действие на слизистую желудка и кишечного тракта, вследствие чего он противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. The disadvantage of diazolin is the irritating effect on the mucous membrane of the stomach and intestinal tract, as a result of which it is contraindicated in peptic ulcer of the stomach and duodenum, in inflammatory diseases of the gastrointestinal tract.

Диазолин рекомендуют применять в капсулах или в виде дражированных таблеток после еды. Diazolin is recommended for use in capsules or in the form of coated tablets after meals.

Задачей настоящего изобретения является уменьшение побочного действия диазолина в отношении желудочно-кишечного тракта с возможностью увеличения разовой дозы. The objective of the present invention is to reduce the side effects of diazolin in relation to the gastrointestinal tract with the possibility of increasing a single dose.

Эта цель достигается тем, что антигистаминный лекарственный препарат диазолина дополнительно содержат использующиеся в медицинской практике соли цинка - сульфат, или аспартат цинка при массовом соотношении диазолин: сульфат или аспартат цинка 20-25:1. This goal is achieved by the fact that the antihistamine drug diazolin additionally contains zinc salts used in medical practice - sulfate, or zinc aspartate with a mass ratio of diazolin: sulfate or zinc aspartate of 20-25: 1.

Антигистаминный лекарственный препарат может содержать дополнительно вспомогательные вещества и представлять собой таблетку, содержащую /г/: диазолин - 0,2-0,4, сульфат цинка - 0,01-0,02, вспомогательные вещества - до массы 0,25-0,5. An antihistamine drug may additionally contain auxiliary substances and be a tablet containing / g /: diazolin - 0.2-0.4, zinc sulfate - 0.01-0.02, auxiliary substances - up to a mass of 0.25-0, 5.

В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы известные фармацевтические приемлемые наполнители, такие как низкомолекулярный поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, опудривающие агент - стеарат магния и др. As excipients, known pharmaceutically acceptable excipients can be used, such as low molecular weight polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, dusting agent — magnesium stearate, etc.

Получение нового препарата осуществляют в соответствии с нормативно-технической документацией для конкретной лекарственной формы. Obtaining a new drug is carried out in accordance with the regulatory and technical documentation for a specific dosage form.

Примеры лекарственного препарата. Examples of a drug.

Пример 1. Example 1

В мерник-смеситель загружают 987 мл этилового спирта и 298 мл дистиллированной воды и перемешивают. Загружают в смеситель 4258,1 г диазолина, 212,9 г цинка сульфата, 585,5 г низкомолекулярного поливинилпирролидона, 212,9 г метилцеллюлозы. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 25 обм/мин. Порошкообразную смесь из смесителя пересыпают во второй смеситель, куда из мерника подают 1,285 л гранулирующей жидкости. Смеситель закрывают и смесь перемешивают со скоростью 50 об/мин в течение 20 мин, до образования однородной пастообразной массы. Влажную массу шпателем переносят в бункер гранулятора для влажного гранулирования, имеющий сетку с размером отверстий 2,5 мм. Включают гранулятор со скоростью 20 об/мин. Влажные гранулы под действием силы тяжести подают на поддон из сушильного шкафа. По мере образования слоя гранул 1-2 см поддон перемешивают. Поддон с гранулами помещают в предварительно прогретый сушильный шкаф с принудительной циркуляцией воздуха и сушат при 50^oC 3 часа. Взвешенные гранулы пересыпают в смеситель, добавляют 50,8 г стеарата магния, включают перемешивание со скоростью 25 об/мин и перемешивают 20 мин. Гранулы из смесителя пересыпают в бункер ротационной таблеточной машины, имеющей пресс-инструмент, позволяющий получать двояковыпуклые с радиусом кривизны 12 мм таблетки диаметром 12 мм. Таблетки собираются в емкость.987 ml of ethyl alcohol and 298 ml of distilled water are charged into a mixer, and mixed. 4258.1 g of diazoline, 212.9 g of zinc sulfate, 585.5 g of low molecular weight polyvinylpyrrolidone, 212.9 g of methyl cellulose are loaded into the mixer. The mixture was stirred for 1 hour at 25 rpm. The powder mixture from the mixer is poured into the second mixer, where 1.285 l of granulating liquid is supplied from the measuring device. The mixer is closed and the mixture is stirred at a speed of 50 rpm for 20 minutes, until a homogeneous pasty mass is formed. The wet mass is transferred with a spatula into the hopper of the granulator for wet granulation, having a mesh with a hole size of 2.5 mm The granulator is turned on at a speed of 20 rpm. Wet granules under the influence of gravity are fed to the pallet from the drying cabinet. As the formation of a layer of granules 1-2 cm, the pan is mixed. The pellet with granules is placed in a preheated drying oven with forced air circulation and dried at 50 ^o C for 3 hours. The weighed granules are poured into a mixer, 50.8 g of magnesium stearate are added, stirring is started at a speed of 25 rpm and stirred for 20 minutes. The granules from the mixer are poured into the hopper of a rotary tablet machine having a press tool, which makes it possible to obtain biconvex tablets with a radius of curvature of 12 mm and a diameter of 12 mm. The tablets are collected in a container.

Пример 2. Состав таблетки, г:
Диазолин - 0, 2
Цинка сульфат - 0,02
Вспомогательные вещества: низкомолекулярный поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, магния стеарат - до получения таблетки массой 0,5 г.Example 2. The composition of the tablets, g:
Diazolin - 0, 2
Zinc sulfate - 0.02
Excipients: low molecular weight polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, magnesium stearate - to obtain a tablet weighing 0.5 g.

Пример 3. Состав таблетки, г:
Диазолин - 0,2
Цинка аспартат - 0,01
Низкомолекулярный поливинилпирролидон - 0,0225
Метилцеллюлоза - 0,01
Магния стеарат - 0,0025.Example 3. The composition of the tablets, g:
Diazolin - 0.2
Zinc aspartate - 0.01
Low molecular weight polyvinylpyrrolidone - 0.0225
Cellulose - 0.01
Magnesium stearate - 0.0025.

Средняя масса таблетки 0,25 г. The average tablet weight is 0.25 g.

Пример 4. Испытание лекарственного препарата
На моделях язвенного повреждения слизистой оболочки желудка у крыс исследована способность заявленного лекарственного препарата влиять на эффекты ульцерогенных веществ /этанол, индометацин/.Example 4. The test drug
On the models of ulcerative damage to the gastric mucosa in rats, the ability of the claimed drug to influence the effects of ulcerogenic substances / ethanol, indomethacin / was studied.

Исследование проведено на моделях повреждения слизистой оболочки желудка, вызванных абсолютным этанолом и индометацином в сочетании с 0,6 н соляной кислотой. Такие модели применяют для отбора веществ с противоязвенной активностью. The study was conducted on models of damage to the gastric mucosa caused by absolute ethanol and indomethacin in combination with 0.6 N hydrochloric acid. Such models are used for the selection of substances with antiulcer activity.

Исследования проводили на крысах самцах массой 160-180 г, которых перед опытом лишали пищи на 24 часа, воду не ограничивали. Заявленный препарат - 0,2 г диазолина, 0,01 г цинка сульфата /1:20 по весу/, 0,25 г вспомогательных веществ и контрольный официнальный диазолин в пересчете на равные дозы 200 мг/кг по диазолину вводили зондом в желудок за 1 час до повреждающих веществ (этанол - 1 мл на животное). The studies were carried out on male rats weighing 160-180 g, which were deprived of food for 24 hours before the experiment, water was not limited. The claimed drug - 0.2 g of diazolin, 0.01 g of zinc sulfate / 1: 20 by weight /, 0.25 g of excipients and a control official officinal diazolin in terms of equal doses of 200 mg / kg of diazolin were introduced into the stomach by a probe for 1 hour to damaging substances (ethanol - 1 ml per animal).

В опыте с повреждающим действием на слизистую: индометацина 20 мг/кг и 0,6 н соляной кислоты 5 мл/кг - заявленный препарат имел состав: 0,2 г диазолина и 0,008 г цинка аспартата (1:25 по весу). In an experiment with a damaging effect on the mucosa: indomethacin 20 mg / kg and 0.6 n hydrochloric acid 5 ml / kg, the claimed preparation had the composition: 0.2 g of diazoline and 0.008 g of zinc aspartate (1:25 by weight).

Контрольный официальный диазолин в пересчете на равные дозы - 200 мг/кг по диазолину. Control official diazolin in terms of equal doses - 200 mg / kg for diazolin.

Препараты вводили зондом в желудок за 1 час до повреждающих веществ (этанол - 1 мл на животное). Через час после введения этанола и через 4 часа после введения индометацина в сочетании с кислотой животных забивали, извлекали желудки и определяли длину полосовидных геморрагических повреждений слизистой оболочки желудка. The drugs were introduced into the stomach with a probe 1 hour before the damaging substances (ethanol - 1 ml per animal). One hour after the introduction of ethanol and 4 hours after the administration of indomethacin in combination with acid, the animals were killed, the stomachs were removed, and the length of the strip-shaped hemorrhagic lesions of the gastric mucosa was determined.

Результаты исследования представлены в табл. 1 и 2. The results of the study are presented in table. 1 and 2.

Как видно из таблиц 1 и 2 заявленный препарат в указанной прописи в отличие от диазолина не только не усиливает, а даже ослабляет повреждающее действие этанола на слизистую оболочку желудка у крыс. As can be seen from tables 1 and 2, the claimed drug in the indicated recipe, unlike diazolin, not only does not enhance, but even weakens the damaging effect of ethanol on the gastric mucosa in rats.

Важно отметить, что заявленный препарат ослаблял повреждающее действие ульцерогенных веществ при дозе 200 мг/кг, т.е. при той дозе, при которой препарат оказывает сильное и длительное противогистаминное действие. It is important to note that the claimed drug attenuated the damaging effect of ulcerogenic substances at a dose of 200 mg / kg, i.e. at the dose at which the drug has a strong and lasting antihistamine effect.

Полученные данные позволяют считать возможным назначать заявленный препарат в более высоких дозах по сравнению с официнальными драже диазолина, что выгодно отличает заявленный препарат, не способствующий развитию воспалительных или язвенных повреждений слизистой оболочки желудка. The data obtained allow us to consider it possible to prescribe the claimed drug in higher doses compared with the official pellets of diazolin, which distinguishes the claimed drug that does not contribute to the development of inflammatory or ulcerative lesions of the gastric mucosa.

Пример 5. Example 5

В опытах на мышах проведено определение токсичности при однократном введении лекарственного препарата на основе диазолина с добавлением цинка сульфата в соотношении по весу 1:20 и официнального драже диазолина. In experiments on mice, toxicity was determined with a single injection of a drug based on diazolin with the addition of zinc sulfate in a ratio by weight of 1:20 and the official pellet of diazolin.

Таблеточные массы испытываемых препаратов в виде водных суспензий вводили внутрь в дозах до 2000 мг/кг. Каждую дозу испытывали на 6 - 8 мышах, учитывая в течение 5 суток общее состояние, поведение и гибель животных в группах. The tablet masses of the test preparations in the form of aqueous suspensions were administered orally at doses up to 2000 mg / kg. Each dose was tested on 6-8 mice, taking into account the general condition, behavior and death of animals in groups for 5 days.

Было установлено, что заявленный препарат и официнальный диазолин при введении внутрь в дозах 2000 мг/кг не вызывали гибели животных и изменении в их поведении. В соответствии с принятой классификацией в этом случае заявленный препарат (также как и диазолин) относится к категории малотоксичных веществ. It was found that the claimed drug and official diazolin when administered orally in doses of 2000 mg / kg did not cause the death of animals and a change in their behavior. In accordance with the accepted classification in this case, the claimed drug (as well as diazolin) belongs to the category of low toxic substances.

Пример 6. Example 6

Определяли клинический эффект и переносимость таблеток заявленного препарата, содержащего в каждой 0,4 г диазолина 0,02 г цинка сульфата при ежедневном приеме 2 раза в день у 30 больных, из которых: 17 больных с сезонным аллергическим ринитом (1 группа), и 13 - хронической рецидивирующей крапивницей в период клинических проявлений (2 группа). Возраст больных от 18 до 59 лет, средний возраст - 36 лет, 14 женщин и 16 мужчин. Длительность заболевания от 2 до 13 лет, средняя длительность - 6.2 года. Из сопутствующих заболеваний 6 больных страдали хроническим гипоацидным гастритом, 5 - дисбактериозом кишечника, 3 - гипертонической болезнью. The clinical effect and tolerability of the tablets of the claimed preparation, containing in each 0.4 g of diazoline 0.02 g of zinc sulfate with daily intake 2 times a day in 30 patients, of which: 17 patients with seasonal allergic rhinitis (group 1), and 13 were determined - chronic recurrent urticaria during the period of clinical manifestations (group 2). The age of patients is from 18 to 59 years, the average age is 36 years, 14 women and 16 men. The duration of the disease is from 2 to 13 years, the average duration is 6.2 years. Of the concomitant diseases, 6 patients suffered from chronic hypoacid gastritis, 5 from intestinal dysbiosis, and 3 from hypertension.

Все больные добровольно применяли заявленный препарат в указанном составе таблетки в течение курса в 21 день. All patients voluntarily used the claimed drug in the indicated composition of the tablet during the course of 21 days.

Результаты: у 9 больных 1-ой группы, получавших заявленный препарат в период сезона пыления, на третий день приема клинические проявления полностью исчезли, а у 8-ми уменьшились. Кроме заявленного препарата больные пользовались интраназально сосудосуживающими каплями, потребность в которых исчезла или уменьшилась с 8 доз до 1 - 2 доз в сутки. Больные трудоспособны. Отмечено достоверное снижение эозинофилии в крови и в мазке слизистой носа. Results: in 9 patients of the 1st group who received the claimed drug during the dusting season, on the third day of admission, the clinical manifestations completely disappeared, and in 8 decreased. In addition to the claimed drug, patients used intranasally vasoconstrictive drops, the need for which disappeared or decreased from 8 doses to 1 to 2 doses per day. Patients are able-bodied. A significant decrease in eosinophilia in the blood and in the smear of the nasal mucosa was noted.

Субъективный эффект от лечения оценен как отличный у 6 (35,3%) пациентов, хороший у 8 (47%), удовлетворительный - у 3 (17,7%). У всех больных отсутствовали симптомы сопливости, диспептические или какие-либо иные побочные эффекты. The subjective effect of the treatment was rated as excellent in 6 (35.3%) patients, good in 8 (47%), satisfactory in 3 (17.7%). All patients had no symptoms of snotty, dyspeptic or any other side effects.

У 2-ой группы больных на 4-5 день приема у 7 (54%) отмечалось значительное снижение кожного зуда, снижение распространенности и интенсивности уртикарных высыпаний. У 6 пациентов кожный зуд сохранялся, но дополнительных высыпаний не появилось. Ни у кого из группы не отмечалось нарастание или возникновение диспептических явлений. In the 2nd group of patients, on day 4-5, 7 (54%) showed a significant reduction in skin itching, a decrease in the prevalence and intensity of urticaria rashes. In 6 patients, skin itching persisted, but no additional rashes appeared. None of the group showed an increase or occurrence of dyspeptic phenomena.

Все больные из 1-ой и 2-ой групп ранее принимали официнальный препарат диазолин и все они отметили (100%) более высокую эффективность и лучшую переносимость заявленного препарата. All patients from the 1st and 2nd groups previously took the official drug diazolin and all of them noted (100%) higher efficacy and better tolerance of the claimed drug.

Пример 7. Example 7

Клинические испытания заявленного препарата (диазолин 0,4 г, цинка сульфата 0,02 г, вспомогательных веществ до 0,5 г) были проведены на 30 больных (17 женщин и 13 мужчин) в возрасте от 17 до 72 лет. Из них 13 - с обострением хронической экземы, 7 с атоническим дерматитом, 6 - с экссудативной формой псориаза, 3 - с аллергическим дерматитом и 1 - с красным плоским лишаем. Clinical trials of the claimed drug (diazolin 0.4 g, zinc sulfate 0.02 g, excipients up to 0.5 g) were conducted on 30 patients (17 women and 13 men) aged 17 to 72 years. Of these, 13 - with exacerbation of chronic eczema, 7 - with atonic dermatitis, 6 - with the exudative form of psoriasis, 3 - with allergic dermatitis and 1 - with lichen planus.

Пациенты получали препарат в течение 3 - 4 недель 1 таблетку в день. Одновременно проводили наружную симптоматическую терапию (примочки, кремы, мази). Patients received the drug for 3 to 4 weeks, 1 tablet per day. At the same time, external symptomatic therapy (lotions, creams, ointments) was performed.

При лечении экземы действие препарата проявилось на 2-е сутки уменьшением зуда. К концу первой недели лечения у 8 из 13 больных зуд прекратился полностью, у остальных - на 10 - 14 сутки. Разрешение элементов сыпи у 4 пациентов наблюдали к концу первой недели, у 7 - к концу второй, и у двух через три недели. In the treatment of eczema, the effect of the drug appeared on the 2nd day with a decrease in itching. By the end of the first week of treatment, in 8 out of 13 patients, itching completely stopped, in the rest - on 10-14 days. Resolution of rash elements in 4 patients was observed by the end of the first week, in 7 by the end of the second, and in two after three weeks.

При атопическом дерматите в 3 случаях эффект получен на 3 - 4 сутки: уменьшение зуда, побледнение высыпаний. У 4 пациентов - ремиссия к концу 3-й недели. With atopic dermatitis in 3 cases, the effect was obtained on 3-4 days: reduction of itching, blanching of rashes. In 4 patients - remission by the end of the 3rd week.

При экссудативной форме псориаза зуд уменьшился на 3-и сутки у всех, а через 7 - 9 дней - полностью прекратился. При аллергическом дерматите зуд уменьшался на 2 - 3 сутки со стабилизацией кожного процесса. Полное прекращение зуда - за 2 недели. У пациента с красным плоским лишаем зуд исчез на 7-е сутки, полное разрешение элементов сыпи с остаточной пигментацией - к концу 3-ей недели. With the exudative form of psoriasis, itching decreased on the 3rd day in all, and after 7 to 9 days it completely stopped. In allergic dermatitis, itching decreased by 2 to 3 days with stabilization of the skin process. Complete cessation of itching - in 2 weeks. In a patient with lichen planus, the itching disappeared on the 7th day, the full resolution of the rash elements with residual pigmentation by the end of the 3rd week.

Полученные результаты сравнили с результатами в группе контроля (28 больных) с аналогичными нозологиями, получавшими официнальный препарат диазолин в дозе 0,1 по 3 таблетки 3 раза в день после еды. Отмечен выраженный более сильный терапевтический эффект у заявленного препарата в первые 10 дней, в последующие дни также наблюдали преимущество по противозудному и противовоспалительному действию. Побочных эффектов не было. The results were compared with the results in the control group (28 patients) with similar nosologies who received the official drug diazolin in a dose of 0.1 to 3 tablets 3 times a day after meals. Marked pronounced stronger therapeutic effect of the claimed drug in the first 10 days, the following days also observed an advantage in antipruritic and anti-inflammatory action. There were no side effects.

Преимущество заявленного препарата выявлено в удобстве применения (1 раз в сутки), отсутствии раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт, тормозящего влияния на центральную нервную систему. The advantage of the claimed drug was found in ease of use (1 time per day), the absence of an irritating effect on the gastrointestinal tract, inhibiting effect on the central nervous system.

Таким образом, добавление к диазолину солей цинка в количестве от 1:20 до 1:25 существенно меняет переносимость препарата, позволяя применять таблетки с содержанием большего количества диазолина и сократить количество приемов препарата до одного раза в сутки, т.е. получить неожиданный для специалистов по клинической фармакологии эффект. Как известно, цинка сульфат раздражает слизистую оболочку желудка и даже используется в медицине в качестве средства, вызывающего рвоту, однако при добавлении к диазолину в указанной пропорции он не только не усиливает раздражающего действия диазолина на слизистую, но дает неожиданный и прямо противоположный результат, придавая тем самым существенные отличия заявляемому лекарственному препарату от ранее известных препаратов диазолина. Thus, the addition of zinc salts to diazolin in an amount from 1:20 to 1:25 significantly changes the tolerance of the drug, making it possible to use tablets containing a larger amount of diazolin and reduce the number of doses of the drug to once a day, i.e. get an unexpected effect for specialists in clinical pharmacology. As you know, zinc sulfate irritates the gastric mucosa and is even used in medicine as a means of inducing vomiting, but when added to diazolin in the indicated proportion, it not only does not enhance the irritating effect of diazolin on the mucosa, but gives an unexpected and directly opposite result, giving the most significant differences of the claimed medicinal product from previously known diazolin preparations.

Claims

1. An antihistamine drug containing diazolin, characterized in that it additionally contains zinc sulfate or aspartate with a mass ratio of diazolin: zinc sulfate or aspartate of 20 - 25: 1.

2. The drug according to p. 1, characterized in that it additionally contains auxiliary substances and is made in the form of a tablet containing, g:
Diazolin - 0.2 - 0.4
Zinc sulfate - 0.01 - 0.02
Excipients - Up to 0.25 - 0.5.